КАМЗИЛАТ АМЛОДИПИНА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ Российский патент 2004 года по МПК C07D211/90 C07C309/07 A61K31/4422 A61P9/00 

Описание патента на изобретение RU2241701C1

Область техники

Настоящее изобретение относится к камзилату амлодипина формулы (1) и способу его получения

Амлодипин, общее название для соединения формулы (2), дикарбоксилата 3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидро-3,5-пиридина, является блокатором кальциевых каналов длительного действия, используемым для лечения таких сердечно-сосудистых заболеваний, как стенокардия, гипертензия и застойная кардиоплегия

Европейская патентная публикация №89167 раскрывает различные типы фармацевтически приемлемых солей амлодипина. Фармацевтически приемлемую соль получают добавлением фармацевтически приемлемой кислоты с образованием нетоксичной соли амлодипина кислотного типа, примеры которых включают гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат или кислый фосфат, ацетат, малеат, фумарат, лактат, тартрат, цитрат и глюконат. Среди этих солей наиболее предпочтительным является малеат.

Амлодипин в форме свободного основания используют для фармацевтических целей. Однако, вследствие того, что аморфный амлодипин характеризуется низкой стабильностью, предпочтительно вводить его в форме соли фармацевтически приемлемой кислоты.

Патентная публикация Кореи №95-6710 предполагает, что фармацевтически приемлемая соль должна отвечать четырем физико-химическим требованиям: высокая растворимость, хорошая стабильность, негигроскопичность и технологичность составов для таблеток.

Большинство солей амлодипина являются аморфными, и трудно получить их чистыми. Кроме того, аддитивные соли кислоты амлодипина, которые отвечают всем вышеуказанным требованиям, должны быть еще разработаны. Например, установлено, что даже малеат амлодипина, который предложен как наиболее предпочтительная фармацевтическая форма амлодипина, обладает относительно высокой растворимостью в воде, но разлагается в растворе в течение нескольких недель.

Патентная публикация Кореи №95-7228 раскрывает, что бензолсульфонат амлодипина (далее по тексту "безилат амлодипина") показывает высокую растворимость и хорошую стабильность и обладает пригодными для получения фармацевтических составов свойствами. Однако безилат амлодипина образован токсичной бензолсульфоновой кислотой, и поэтому существует проблема безопасности.

Авторы настоящего изобретения поставили своей задачей разработать новый кристаллический амлодипин, который бы удовлетворял всем требуемым характеристикам.

В соответствии с этим основной целью настоящего изобретения является разработка новой кристаллической соли амлодипина, которая является низкотоксичной и обладает фармацевтически приемлемыми свойствами.

В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения разработан способ получения кристаллической соли амлодипина, предусматривающий использование относительно низкотоксичной по сравнению с бензолсульфоновой кислотой камфорсульфокислоты.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения разработан камзилат амлодипина, имеющий структуру формулы (1), который получают отличающимся новизной способом.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения разработана фармацевтическая композиция для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включающая камзилат амлодипина в качестве активнодействующего ингредиента.

Вышеуказанные и другие цели, а также отличительные особенности настоящего изобретения будут очевидны из следующего описания изобретения в сочетании с прилагаемыми чертежами, которые соответственно показывают:

Фиг.1: Рентгенограмма камзилата амлодипина настоящего изобретения;

Фиг.2: Рентгенограмма безилата амлодипина;

Фиг.3: Адгезионные свойства камзилата амлодипина настоящего изобретения и безилата амлодипина.

Настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической соли амлодипина путем использования низкотоксичной камфорсульфокислоты.

Более подробно, способ настоящего изобретения включает следующие стадии:

1) растворение амлодипина формулы (2) в органическом растворителе;

2) добавление раствора камфорсульфокислоты в органическом растворителе к раствору амлодипина и перемешивание смеси в течение промежутка времени, достаточного для образования твердого вещества;

3) фильтрование, промывание и сушка твердого вещества

Кристаллическая соль амлодипина согласно настоящему изобретению может быть получена добавлением кислоты к раствору амлодипина или добавлением кислоты к реакционной смеси для получения амлодипина.

