Область техники
Данное изобретение относится к фармацевтическим комбинациям, содержащим антагонист Р2Т-рецептора и другой антитромботический агент, и к их применению для лечения и предупреждения тромбоза.
Предпосылки изобретения
Растущее понимание механизмов, лежащих в основе тромбоза и вмешательств в него, привело к полифармакологическому антитромботическому подходу, использующему комбинации антитромбоцитарных, антикоагулянтных и фибринолитических агентов. Примеры используемых антитромботических соединений включают антитромбоцитарные агенты, такие как аспирин, клопидогрел, тиклопидин, антагонисты GPIIb/IIIa; антикоагулянты, такие как ингибиторы тромбина, варфарин, гепарин и низкомолекулярные гепарины; и фибринолитические агенты, включающие, в том числе, но не только, стрептокиназу, тканевой активатор плазминогена (tPA) и тенектеплазу.
Большинство пациентов с острым инфарктом миокарда лечат в настоящее время либо тромболитическим агентом, либо хирургическим вмешательством с ангиопластикой подкожных коронарных сосудов (чрескожной катетерной коронаропластикой, РТСА). Было показано, что применение обоих этих способов приводит к увеличению числа пациентов, достигающих приемлемого раскрытого состояния коронарных артерий в течение 90 минут, и что чем лучше кровоток в пораженной коронарной артерии, тем выше выживание.
Однако даже большинство эффективных тромболитических агентов с дополняющим лечением аспирином и гепарином являются лишь умеренно эффективными в достижении раскрытия коронарных артерий с нормальным кровотоком (оцениваемым как TIMI grade 3 (лизис тромбов при инфаркте миокарда категории 3)) в приблизительно 50% случаев. Кроме того, в остром случае, когда немедленное действие является первостепенным, медленно действующие агенты оставляют лазейку, где пациент не защищен от тромбоза. Например, клопидогрел ингибирует АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов и, подобно более раннему аналогу, тиклопидину, показал клиническую эффективность при артериальном тромбозе. Однако оба агента производят неполное, медленно развивающееся ингибирование АДФ-реакции, свойства, которые далеки от идеальных в острой терапии, такой как предотвращение окклюзии (закупорки) стентов, хотя увеличивающееся применение ударной дозы было недавним достижением.
Другой недостаток существующих антитромботических агентов и их комбинаций заключается в том, что оптимальное фармакодинамическое соотношение риска:пользы (антитромботического:антигемостатического действия) еще не было достигнуто.
Таким образом, существует потребность в более эффективной антитромботической терапии.
Недавно было показано, что антагонисты Р2Т (так же известного как Р2YADP или Р2ТAC) рецептора обеспечивают значительные улучшения в сравнении с другими антитромботическими агентами. Р2Т-рецептор участвует первично в опосредовании агрегации/активации тромбоцитов и является G-белок-связанным рецептором. Фармакологические характеристики этого рецептора были описаны, например, в ссылках Humphries et al., Br.J.Pharmacology (1994), 113, 1057-1063 и Fagura et al., Br.J.Pharmacology (1998) 124, 157-164.
В публикациях WO 92/17488 и WO 94/18216 описаны новые антагонисты Р2Т-рецептора, в том числе соединения формулы (I) (см. ниже). Соединение А (соединение формулы (I), где R1 обозначает 3,3,3-трифторпропил и R2 обозначает 2-(метилтио)этил), описано в WO 94/18216. Соединение В (соединение формулы (I), где R1 обозначает пропил и R2 обозначает водород) описано в WO 92/17488.
Как соединение А, так и соединение В могут быть использованы при любом состоянии, которое связано с активацией или агрегацией тромбоцитов. Таким образом, эти соединения могут действовать в качестве антитромботических агентов и применимы в лечении или профилактике нестабильной стенокардии, тромбоэмболического удара и заболевания периферических сосудов. Они могут быть также использованы в лечении и профилактике последствий тромботических осложнений в случае ангиопластики, тромболиза, эндартерэктомии, хирургии коронарных и сосудистых трансплантатов, диализа почек и искусственного экстракорпорального кровообращения. Кроме того, они могут быть использованы в лечении и профилактике диссеминированной внутрисосудистой коагуляции, тромбоза глубоких вен, преэклампсии, спасения тканей после хирургической или случайной травмы, васкулита, артериита, тромбоцитемии, ишемии и мигрени.
