КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИЗВЕСТНОГО ПИРРОЛИДИНОВОГО ИНГИБИТОРА ФАКТОРА XA Российский патент 2009 года по МПК C07D401/12 A61K31/513 A61P7/02 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к кристаллическим формам 1,2-пирролидиндикарбоксамида, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl), которые проявляют ингибирующие действия в отношении сериновой протеазы фактора Ха. В частности, настоящее изобретение относится к кристаллическим формам А, В и С 1,2-пирролидиндикарбоксамида, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl) и способам их применения в качестве терапевтических агентов для лечения заболеваний, характеризующихся аномальным тромбозом, у млекопитающих.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Ишемическая болезнь сердца и цереброваскулярное заболевание занимают лидирующее место среди причин смертности в мире. Аномальная коагуляция и несоответствующее тромбообразование в кровеносных сосудах ускоряют множество острых сердечно-сосудистых заболеваний.

Тромбин можно рассматривать в качестве ключевого или основного регуляторного фермента в каскаде свертывания; он играет множественную роль в качестве регулятора как положительной, так и отрицательной обратной связи при нормальном гемостазе. Тем не менее, в некоторых патологических условиях регуляция положительной обратной связи увеличивается посредством каталитической активации кофакторов, требующихся для образования тромбина. Такие кофакторы включают фактор Ха, сериновую протеазу, которая занимает центральное положение в каскаде свертывания.

Аномальная коагуляция и несоответствующее тромбообразование в кровеносных сосудах ускоряют множество сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда, ишемия миокарда, инсульт совместно с мерцательной аритмией, тромбоз глубоких вен (ТГВ), легочная эмболия, ишемия или инфаркт головного мозга, заболевание периферических артерий, рестеноз, атеросклероз и тромбоэмболия. Дополнительно, тромбоз связан с заболеваниями, не являющимися сердечно-сосудистыми, такими как рак, диабет и сепсис. В настоящее время некоторые из этих состояний лечат антитромботическими агентами. Тем не менее, для множества этих агентов требуется тщательный контроль за пациентом для защиты его от кровотечения. Недавно стало понятно, что ингибирование фактора Ха может обеспечить длительную антитромботическую защиту. В исследованиях, проведенных на животных, краткосрочное воздействие ингибиторами фактора Ха обеспечивает длительный антитромботический эффект. Данные указывают на то, что ингибирование фактора Ха потенциально обеспечивает значительное терапевтическое окно между антитромботической эффективностью и склонностью к кровотечению. Следовательно, может существовать ряд, отличных от имеющихся в настоящее время лекарств, в котором достигается ингибирование фактора Ха без одновременного увеличения чувствительности пациентов к кровотечению.

Сепсис представляет собой комплексное удлинение острого воспаления и включает цикл прогрессирующей амплификации коагуляции и воспаления. Тесное вовлечение системы коагуляции в прогрессирование этого заболевания приводит к способам лечения, включающим антитромботические агенты. Тем не менее, существующие в настоящее время антитромботические агенты не обеспечивают адекватное лечение заболевания.

Существует хорошо известная связь между злокачественностью и тромбозом. Недавно было доказано, что Фактор Ха играет роль в метастазе опухолей независимо от его роли в тромбозе и гемостазе.

Пациенты с диабетом 2 типа без предшествующего клинического коронарного артериального заболевания имеют ту же самую вероятность смертности от коронарного заболевания, что и субъекты без диабета, у которых ранее произошел инфаркт миокарда. Вклад в увеличенный сердечно-сосудистый риск при диабете выявляют путем группирования факторов сердечно-сосудистого риска, которые включают гипертензию, дислипидемию, гиперинсулинемию, гипергликемию, ожирение и гемостатические факторы риска, такие как гиперфибриногенемия и увеличенные уровни ингибитора-1 активатора плазминогена. Эти факторы риска комбинируются, обеспечивая угрожающие жизни тромботические состояния, к эффективному снижению которых может привести лечение ингибиторами Фактора Ха.

Ингибиторы Фактора Ха известны в области техники, и одно из соединений ксимелгатран недавно было предложено для продажи в Европе. Тем не менее, очевидно, что все еще существует потребность в более эффективных агентах, которые регулируют протеолитическую активность Фактора Ха.

В заявке на патент США № US 2003/0162787 А1 Bigge et al. (заявка '787) описано множество способов получения циклических аминокислотных и пролиновых производных, которые ингибируют Фактор Ха. Более конкретно, в примере 150 описан синтез 1,2-пирролидиндикарбоксамида, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl) (названного в заявке '787 как (2R,4R) 4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 1-[(4-хлорфенил)-амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-фенил]-амид).

Химические и физические свойства важны при коммерческой разработке фармацевтического соединения. Эти свойства включают: (1) свойства упаковывания, такие как молярный объем, плотность и гигроскопичность, (2) термодинамические свойства, такие как температура плавления, давление пара и растворимость, (3) кинетические свойства, такие как скорость растворения и стабильность (включающая стабильность в условиях окружающей среды, в особенности в отношении влажности, и в условиях хранения), (4) поверхностные свойства, такие как площадь поверхности, смачиваемость, межфазное натяжение и форма, (5) механические свойства, такие как твердость, прочность на растяжение, прессуемость, технологические свойства, текучесть и смешиваемость, (6) свойства фильтруемости и (7) биодоступность, но не ограничиваются ими. Эти свойства могут влиять, например, на обработку и хранение композиций, включающих 1,2-пирролидиндикарбоксамид, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl).

