СО-КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ТЕОБРОМИНА Российский патент 2023 года по МПК C07D473/10 C07C59/84 

Описание патента на изобретение RU2805751C2

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к фармацевтическим препаратам, а именно к новым со-кристаллам Теобромина с Меглюмином или Трометамином, пригодными для фармацевтических препаратов.

Уровень техники

Теобромин, как и Меглюмин с Трометамином являются действенными лекарственными веществами-субстанциями. Теобромин по химическому строению и фармакологическим свойствам отнесен к алкалоидам пуринового ряда [1, 2].

Структура исходных веществ.

Меглюмин способствует утилизации глюкозы и жирных кислот клетками, активирует ферментативные процессы цикла Кребса, нормализует газовый состав крови и кислотно-основное состояние. Восстанавливает энергетический потенциал клеток и снижает образование свободных радикалов. Оказывает положительный эффект на аэробные процессы в клетке. После внутривенного введения быстро утилизируется и не куммулирует в организме. По фармакологической классификации относится к дезинтоксикационным, антиоксидантным, антигипоксическим веществам.

Трометамин (Трисамин) [3] - 2-Амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол, номер химического соединения в реестре информационной службы “Реферативного химического журнала” США (CAS) - 77-86-1, фармакологическая группа - 11.6.1, применяется в качестве средства для внутривенного введения в 3,66% растворах с целью коррекции кислотно-щелочного состава (КЩС) крови при ацидозах различной этиологии [8, 9]. Также как и меглюмин обладает выраженными свойствами обычно характерными для органических аминов.

Теобромин по химическому строению и фармакологическим свойствам отнесен к алкалоидам пуринового ряда. Бронхолитическое средство, ингибирует фосфодиэстеразу, увеличивает накопление в тканях цАМФ, блокирует аденозиновые (пуриновые) рецепторы; снижает поступление ионов кальция через каналы клеточных мембран, уменьшает сократительную активность гладкой мускулатуры. Расслабляет мускулатуру бронхов, кровеносных сосудов (главным образом сосудов мозга, кожи и почек); оказывает периферическое вазодилатирующее действие, увеличивает почечный кровоток, обладает умеренно выраженным диуретическим эффектом. Стабилизирует мембрану тучных клеток, тормозит высвобождение медиаторов аллергических реакций.

Увеличивает мукоцилиарный клиренс, стимулирует сокращение диафрагмы, улучшает функцию дыхательных и межрёберных мышц, стимулирует дыхательный центр. Нормализуя дыхательную функцию, способствует насыщению крови кислородом и снижению концентрации углекислоты; стимулирует центры дыхания. Усиливает вентиляцию лёгких в условиях гипокалиемии.

Оказывает стимулирующее влияние на деятельность сердца, увеличивает силу и ЧСС, повышает коронарный кровоток и потребность миокарда в кислороде. Снижает тонус кровеносных сосудов (главным образом сосудов мозга, кожи и почек). Уменьшает лёгочное сосудистое сопротивление, понижает давление в «малом» круге кровообращения. Увеличивает почечный кровоток, оказывает умеренный диуретический эффект. Расширяет внепеченочные желчные пути.

Тормозит агрегацию тромбоцитов (подавляет фактор активации тромбоцитов и PgE2-альфа), повышает устойчивость эритроцитов к деформации (улучшает реологические свойства крови), уменьшает тромбообразование и нормализует микроциркуляцию. Оказывает слабое психостимулирующее действие. Бронхолитическое средство, производное пурина; ингибирует фосфодиэстеразу, увеличивает накопление в тканях цАМФ, блокирует аденозиновые (пуриновые) рецепторы; снижает поступление ионов кальция через каналы клеточных мембран, уменьшает сократительную активность гладкой мускулатуры. Расслабляет мускулатуру бронхов, кровеносных сосудов (главным образом сосудов мозга, кожи и почек); оказывает периферическое вазодилатирующее действие, увеличивает почечный кровоток, обладает умеренно выраженным диуретическим эффектом. Стабилизирует мембрану тучных клеток, тормозит высвобождение медиаторов аллергических реакций.

