Средство для регуляции обмена кальция-ксидифон и способ его получения Советский патент 1992 года по МПК A61K31/00 

Изобретение относится к медицинской промышленности, в частности к лекарственным препаратам, регулирующим обмен кальция в организме,, и способу получения препарата (ксидифона).

Проблема регуляции обмена кальция при заболеваниях различной природы, например, при костной патологии, патологической кальцификации мягких тканей, в онкологии, при сердечно-сосудистых заболеваниях, является актуальной, несмотря-на наличие ряда препаратов, таких как кальци- тонин, оксидевит, остеохин, кальцитрин, соли кальция. Эти препараты или достаточно токсичны, или не обладают специфичностью действия и расширение ассортимента регуляторов кальциевого обмена является актуальной задачей.

С этой целью используются дисфосфо- новые кислоты, которые регулируют обмен кальция на клеточном уровне и обладают малой токсичностью и целенаправленностью действия ввиду их большого хемосор- бционного сродства к гидроксиапатиту кальция

В их ряду 1-оксиэтилидендифосфоно- вая кислота (КОЭДФ) является аналогом естественного регулятора обмена кальция - пирофосфата и обладает устойчивостью к химической и ферментативной деградации в условиях организма и не имеет побочных эффектов благодаря быстрому выведению через почки.

Однако применение этой кислоты в таб- летированном виде ее динатриевой соли (рН раствора которой 5) - препарат этидрон, недостаточно эффективно,так как всасывание из желудка не превышает 5%.

Наиболее близким к предлагаемому средству является состав, представляющий собой калий - натриевый комплекс указанной кислоты (ксидифон), который применяется в виде раствора следующего состава, мас.%:

VI

Ј

СО

о

Монокалиевая соль

1-оксиэтилидендифос-.

фоновой кислоты2

NaOH0,44

Н20Остальное

Недостатком этого раствора, рН которого составляет 6,9т-7,1, является его неустойчивость при хранении вследствие образования в этой области рН малорастворимой трехзамещенной соли, которая при хранении начинает выпадать в осадок.

Указанное средство получают согласно существующей методике приготовления раствора, единовременным, смешением компонентов, что способствует образованию быстрорастущих центров кристаллизации в местах локализации едкого натра и выпадению осадка.

К тому же 2%-ный раствор не выдерживает естественного хранения в течение месяца, вследствие пророста первоначальной микрофлоры, что требует дополнительной стерилизации готового продукта и обеспечение герметичности упаковки.

Недостатком данной лекарственной формы является также ее экономическая неэффективность при транспортировке и хранении (98% воды в препарате).

Цель изобретения - повышение стабильности раствора при хранении, удобства применения и экономической эффективности производства.

Разработана лекарственная форма кси- дифона и способ ее получения.

Сущность изобретения состоит в том, что найдено оптимальное соотношение компонентов лекарственного средства и разработан способ его приготовления.

Устойчивость к бактериальному обеспечению и выпадению осадка обнаружена для растворов следующего состава, мас.%:

Монокалиевая соль

1-оксиэтилидендифосфоновой кислоты17-25

NaOH3,5-4.0

Очищенная водаОстальное

При поисках оптимальной концентрации лекарственного средства найдено, что предпочтительным диапазоном концентраций является 17-25%-ный раствор калий- натриевой соли указанной кислоты. Более высокие концентрации делают раствор вязким и труднофильтруемым. В процессе оптимизации технологического процесса обнаружено новое свойство растворов ксидифона: концентрированные 17%-ные растворы обладают бактерицидными свойствами и не требуют последующей стерилизации.

Для достижения стабильности указанного состава предусмотрен следующий строго регламентируемый порядок смешения компонентов в их исходном количестве:

к суспензии используемой кислоты в воде прибавляют путем последующего введения в реакционную массу NaOH, конечное значение рН раствора 5,8-6,5. Порядок смешения компонентов определен экспе0 риментально. Обнаружено при этом свойство системы - в процессе постепенного прибавления к ще лочи возможно образование малорастворимой трехзамещенной соли, выпадающей в осадок, а в случае

5 прибавления щелочи к кислоте образование трехзамещенной соли исключается,

Л р и м е р. В эмалированный аппарат емкостью 250 л загружают 60 л воды очищенной, 20,0 кг 1-оксиэтилидендифосфоновой

0 кислоты перемешивают 10-15 мин и к полученной суспензии порциями в течение 45 мин прибавляют4,0 кг NaOH. После полного растворения компонентов раствор фильтруют, разливают в полиэтиленовые или стек5 лянные флаконы емкостью 50-500 мл с последующей укупоркой.