Для улучшения этих химических и физических свойств желательны кристаллические формы 1,2-пирролидиндикарбоксамида, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl), обеспечивающие улучшение одного или более чем одного из этих свойств по сравнению с некристаллическими формами 1,2-пирролидиндикарбоксамида, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl).

Обычно полагают, что в процессе разработки лекарства важным является обнаружение наиболее стабильной кристаллической формы лекарства. Эта наиболее стабильная кристаллическая форма представляет собой форму, которая вероятно обладает наилучшей химической стабильностью и, таким образом, наибольшим сроком хранения в препарате. Тем не менее, также благоприятно иметь множество форм лекарства, например соли, гидраты, кристаллические и некристаллические формы. Не существует единственной идеальной физической формы лекарства, поскольку различные физические формы обеспечивают различные преимущества. Поиск в отношении наиболее стабильной формы и других таких форм является трудным, а исход является непредсказуемым.

Авторы изобретения неожиданно и непредвиденно обнаружили кристаллические формы 1,2-пирролидиндикарбоксамида, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl), обозначаемые как Формы А, В и С.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соответственно, настоящее изобретение охватывает кристаллические формы 1,2-пирролидиндикарбоксамида, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl).

Формула 1,2-пирролидиндикарбоксамида, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9CI) представлена ниже.

Одно из воплощений настоящего изобретения представляет собой кристаллическую Форму А 1,2-пирролидиндикарбоксамида, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl) (Форму A). Форма А характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП) (Таблица 1) и/или спектром ядерного магнитного резонанса (ЯМР) (Таблица 4.)

Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой кристаллическую Форму В 1,2-пирролидиндикарбоксамида, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl) (Форму B). Форма В характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП) (Таблица 2) и/или спектром ядерного магнитного резонанса (ЯМР) (Таблица 4.)

Еще одно воплощение настоящего изобретения представляет собой кристаллическую Форму С 1,2-пирролидиндикарбоксамида, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl) (Форму C). Форма С характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП) (Таблица 3) и/или спектром ядерного магнитного резонанса (ЯМР) (Таблица 4.)

Другие воплощения настоящего изобретения включают:

кристаллическую форму, имеющую картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним пиком при 6,0, 16,1, 19,7, 23,2 или 25,4 градусах 2θ;

кристаллическую форму, имеющую картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при 19,7 и 23,2 и одним или более чем одним дополнительным пиком при 16,1 или 21,9 градусах 2θ;

кристаллическую форму, имеющую картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при 19,7 и 23,2 градусах 2θ и имеющую один или более чем один химический сдвиг для твердотельного ЯМР при 173,8 или 111,3 млн^-1;

кристаллическую форму, имеющую картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним пиком при 16,1, 19,7 или 21,9 градусах 2θ и имеющую один или более чем один химический сдвиг для твердотельного ЯМР при 173,8 или 111,3 млн^-1;

кристаллическую форму, имеющую картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним пиком при 18,9, 25,9, 26,0, 28,7 или 34,8 градусах 2θ;

кристаллическую форму, имеющую картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при 26,0 и 25,9 градусах 2θ и одним или более чем одним дополнительным пиком при 18,9 или 21,8 градусах 2θ;

кристаллическую форму, имеющую картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при 25,9 и 26,0 градусах 2θ и имеющую один или более чем один химический сдвиг для твердотельного ЯМР при 172,9 или 110,0 млн^-1;

кристаллическую форму, имеющую картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним пиком при 18,9 или 21,8 градусах 2θ и имеющую один или более чем один химический сдвиг для твердотельного ЯМР при 172,9 или 110,0 млн^-1;

кристаллическую форму, имеющую картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним пиком при 13,5 или 17,6 градусах 2θ;

кристаллическую форму, имеющую картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при 13,5 и 17,6 градусах 2θ и одним или более чем одним дополнительным пиком при 9,2, 18,3 или 22,5 градусах 2θ;

кристаллическую форму, имеющую картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при 13,5 и 17,6 градусах 2θ и имеющую один или более чем один химический сдвиг для твердотельного ЯМР при 174,3, 105,4 или 130,3 млн^-1;

кристаллическую форму, имеющую картину дифракции рентгеновских лучей на порошке по меньшей мере с одним пиком при 9,2, 13,5, 17,6, 18,3 или 22,5 градусах 2θ и имеющую один или более чем один химический сдвиг для твердотельного ЯМР при 174,3, 105,4 или 130,3 млн^-1;

но не ограничиваются ими.

Еще одно воплощение изобретения представляет собой композицию, содержащую одну или более чем одну из описанных выше форм вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом, разбавителем или носителем.

Еще одно воплощение изобретения представляет собой композицию, содержащую одну или более чем одну из описанных выше форм вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом, разбавителем или носителем и одним или более чем одним из следующих агентов: нестероидные противовоспалительные агенты, ингибиторы тромбина, ингибиторы фактора VIIa, ингибиторы агрегации тромбоцитов, антагонисты витамина К, антагонисты гликопротеина GPIIbIIIa, гепараноиды (heparanoids), тромболитические и фибринолитические агенты.