Описание изобретения
Неожиданно было обнаружено, что введение комбинации антагониста Р2Т-рецептора или его фармацевтически приемлемого производного и другого антитромботического агента или его фармацевтически приемлемого производного обеспечивает значительное улучшение в сравнении с другими антитромботическими способами лечения.
Таким образом, комбинированное введение антагониста Р2Т-рецептора или его фармацевтически приемлемого производного и другого антитромботического агента или его фармацевтически приемлемого производного может быть использовано в лечении и предупреждении тромбоза, в частности, в лечении тромботических осложнений атеросклеротического заболевания и хирургических вмешательств в него.
Согласно первому аспекту данного изобретения, представлен набор компонентов комбинации, содержащий:
(а) антагонист Р2Т-рецептора или его фармацевтически приемлемое производное (компонент а); и
(b) другой антитромботический агент или его фармацевтически приемлемое производное (компонент b);
где каждый из компонентов (а) и (b) представлен в форме (которая может быть одинаковой или различной), которая пригодна для введения в сочетании друг с другом.
Фармацевтически приемлемые производные антагониста Р2Т-рецептора и другого антитромботического агента включают в себя соли (например, фармацевтически приемлемые нетоксичные органические или неорганические кислотно-аддитивные соли (такие как соль хлористоводородной, бромистоводородной, азотной, серной или уксусной кислоты)), сольваты и сольваты солей.
Если присутствуют несколько (более чем одна) препаративных форм, содержащих компонент (а) или компонент (b), например, для обеспечения повторяемого введения доз, такие препаративные формы могут быть одинаковыми или могут быть различными в отношении дозы, химического состава и/или физической формы.
Предпочтительно, антагонист Р2Т-рецептора представляет собой соединение формулы (I):
где:
R1 обозначает 3,3,3-трифторпропил и R2 обозначает 2-(метилтио)этил
или R1 обозначает пропил и R2 обозначает водород;
или его фармацевтически приемлемое производное.
Более предпочтительно, антагонист Р2Т-рецептора является соединением А (где R1 обозначает 3,3,3-трифторпропил, a R2 обозначает 2-(метилтио)этил, как описано в WO 94/18216).
Предпочтительно, компонент (b) выбран из антитромбоцитарных агентов, антикоагулянтных агентов, фибринолитических агентов и любой их комбинации.
Более предпочтительно, компонент (b) выбран из группы, состоящей из аспирина, клопидогрела, тиклопидина, антагониста GPIIb/IIIa; прямых ингибиторов тромбина, пролекарств прямых ингибиторов тромбина, варфарина, гепарина и низкомолекулярных гепаринов, стрептокиназы, тканевого активатора плазминогена, тенектеплазы и любой их комбинации. Примеры прямых ингибиторов тромбина включают мелагатран (WO 94/29336). Пролекарства мелагатрана включают пролекарства, описанные в WO 97/23499, и, в частности, включают пример 17 этой заявки. Пример 17 WO 97/23499 представляет собой Н 376, который является EtO2C-CH2-(R) Cgl-Aze-Pab-OH, где Cgl обозначает циклогексилглицинил, Aze обозначает (S)-азетидин-2-карбонил и Pab обозначает пара-амидинобензиламино и ОН заменяет один из водородов амидиногруппы в Pab.
Согласно данному изобретению, антагонист Р2Т-рецептора, другой антитромботический агент и их производные могут вводиться перорально, внутривенно, подкожно, буккально, ректально, дермально, назально, трахеально, бронхиально, локально или ингаляцией в легкие. Предпочтительные варианты доставки являются системными. Для антагониста Р2Т-рецептора и его производных предпочтительными вариантами введения являются парентеральные, более предпочтительно внутривенные способы введения. Для другого антитромботического агента и его производных предпочтительными вариантами введения являются пероральный или, в случае нефракционированных или низкомолекулярных гепаринов, некоторых прямых ингибиторов тромбина и фибринолитических агентов, внутривенный или подкожный способы введения.