Предпочтительно использовать амлодипин стадии 1) в концентрации от 3 до 60% масс. для эффективного ускорения кристаллизации, более предпочтительно от 10 до 30% масс.

Камфорсульфокислота, которая может быть использована на стадии 2), включает, но без ограничения объема притязаний, (1S)-(+)-10-камфорсульфокислоту формулы (3), (1R)-(-)-10-камфорсульфокислоту формулы (4) и рацемическую 10-камфорсульфокислоту. Предпочтительно использовать камфорсульфокислоту в количестве от 0,1 до 5,0 эквивалентов в расчете на количество амлодипина, более предпочтительно – от 1,0 до 1,3 эквивалентов.

Органический растворитель, используемый на стадии 1) или 2), включает метанол, этанол, изопропанол и ацетонитрил.

Твердое вещество на стадии 2) предпочтительно образуется при температуре от –10 до 50°С, более предпочтительно – от 0 до 25°С

Кроме того, настоящее изобретение относится к камзилату амлодипина, полученного способом настоящего изобретения, который является низкотоксичным и обладает фармацевтически приемлемыми свойствами.

Данные рентгеноструктурного анализа доказывают (см. фиг.1 и 2), что кристаллическая соль амлодипина настоящего изобретения, камзилат амлодипина, имеет кристаллическую форму, отличную от аморфного соединения или безилата амлодипина, и согласно данным ЯМР анализа имеет структурную формулу (1)

Хорошо известно, что безилат амлодипина является наиболее подходящим для фармацевтического состава, но проблемой является стабильность вследствие использования токсичной бензолсульфокислоты. Чтобы решить эту проблему, в настоящем изобретении используют относительно низкотоксичную по сравнению с бензолсульфокислотой камфорсульфокислоту.

Токсичность камфорсульфокислоты сравнивают с токсичностью бензолсульфокислоты по результатам регистрации токсичных эффектов химических веществ (Registry of Toxic Effects of Chemical Substances (RTECS)), и результат сравнения представлен в таблице 1.

Таблица 1ВеществоПуть введенияПодопытное животноеДозаСсылкаБензолсульфо-кислотаОральныйКрысаLD50
890 мкл/кг
AIHAAP
23,95,1962
КожныйКошкаLDLO 10 г/кгJPETAB
84,358,1945
ОральныйДикие птицыLD50 75 мг/кгTXAPA9
21,315,1972
(1S)-(+)-10-камфорсульфо-кислотаПодкожныйМышьLD50
2502 мг/кг
PHARAT
1,150,1946
(±)-10-камфорсульфо-кислотаОральныйПерепелLD50
>316 мг/кг
EESADV
6,149,1982
#LD50: доза 50% летального исхода, LDLO: минимальная летальная доза

Как показано в таблице 1, поскольку невозможно сравнить величину LD50 для одного типа между собой, то трудно непосредственно сравнить токсичность камфорсульфокислоты с токсичностью бензолсульфокислоты, однако можно подтвердить, что камфорсульфокислота, использованная в настоящем изобретении, показывает более низкую токсичность, чем бензолсульфокислота.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включающей отличающийся элементом новизны камзилат амлодипина в качестве эффективно действующего ингредиента и фармацевтически приемлемые эксципиенты, носители или разбавители.

Фармацевтическая композиция может быть получена согласно любому из известных способов. При получении композиции активнодействующий ингредиент предпочтительно смешивают или разбавляют носителем или помещают внутрь носителя, который может находиться в виде капсулы, пакетика или другого контейнера. Когда носитель служит разбавителем, то он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, действующим как наполнитель, эксципиент или среда для активнодействующего ингредиента. Таким образом, составы могут быть в форме таблеток, пилюль, порошка, пакетика, эликсира, суспензии, эмульсии, раствора, сиропа, аэрозоля, мягкой или жесткой желатиновой капсулы, стерильного раствора для инъекций, стерильного упакованного порошка и т.п.