Более конкретное воплощение изобретения представляет собой описанную выше композицию, где нестероидный противовоспалительный агент представляет собой один из следующих ниже: аспирин, ибупрофен, напроксен натрия, индометацин, целекоксиб, вальдекоксиб или пироксика. Ингибитор тромбина представляет собой один из следующих ниже: агатробан, эфегатран, иногатран, гирудин, гирулог, ксимелагатранор или мелагатран. Ингибитор агрегации тромбоцитов представляет собой один из следующих ниже: дипиримидол, аггренокс, клопидогрель, тиклопидин или ингибитор P2Y12. Антагонист витамина К представляет собой один из следующих ниже: кумадин, варфарин или производное кумарина. Антагонист GPIIbIIIa представляет собой один из следующих ниже: абциксимаб, эптифибитид или тирофибан. Гепараноид представляет собой гепарин, фраксипарин, тинзапарин, идрапаранукс, дерматансульфат, фондапаринукс или эноксапарин. Тромболитический или фибринолитический агент представляет собой один из следующих ниже: тканевый активатор плазминогена, урокиназа, стрептокиназа, ингибитор ингибитора-1 активатора плазминогена или ингибиторы ингибитора фибринолиза, активируемого тромбином.

Кристаллическая форма или смесь форм по изобретению может быть введена млекопитающему в терапевтически эффективном количестве в тех случаях, когда показано применение ингибитора Фактора Ха. Используемое в этом описании изобретения млекопитающее включает человека, но не ограничивается им.

Другие воплощения изобретения включают, без ограничения ими: способ лечения острых, подострых или хронических тромботических расстройств у млекопитающего терапевтически эффективным количеством кристаллической формы или композиции по изобретению.

Способ лечения первичного тромбоза глубоких вен или вторичного тромбоза глубоких вен у млекопитающего терапевтически эффективным количеством кристаллической формы или композиции по изобретению. Способ лечения тромбоэмболических явлений у млекопитающего с мерцательной аритмией терапевтически эффективным количеством кристаллической формы или композиции по изобретению.

Способ лечения венозного тромбоза, артериального тромбоза, легочной эмболии, инфаркта миокарда, инфаркта головного мозга, рестеноза, атеросклероза, стенокардии, первичного тромбоза глубоких вен, вторичного тромбоза глубоких вен, рака, сепсиса, диабета или тромбоэмболии, ассоциирующейся с сердечно-сосудистым заболеванием, у млекопитающего терапевтически эффективным количеством кристаллической формы или композиции по изобретению.

Другие воплощения изобретения включают, без ограничения ими: применение по меньшей мере одной из Формы А, Формы В или Формы С в изготовлении лекарственного средства; применение кристаллической формы или композиции по изобретению в изготовлении лекарственного средства для лечения состояния млекопитающего, для которого благоприятный терапевтический ответ может быть получен путем ингибирования Фактора Ха; применение кристаллической формы или композиции по изобретению в изготовлении лекарственного средства для лечения острых, подострых или хронических тромботических расстройств; применение кристаллической формы или композиции по изобретению в изготовлении лекарственного средства для лечения первичного тромбоза глубоких вен или вторичного тромбоза глубоких вен; применение кристаллической формы или композиции по изобретению в изготовлении лекарственного средства для лечения тромбоэмболических явлений у млекопитающего с мерцательной аритмией; применение кристаллической формы или композиции по изобретению в изготовлении лекарственного средства для лечения венозного тромбоза, артериального тромбоза, легочной эмболии, инфаркта миокарда, инфаркта головного мозга, рестеноза, атеросклероза, стенокардии, первичного тромбоза глубоких вен, вторичного тромбоза глубоких вен, рака, сепсиса, диабета или тромбоэмболии, ассоциирующейся с сердечно-сосудистым заболеванием, или применение кристаллической формы по изобретению в изготовлении лекарственного средства для лечения венозного тромбоза, артериального тромбоза, легочной эмболии, инфаркта миокарда, инфаркта головного мозга, рестеноза, атеросклероза, стенокардии, первичного и вторичного тромбоза глубоких вен, рака, сепсиса, диабета, тромбоэмболии, ассоциирующейся с сердечно-сосудистым заболеванием, включающим, без ограничения, острый коронарный синдром, мерцательную аритмию, замещение клапана сердца и тромбоз глубоких вен.

Кристаллические формы и композиции по изобретению или их смеси могут быть введены в стандартной лекарственной форме, содержащейся в упаковке или наборе. Набор содержит стандартную лекарственную форму и контейнер. Обычно набор содержит указания по введению стандартной лекарственной формы в соответствии с терапевтической схемой. Указания могут включать указания, информирующие о том, как использовать набор для лечения острого, подострого и хронического тромботического расстройства, включающего: лечение венозного тромбоза, артериального тромбоза, легочной эмболии, инфаркта миокарда, инфаркта головного мозга, рестеноза, атеросклероза, стенокардии, первичного и вторичного тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии, ассоциирующейся с сердечно-сосудистым заболеванием, включающим, без ограничения, острый коронарный синдром, мерцательную аритмию, замещение клапана сердца и тромбоз глубоких вен, или для лечения рака, сепсиса и диабета, но не ограничивающегося ими. Контейнер может быть в любой общепринятой форме или в форме, известной в области техники, например, бумажной коробки, стеклянной или пластиковой бутылки или блистерной упаковки с индивидуальными лекарственными формами, выдавливаемыми из упаковки.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Фиг.1А

Дифрактограмма Формы А 1,2-пирролидиндикарбоксамида, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl).

Фиг.1Б

Дифрактограмма Формы В 1,2-пирролидиндикарбоксамида, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl).

Фиг.1В

Дифрактограмма Формы С 1,2-пирролидиндикарбоксамида, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl).

Фиг.2А

Спектр твердотельного ¹³С ядерного магнитного резонанса Формы А.

Фиг.2Б

Спектр твердотельного ¹³С ядерного магнитного резонанса Формы В.

Фиг.2В

Спектр твердотельного ¹³С ядерного магнитного резонанса Формы С.

