УСОВЕРШЕНСТВОВАННАЯ ВОДОРАСТВОРИМАЯ ФОРМА ТЕОФИЛЛИНА Российский патент 2004 года по МПК A61K31/522 A61K47/18 

Изобретение относится к медицине, точнее к фармации, и касается лекарственных препаратов, применяемых в медицине для лечения бронхоспазматического синдрома, при застойных явлениях как диуретические и кардиатонические средства, а также для улучшения мозгового кровообращения. В настоящее время основными препаратами такого назначения является “Эуфиллин” (международное название “Аминофиллин”) [1], основным фармакологически действующим веществом которого является теофиллин. Последний используется также и как самостоятельный препарат в форме порошков для приема внутрь и в форме ректальных свечей. Чаще теофиллин применяется в составе сложных лекарственных композиций в таблетках (Тео-Астхалин, Теофедрин-Н) и в составе пролонгированных форм (Теопэк, Теобиолонг, Теодур и др.) [3].

Основным недостатком препарата “Теофиллин” [2], ограничивающим его применение для купирования приступов бронхиальной астмы, является его низкая растворимость в воде и невозможность вследствие этого применять его в ингаляционных и особенно в инъекционных формах.

“Эуфиллин” - это водорастворимая форма теофиллина, содержащая в качестве растворяющей добавки этилендиамин [4] в количестве около 14-22% по массе кроме основного действующего вещества - теофиллина. Препарат главным образом применяется в форме таблеток и в растворах для инъекций, а также в лекарственных формах для ингаляций.

К основными недостатками применяющейся водорастворимой формы теофиллина - препарата “Эуфиллин” следует отнести следующие.

1. Токсичность, которая обеспечивается прежде всего за счет водорастворяющей добавки - этилендиамина (1,2-диаминоэтана). Это вещество широко используется в органическом синтезе, в текстильной промышленности, а также в качестве отвердителей эпоксидных смол [5]. По параметрам токсикометрии промышленных ядов он отнесен к третьему классу опасности. Обладает раздражающим, гепатотоксическим и нефротоксическим действием. ПДК воздуха рабочей зоны оценивается величиной 2 мг/м³, a DL₅₀ (крыса) - 300 мг на 1 кг веса животного [6, 7].

2. Нестабильность препарата. Этилендиамин, как один из исходных составляющих препарата “Эуфиллин”, из-за своих основных свойств образует водорастворимый солеподобный комплекс с теофиллином, который в свою очередь представляет собой очень слабую органическую кислоту (рК_а 8,8). Вследствие общеизвестных химических закономерностей образующаяся субстанция “Эуфиллин” характеризуется повышенной нестабильностью к гидролизу как в отношении влаги воздуха, так и особенно в растворах, усугубляющейся к тому же летучестью этилендиамина. Последнее приводит в конечном итоге к снижению качества препарата по параметру “растворимость”. При производстве и хранении в контакте с открытым воздухом субстанция “Эуфиллин” по указанным выше причинам также активно вступает в химическую реакцию с углекислотой воздуха (pK_a-1 6,35), вследствие чего растворимость препарата может заметно ухудшиться, что создает проблемы при приготовлении и использовании особенно инъекционных растворов. Кроме этого, как и большинство аминов и особенно диаминов, этилендиамин подвержен окислительному воздействию кислорода воздуха, активизируемому влиянием света, что негативно сказывается на стабильности конечного продукта “Эуфиллин” и требует соответствующей защиты препарата при хранении [1].

3. Неудовлетворительная технологичность производства. По своему агрегатному состоянию при нормальных условиях этилендиамин представляет собой едкую летучую жидкость. При производстве препарата “Эуфиллин” для инъекций в качестве исходного сырьевого продукта требуется свежеперегнанный этилендиамин, срок годности которого оценивается 7 сутками [4], что создает определенные неудобства. Кроме этого, определенные технологические (взрыво- и пожароопасность), а также санитарно-гигиенические проблемы возникают, когда в производстве приходится иметь дело с летучими едкими жидкими компонентами, как, например, в случае препарата “Эуфиллин” - этилендиамином, вызывающим повышенную коррозию оборудования, порчу спецодежды, раздражение органов дыхания, слизистых и кожных покровов персонала.

Задача, решаемая изобретением, состоит в создании водорастворимой композиции теофиллина, аналогичной препарату “Эуфиллин” по предназначению для применения в качестве лекарственного средства в тех же формах и при таких же показаниях, но лишенной указанных недостатков. То есть продукта, обладающего достаточно высокой растворимостью в воде, значительно более низкой токсичностью, повышенной стабильностью при хранении, стабильностью в отношении условий стерилизации инъекционных растворов, а также характеризующегося простотой и удовлетворительной технологичностью производства по сравнению с используемым аналогом.

Поставленная задача решается применением в качестве растворяющего компонента в комбинации с теофиллином широко использующегося в медицинской практике препарата “Трисамин” [8-10], международное название - “Трометамол”.

Трисамин - 2-Амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол, номер химического соединения в реестре информационной службы “Реферативного химического журнала” США (CAS) - 77-86-1, фармакологическая группа - 11.6.1, применяется в качестве средства для внутривенного введения в 3,66% растворах с целью коррекции кислотно-щелочного состава (КЩС) крови при ацидозах различной этиологии [8, 9].

Задача решается следующим образом.

На 1 весовую часть препарата “Теофиллин” [2] берут 3 весовых частей сухого вещества “Трисамина”[8] и растирают в фарфоровой ступе при нормальных температурных условиях в присутствии инертного растворителя, например спирта этилового, в количестве 5-10% от массы твердой смеси до полного испарения. Для удаления остатков растворителя полученный продукт выдерживают в сушильном шкафу при 105°С до постоянной массы.

