Способ получения замещенных бигуанидов Советский патент 1976 года по МПК C07C129/16 

(54) СПОСОВ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ВИГУАНИДОВ

1

Изобретение относится к способу получения новых замещенных бигуанидов, которые обладают физиологически активными свойствами.

Известны способы получения различных замещенных бигуанидов, например N - бутилбигуанида (торговое название биформин), или 1 - фенэтилбигуанид (фенформин) или 1,1 - диметилбигуанид (метформин), которые используются при лечении диабета 1.

Однако синтез новых замещенных бигуанидов с лучшими свойствами не теряет своего практического и теоретического значения.

Согласно изобретению на основе общеизвестного метода синтезированы новые замещенные бигуанидов общей фюрмулы I

I.-N-C-NH-C-NH, . 1 IIII

KgN-Ej NH

где RI - ненасыщенная или насыщенная прямая или разветвленная углеводородная группа Ci-Сб, циклоалкил Сз-Се, арил, аралкил формулы

я - целое число 1 или 2.

X - водород, галоген.

R2 - водород, насыщенная или ненасыщенная, прямая или разветвленная углеводородная группа Сз-Сб, Ra - насыщенная или ненасыщенная, прямая или разветвленная углеводородная группа Сз-Сб, или их кислотноаддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами.

Способ осуществляют взаимодействием тиомочевины или изотиомочевины

R,j-N-C-NH-E3

- кЛ .

или

Il-N-e NR, 11%

Eg -СНз

где Ri, R2, Rs - имеют указанные значения, с гуанидином или его солью.

Процесс взаимодействия соединений формулы II осуществляют в присутствии скелетного никеля, окиси свинца или ртути, а соединений формулы III в присутствии третичного амина.

Целевые соединения выделяются в виде моно- или дисолей с минеральными кислотами, а свободные основания могут выделяться из солей с помощью сильных оснований или, в желаемом случае, с помощью кислоты переводиться в другую соль.

Процесс целесообразно осуществлять в ереде растворителя, в качестве которого используют: спирты, например метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол или этиленгликоль; циклические эфиры, например тетрагидрофуран или диоксан; углеводороды, например нитробензол или анизол, а также вода, диметилформамид, диметилсульфоксид, или их смеси.

Продолжительность реакции зависит от температуры реакции, которую можно щироко варьировать. Например, процесс можно вести как при комнатной температуре, так и при температурах 30-1вО°С.

Взаимодействие гуанидина с изотиомочевиной целесообразно вести при 100-150°С. В качестве третичных аминов могут быть использованы триэтиламин, азибициклононан, пиридин, хинолин и т. п.

Для солеобразования можно применять пе вызывающие физиологических опасений неорганические или органические кислоты, как например соляная, бромистоводородная, азотная, серная, фосфорная метансульфокислота, п - толуолсульфокислота, нафталин - 1,5 - дисульфокислота, уксусная, молочная, янтарная, винная, малеиновая и никотиновая кислоты.

Пример 1. 1,2 - динзопропилбуигуанидгидробромид.

22,9 г (240 ммолей) гуанидингидрохлорида в 240 мл абсолютного этанола подают в раствор 5,52 г (240 ммолей) натрия в 240 мл абсолютного этанола. Выделяющийся хлорид натрия отделяют на центрифуге, раствор гуанидина декантируют и при перемещивании смещивают с 38,4 г (240 ммолей) диизопропилтиомочевины и 110 г (500 ммолей) желтой окиси ртути. Перемещивают в течение 60 ч, фильтруют, смешивают с 64%-ной бромистоводородной кислотой до рН 4 и концентрируют при 35°С до объема около 150 мл. Кристаллический сырой продукт промывает холодным этанолом и один раз перекристаллизовывают из горячего этанола.

Выход 17,6 г (28% от теоретического).

Т. пл. 247-248°С.

Пример 2. 1,2 - диэтилбигуанидгидробромид.

Соединение получают аналогично примеру 1 с диэтилтиомочевиной.

Выход 32% от теоретического.

Т. пл. 204°С (из этанола).

Пример 3. 1,2 - Ди - н - бутилбигуанидгидрохлорид.

1,88 г (10 ммолей) 1,2 - ди - н - бутилтиомочевины растворяют в 10 мл абсолютного этанола и нагревают в течение 12 ч до в автоклаве с избытком (4,7 г) метилхлор-ида. Раствор после охлаждения упаривают до сухого остатка и образующийся 1,2 - ди - н бутилметилизотиомочевинагидрохлорид смешивают с 0,95 г (10 ммолей) гаунидингидрохлорида и 20 мл триэтиламина и при 120°С нагревают в автоклаве в течение 6 ч. Сырой продукт упаривают до сухого остатка и твердый остаток Перемещивают трижды, каждый раз с 20 мл осушенного хлороформа. Хлороформные экстракты зшаривают и твердый остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила. Выход |,13 г (45% от теоретического). Т. пл. 131--132°С.

Формула изобретения

Способ получения замещенных бигуанидов общей формулы

I.-N-C-NH-C-NHo , I :iII

NH

где RI - насыщенная илиненасыщенная,

прямая ИЛИ разветвленнаяуглеводородная

группа Ci-Сб, циклоалкилСз-Се, арил, аралкил формулы

(н/)п - целое число, 1 или 2;

X - водород, галоген;

Ra - водород, насыщенная или ненасыщенная, прямая или разветвленная углеводородная группа С -:Сб;

Rs - насыщенная или ненасыщенная, прямая или разветвленная углеводородная группа Ci-Сб, или циклоалкильная группа Сз-Сб, или их кислотно-аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами, отличающийся тем, что тиомочевину или изотиомочевину общей формулы

1 -N-C-NH-HB 1 1 11

$

f//7J/

Il,-b--C NR3

II

Б 2 bCTI-a 5 где Ri, Кз и Кз имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с гуанидином или его солью в ирисутствии скелетного никеля, окиси свинца или окиси ртути для соединений формулы II или третичного амина для соеди-5 нений формулы III с последующим выделе6нием целевого продукта в виде свободного оскования или соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1. Патент СССР № 382280, кл. С 07с 129/12, 1969