Фиг.3

Термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) Форм А, В и С.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

В зависимости от номенклатуры, используемой для идентификации соединения, 1,2-пирролидиндикарбоксамид, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl) также известен как (2R,4R) 4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 1-[(4-хлорфенил)-амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-фенил]-амид. Упомянутые выше химические названия используются взаимозаменяемо и обозначают соединение, изображенное ниже.

Используемые здесь термины "Форма А, Форма В и Форма С", относятся к кристаллическим формам 1,2-пирролидиндикарбоксамида, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl). "Форма А", "полиморф Формы А", "кристаллическая Форма А" и "полиморф Формы А 1,2-пирролидиндикарбоксамида, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl)" обозначают одно и то же и используются здесь взаимозаменяемо. "Форма В", "полиморф Формы В", "кристаллическая Форма В" и "полиморф Формы В 1,2-пирролидиндикарбоксамида, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl)" обозначают одно и то же и используются здесь взаимозаменяемо. "Форма С", "полиморф Формы С, "кристаллическая Форма С" и "полиморф Формы С 1,2-пирролидиндикарбоксамида, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl)" обозначают одно и то же и используются здесь взаимозаменяемо.

Термин "полиморф" и "кристаллический полиморф" и "кристаллическая форма" используются здесь взаимозаменяемо.

Термин "полиморфная форма" и "полиморф" используются здесь взаимозаменяемо.

Термин "аморфный", применяемый к 1,2-пирролидиндикарбоксамиду, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl), относится к твердому состоянию, в котором молекулы 1,2-пирролидиндикарбоксамида, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl) присутствуют в неупорядоченном расположении и не образуют отчетливую кристаллическую решетку или элементарную ячейку.

Термин "кристаллическая форма", "полиморфная форма" или "полиморф", применяемый к 1,2-пирролидиндикарбоксамиду, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl), относится к форме в твердом состоянии, в которой молекулы 1,2-пирролидиндикарбоксамида, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl) упорядочены с образованием отчетливой кристаллической решетки, которая, когда подвергается воздействию рентгеновского излучения, дает характеристические дифракционные пики.

Термин "ДСК" означает дифференциальную сканирующую калориметрию.

Используемый здесь термин "млекопитающее" включает человека, но не ограничивается им.

Термин "фармацевтически приемлемый" означает подходящий для применения в отношении млекопитающих.

Термин "ДРЛП" означает дифракцию рентгеновских лучей на порошке.

Термин "суспензия" означает перемешанную суспензию твердого соединения в растворителе, где это соединение находится в более высокой концентрации по сравнению с его растворимостью в растворителе. "Суспендирование" относится к приготовлению суспензии.

Используемые здесь термин "картина" и "дифрактограмма", когда применяются в отношении ДРЛП, имеют одно и то же самое значение.

Используемые здесь термины "лечить", "лечение" и тому подобные включают паллиативное, куративное и профилактическое лечение.

ДИФРАКЦИЯ РЕНТГЕНОВСКИХ ЛУЧЕЙ НА ПОРОШКЕ (ДРЛП)

Соединения, обладающие идентичными химическими структурами, могут существовать в различных химических формах. Они могут быть аморфными или могут существовать в виде отдельных кристаллических форм. Различные кристаллические формы часто обладают различными физическими свойствами (то есть биодоступностью, растворимостью, температурами плавления и так далее). Эти различные кристаллические формы иногда называют полиморфами. Один из способов определения структуры кристаллической формы называют анализом путем дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП). Анализ путем ДРЛП включает сбор кристаллографических данных у группы кристаллов. Для осуществления анализа путем ДРЛП порошкообразный образец кристаллического материала помещают в держатель, который затем помещают в дифрактометр. На образец направляют пучок рентгеновских лучей, сначала под небольшим углом относительно плоскости держателя, а затем перемещают по дуге с постоянным увеличением угла между падающим пучком и плоскостью держателя. Регистрируют интенсивность отраженного излучения. Эти данные могут быть выражены в графической форме в виде картины ДРЛП.

Различия в результатах измерения, связанные с такими порошковыми анализами с использованием рентгеновских лучей, возникают в результате множества факторов, включающих: (а) ошибки при приготовлении образца (например, высоту образца), (б) инструментальные ошибки (например, ошибки подготовки плоскости образца), (в) ошибки калибровки, (г) ошибки оператора (включающие ошибки, возникающие при определении положений пиков), (д) природу материала (например, ошибки предпочтительной ориентации и проницаемости), (е) различия между партиями соединений и (ж) тип прибора. Ошибки калибровки, ошибки высоты образца, вариации между партиями и различия в типах приборов часто приводят в результате к сдвигу всех пиков в одном направлении. Эти сдвиги могут быть идентифицированы из рентгеновской дифрактограммы и могут быть устранены путем компенсации сдвига (применения систематического поправочного коэффициента для значений положения всех пиков) или повторной калибровки прибора. Этот поправочный коэффициент обычно находится в диапазоне от 0 до 0,2 градусов 2θ.

Форма А, Форма В и Форма С 1,2-пирролидиндикарбоксамида, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl) характеризуются их картиной ДРЛП. Образцы подготавливали для анализа путем помещения их в алюминиевый держатель. Картины дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП), изображенные на Фиг.1А, 1Б и 1В, получали на дифрактометре Rigaku (Tokyo, Japan) Ultima-plus с излучением CuKα при 40 кВ и 40 мА. Сцинтилляционный детектор NaI регистрировал дифракционное излучение. Образцы сканировали в диапазоне от 3 градусов до 50 градусов 2-тета при величине шага 0,04 или 0,02 градусов 2-тета с 2,4 секундами на шаг. Для проверки прибора анализировали стандартный образец оксида алюминия. Образцы собирали при комнатной температуре. Данные обрабатывали с использованием Materials Data Inc. Jade (Version 3.1).