Главным недостатком Теобромина как лекарственной субстанции является очень низкая его природная растворимость. По показателю растворимости Теобромин отнесен к веществам практически нерастворимым в воде, что в значительной степени снижает его терапевтический потенциал. Ранее применявшаяся его растворимая форма, так называемая его двойная соль с салицилатом натрия под названием «Диуретин» в настоящее время является исключенной из Госреестра РФ по причине её весьма значительной нестабильности и низкой эффективности. Таким образом, применение в медицинской практике Теобромина сводится к использованию его главным образом в составе твердых композиций c участием кодеина, применяющихся для лечения кашля и ХОБЛ [WO 98/42322, RU 2587329]. [WO 2011/058373].

Важными критериями эффективности препарата являются фармакокинетические показатели и физико-химические свойства различных структурных модификаций таких, например, как аморфная форма, соль, со-кристалл, полиморфные модификации. Они имеют различные физические и химические свойства, что сказывается на фармацевтических параметрах активного вещества, таких как стабильность при хранении, сжимаемость и другие. Определяющими факторами биодоступности являются растворимость и кинетические показатели растворения. Низкая растворимость лекарственного соединения в биологических жидкостях часто приводит к низкой эффективности лекарственного препарата. Поэтому увеличение уровня растворимости и скорости растворения препарата является актуальной технической задачей.

Известно большое количество способов повышающих растворимость веществ, применяемых в фармацевтическом производстве: возможно тонкое измельчение, которое значительно увеличивает площадь поверхности растворяемого соединения [Chaumeil J. С. Micronisation: a method of improving the Bioavailability of poorly soluble drugs // Methods Find. Exp. Clin. Pharmcol. - 1998 - 20(3) - P. 211-215]. В некоторых случаях приемлемо использование солей с улучшенной растворимостью [Agharkar S., Lindenbaum S., Higuchi T. Enhancement of solubility of drug salts by hydrophilic counter-ions: properties of organic salts of an anti-malarial drug // J. Pharm. Sci. - 1976-65(5) - P. 747-749]; Также известен способ растворения лекарственных соединений в сложных и мицеллярных растворителях [Amin K., Dannenfelser R.-M., Zielinski J., Wang B. Lyophilization of polyethylene glycol mixtures // J. Pharm. Sci. - 2004 - 93(9) - P. 2244-2249], [Torchillin V.Р. Micellar nanocarriers: pharmaceutical perspectives // Pharm. Res. - 2007 - 24(1) - P. 1-16].

Однако у всех приведенных выше способов есть определенные недостатки. Тонкое измельчение вещества не увеличивает равновесную растворимость из-за возрастания Ван-дер-ваальсовых взаимодействий и электростатического притяжения между мелкими частицами.

Обычно в фармацевтике используются в основном слабо ионизированные и нейтральные молекулы, а соли, несмотря на их в большинстве случаев хорошую растворимость обладают, как правило, плохой биодоступностью, так как для трансмембранного их переноса требуются специальные механизмы. Наглядным примером в этом отношении может быть морская вода, компоненты которой, как известно, являются хорошо растворимыми солями. При заглатывании даже ощутимых количеств такой воды самое большое, что может быть в этой связи - это бурные события, которые будут происходить в просвете желудка и кишечника, могущие вызвать рвоту или диарею. Что же касается просвета кровеносных сосудов, то ионно-солевой баланс здесь практически не изменится, несмотря на довольно бурные события в просвете кишечника.

Использование сложных и мицеллярных растворителей предполагает приемлемую растворимость и совместимость молекул лекарственного соединения с растворителем, что не всегда достижимо.

Известно также, что повысить растворимость можно путем получения со-кристальной формы activity pharmaceutical ingredient (API) с компонентом, способствующим увеличению растворения. Со-кристаллы - это супрамолекулярные системы, где одним из составляющих является плохо растворимый, чаще всего это молекула лекарственного соединения (API), а вторым компонентом (ко-формером) выступает молекула хорошо растворимого соединения.

Раскрытие изобретения

Задачей предлагаемого изобретения является получение со-кристаллических форм Теобромина с Меглюмином или Трометамином, характеризующимися высоким уровнем растворимости. Указанное свидетельствует о пригодности предлагаемых со-кристальных форм Теобромина с Меглюмином или Трометамином для использования в фармацевтической промышленности.

