ДЕТОКСИКАЦИОННОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2004 года по МПК A61K31/185 A61P39/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к токсикологии.

Традиционные принципы фармакотерапии острого отравления нейролептиками включают промывание желудка и введение сорбента через желудочный зонд; стабилизацию состояния больного - устранение дыхательной недостаточности и гемодинамических расстройств, проведение активной детоксикации (форсированный диурез, гемодиализ, гемосорбция, перитонеальный диализ); симптоматическую терапию (при развитии антихолинергического синдрома - аминостигмин и реланиум, для купирования зкстрапирамидых расстройств - комбинация рибоксина, тремблекса и реланиума, циклодол или артан, при лечении злокачественного нейролептического синдрома - баклофен, парлодел, лизурид, блокаторы кальциевых каналов, краниоцеребральная гипотермия; при судорожном синдроме введение оксибутирата натрия и реланиума) (4, 6, 7, 9).

Среди новых фармакологических способов лечения отравлений психотропными препаратами предложено применение антигипоксантов (Реамберин), антиоксидантов (аскорбиновая кислота, вит. Е, димексид, ароматические производные жирных кислот - AFA-6, AFA-2) (3). Однако современная терапия острых отравлений нейролептиками остается неспецифической и не всегда дает положительные результаты, особенно в случае тяжелых форм отравлений, сопровождающихся высокой летальностью (8).

Существует препарат олифен, который является первым представителем нового класса химических соединений - полиоксифениленов. Наличие в его полимерной структуре тиосульфатной группы обусловливает выраженное антирадикальное и антигипоксическое действие. Благодаря высокоэлектронно-акцепторным свойствам олифен обладает непосредственным действием на дыхательную цепь митохондрий, уменьшая потребность тканей в кислороде и улучшая переносимость гипоксии за счет утилизации кислорода митохондриями. Спектр применения олифена широк: инфаркт миокарда, острые пневмонии, перитониты, шоковые состояния, кровопотери, эпилепсия, тяжелые нервно-психические травмы. Олифен применяется также в гинекологии, ЛОР-патологии, дерматологии, стоматологии, гематологии, однако в токсикологической практике, в частности при отравлениях нейролептиками, он ранее не использовался (3, 10). В настоящем изобретении олифен использован как неспецифический антидот для фармакологической коррекции острых отравлений психотропными препаратами группы нейролептиков.

Техническим результатом настоящего изобретения является повышение эффективности неспецифической терапии острых отравлений нейролептиками.

Технический результат изобретения достигается тем, что для детоксикации используется олифен в дозе 2 мг/кг в/в 1 раз в сутки, курсом 3 дня.

Оценку эффективности терапии олифеном проводили на экспериментальной модели острого отравления азалептином. Опыты проводились на 40 самцах белых крыс (линия Wistar) массой тела 180-200 г в стандартных условиях содержания. Азалептин вводили животным внутрижелудочно с помощью металлического зонда после предварительной 12-часовой пищевой депривации в виде 2,5% раствора на пропиленгликоле, полученного из таблетированных форм методом 5-кратной перколяции. Полученная модель токсикоза отражала тяжесть отравления, развивающегося при приеме азалептина внутрь в дозе, соответствующей LD50. Клиническая картина отравления азалептином в эксперименте во многом соответствовала картине острого отравления у человека.

Примеры, подтверждающие эффективность неспецифической терапии острых отравлений нейролептиками с использованием препарата олифен, приведены ниже.

Пример 1. Выживаемость животных на фоне проводимой терапии олифеном при различных режимах дозирования

На вышеописанной модели отравления азалептином у крыс осуществлялся скрининг различных режимов дозирования олифена. С этой целью было создано 5 экспериментальных групп по 12 животных в каждой, из них - 3 опытных группы, которым вводили олифен в 3-х дозах: 25,0 мг/кг, 10,0 мг/кг, 2,0 мг/кг в/в через 2, 24, 48 ч после отравления азалептином. Олифен вводили на фоне базисной терапии гемодезом в дозе 6 мг/кг в/в через 2, 24, 48 ч после отравления. Критерием эффективности проводимой терапии в опытных группах являлась выживаемость животных по сравнению с контрольной группой и группой животных на базисной терапии. Выживаемость животных в контрольной группе составила 34%, в группе животных, получавших базисную терапию, - 49% (см. таблицу). Дополнительное введение олифена в дозе 25 мг/кг существенно не влияло на показатели выживаемости - 46%. Изменение режима дозированиия олифена 10 мг/кг повысило уровень выживаемости до 58%, использование олифена в дозе 2 мг/кг - до 70%.

Использование олифена в дозе 2 мг/кг позволяет повысить выживаемость и сократить летальность животных в эксперименте при остром отравлении нейролептиками.