Примерами подходящих носителей, эксципиентов и разбавителей являются лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмалы, аравийская камедь, альгинаты, желатин, фосфат кальция, силикат кальция, целлюлоза, метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, вода, метилгидроксибензоаты, пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Композиции могут дополнительно включать наполнители, антиагглютинирующие агенты, мягчители, смачивающие агенты, ароматизаторы, эмульгаторы, консерванты и т.п. Композиции настоящего изобретения могут быть составлены таким образом, чтобы обеспечить быстрое, замедленное или отсроченное высвобождение активнодействующего ингредиента после его введения млекопитающему с использованием любого известного в этой области способа.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть введена различными путями, включая оральный, трансдермальный, подкожный, внутривенный и внутримышечный способ введения. В случае людей, типичная дневная доза камзилата амлодипина может находиться в пределах от примерно 1,0 до 10,0 мг/кг веса тела, предпочтительно – от 5,0 до 8,0 мг/кг веса тела, и он может быть введен разовой дозой или разделенными дозами.

Однако следует понимать, что количество реально введенного активнодействующего ингредиента должно быть определено, исходя из различных релевантных факторов, включающих подлежащее лечению состояние, выбранный способ введения, возраст, пол и вес тела отдельного пациента, и тяжести симптомов заболевания пациента; и поэтому вышеуказанная доза никоим образом не предназначена ограничить объем притязаний изобретения.

Следующие примеры и примеры испытаний даны исключительно в иллюстративных целях и не предназначены ограничить объем притязаний изобретения.

Пример 1: Получение камзилата амлодипина 1

12,25 г (0,03 моль) амлодипина (Hanmi Pharm. Co. Ltd.) растворяют в 50 мл метанола, охлаждают до 10°С, и постепенно добавляют к нему раствор 7,8 г (0,336 моль) (1S)-(+)-10-камфорсульфокислоты (Aldrich) в 19,5 мл метанола. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 2 час образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, промывают 25 мл метанола и сушат с получением 16,7 г (выход: 86,8%) указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического вещества.

Тпл. 198°С~202°С.

1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (м.д.): 8,42 (с, 1Н), 7,82 (уш., 3Н), 7,35~7,13 (м, 4Н, ArН), 5,30 (с, 1Н), 4,73~4,55 (дд, 2Н), 3,96 (кв., 2Н), 3,65 (м, 2Н), 3,50 (с, 3Н), 3,34 (с, 2Н), 3,08 (м, 2Н), 2,90~2,35 (дд, 2Н), 2,70 (м, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 2,28~2,21 (м, 1Н), 1,95-1,77 (м, 3Н), 1,27 (м, 2Н), 1,26 (т, 3Н), 1,05(с, 3Н), 0,74 (с, 3Н).

Пример 2: Получение камзилата амлодипина 2

12,25 г (0,03 моль) амлодипина растворяют в 50 мл метанола, охлаждают до 10°С и постепенно добавляют к нему раствор 7,8 г (0,336 моль) (1R)-(-)-10-камфорсульфокислоты (Aldrich) в 19,5 мл метанола. 15,4 г (выход: 80%) указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического вещества получают при использовании того же способа, что описан в примере 1.

Тпл.198°С~204°С.

1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (м.д.): 8,42 (с, 1Н), 7,82 (уш., 3Н), 7,35~7,13 (м, 4Н, ArH), 5,30 (с, 1Н), 4,73~4,55 (дд, 2Н), 3,96 (кв., 2Н), 3,65 (м, 2Н), 3,50 (с, 3Н), 3,34 (с, 2Н), 3,08 (м, 2Н), 2,90~2,35 (дд, 2Н), 2,70 (м, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 2,28~2,21 (м, 1Н), 1,95~1,77 (м, 3Н), 1,27 (м, 2Н), 1,26 (т, 3Н), 1,05 (с, 3Н), 0,74 (с, 3Н).

Пример 3: Получение камзилата амлодипина 3

12,25 г (0,03 моль) амлодипина растворяют в 50 мл метанола, охлаждают до 10°С и постепенно добавляют к нему раствор 7,8 г (0,336 моль) (±)-10-камфорсульфокислоты (Aldrich) в 19,5 мл метанола. 16,0 г (выход: 83,2%) указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического вещества получают при использовании того же способа, что описан в примере 1.