Это достигается получением со-кристаллических форм Теобромина с Меглюмином и Теобромина с Трометамином, где молярное соотношение со-кристаллических систем в обоих случаях составляет 1:1, имеющих свойства, приведенные в таб. 1.

Осуществление изобретения

Заявленное изобретение позволяет получить преимущество, заключающееся в повышении растворимости Теобромина, который в чистом виде относится к практически нерастворимым в воде веществам, в то время как заявленные со-кристаллы Теобромина с Меглюмином, а также Теобромина с Трометамином относятся к категории хорошо растворимых в воде веществ, то есть при 20° в одном миллилитре воды можно растворить от 100 до 1000 мг, что в 10 раз выше, чем прототип.

Фиг. 1. Типичный профиль XPRD со-кристалла Теобромина с Меглюмином.

Фиг. 2. Типичный профиль XPRD со-кристалла Теобромина с Трометамином.

Фиг. 3. Типичный профиль XPRD Меглюмина в чистом виде.

Фиг. 4. Типичный профиль XPRD Трометамина в чистом виде.

Фиг. 5. Типичный профиль XPRD Теобромина в чистом виде.

Фиг. 6. ДСК-термограмма со-кристаллической формы Теобромина с Меглюмином.

Фиг. 7. ДСК-термограмма со-кристаллической формы Теобромина с Трометамином.

Фиг. 8. ДСК-термограмма Меглюмина в чистом виде.

Фиг. 9. ДСК-термограмма Трометамина в чистом виде.

Фиг. 10. ДСК-термограмма Теобромина в чистом виде.

Заявленные новые со-кристаллы Теобромина - твердые кристаллические стабильные индивидуальные вещества мелко игольчатой структуры в виде белого цвета порошка, не распадаются, не подвержены воздействию влаги и удобные для приготовления стабильных фармацевтических препаратов. Заявленные со-кристаллы Теобромина могут быть использованы для производства жидких лекарственных форм для парентерального в том числе подкожного, внутримышечного и в растворах для ингаляционного использования.

Структура заявленных со-кристаллов доказана двумя методами:

- дифракция в рентгеновских лучах поликристалла (XPRD)

- дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC).

Свойства заявляемых со-кристаллов. Таблица 1 Название*, формула, внешний вид со-кристалла Значения угла 2θ (°)max измерения дифракции
рентгеновского излучения на порошке
Температура плавления, ДСК**, градусы С Растворимость*** ***вещества при 20°С, мг/мл
co-TB *MG
Mr 180.16 +195.2= 375,4
C7H8N4O2*C7H17NO5

Белый крист. порошок, хорошо растворим в воде, умеренно в спирте.
7.1537, 8.7228, 9.8027, 12.2524, 15.7677, 17.6967, 19.7111, 21.7759, 23.8743, 26.7889, 28.2331, 36.0912, 37.2491, 41.3183, 45.6465, 51.4422, 56.4172, 61.5586, 63.7719, 66.0422 M.p. - 110°;
Из этанола
>300
co-ТВ *Trom
C7H8N4O2* C4H11NO3
Mr 180,16+121.13=301,3*
14.0683, 18.1478, 20.0967, 22.4362, 25.1774, 28.5611, 31.8306, 33.7598, 33.9691, 36.5068, 38.2442, 38.3167, 38.4844, 41.9036
43.2730, 45.6545
162,8° >500
* TB - Теобромин; MG - Меглюмин; Trom - Трометамин
**Температуру плавления вещества определяли как точку, лежащую в месте пересечения касательной, проведенной от вершины эндотермического пика к его фронтальной части и базовой линии на температурной шкале термограммы в соответствии с рекомендациями ICTA (Международный комитет по термическому анализу).
***по данным прямых измерений в соответствии с методикой общей фармакопейной статьи «Растворимость» ГФ XIV.ОФС.1.2.1000.15 в части «определение растворимости для веществ с неизвестной растворимостью».

На фиг. 1, 2, 3, 4, 5 представлены типичные профили XPRD со-кристаллов Теобромина с Меглюмином, Теобромина с Трометамином, Меглюмина, Трометамина, Теобромина в соответствии с предлагаемым изобретением.