Пример 2. Влияние олифена на двигательную активность и эмоциональное поведение животных в "открытом поле"

Для эксперимента использовали 48 белых крыс-самцов массой 180-200 г, разделенных на 4 группы: 1 группа - здоровые животные, 2 группа - животные, которым вводился только азалептин (контрольная группа), 3 группа - азалептин + базисная терапия гемодезом, 4 группа (опытная) - животные, которым вводились азалептин + гемодез + олифен в оптимально выбранной дозе (2 мг/кг). Каждое животное помещали в угол актографа и в течение 10 минут визуально с помощью секундомера регистрировали число выглядываний через отверстия (норки), горизонтальную и вертикальную активность. Кроме того, подсчитывали количество фекальных болюсов и актов груминга (самовылизывания и почесывания). Исследуемые параметры определялись через 48 часов после введения азалептина. Как показали результаты исследования, в группе животных, которым вводился азалептин, и в группе животных, получавших базисную терапию, количество погружений головы в "норки" до уровня глаз животного было статистически достоверно меньше на 47% и 35% соответственно, по сравнению со здоровыми животными, тогда как в опытной группе при использовании олифена в дозе 2 мг/кг определяемый показатель был ниже нормы только на 22%.

При оценке двигательной активности животных имелось снижение числа переходов по квадратам актографа (горизонтальная активность): в контрольной группе на 38%, у животных на базисной терапии на 26%, а в опытной группе только на 13%.

Определение вертикальной двигательной активности (вертикальные стойки) имело аналогичную тенденцию: в контрольной группе и при базисной терапии снижение определяемого показателя на 62% и 45% соответственно, у животных, получавших олифен, - только на 33%.

Количество актов груминга уменьшалось в контрольной группе на 72%, у животных на базисной терапии - на 60%, в опытной группе - на 46%. Минимальное число фекальных болюсов отмечалось в контрольной группе (на 42% меньше нормы), по отношению к показателям здоровых животных одновременно регистрировалось уменьшение актов анксиогенной дефекации в группе на базисной терапии на 30%, тогда как в опытной группе - только на 17%. Таким образом, экспериментальные исследования свидетельствуют, что применение олифена на фоне отравления нейролептиком азалептином способствует нормализации адаптации животных в незнакомых условиях, что проявляется его влиянием на высшие адаптивные функции экспериментальных животных.

Литература

1) Жданов Г.Г. Проблема гипоксии у реанимационных больных в свете свободнорадикальной теории / Жданов Г.Г., Нодель М.Л. // Анестезиология и реаниматология. 1995. - №1. - С.53-61.

2) Калянова Н.А. Особенности нарушения процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы при острых отравлениях психотропными, снотворными препаратами /Калянова Н.А. // Токсикологический вестник. - 2002. - №6. – С.18-22.

3) Костюченко А.Л. Повышение активности защитных механизмов детоксикации при эндотоксикозе / Костюченко А.Л., Гуревич К.Я., Беляков Н.А. // Эфферентная терапия. - 2002. – Т.8, №4. - С.3-13.

4) Крылов С.С. Клиническая токсикология лекарственных средств. Холинотропные препараты / Крылов С.С., Ливанов Г.А., Петров А.Н. - СПб.: Лань, 1999. - С.124-131.

5) Особенности формирования эндотоксикоза у больных в критическом состоянии в результате острых отравлений нейротропными средствами и пути коррекции / Ливанов Г.А., Малахова М.Я., Батоцыренов Б.В., Куценко С.А. // Вестник интенсивной терапии. - 2003. - №1. - С.27-33.

6) Клиническая токсикология детей и подростков /Маркова И.В., Афанасьев В.В., Цыбулькин Э.К., Неженцев М.В. - СПб.: Интермедика, 1998. - 304 с.

7) Лужников Е.А., Дагаев В.Н., Хольдфарб Ю.С. и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1995. – Т.58, №2. - С.11-16.

8) Остапенко Ю.Н. Современная токсикологическая ситуация и организация медицинской помощи при острых отравлениях в г. Москве / Остапенко Ю.Н., Литвинов Н.Н., Хонелидзе Р.С. // Токсикологический вестник. - 2002. - №6. - С.2-8.

9) Неблагоприятные реакции, возникающие при использовании психотропных средств, и их фармакологическая коррекция / Чернов Ю.Н., Ширяев О.Ю., Батищева Г.А. и др. - В.: ВГМА им. Н.Н. Бурденко, 2002. - 116 с.

10) Медведев Ю.В. Гипоксия и свободные радикалы в развитии патологических состояний организма / Медведев Ю.В., Толстой А.Д. - М.: OОО "Терра", 2000. - 232 с.

Изобретение относится к медицине, а именно к токсикологии. Предложено новое средство для повышения эффективности неспецифической терапии острых отравлений нейролептиками - олифен. Подключение антиоксиданта олифена существенно повышает эффективность базисной терапии при отравлении азалептином за счет влияния на высшие адаптивные функции экспериментальных животных и снижает летальность в эксперименте. 1 табл.

Применение олифена в качестве детоксикационного средства при острых отравлениях нейролептиками.