Последовательность, в которой могут вводиться препаративные формы, содержащие антагонист Р2Т-рецептора и другой антитромботический агент (т.е. имеет ли место, и в какой временной точке, последовательное, раздельное и/или одновременное введение), может быть определена врачом или квалифицированным в данной области специалистом. Например, эта последовательность может зависеть от многих факторов, таких как невозможность, в любой точке во время периода лечения, введения пациенту одной или другой из этих препаративных форм в силу практических причин (например, пациент находится в бессознательном состоянии и, следовательно, неспособен к приему пероральной препаративной формы).
Препаративные формы, содержащие компонент (а) и/или компонент (b), могут вводиться последовательно, раздельно и/или одновременно на протяжении курса лечения соответствующего состояния, причем это состояние может быть острым или хроническим. Предпочтительно, вводят эти две препаративные формы (необязательно повторяемым образом) достаточно близко во времени для благоприятного действия для пациента, т.е. более сильного действия, на протяжении курса лечения соответствующего состояния, чем в том случае, если эти две препаративные формы вводят (необязательно повторяемым образом) отдельно, в отсутствие другой препаративной формы, на протяжении того же самого курса лечения. Определение, обеспечивает ли комбинация большее полезное действие в отношении лечения конкретного состояния и на протяжении курса лечения конкретного состояния, будет зависеть от состояния, которое подлежит лечению или предупреждению, но проводится рутинным образом специалистом в данной области.
Альтернативно, один компонент или другой компонент двухкомпонентной препаративной формы может вводиться (необязательно повторяемым образом) до, после введения и/или в то же самое время, что и другой компонент. Индивидуальные дозы антагониста Р2Т-рeцептора и другого антитромботического агента могут быть использованы в течение 48 часов (например, в течение 24 часов) одна от другой.
В терапевтическом лечении млекопитающих и, в частности, людей, антагонист Р2Т-рецептора, другой антитромботический агент и их производные могут вводиться отдельно, но обычно их вводят в виде фармацевтической препаративной формы в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, растворителем или носителем, который должен выбираться с учетом предполагаемого пути введения и фармацевтической практики.
Согласно данному изобретению, набор компонентов может быть использован в лекарственной терапии, пригодной в лечении тромбоза. Лечение тромбоза, как должно быть понятно специалистaм с квалификацией в данной области, включает лечение и предупреждение тромботических осложнений атеросклеротического заболевания и вмешательств в него, таких как фибринолиз, эндартерэктомия или чрескожная чреспросветная коронарная реваскуляризация (PTCR), в том числе, но не только, чрескожная катетерная коронаропластика (РТСА) с использованием или без использования стентов. Тромботические осложнения атеросклеротического заболевания включают, но не ограничиваются ими, острый коронарный синдром (включающий острый инфаркт миокарда с повышением или без повышения ST и нестабильную стенокардию) и тромботический удар.
Следующий аспект данного изобретения обеспечивает способ лечения тромбоза (например, тромботических осложнений атеросклеротического заболевания и вмешательств в него, таких как фибрииолиз, эндартерэктомия или чрескожная чреспросветная коронарная реваскуляризация (PTCR), в том числе, но не только, чрескожная катетерная коронаропластика (РТСА) с использованием или без использования стентов), предусматривающий использование набора компонентов для введения терапевтически эффективного количества антагониста Р2Т-рецептора и другого антитромботического агента лицу, страдающему от такого нарушения или подверженному такому нарушению.
Термин “лечение” включает в себя терапевтическое и/или профилактическое лечение.
Предпочтительно, компонент (а) вводят парентерально перед хирургической операцией, а компонент (b) вводят перорально после данной хирургической операции.
Согласно другому аспекту данного изобретения, обеспечен способ приготовления набора компонентов, предусматривающий приведение компонента (а) в связь с компонентом (b), что делает оба эти компонента пригодными для введения в сочетании друг с другом. Под термином “приведение этих двух компонентов в связь” друг с другом подразумевается, что компоненты (а) и (b) могут быть:
i) упакованными, представленными и купленными в виде отдельных препаративных форм, которые затем используют в сочетании в комбинированной терапии; или
ii) упакованными и представленными вместе в виде отдельных компонентов комбинированной упаковки для применения в сочетании друг с другом в комбинированной терапии.