На фиг. 6, 7, 8, 9, 10 представлены типичные термограммы DSC Теобромина с Меглюмином, Теобромина с Трометамином, Меглюмина, Трометамина, Теобромина в чистом виде соответственно.

Сведения, подтверждающие возможность воспроизведения изобретения

Для получения заявляемых со-кристаллов использовали следующие вещества: Теобромин - фирма производитель Шандонг Ксинхуа Фармасьютикал Ко. Лтд CAS 58-55-9 и CAS-83-67-0 соответственно, чистота 99%.

Меглюмин. Код CAS 6284-40-8. Оригинальное название продукта: Meglumine, low in endotoxins suitable for use as active pharmaceutical ingredient EMPROVE® api Ph Eur, JP, USP. Фирма производитель Molekula Limited Darnington, United Kingdom, чистота> 99%.

Трометамин (Tris). Код CAS-77-86-1. Оригинальное название продукта: suitable for use asexipient EMPROVE® exp Ph Eur, BP, JPC, USP Фирма производитель - Merck KGaA, чистота 99,9%.

Спирт метиловый ГОСТ 6995-77 «МЕТАНОЛ ХЧ» марка АКВА М - 012011 Производство реагентов Карла Фишера.

Новые со-кристаллы Теобромина с Меглюмином или с Трометамином в существенной степени характеризуется результатами рентгеноструктурного анализа, показанными на фиг. 1, 2 а также в существенной степени описывается данными термограммы DSC, представленными на фиг. 3, 4.

Дополнительными преимуществами предлагаемых со-кристаллов являются принадлежность обоих составляющих в каждой из предлагаемых со-кристальных форм Теобромина с Меглюмином (1:1) и Теобромина с Трометамином (1:1) к препаратам, использующимися в медицинской практике. Все в качестве действенных лекарственных средств. Меглюмин и Трометамин - хорошо растворимые в воде вещества. Теобромин относится к веществам практически нерастворимым в воде. Предлагаемые со-кристальные формы Теобромина с Меглюмином или Трометамином привлекательны тем, что будет представлять в себе принцип «два в одном», так сказать «drag and drag co-crystalline», обладающими только им присущими свойствами, отсутствующими у исходных веществ, такими как значительно улучшенная растворимость в пересчете на Теобромин (до 1 г в 3,5 мл при 20°С), что в 10 раз выше растворимости прототипа, улучшенная биодоступность, термическая стабильность, улучшенные механические свойства и др.

Получить заявляемые со-кристаллы можно, используя метод механохимической активации, что подтверждается приведенным примером.

Смесь 3,060 г (0,02 моль) Теобромина с 3,904 г Меглюмина (0,02 моль) или 2,422 г Трометамина (0,02 моль) помещают в планетарную фарфоровую шаровую мельницу с рабочим объёмом 2000 см3. Туда же помещают 45 фарфоровых шаров диаметром 20 мм и 50 мл метанола. Запускают процесс механохимической активации по 1 часу с перерывом 5 минут. Полученную суспензию с помощью пластикового совка вместе с шарами осторожно перемещают на сетчатую воронку. Далее смывают метанольную суспензию с шаров и с внутренней рабочей поверхности шаровой мельницы небольшими порциями метанола. Объединённые смывы переносят в сосуд, в котором далее проводят процедуру очистки целевых продуктов перекристаллизацией из метанола с 5 г активированного угля, руководствуясь правилами общей лабораторной практики. Нагретый до кипения метанольный раствор (суспензию) фильтруют через бумажный фильтр, используя воронку Бюхнера под небольшим разряжением (водоструйный насос) в колбу Бунзена. Прозрачный горячий раствор из колбы Бунзена переносят в стеклянный стакан, который оставляют в пространстве вытяжного шкафа для кристаллизации целевого продукта. При стоянии при комнатной температуре в пространстве вытяжного шкафа из прозрачного бесцветного метанольного раствора по мере его остывания и естественного частичного испарения выпадает осадок в форме крупных игл соответствующего со-кристалла Теобромина с Меглюмином или Трометамином, что подтверждено данными DSC, данными XPRD. Полученный профиль XPRD конечных продуктов в существенной степени соответствует тому, что показан на Фиг. 1, 2. Полученная термограмма DSC конечных продуктов в существенной степени соответствует тому, что показана на Фиг. 3, 4.