В таблице представлены примеры реализации изобретения с различными соотношениями компонентов по известному и

0 предложенному способам и результаты их хранения. Как видно из таблицы, наибольшей стабильностью обладают растворы, в которых концентрация монокалиевой соли КОЭДФ превышает 17%, значение рН ле5 жит в пределах 5,8-6,5 и приготовлены они последовательным смешением воды указанной соли и едкого натра

Таким образом поставленная цель достигается тем, что в качестве лекарственно0 го средства регулятора обмена кальция, предлагается 17-25%-ный раствор калий- натриевого комплекса 1-оксиэтилидендифосфоновой кислоты, препарат ксидифон, полученный последовательным смешением

5 воды, монокалиевой соли 1-оксиэтилидендифосфоновой кислоты и едкого натра с конечным значением рН раствора 5.8-6,5. Наиболее удобным для применения в медицинской практике с точки зрения дозировки

0 препарата является 20%-ный раствор ксидифона, разведение которого в 10 раз производится непосредственно перед употреблением.

Показано, что если препарат не пред5 ставляет собой устойчивого к воздействию микроорганизмов и выпадению веществ в осадок раствора, срок его хранения очень ограничен, а транспортировка экономически невыгодна, то предлагаемое средство соответствует требованиям по устойчивости

и срокам хранения,объемы транспортировки и хранения сокращаются в 10 раз, упрощается технологический процесс и соответственно уменьшается себестоимость готовой продукции.

Формула изобретения

1. Средство для регуляции обмена кальция, содержащее монокалиевую соль 1-ок- сиэтилидендифосфоновой кислоты, едкий натр и воду, отличающееся тем, что, с целью повышения стабильности раствора, средство содержит указанные компоненты в следующих соотношениях, мас.%:

Монокалиевая соль

1 -оксиэтилидендифосфоновой кислоты Едкий натр Очищенная вода

2. Способ получения средства для регулирования обмена кальция путем смешения , монокалиевой соли 1-оксиэтилиденДиф ос- фоновой кислоты, едкого натра и очищенной воды, отличающийся тем, что, с

целью повышения стабильности раствора, в очищенную воду сначала вводят монокалиевую соль 1-оксиэтилидендифосфоновой кислоты, а затем едкий натр, при этом рН конечного раствора поддерживают в пределах 5,8-6,5.

Использование: в медицине, а именно в фармации. Цель - повышение стабильности раствора. Сущность изобретения: состав для регулирования кальция состоит из взятых в мае. %: монокалиевая соль , 1-ок- сиэтилидендифосфоновой кислоты 17-25; едкий натр 3,5-4,0; очищенная вода - остальное Соста.в готовят путем последовательного перемешивания соли в очищенной воде с последующим прибавлением едкого натра. Положительный эффект: стабильно при хранении и удобно для расфасовки и транспортировки. 2 с.п. ф-лы, 1 табл. « Ё

2

2

О,) 97,56

0,й 97,56

17,0 3,Ь

79,5

6,2

Образец Не сте- опалес- рильный цирует

Соответ- Не сте- ствует рильный

эталону

Стериль- Соответ- ный ствует эталону

Стер.

Стер,

Соотв. эталону

Стер.

Соотв. Стер, эталону

Соотв. Стер. эталону

Сняты с хранения

Соотв. Стер. Соотв. Стер, эталонуэталону

„Ч,-I - - -- Соотв. Стер, эталону

Соотв. Стер, Соотв. Стер. Соотв. Стер, эталонуэталону эталону

Соотв. Стер. Соотв. Стер. Соотв. Стер, эталонуэталону эталону

Продолжение таблицы

Соотв. Стер, эталону