СРЕДСТВО ДЛЯ ЛИТОЛИЗА МОЧЕВЫХ КАМНЕЙ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2004 года по МПК A61K31/66 A61K35/78 A61P13/00 

Изобретение относится к медицинской промышленности, в частности к лекарственной форме препарата, способствующего растворению мочевых камней.

Все мочевые камни подразделяются на группы: мочевые кислоты, ураты, оксалаты, фосфаты и прочие. Состав камней в большинстве случаев многофазный (Ю.Г.Аляев и др. Комплексное изучение мочевых камней, ЖНХ, т.47, №3, 2002, с.456-464).

В настоящее время для лечения мочекаменной болезни предложен целый ряд лекарственных препаратов.

Для литолиза уратных камней используют средство, содержащее (в однократной дозе), г:

лимонную кислоту 0,2-0,45

лимоннокислый натрий 0,26-0,6

гидрокарбонат калия 0,33-0,75

субкарбонат магния 0,2-0,45

пиридоксин гидрохлорид 0,013-0,03

(SU 789111, А 61 К 31/00, 1980)

Для литолиза кальций-оксалатных камней используется средство на основе кальций-натрий-гидроген-цитрат (БЛЕМАРЕН) (М.Бутц, Клиническая оценка BLEMAREN-N, 1997).

Однако при использовании указанных средств увеличение их дозы может не только прекратить разрушение уратных камней, но и способствовать образованию на их поверхности оксалатных камней.

В настоящее время для литолиза мочевых камней наиболее перспективным является использование средств на основе дифосфоновых кислот, которые могут регулировать обмен кальция на клеточном уровне, обладают малой токсичностью и целенаправленностью действия ввиду их большого хемсорбционного средства к основному неорганическому компоненту организма - гидроксиапатиту кальция.

Наибольший интерес представляет 1-оксиэтилидендифосфоновая кислота (ОЭДФ), представляющая собой синтетический аналог естественного регулятора обмена кальция - пирофосфата, обладающая устойчивостью к химической и ферментативной деградации в условиях организма и не имеет побочных эффектов благодаря быстрому выведению через почки.

На основе этой кислоты разработано лекарственное средство - препарат ксидифон - калий-натриевый комплекс ОЭДФ.

Ксидифон используют в виде раствора следующего состава, мас.%:

монокалиевая соль 1-оксиэтилиденди-

фосфоновой кислоты 17-25

едкий натр 3,5-4,0

вода очищенная остальное

(SU 1741801 А1, А 61 К 31/00, 1992).

Препарат относится к группе комплексонов, обеспечивает подавление кристаллообразования, рост и агрегацию кристаллов оксалатов и фосфатов кальция в мочевыводящих путях. Препятствует новообразованию конгрементов в почечной лоханке, мочеточнике, мочевом пузыре и облегчает прохождение камней и “песка” по мочевым путям.

К недостаткам этого препарата относятся быстрое ощелачивание мочи, а также недостаточная эффективность действия.

Задачей, на решение которой направлено заявляемое изобретении, является разработка высокоэффективного средства для литолиза мочевых камней, а также способ его получения. Технический результат, на достижение которого направлена группа заявленных изобретений, заключается в улучшении литолиза без значительных побочных эффектов за счет возможности регулирования рН мочи.

Сущность заявленного средства для литолиза мочевых камней на основе ксидифона заключается в том, что оно дополнительно содержит калган в массовом соотношении 2:1.

Заявленное средство получают путем смешивания 2%-ного раствора ксидифона с 1%-ным раствором калгана в соотношении 1:1.

Калган - лапчатка прямостоячая - многолетнее травянистое растение (Д.А.Муравьева. Фармакогнозия. - М.: Медицина, 1978, с.621-622).

В корнях лапчатки содержится 15-30% дубильных веществ с преобладанием конденсированных танинов. Эти вещества представлены в основном полимерами катехинов (флаванола-3). Они могут образовывать хелат с ионом Са²⁺ по группе катехина или лейкоциамидинов (флавандиола-3,4).