Литература

1. Государственная фармакопея 14-е изд., том III., ФС.2.1.0053.18. сс. 4859-4862.

2. Государственная фармакопея 14-е изд., том III., ФС.2.1.0184.18, сс. 4863-4866.

3. Регистр лекарственных средств России. (Машковский изд. 15, сс. 686 (?)

4. Государственная фармакопея 14-е изд., том III., ФС 2.1.0053.18. сс. 3296 - 3300.

4. “Этилендиамин”. - ФС 42-3035-94.

5. Краткая химическая энциклопедия. - М., Т. 5, 1967, с. 1034-1035.

6. Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. - Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном введении (справочник). - М.: Медицина, 1977, с. 190.

7. Троп Ф.С., Белобрагина С.В., Клюшина Л.В. и др. - В кн.: Промышленная токсикология и клиника профессиональных заболеваний химической этиологии. М.: Медицина, 1962, с. 78-79.

9. Регистр лекарственных средств России. - Вып. 9, М., ООО “РЛС-2002”, 2002, с. 862.

Похожие патенты RU2805751C2

название год авторы номер документа
СО-КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ТЕОФИЛЛИНА 2022
  • Ткаченко Михаил Лукич
  • Жнякина Лидия Евгеньевна
  • Лямин Артем Викторович
  • Серякова Анна Николаевна
RU2805752C2
СОКРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА ТЕОФИЛЛИНА С ДИФЛУНИСАЛОМ ИЛИ ДИКЛОФЕНАКОМ 2013
  • Перлович Герман Леонидович
  • Манин Алексей Николаевич
  • Манин Николай Геннадьевич
  • Суров Артём Олегович
  • Воронин Александр Павлович
RU2542100C1
СОКРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА НИФЛУМОВОЙ КИСЛОТЫ С ИЗОНИКОТИНАМИДОМ ИЛИ КОФЕИНОМ 2013
  • Перлович Герман Леонидович
  • Манин Алексей Николаевич
  • Манин Николай Геннадьевич
  • Суров Артём Олегович
  • Воронин Александр Павлович
RU2536484C1
СОКРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА 2-ГИДРОКСИБЕНЗАМИДА С САЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТОЙ 2013
  • Перлович Герман Леонидович
  • Манин Алексей Николаевич
  • Манин Николай Геннадьевич
  • Воронин Александр Павлович
RU2539350C1
СОКРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА 2-ГИДРОКСИБЕНЗАМИДА С 4-АМИНОБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТОЙ 2012
  • Перлович Герман Леонидович
  • Манин Алексей Николаевич
  • Манин Николай Геннадьевич
  • Воронин Александр Павлович
RU2497804C1
СОКРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА БИКАЛУТАМИДА 2012
  • Перлович Герман Леонидович
  • Манин Алексей Николаевич
  • Манин Николай Геннадьевич
  • Суров Артём Олегович
  • Рыжаков Алексей Михайлович
RU2510392C1
СОКРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА ФЕНБУФЕНА 2012
  • Перлович Герман Леонидович
  • Манин Алексей Николаевич
  • Манин Николай Геннадьевич
  • Воронин Александр Павлович
RU2521572C1
СОКРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА ДИФЛУНИСАЛА 2016
  • Перлович Герман Леонидович
  • Манин Алексей Николаевич
  • Дрозд Ксения Викторовна
RU2617849C1
СОКРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА ИЗОНИАЗИДА 2016
  • Перлович Герман Леонидович
  • Манин Алексей Николаевич
  • Дрозд Ксения Викторовна
RU2630957C1
КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ НАТРИЕВАЯ СОЛЬ ПАРЕКОКСИБА 2003
  • Шейх Ахмад Й.
  • Борчардт Томас Р.
  • Ферро Леонард Дж.
  • Данцер Жеральд Д.
RU2300529C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 805 751 C2

Реферат патента 2023 года СО-КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ТЕОБРОМИНА