Тпл.198°С~204°С.

1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (м.д.): 8,42 (с, 1Н), 7,82 (уш., 3Н), 7,35~7,13 (м, 4Н, ArH), 5,30 (с, 1Н), 4,73~4,55 (дд, 2Н), 3,96 (кв., 2Н), 3,65 (м, 2Н), 3,50 (с, 3Н), 3,34 (с, 2Н), 3,08 (м, 2Н), 2,90~2,35 (дд, 2Н), 2,70 (м, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 2,28~2,21 (м, 1Н), 1,95~1,77 (м, 3Н), 1,27 (м, 2Н), 1,26 (т, 3Н), 1,05 (с, 3Н), 0,74 (с, 3Н).

Экспериментальный пример 1: Испытание на растворимость

Растворимость соли амлодипина в воде предпочтительно составляет более 1 мг/мл при значениях рН от 1 до 7,5, предпочтительно при значении рН крови 7,4. Соответственно, растворимость и насыщенность рН каждого камзилата амлодипина, полученного в примерах 1 и 2, измеряли и сравнивали с безилатом амлодипина (Корейская патентная публикация №95-7228). Измерения выполняли в соответствии со способом, описанным в Корейской Фармакопии (Korean Ministry of Health and Welfare, General principle of medical supplies, том 1, Статья 29, 7-я ред.), который включает стадии: растворение каждого соединения в дистиллированной воде до насыщения, анализ насыщенного раствора с помощью жидкостной хроматографии и определение растворенного количества каждого соединения в расчете на количество амлодипина.

Таблица 2СольРастворимость (мг/мл)Насыщенность рНБезилат амлодипина1,3986,2Камзилат амлодипина примера 1(S)1,2256,0Камзилат амлодипина примера 2(R)1,2506,2

Как видно из таблицы 2, насыщенность рН камзилата амлодипина настоящего изобретения и безилата амлодипина похожи, однако растворимость его несколько ниже, чем у безилата амлодинина, возможно, за счет разницы молекулярных масс камзилата амлодипина (М.В.=641,18) и безилата амлодипина (М.В.=559,06).

Экспериментальный пример 2: Испытание на стабильность

Измеряют изменение стабильности во времени обладающего элементами новизны камзилата амлодипина, полученного в примерах 1 и 2, и сравнивают ее со стабильностью безилата амлодипина. В частности, каждое соединение хранят при 55°С, относительной влажности примерно 50% и через 1, 2, 3 и 4 недели оставшееся количество активнодействующего амлодипина определяют жидкостной хроматографией.

Таблица 3СольИсходная1 неделя2 неделя3 неделя4 неделяБезилат амлодипина10,9920,9960,9930,993Камзилат амлодипина примера 1(S)110,99811Камзилат амлодипина примера 2(R)1111,0021

Как показано в таблице 3, безилат амлодипина претерпевает небольшое, но существенное разложение через 1 неделю, тогда как камзилат амлодипина настоящего изобретения остается стабильным в течение 4-х недель. Поэтому камзилат амлодипина настоящего изобретения является более стабильным, чем безилат амлодипина.

Экспериментальный пример 3: Испытание на негигроскопичность

Когда необходимо составить твердую форму лекарственного препарата, важно, чтобы препарат не обладал гигроскопичностью. В соответствии с этим, измеряют гигроскопичность камзилата амлодипина настоящего изобретения и сравнивают ее с гигроскопичностью безилата амлодипина.

Каждое соединение экспонируют в двух режимах: при 37°С и относительной влажности 75% в течение 24 часов (режим 1) и при 30°С и относительной влажности 95% в течение 3-х дней (режим 2), а затем измеряют содержание влаги в каждом соединении методом, описанным в патентной публикации Кореи №1995-7228.

Таблица 4СольИсходная влажность (%)Режим 1 (%)Режим 2 (%)Безилат амлодипина0,050,050,15Камзилат амлодипина примера 1(S)0,050,050,15Камзилат амлодипина примера 2(R)0,050,050,15

Результаты, показанные в таблице 4, свидетельствуют о том, что ни камзилат амлодипина настоящего изобретения, ни безилат амлодипина не являются гигроскопичными.