Дубильные вещества, кроме ионов кальция, могут связываться с белками, уменьшая всасываемость кальция из кишечника в кровь.

В лапчатке есть свободная эллаговая кислота, которая может образовывать комплексы с ионами кальция. Присутствует также хиновая кислота, которая может взаимодействовать с органической матрицей камня.

При взаимодействии ксидифона (калий-натриевой соли ОЭДФ) с ионами Са²⁺ образуется растворимый комплексен с кальцием.

Ионы Na⁺ и K⁺ также переходят в раствор, образуя сильные щелочи (NaOH и КОН). При добавлении раствора калгана, где активной составляющей является эллаговая кислота, происходит реакция нейтрализации.

Водород в составе эллаговой кислоты будет замещаться на ионы Na⁺ и К⁺.

Таким образом, регулируя концентрацию раствора калгана можно предотвратить выпадение в осадок ксидифона при сохранении его высокой комплексообразующей способности. При этом возможно длительное применение ксидифона без осложнений.

Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами.

20%-ный раствор ксидифона (лекарственная форма) разбавляют водой до 2% -ного раствора.

1%-ный раствор калгана смешивают с 2%-ным раствором ксидифона в соотношении 1:1, что соответствует массовому соотношению калган : ксидифон =1 : 2.

Эксперимент проводят in vitro в моче с начальным рН 5,5.

В химический стакан помещают предварительно взвешенный мочевой камень, заливают 50 мл мочи и добавляют 1 столовую ложку 2%-ного раствора ксидифона (0,3 г)+1 столовую ложку 1%-ного раствора калгана (0,15 г).

В течение литолиза контролируют изменение рН мочи и веса камня. Было исследовано 56 мочевых камней.

Результаты исследований зависимости убыли веса при различных значениях рН представлены в таблице.

Как следует из представленных в таблице данных, соотношение ксидифон : калган = 2 : 1 является оптимальным. Введение калгана в большем количестве может вызвать запор, поскольку калган в своем составе содержит 15-30% дубильных веществ, введение калгана в меньшем количестве приводит к быстрому ощелачиванию мочи до рН 7,3-7,5, и начинает выпадать в осадок ксидифон. Растворение прекращается.

Побочное действие ксидифона - слабительный эффект, тошнота предотвращается введением калгана.

Ксидифон можно применять не более 14 дней. При кристалурии и наличии конкрементов в почках проводят 5-6 курсов с трехнедельными перерывами в течение 1-2 лет. Применение ксидифона более двух недель вызывает устойчивую щелочную реакцию мочи (рН>7,5), что может вызвать появление бактерий и спровоцировать различные урологические заболевания.

Введение калгана позволяет контролировать рН мочи (рН 6,5-6,8) и способствует улучшению литолиза. Не снижая высокой комплексообразующей способности ксидифона, калган влияет на органическую составляющую камня, делая его более хрупким.

Заявленное средство можно применять перед сеансами ударно-волновой литотрипсии, при этом количество сеансов может быть сокращено (для камней больших размеров).

Изобретение относится к фармацевтике в частности к средству, способствующему литолизу мочевых камней. Изобретение заключается в том, что средство для литолиза мочевых камней на основе препарата ксидифон, дополнительно содержит калган в определенном соотношении ксидифон : калган. Заявлен также способ его получения путем смешивания 2%-ного раствора ксидифона с 1%-ным раствором калгана в соотношении 1 : 1. Изобретение обеспечивает улучшение литолиза мочевых камней без значительных побочных эффектов за счет возможности регулирования рН мочи. 2 н.п. ф-лы, 1 табл.

1. Средство для литолиза мочевых камней на основе препарата ксидифон, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит калган в массовом соотношении ксидифон: калган = 2:1.2. Способ получения средства для литолиза мочевых камней по п.1, заключающийся в смешивании 2%-ного раствора ксидифона с 1%-ным раствором калгана в соотношении 1:1.