Изобретение относится к способу получения со-кристаллических форм теобромина с меглюмином и теобромина с трометамином, где молярное соотношение в обоих случаях составляет 1:1, имеющих пики при 2θ (°) 7.1537, 8.7228, 9.8027, 12.2524, 15.7677, 17.6967, 19.7111, 21.7759, 23.8743, 26.7889, 28.2331, 36.0912, 37.2491, 41.3183, 45.6465, 51.4422, 56.4172, 61.5586, 63.7719, 66.0422 и пики при 2θ (°) 14.0683, 18.1478, 20.0967, 22.4362, 25.1774, 28.5611, 31.8306, 33.7598, 33.9691, 36.5068, 38.2442, 38.3167, 38.4844, 41.9036, 43.2730, 45.6545 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения поликристалла соответственно, методом механохимической активации, осуществляют путем подачи смеси теобромина с меглюмином или теобромина с трометамином в планетарную фарфоровую шаровую мельницу. Затем подвергают механическому воздействию в присутствии метанола, после чего проводят очистку целевых продуктов перекристаллизацией из метанола путем адсорбции примесей активированным углём, горячего фильтрования и охлаждения полученного раствора. Технический результат – получение со-кристаллических форм теобромина с меглюмином или трометамином, характеризующимися высоким уровнем растворимости. 10 ил., 1 табл., 1 пр.

Формула изобретения RU 2 805 751 C2

Способ получения со-кристаллических форм теобромина с меглюмином и теобромина с трометамином, где молярное соотношение в обоих случаях составляет 1:1, имеющих пики при 2θ (°) 7.1537, 8.7228, 9.8027, 12.2524, 15.7677, 17.6967, 19.7111, 21.7759, 23.8743, 26.7889, 28.2331, 36.0912, 37.2491, 41.3183, 45.6465, 51.4422, 56.4172, 61.5586, 63.7719, 66.0422 и пики при 2θ (°) 14.0683, 18.1478, 20.0967, 22.4362, 25.1774, 28.5611, 31.8306, 33.7598, 33.9691, 36.5068, 38.2442, 38.3167, 38.4844, 41.9036, 43.2730, 45.6545 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения поликристалла соответственно, методом механохимической активации, заключающийся в том, что смесь теобромина с меглюмином или теобромина с трометамином помещают в планетарную фарфоровую шаровую мельницу и подвергают механическому воздействию в присутствии метанола, затем проводят очистку целевых продуктов перекристаллизацией из метанола путем адсорбции примесей активированным углём, горячего фильтрования и охлаждения полученного раствора.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2023 года RU2805751C2

Дорожная спиртовая кухня 1918
  • Кузнецов В.Я.
SU98A1
ЛЕКАРСТВЕННАЯ КОМБИНАЦИЯ С ТЕОБРОМИНОМ И ЕЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В ЛЕЧЕНИИ 2010
  • Брю Джон
  • Баннистер Робин Марк
RU2587329C2
Richard J.Bastin et al.: "Salt selection and Optimisation Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities", ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT, 2000, vol.4, p.427-435
ПИПЕРАЗИНОВЫЕ ПРОЛЕКАРСТВА И ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИПЕРИДИНОВЫЕ ПРОТИВОВИРУСНЫЕ АГЕНТЫ 2005
  • Уеда Ясутсугу
  • Коннолли Тимоти П.
  • Кэдоу Джон Ф.
  • Минвелл Николас А.
  • Ванг Тао
  • Чен Чанг-Пин Х.
  • Еунг Кэп-Сан
  • Жанг Жонгксинг
  • Лихи Дэвид Кеннет
  • Пэк Шоун К.
  • Сундарараджан Начимутху
  • Сирар Пьер
  • Левеск Катя
  • Тораваль Доминик
RU2374256C2
Ranjit Thakuria et al.: "Pharmaceutical cocrystals and poorly soluble drugs",

RU 2 805 751 C2

Авторы

Ткаченко Михаил Лукич

Жнякина Лидия Евгеньевна

Лямин Артем Викторович

Серякова Анна Николаевна

Даты

2023-10-23Публикация

2022-03-01Подача