Кроме того, данное изобретение обеспечивает набор компонентов, содержащий:
(1) компоненты (а) и (b), определенные в описании; вместе с
(2) инструкциями для применения этих компонентов в сочетании друг с другом.
Данное изобретение обеспечивает дополнительно применение антагониста Р2Т-рецептора или его фармацевтически приемлемого производного в приготовлении набора компонентов для лечения тромбоза.
Компоненты (а) и (b) могут быть также приготовлены вместе в виде комбинированного препарата (т.е. представлены в виде единой препаративной формы, включающей антагонист Р2Т-рецептора и другой антитромботический агент).
Таким образом, следующий аспект данного изобретения представляет фармацевтическую препаративную форму, содержащую:
(a) антагонист Р2Т-рецептора или его фармацевтически приемлемое производное; и
(b) другой антитромботический агент или его фармацевтически приемлемое производное; в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
Предпочтительно, компонент (а) является соединением формулы (I), определенной выше, или его фармацевтически приемлемым производным. Предпочтительно, компонент (b) выбран из антитромбоцитарных агентов, антикоагулянтных агентов, фибринолитических агентов и любой их комбинации. Более предпочтительно, компонент (b) выбран из группы, состоящей из аспирина, клопидогрела, тиклопидина, антагониста GPIIb/IIIa; прямых ингибиторов тромбина, пролекарств прямых ингибиторов тромбина, варфарина, гепарина и низкомолекулярных гепаринов, тканевого активатора плазминогена, тенектеплазы и любой их комбинации.
Данное изобретение представляет фармацевтическую препаративную форму, содержащую:
(a) антагонист Р2Т-рецептора или его фармацевтически приемлемое производное; и
(b) другой антитромботический агент или его фармацевтически приемлемое производное; в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем;
для применения в лекарственной терапии, подходящей для лечении тромбоза.
Далее, данное изобретение обеспечивает способ лечения тромбоза, предусматривающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической препаративной формы, содержащей:
(a) антагонист Р2Т-рецептора или его фармацевтически приемлемое производное; и
(b) другой антитромботический агент или его фармацевтически приемлемое производное; в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем;
человеку, страдающему от такого нарушения или подверженному такому нарушению.
В другом аспекте данного изобретения представлен способ приготовления фармацевтической препаративной формы, предусматривающий смешивание антагониста Р2Т-рецептора с другим антитромботическим агентом.
Кроме того, данное изобретение обеспечивает применение фармацевтической препаративной формы, определенной ранее, в приготовлении лекарственного средства для лечения тромбоза.
Другой аспект данного изобретения включает применение:
(a) фармацевтической препаративной формы, содержащей антагонист Р2Т-рецептора или его фармацевтически приемлемое производное, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем; и
(b) фармацевтической препаративной формы, содержащей другой антитромботический агент или его фармацевтически приемлемое производное, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем;
в терапии, подходящей для лечения тромбоза.
Следующий аспект данного изобретения обеспечивает способ лечения тромбоза, предусматривающий введение:
(a) фармацевтической препаративной формы, содержащей антагонист Р2Т-рецептора или его фармацевтически приемлемое производное, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем; и
(b) фармацевтической препаративной формы, содержащей другой антитромботический агент или его фармацевтически приемлемое производное, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем;
человеку, страдающему от такого нарушения или подверженному такому нарушению.
В другом аспекте данного изобретения обеспечено применение антагониста Р2Т-рецептора или его фармацевтически приемлемого производного в приготовлении лекарственного средства для применения в комбинации с другим антитромботическим агентом в лечении тромбоза. Предпочтительно, антагонист Р2Т-рецептора является соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемым производным.
Подходящие препаративные формы для введения антагониста Р2Т-рецептора известны в данной области и включают препаративные формы, известные из WO 92/17488 и WO 94/18216.