Экспериментальный пример 4: Сравнительное испытание адгезии

Измеряют адгезионную способность камзилата амлодипина и сравнивают ее с адгезионной способностью безилата амлодипина следующим образом.

Каждое соединение подвергают таблетированию способом, описанным в патентной публикации Кореи №95-7228, и соединение, прилипшее к перфоратору для таблеток, экстрагируют метанолом при различных объемах таблетирования, и количество его определяют на спектрометре.

Среднее значение из нескольких измерений определяют по наклонам линейных прямых на фигуре 3.

Таблица 5Абсорбированное количество из таблеток (мг)Безилат амлодипинаКамзилат амлодипинаКамзилат/безилатКоли-чество табле-токAVG.S.DAVG.S.DAVG.S.D5032,95,633,08,21,000,0810060,62,560,69,10,990,11150102,715,7101,114,60,990,01220183,81,1177,12,10,960,01250235,15,3234,813,31,000,03300242,72,6235,41,40,970,02

Как видно из таблицы 5, камзилат амлодипина настоящего изобретения и безилат амлодипина равны с точки зрения адгезионной ингибирующей способности (Фиг.3).

Хотя настоящее изобретение описано в рамках вышеописанных конкретных вариантов осуществления, следует понимать, что специалистами в данной области могут быть сделаны различные модификации и изменения, которые также попадают в объем притязаний изобретения, определенного прилагаемой формулой изобретения.

Похожие патенты RU2241701C1

название год авторы номер документа
(S)-(-)-АМЛОДИПИНА КАМЗИЛАТ ИЛИ ЕГО ГИДРАТ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ИХ 2007
  • Ли Дзаехеон
  • Ли Моон Суб
  • Янг Веон Ки
  • Йоо Дзаехо
  • Ли Дзае-Чул
  • Чои Чанг-Дзу
  • Ким Хан Кионг
  • Чанг Янг-Кил
  • Ли Гвансун
RU2403241C1
АМЛОДИПИНА ГЕНТИЗАТ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2004
  • Ким Джае-Сун
  • Чои Джин Янг
  • Рью Дже Хо
  • Ли Нам Кью
  • Джанг Джеонг-Су
  • Джанг Ву Джае
  • Ум Кей Ан
  • Кум До Сеунг
RU2330843C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭНАНТИОМЕРА АМЛОДИПИНА ВЫСОКОЙ ОПТИЧЕСКОЙ ЧИСТОТЫ 2005
  • Гхарпуре Милинд Морешвар
  • Бхавал Бабурао Маникрао
  • Ранаде Прасад Васудео
  • Дешмьук Раджендра Дагаду
  • Мехта Сатиш Раманлал
RU2376288C2
КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ АМЛОДИПИН И ЛОЗАРТАН, ИМЕЮЩАЯ УЛУЧШЕННУЮ СТАБИЛЬНОСТЬ 2013
  • Ли Беом-Дзин
  • Дзунг Вон-Тае
  • Чои Йоун-Воонг
  • Чо Санг-Мин
  • Нам Киу-Йеол
  • Парк Дзин-Ха
RU2628538C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ КОМБИНАЦИИ 2-АЛКИЛИДЕНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 9-НОР-ВИТАМИНА D И БИСФОСФОНАТА 2004
  • Ли Эндрю Джордж
RU2326695C2
ПРОИЗВОДНОЕ ПИРИМИДИНА, ПОДАВЛЯЮЩЕЕ РОСТ РАКОВОЙ КЛЕТКИ, И ЕГО МЕДИЦИНСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ 2020
  • Лю, Хён-Чхоль
  • Ким, Чжэ-Сон
  • Ким, Сон-Ын
  • Ли, Сон-Хо
  • Ли,
RU2792849C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЛЕВРОМУТИЛИНОВ 2007
  • Махер Ингольф
  • Бергер Андреас
  • Декристофоро Мартин
RU2512591C2
ИНГИБИТОР НЕКРОЗА КЛЕТОК, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ 2019
  • Ма, Давэй
  • Цзи, Юйхуа
  • Хэ, Вэймин
  • Фан, Чао
  • Чжао, Цзиньлун
  • Ван, Кайлян
  • Ся, Шанхуа
  • Ли, Чжэн
  • Ли, Ин
RU2793918C2
ПИРИМИДИНОНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1999
  • Ли Дзае-Хиоюнг
  • Дзанг Киюнг-Дзин
  • Йоо Биоюнг-Вуг
  • Ким Дзи-Хан
  • Канг Дзае-Сеог
  • Ким Санг-Лин
RU2233278C9
ИНГИБИТОР FGFR И ЕГО МЕДИЦИНСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ 2018
  • Ван, Икай
  • Чжан, Ян
  • Чэнь, Чжэнся
  • Чэнь, Линьлинь
  • Фэн, Тао
  • Хуан, Жунсинь
  • Ли, Цю
  • Ли, Дэяо
  • Сунь, Цзикуй
  • Сюй, Янян
  • Ли, Цзе
  • Ли, Цзянь
  • Чэнь, Шухуэй
RU2771311C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 241 701 C1