Форма А характеризуется картиной ДРЛП, выраженной в виде значений градусов 2θ и относительных интенсивностей с относительной интенсивностью не меньше 20,0 (Таблица 1). Форма В характеризуется картиной ДРЛП, выраженной в виде значений градусов 2θ и относительных интенсивностей с относительной интенсивностью не меньше 19,5 (Таблица 2). Форма С характеризуется картиной ДРЛП, выраженной в виде значений градусов 2θ и относительных интенсивностей с относительной интенсивностью не меньше 10,0 (Таблица 3).

Таблица 1.
Перечень пиков ДРЛП для Формы А Градусы 2θ Относительная интенсивность (%) 5,8 43,2 6,0 25,7 8,1 90 14,6 43,5 16,1 22 16,6 39,3 17,2 100,0 17,3 60,3 18,0 73,1 18,2 41,6 19,7 33,4 20,2 24,3 20,6 71,7 20,8 57 21,7 26,9 21,9 31,1 22,9 41,1 23,2 29,7 25,4 21,3

Таблица 2.
Перечень пиков ДРЛП для Формы В Градусы 2θ Относительная интенсивность (%) 5,7 36,5 8,1 61,5 9,0 36,0 14,5 20,5 16,6 35,0 17,2 100,0 18,1 97,5 18,9 19,5 20,2 44,5 20,3 29,5 20,7 41,5 21,8 36,0 23,6 37,0 25,0 23,5 25,9 25,0 26,0 30,0 28,7 24,0 34,8 20,0

Таблица 3.
Перечень пиков ДРЛП для Формы С Градусы 2θ Относительная интенсивность (%) 9,2 19,0 13,5 20,7 14,2 11,3 17,6 14,2 18,3 41,0 22,0 26,9 22,5 100,0 22,8 10,4 23,5 13,2 23,8 14,4 25,6 25,8 26,3 10,8 27,7 25,5 30,2 13,0

ТВЕРДОТЕЛЬНЫЙ ЯДЕРНЫЙ МАГНИТНЫЙ РЕЗОНАНС (ЯМР)

Еще один способ определения структуры кристаллической формы соединения осуществляют посредством использования твердотельного ЯМР. Типичные спектры твердотельного ЯМР для Форм А, В и С представлены ниже на Фиг.2А, 2Б и 2В. Использовали стандартные параметры сбора данных и обработки. Для твердотельного ЯМР данные ¹³С с кросс-поляризацией и вращением образца под магическим углом (¹³С CP/MAS) получали на спектрометре 500 MHz Varian INOVA при частоте 125,65 МГц при использовании в качестве внешнего эталона метильного резонанса гексаметилбензола (17,3 млн^-1). Спектрометр был оборудован 2,5 мм зондом Chemagnetics Pencil. 3712 точки данных регистрировали при ширине сектора 46 кГц. Регистрировали в общем 2048-4096 переходов. Данные регистрировали с использованием вариабельной амплитудной кросс-поляризации с ¹H полем расщепления 140 кГц. Образцы вращали при 14 кГц. Присвоенные ориентировочные химические сдвиги приведены в Таблице 4. Эти присваивания осуществляли, основываясь на данных, собранных с использованием импульсной последовательности твердотельного ЯМР с прерывистым отщеплением и информации химических сдвигов ЯМР в растворе. Специалисту в данной области техники понятно, что положения химических сдвигов могут варьироваться от партии к партии соединения. Положение химического сдвига также может варьироваться в зависимости от прибора, используемого для измерения. В Таблице 4 приведены характеристические сдвиги для Формы А, Формы В и Формы С.

Таблица 4 Хим. сдвиг (Форма А) Хим. сдвиг (Форма В) Хим. сдвиг (Форма С) 173,8 172,9 174,3 162,6 163,4 162,4 153,5 153,7 155,8 144,1 143,6 153,2 139,7 139,3 138,8 135,9 137,1 130,3 127,8 135,5 124,7 125,7 127,4 113,7 119,9 121,7 105,4 111,3 115,4 79,6 79,4 110,0 62,2 58,2 79,5 56,4 53,8 61,7 50,4 37,1 58,1 38,0   53,2     37,2  

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ СКАНИРУЮЩАЯ КАЛОРИМЕТРИЯ (ДСК)

Эксперименты осуществляли с использованием прибора DSC 2920 (ТА Instruments, New castle, DE). Азот использовали в качестве газа для продувки при скорости потока 50 мл/мин для ячейки ДСК и 110 мл/мин для системы охлаждения. Калориметр калибровали в отношении температуры и постоянной ячейки с использованием индия (температура плавления 156,61°С, энтальпия плавления 28,71 Дж/г). Использовали закрытые алюминиевые чашечки с отверстием малого диаметра и образцы (обычно 3-5 мг) нагревали со скоростью 10°С/минуту. Анализ данных осуществляли с использованием программного обеспечения ТА Instruments' Universal Analysis 2000 для Windows Version 3.8В. Специалисту в данной области техники понятно, что чистота образца может вносить изменения в характеристики данных, полученных путем ДСК. На Фиг.5 показаны кривые ДСК, полученные для форм А, В и С. В зависимости от экспериментальных условий могут быть не обнаружены перекристаллизация и второе плавление для Формы С. Температуры начала плавления для Форм А, В и С приведены в Таблице 5.