Подходящие препаративные формы для введения другого антитромботического агента описаны в литературе, например, когда другим антитромботическим агентом является мелагатран или пролекарство мелагатрана, подходящие препаративные формы включают препаративные формы, описанные inter alia в WO 94/29336, WO 96/14084, WO 96/16671, WO 97/23499, WO 97/39770, WO 97/45138, WO 98/16252, WO 99/27912, WO 99/27913, WO 00/13672 и WO 00/12043. Квалифицированный в данной области специалист может приготовить подходящие препаративные формы с использованием определенных способов.
Подходящие дозы антагониста Р2Т-рецептора, другого антитромботического агента и их производных могут быть определены лечащим врачом или другим квалифицированным специалистом и будут зависеть от тяжести состояния и от лица, проходящего лечение, а также от соединения (соединений), которые используются. Соответствующие дозы обсуждаются в документах предыдущего уровня, описывающих антагонисты Р2Т-рецептора и другие антитромботические агенты, которые упоминались выше.
В случае соединения формулы (I), подходящие дозы активных соединений в терапевтическом и/или профилактическом лечении млекопитающего, в частности, человека, включают дозы, которые дают среднюю концентрацию в плазме до 5 мкмоль/л, например, в диапазоне 0,001-5 мкмоль/л на протяжении курса лечения соответствующего состояния. В любом случае, лечащий врач или специалист с квалификацией в данной области будет способен определить фактическую дозу, которая будет наиболее пригодна для индивидуального пациента, которая, вероятно, будет варьироваться в зависимости от состояния, подлежащего лечению, а также от возраста, веса, пола и реакции конкретного человека, проходящего курс лечения. Приведенные выше дозы являются примерными для среднего случая. Могут быть, конечно, отдельные случаи, в которых будут требоваться более высокие или более низкие диапазоны, и они находятся в рамках данного изобретения.
Фармацевтическая препаративная форма данного изобретения может содержать и фактически обычно будет содержать различные другие ингредиенты, известные в данной области, например, консерванты, стабилизирующие агенты, регулирующие вязкость агенты, эмульгирующие агенты или буферные агенты. Таким образом, фармацевтическая препаративная форма данного изобретения будет обычно содержать общее количество (а) антагониста Р2Т-рецептора и (b) другого антитромботического агента (активных ингредиентов) в диапазоне от 0,05 до 99 мас.% (процентов по весу), более предпочтительно в диапазоне от 0,10 до 70 мас.% и даже более предпочтительно в диапазоне от 0,10 до 50 мас.%, причем все проценты по массе приведены в расчете на общую массу препаративной формы.
Примеры
Изобретение иллюстрируется, неограничивающим образом, следующими примерами либо с использованием соединения А (соединения формулы (I), в которой R1 обозначает 3,3,3-трифторпропил, a R2 обозначает 2-(метилтио)этил), либо, в примере 3, с использованием данных, полученных с близким структурным аналогом, соединением В (соединением формулы (I), в которой R1 обозначает пропил, a R2 обозначает водород, синтезированным в AstraZeneca R & D, Charnwood, Humphries et al. (1995), Br.J.Pharmacol. 115; 1110-1116).
Пример 1
Модель коронарного тромбоза на собаках - соединение А и аспирин/гепарин
Соединение А использовали в комбинации с аспирином и нефракционированным гепарином в модели тромбоза коронарной артерии на собаках для определения, может ли добавление антагониста Р2Т-рецептора к этим стандартным антитромбоцитарному и антикоагулянтному агентам улучшать раскрытие коронарной артерии после тромболиза тканевым активатором плазминогена tPA. Все животные получали как аспирин (325 мг), так и нефракционированный гепарин (80 Е/кг, затем 17 Е/кг/час). Испытуемая группа (n=10) получала соединение А (4 мкг/кг/мин iv) от 10 мин перед обработкой tPA до конца протокола (2 ч после реперфузии). Группа плацебо (n=10) получала только инфузию солевого раствора iv от 10 мин перед tPA до конца протокола (2 ч после реперфузии).
Результаты этих экспериментов приведены в таблицах 1 и 2.
Кровоток коронарной артерии после успешного тромболиза tPA значимо лучше поддерживался в группе животных, получающих соединение А, в дополнение к аспирину и гепарину, чем в группе, получающей солевой раствор, аспирин и гепарин (таблица 1).