Реферат патента 2004 года КАМЗИЛАТ АМЛОДИПИНА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ

Изобретение относится к новому соединению – камзилату амлодипина формулы (I)

Соединение формулы (I) получают обработкой амлодипина камфорсульфокислотой в органическом растворителе. В отличие от известных солей амлодипина камзилат амлодипина обладает повышенной стабильностью и остается стабильным в течение 4-х недель. Соединение формулы (I) является блокатором кальциевых каналов длительного действия и может быть использовано для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 5 табл., 3 ил.

Формула изобретения RU 2 241 701 C1

1. Камзилат амлодипина, имеющий структуру формулы (1)

2. Способ получения камзилата амлодипина по п.1, который включает следующие стадии:

1) растворение амлодипина формулы (2) в органическом растворителе;

2) добавление раствора камфорсульфокислоты в органическом растворителе к раствору амлодипина и перемешивание смеси в течение промежутка времени, достаточного для образования твердого вещества;

3) фильтрование, промывание и сушка твердого вещества

3. Способ по п.2, в котором камфорсульфокислоту выбирают из группы, включающей (1S)-(+)-10-камфорсульфокислоту формулы (3), (1R)-(-)-10-камфорсульфокислоту формулы (4) и рацемическую 10-камфорсульфокислоту

4. Способ по п.2, в котором концентрация амлодипина в смеси, используемой на стадии 2), составляет 3-60 мас.%.5. Способ по п.2, в котором камфорсульфокислоту используют в количестве 0,1-5,0 эквивалентов в расчете на количество амлодипина.6. Способ по п.2, в котором органический растворитель, использованный на стадии 1) или 2), выбирают из группы, включающей метанол, этанол, изопропанол и ацетонитрил.7. Способ по п.2, в котором твердое вещество образуется при температуре от –10°С до 50°С.8. Фармацевтическая композиция для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включающая камзилат амлодипина по п.1 в качестве активнодействующего ингредиента.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2004 года RU2241701C1

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОНОБЕНЗОЛСУЛЬФОНАТА 3-ЭТИЛ-5-МЕТИЛОВОГО ЭФИРА 2-[(2-АМИНОЭТОКСИ)МЕТИЛ]-4-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-1,4-ДИГИДРО-6-МЕТИЛ-3,5-ПИРИДИНДИ КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ 1999
  • Шрикханде Атул Анант
  • Доши Мадхукант Мансукхлал
  • Моди Шириш Бхагванлал
RU2142942C1
Печь для непрерывного получения сернистого натрия 1921
  • Настюков А.М.
  • Настюков К.И.
SU1A1
US 4572909 A, 25.02.1986.

RU 2 241 701 C1

Авторы

Моон Янг Хо

Ким Нам Ду

Ли Киунг Ик

Ли Гван Сун

Воо Дзонг Соо

Даты

2004-12-10Публикация

2002-03-28Подача