Таблица 5 Форма Начало плавления, °С А 211,7 В 212,7 С 1^е плавление: 171,5   2^е плавление: 207,6

Формы 1,2-пирролидиндикарбоксамида, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl), описанные в настоящем изобретении, независимо от количества воды и/или растворителя, имеющие эквивалентные дифрактограммы ДРЛП, находятся в объеме настоящего изобретения. В настоящем изобретении предложен один или более чем один способ получения Форм А, В и С 1,2-пирролидиндикарбоксамида, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl), включающий приготовление раствора или суспензии в растворителях в условиях, которые приводят к Формам А, В или С 1,2-пирролидиндикарбоксамида, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl). Точные условия, в которых образуются Формы А, В и С, могут быть определены эмпирически, и это является всего лишь возможностью предоставления множества способов, которые, как обнаружено, подходят для практического применения.

ФАРМАКОЛОГИЯ, ДОЗА И КОМПОЗИЦИЯ

Кристаллические формы по настоящему изобретению могут быть введены пациенту в диапазоне доз от 0,1 до 2000 мг в сутки. В другом воплощении кристаллические формы по настоящему изобретению вводят пациенту в диапазоне от 0,01 до 700 мг в сутки. В еще одном воплощении кристаллические формы по настоящему изобретению вводят пациенту в диапазоне доз от 0,1 до 300 мг в сутки. В еще одном воплощении кристаллические формы по настоящему изобретению вводят пациенту в диапазоне доз от 0,1 до 150 мг в сутки. Тем не менее, специфическую используемую дозу можно варьировать. Например, доза может зависеть от множества факторов, включающих потребности пациента, тяжесть состояния, которое лечат, и фармакологическую активность кристаллической формы используемого соединения. Определение оптимальных доз для конкретного пациента хорошо известно специалистам в данной области техники.

Кристаллические формы по изобретению обычно вводят в смеси с подходящим фармацевтическим эксципиентом, разбавителем или носителем, выбранным в соответствии с намеченным путем введения и стандартной фармацевтической практикой. Фармацевтический препарат может находиться в стандартной лекарственной форме. В такой форме препарат разделен на стандартные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Стандартная лекарственная форма может представлять собой упакованный препарат, где упаковка содержит дискретные количества препарата, такой как упакованные таблетки, капсулы и порошки в виалах или ампулах. Кроме того, стандартная лекарственная форма сама может представлять собой капсулу, таблетку, саше или лепешку или может представлять собой подходящее количество любых из указанных в упакованной форме.

Например, кристаллические формы по изобретению могут быть введены перорально, трансбуккально или подъязычно в форме таблеток, капсул, множества частиц, гелей, пленок, суппозиториев, эликсиров, растворов или суспензий, которые могут содержать корригенты или красители, для немедленного, задержанного, модифицированного, замедленного, импульсного или контролируемого высвобождения. Кристаллические формы по изобретению также могут быть введены в виде быстродиспергируемых или быстрорастворимых лекарственных форм или в форме высокоэнергетической дисперсии или в виде покрытых частиц. Подходящие препараты кристаллических форм по изобретению при желании могут находиться в покрытой или непокрытой форме.

Такие твердые композиции как, например, таблетки, могут содержать эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, двухосновный фосфат кальция, глицин и крахмал (предпочтительно кукурузный, картофельный или маниоковый крахмал), разрыхлители, такие как натрия крахмал гликолят, кроскармеллоза натрия и некоторые сложные силикаты, и связывающие вещества для грануляции, такие как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), сахароза, желатин и аравийская камедь. Дополнительно, могут быть включены смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота, глицерил-бегенат и тальк.

Процентное содержание композиций и препаратов безусловно может варьироваться и для удобства может составлять от 2 до 60% по массе от массы заданной стандартной лекарственной формы. Количество активного соединения в таких терапевтически полезных композициях является таким, чтобы достигался эффективный уровень дозы.

Кристаллические формы по настоящему изобретению полезны для лечения острых, подострых или хронических тромботических расстройств. Более конкретно, кристаллические формы по настоящему изобретению полезны для лечения венозного тромбоза, артериального тромбоза, легочной эмболии, инфаркта миокарда, инфаркта головного мозга, рестеноза, атеросклероза, стенокардии, первичного и вторичного тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии, ассоциирующейся с сердечно-сосудистым заболеванием, включающим, без ограничения, острый коронарный синдром, мерцательную аритмию, замещение клапана сердца и тромбоз глубоких вен. Кристаллические формы по настоящему изобретению также полезны для лечения рака, сепсиса и диабета.

Кристаллические формы хорошо подходят для композиции для удобного введения млекопитающим для лечения таких расстройств. Кристаллические формы по настоящему изобретению могут быть введены самостоятельно или в комбинации с одним или более чем одним терапевтическим агентом. Эти агенты включают, например, другие антикоагулянты, которые включают, без ограничения, нестероидные противовоспалительные агенты, включающие аспирин, ибупрофен, напроксен натрия, индометацин, целекоксиб, вальдекоксиб или пироксика, но не ограничивающиеся ими; ингибиторы тромбина, включающие агатробан, эфегатран, иногатран, гирудин, гирулог, ксимелагатранор и мелагатран, но не ограничивающиеся ими; антагонисты витамина К, включающие кумадин, варфарин и другие производные кумарина, но не ограничивающиеся ими; ингибиторы фактора VIIa; ингибиторы агрегации тромбоцитов, включающие дипиримидол, аггренокс, клопидогрель, тиклопидин или другие антагонисты P2Y12, но не ограничивающиеся ими; антагонисты GPIIbIIIa, включающие абциксимаб, эптифибитид и тирофибан, но не ограничивающиеся ими; гепараноиды, включающие гепарин, фраксипарин, тинзапарин, идрапаранукс, дерматансульфат, фондапаринукс или эноксапарин, но не ограничивающиеся ими; и тромболитические или фибринолитические агенты, такие как тканевый активатор плазминогена, урокиназа или стрептокиназа, ингибиторы ингибитора-1 активатора плазминогена и ингибиторы ингибитора фибринолиза, активируемого тромбином. Если вводят комбинацию активных агентов, то агенты могут быть введены одновременно, раздельно или последовательно. Следующие неограничивающие примеры иллюстрируют способы, которые могут быть использованы для приготовления кристаллических форм по изобретению.