Размер инфаркта также значимо уменьшался (Р<0,05) в животных, получающих соединение А (таблица 2). Эти результаты предполагают, что будет получена значимая дополнительная клиническая польза при комбинировании антагониста Р2Т-рецептора с фибринолитическим агентом и стандартной антитромбоцитарной и антикоагулянтной терапией.
Пример 2
Кровь человека in vitro соединение А и клопидогрел
Соединение А (конечная концентрация 500 нМ) добавляли к крови здоровых людей-волонтеров, получающих клопидогрел (Sanofi-Winthrop, 75 мг/день в течение 11 дней). АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов (+/- соединение А) измеряли с использованием импеданс-агрометрии цельной крови.
Клопидогрел один приводил к медленно развивающемуся, неполному ингибированию АДФ-реакции (таблица 3). Соединение А, добавленное in vitro, давало полное или почти полное ингибирование реакции на низкую промежуточную концентрации АДФ (до 30 мкМ) до и во время введения клопидогрела (данные для 10 мкМ АДФ показаны в таблице 3), тогда как существенное ингибирование реакции на наивысшую использованную концентрацию АДФ (300 мкМ) требовало комбинации как соединения А, так и клопидогрела.
Пример 3
Экспрессия Р-селектина на поверхности мембраны тромбоцита играет важную роль в образовании конъюгата тромбоцит-лейкоцит, и имеется доказательство, что такие взаимодействия играют важную роль как в остром тромбозе, так и в этиологии воспаления прогрессирующего атеросклероза. Действие антагониста Р2Т-рецептора (соединения В) на индуцированную АДФ (10 мкМ) экспрессию Р-селектина тромбоцитами исследовали в промытых тромбоцитах человека. Действие соединения В (10 нМ) сравнивали с действием антагониста GPIIb/IIIa, GR144053 (10 мкМ, Foster et al. (1993) Thromb Haemostas; 69(6):559, синтезированного в AstraZeneca R and D, Charwood). Эти концентрации являются в 4 (соединение В) и в 600 (GR144053) раз более высокими, чем соответствующие величины IC50 для ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в данной системе.
Результаты суммированы в таблице 4.
Антагонист Р2Т-рецептора, в концентрации, согласующейся с известными эффектами на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, существенно ингибирует АДФ-индуцированную экспрессию Р-селектина в отсутствие или в присутствии антагониста GPIIb/IIIa. В противоположность этому, один антагонист GPIIb/IIIa не оказывал действия на экспрессию Р-селектина в концентрации, значительно превышающей концентрацию, которая должна была полностью ингибировать агрегацию тромбоцитов. Эти результаты предполагают наличие потенциальной возможности для комбинированной терапии с антагонистами GPIIb/IIIa и антагонистами Р2Т-рецептора, в которой антиагрегирующее действие широкого спектра первого класса дополняется действием последнего на другие аспекты активации тромбоцитов, такие как экспрессия провоспалительного Р-селектина.
Сокращения
АДФ = аденозиндифосфат
Антагонист GPIIb/IIIa = антагонист гликопротеина IIb/IIIa
PTCR = чрескожная чреспросветная коронарная реваскуляризация
РТСА = чрескожная катетерная коронаропластика
TIMI = лизис тромбов при инфаркте миокарда
tPA = тканевой активатор плазминогена
Изобретение относится к медицине и представляет собой фармацевтические комбинации, содержащие антагонист Р2Т-рецептора и другой антитромботический агент, и их применение для лечения и предупреждения тромбоза. Изобретение обеспечивает повышение эффективности антитромботической терапии. 11 н. и 23 з.п.ф-лы, 4 табл.
где r1 обозначает 3,3,3-трифторпропил и R2 обозначает 2-(метилтио)этил или r1 обозначает пропил и R2 обозначает водород,
или его фармацевтически приемлемое производное.
| WO 9616671 A1, 06.06.1996 | |||
| WO 9418216 A1, 18.08.1994 | |||
| ПРОИЗВОДНЫЕ 3(2Н)-ПИРИДАЗИНОНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ АДДИТИВНЫЕ СОЛИ КИСЛОТЫ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ | 1994 |
|
RU2138486C1 |
| RU 97119520 А, 20.09.1999. | |||