Полученная указанным способом композиция представляет собой тонкодисперсный порошок белого цвета, хорошо растворимый в воде, плохо - в спирте, температура плавления 131°С. Данная композиция может применяться как лекарственное средство для лечения бронхоспазматического синдрома, при застойных явлениях как диуретическое и кардиатоническое средство, а также для улучшения мозгового кровообращения в форме порошков, таблеток и в растворах, в том числе в растворах для внутривенного введения.

Технический результат - продукт, получаемый согласно изобретению, обладает достаточной растворимостью, значительно меньшей токсичностью, повышенной стабильностью при хранении, простотой производства. Количество трисамина, рекомендуемого нами в качестве водорастворяющей добавки в комбинации с одной дозой теофиллина в предлагаемой водорастворимой форме теофиллина ниже однократной дозы для суточного внутривенного введения этого препарата с целью коррекции КЩС в пересчете на сухое вещество от 200 и более раз в зависимости от величины назначенной дозы теофиллина. Указанное обстоятельство может служить гарантией безопасности использования трисамина с указанной в заявке целью.

В то же время трисамин способен обеспечить значительное усиление фармакологического действия теофиллина прежде всего за счет резкого увеличения его растворимости и быстрого достижения вследствие этого необходимой терапевтической концентрации в крови.

Порошкообразные пробы заявляемой водорастворимой формы теофиллина, заложенные на испытательное стеллажное хранение при температуре 20±2°С в таре темного стекла с притертыми пробками, не изменили внешнего вида и количественных характеристик по растворимости теофиллина после истечения 2 лет. Статистически достоверные (из 6 выборок) результаты количественного содержания теофиллина и трисамина в испытуемых пробах в конце указанного срока составили 24,8±0,15 и 75±0,12% соответственно, что практически полностью совпадает с аналогичными данными, полученными перед закладкой на хранение.

Порошкообразные пробы заявляемой водорастворимой формы теофиллина также хорошо выдерживают стерилизацию нагреванием в сушильно-жаровых шкафах при 120±2°С в течение 1 часа, не изменяя указанных выше физико-химических показателей качества и в том числе сыпучести.

Предлагаемое соотношение теофиллина и трисамина в заявляемой водорастворимой форме теофиллина найдено по результатам проведенных исследований фазовых равновесии методами дифференциально-термического анализа и дифференциально-сканирующей калориметрии. Указанными методами, а также методами рентгенофазового анализа доказано отсутствие посторонних фаз в бинарной дисперсной системе “теофиллин-трисамин”, что свидетельствует о наличии только физико-химического взаимодействия между исходными составляющими в твердом состоянии. Данное обстоятельство также свидетельствует об отсутствии продуктов твердофазного химического взаимодействия между компонентами в температурных пределах от 60 до 283°С.

Указанному составу отвечает максимальная растворимость теофиллина из твердой дисперсной системы, достигающая величины 127 мг/мл при 25°С. Минимальная растворимость теофиллина (около 20 мг/мл) наблюдается при весовом соотношении теофиллин: трисамин - 1:0,67 при той же температуре, что отвечает молярному составу смеси 1:1. Увеличение количества трисамина в дисперсной системе “теофиллин-трисамин” больше 3 весовых частей на 1 часть теофиллина не приводит к повышению растворимости активного компонента, поэтому указанный выше состав 1:3 следует считать оптимальным.

Литература

1. Государственная фармакопея СССР. - 10-е изд., М.: Медицина, 1968, с.275-276.

2. Государственная фармакопея СССР. - 10-е изд., М.: Медицина, 1968, с.686-687.

3. Машковский М.Д. - Лекарственные средства. - М.: Новая волна, T.1, 2001, с.401-404.

4. “Этилендиамин”. - ФС 42-3035-94.

5. Краткая химическая энциклопедия. - М., Т.5, 1967, с.1034-1035.

6. Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. - Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном введении (справочник). - М.: Медицина, 1977, с.190.

7. Троп Ф.С., Белобрагина С.В., Клюшина Л.В. и др. - В кн.: Промышленная токсикология и клиника профессиональных заболеваний химической этиологии. М.: Медицина, 1962, с.78-79.

8. “Трисамин”. - ВФС 42-2478-92.

9. Машковский М.Д. - Лекарственные средства. - М.: Новая волна, Т.2, 2001, с.141-142.

10. Регистр лекарственных средств России. - Вып.9, М., ООО “РЛС-2002”, 2002, с.862.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармации. Сущность изобретения состоит в том, что к теофиллину, как основному фармакологически активному компоненту, добавляют трисамин в качестве водорастворяющего составляющего в соотношении: на 1 весовую часть теофиллина от 0,67 до 3 весовых частей трисамина. Технический результат: изобретение позволяет получить продукт, который обладает достаточной растворимостью, значительно меньшей токсичностью, повышенной стабильностью при хранении при простоте производства этого продукта. 3 з.п. ф-лы.

1. Усовершенствованная водорастворимая форма теофиллина, обладающая бронхорасширяющим, диуретическим и кардиатоническим действием, а также улучшающим мозговое кровообращение, содержащая в качестве основного фармакологически активного компонента теофиллин и трисамин (синоним “Трометамол”) в качестве водорастворяющей добавки в количестве от 0,67 до 3 вес.ч. на 1 вес.ч. теофиллина.2. Усовершенствованная водорастворимая форма теофиллина по п.1 представляет собой порошок.3. Усовершенствованная водорастворимая форма теофиллина по п.2 представляет собой таблетку.4. Усовершенствованная водорастворимая форма теофиллина по пп.1-3 представляет собой раствор для инъекций.