ПРИМЕРЫ

ПРИМЕР 1

[2-Фтор-4-(2-оксо-пиридин-1-ил)-фенил]-амид (2R,4R)-4-метоксипирролидин-2-карбоновой кислоты

Стадия 1. Получение 1-третбутилового эфира (2R,4R)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

В продуваемую азотом трехгорлую колбу объемом 500 мл, снабженную механической мешалкой и термопарой, загружали 60% (об./об.) NaH (8 г, 200 ммоль) и гексан (250 мл). Смесь перемешивали в течение 1 мин, после чего перемешивание останавливали и твердые вещества оставляли оседать. При помощи свечевого фильтра удаляли гексан. Затем в колбу загружали тетрагидрофуран (ТГФ) (250 мл) и СН₃I (6,51 мл, 105 ммоль) и получающуюся в результате смесь охлаждали до 0°С в ледяной бане. Затем порциями, поддерживая температуру реакции 5°С или меньше, добавляли 1-третбутиловый эфир (R,R)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (22 г, 95 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры (КТ) в течение ночи. К реакционной смеси добавляли H₂O (100 мл), 1 н. HCl (100 мл) и NaCl (42 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Слои разделяли и органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали до вязкого масла. Когда твердые вещества только начинали осаждаться, добавляли гексан (50 мл) и сразу образовывался осадок. Смесь фильтровали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого - желто-белого твердого вещества (20,16 г). После перемешивания в течение суток фильтрат фильтровали с получением второй порции указанного в заголовке соединения (1,42 г). Две порции объединяли с получением указанного в заголовке соединения в виде белого - желто-белого твердого вещества (21,58 г, выход 93%; хиральная чистота после анализа хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ): 100%).

Стадия 2: 1-(4-Амино-3-фторфенил)-пиридин-2-он

2-Фтор-4-йоданилин (10,0 г, 42,2 ммоль) объединяли с δ-валеролактамом (6,27 г, 63,3 ммоль), CuI (0,804 г, 4,22 ммоль) и К₃РO₄ (22,4 г, 105 ммоль). Добавляли 1,4-диоксан (60 мл), а затем транс-1,2-диаминоциклогексан (1,01 мл, 8,44 ммоль). Смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 22 ч перед охлаждением и разбавлением EtOAc. Смесь фильтровали через слой диоксида кремния, элюируя EtOAc, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта флэш-хроматографией позволила получить указанное в заголовке соединение (3,40 г, 39%) в виде коричневого твердого вещества. Масс-спектр (МС): химическая ионизация при атмосферном давлении (ХИАД) (АР+): 209,1 (М)+.

Стадия 3: Третбутиловый эфир (2R,4R)-2-[2-фтор-4-(2-оксо-пиридин-1-ил)-фенилкарбамоил]-4-метоксипирролидин-1-карбоновой кислоты

В раствор соединения со стадии (1) (0,250 г, 1,02 ммоль) в СНСl₃ (10 мл) добавляли соединение со стадии (2) (0,212 г, 1,02 ммоль), N-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин (EEDQ) (0,302 г, 1,22 ммоль) и триэтиламин (0,213 мл, 1,53 ммоль). Раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 19 ч перед охлаждением до КТ и добавлением EtOAc. Раствор последовательно промывали 10%-ной водн. лимонной кислотой, 1 н. NaOH, водой и рассолом перед сушкой над МgSO₄ и концентрированием при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (0,329 г, 74%) в виде желто-коричневой пены. МС: ХИАД (АР+): 436,1 (М)+, (АР-): 434,1 (М)-.

Стадия 4: [2-Фтор-4-(2-оксо-пиридин-1-ил)-фенил]-амид (2R,4R)-4-метоксипирролидин-2-карбоновой кислоты

В раствор соединения со стадии 3 (0,329 г, 0,761 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (ТФУ) (5 мл). Раствор перемешивали при КТ в течение 0,5 ч перед концентрированием при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,255 г, 100%) в виде желто-коричневого масла.

Пример 2

Синтез Формы А из аморфного 1,2-пирролидиндикарбоксамида, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl).

1,8 г Аморфного 1,2-пирролидиндикарбоксамида, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)- (9Cl) (полученного как описано Bigge et al. в Примере 150 в US 2003/016272787) суспендировали в 100 мл воды в течение 3 дней при комнатной температуре. Твердые вещества фильтровали, промывали 50 мл воды и сушили в вакуумной печи в течение ночи с получением 1,44 г 1,2-пирролидиндикарбоксамида, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl). ДРЛП и ДСК подтвердили, что кристаллическая форма представляет собой Форму А.

Пример 3

Синтез Формы А из Формы В

0,62 г Формы В (Пример 4) суспендировали в 9,3 мл метанола и 3,2 мл воды при 50°С. Раствор охлаждали до комнатной температуры со скоростью 5°С/час. Твердые вещества фильтровали с получением белого твердого вещества. ДРЛП и ДСК показали, что белое твердое вещество представляет собой кристаллическую Форму А.

Пример 4

Синтез кристаллической Формы В из аморфного 1,2-пирролидиндикарбоксамида, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl).

30,19 г Аморфного 1,2-пирролидиндикарбоксамида, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl) (полученного как описано Bigge et al. в Примере 150 в US 2003/016272787) нагревали до температуры дефлегмации в 275 мл МеОН. 175 мл Воды нагревали до 80°С и медленно добавляли к раствору МеОН/1,2-пирролидиндикарбоксамид, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl). Затем раствор охлаждали до комнатной температуры со скоростью 5°С/час. Твердые вещества фильтровали, промывали 50 мл смеси МеОН:вода (1:1) и сушили в вакуумной печи в течение ночи с получением 26,49 г 1,2-пирролидиндикарбоксамида, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl). С помощью ДРЛП и ДСК определили, что твердые вещества представляют собой Форму В.

Пример 5

Синтез Формы С из Формы В

Синтез Формы С из Формы В 1,2-пирролидиндикарбоксамида, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl). Приблизительно 10 мг 1,2-пирролидиндикарбоксамида, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl) помещали в виалу с 2 мл этилацетата. Добавляли мешалку и оставляли перемешиваться в течение 3 недель при комнатной температуре. Твердые вещества фильтровали и сушили на воздухе. С помощью ДРЛП и ДСК определили, что твердые вещества представляют собой кристаллическую Форму С.

Пример 6

Синтез Формы С из смеси Формы В и Формы С

52 г Формы В суспендировали в 400 мл EtOAc с 0,5 г Формы С в течение ночи. Суспензию фильтровали с получением 33,28 г твердых веществ. Температура плавления и ДРЛП подтвердили, что твердое вещество представляет собой Форму С.

Пример 7

Синтез 1,2-пирролидиндикарбоксамида, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl) и последующее выделение в виде Формы С.

2 г Гидрохлорида [2-фтор-4-(2-оксо-пиридин-1-ил)-фенил]-амида (2R,4R)-4-метоксипирролидин-2-карбоновой кислоты (полученного как в Примере 1) перемешивали в 17 мл EtOAc с 0,92 мл триэтиламина в течение 90 минут. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, который затем промывали 14 мл EtOAc. К реакционному фильтрату добавляли 0,86 г 4-хлорфенилизоцианата, растворенного в 8 мл EtOAc, а затем 10 мг Формы С, суспендированной в 0,25 мл СН₃СN. Реакционную смесь перемешивали в течение двух часов, фильтровали и твердые вещества дважды промывали 6,5 мл EtOAc. Твердые вещества сушили в печи с получением 2,17 г 1,2-пирролидиндикарбоксамида, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl). С помощью температуры плавления определили, что твердые вещества представляют собой Форму С.

Пример 8

Синтез Формы В из смеси Формы В и Формы С

Смесь Форм В и С (1:1) суспендировали в EtOAc в концентрации больше чем 25 мг/мл при температуре больше чем 54°С в течение ночи. Смесь фильтровали с получением твердого вещества. С помощь ДСК и ДРЛП определили, что твердое вещество представляет собой кристаллическую Форму В.

Пример 9

Синтез Формы В из Формы С

1,38 г Формы С нагревали до 175°С без растворителя и выдерживали в течение 10 минут. Твердое вещество охлаждали до комнатной температуры. Температура плавления и ДРЛП подтвердили, что твердое вещество представляет собой кристаллическую Форму В.

Биологическая активность

Способность соединения ингибировать Фактор Ха оценивали как описано в заявке на патент США № US 2003/0162787 А1.

Для 1,2-пирролидиндикарбоксамида, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl), значение IC₅₀ составляет 0,000404 мМ.

Изобретение относится к кристаллическим формам 1,2-пирролидиндикарбоксамида, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl), а также способам их получения к их фармацевтическим композициям, обладающим активностью ингибитора фактора Ха. Технический результат: получены и описаны новые кристаллические формы, которые обладают высокой стабильностью и могут найти свое применение в лечении тромбоза, легочной эмболии, инфаркта миокарда и т.д. 8 н. и 3 з.п. ф-лы, 5 табл., 3 ил.

1. Кристаллическая форма 1,2-пирролидиндикарбоксамида, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl), имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую по меньшей мере один пик, выбранный из пиков при 13,5±0,2 градусах 2θ или 17,6±0,2 градусах 2θ, при измерении с использованием CuKα излучения.

2. Кристаллическая форма 1,2-пирролидиндикарбоксамида, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl), имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую пик при 22,5±0,2 градусах 2θ и один или более чем один дополнительный пик, выбранный из пиков при 13,5±0,2 градусах 2θ или 17,6±0,2 градусах 2θ, при измерении с использованием CuKα излучения.

3. Кристаллическая форма по п.1 или 2, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую пики при 22,5±0,2 градусах 2θ, 13,5±0,2 градусах 2θ и 17,6±0,2 градусах 2θ и один или более чем один дополнительный пик, выбранный из пиков при 9,2±0,2 градусах 2θ или 18,3±0,2 градусах 2θ, при измерении с использованием CuKα излучения.

4. Кристаллическая форма 1,2-пирролидиндикарбоксамида, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl), имеющая спектр твердотельного ¹³С ядерного магнитного резонанса (¹³С ЯМР), содержащий один или более чем один химический сдвиг, выраженный в миллионных долях (млн^-1), выбранный из 174,3, 155,8, 153,2, 130,3 или 124,7, при использовании в качестве внешнего эталона метильного резонанса гексаметилбензола (17,3 млн^-1).

5. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибитора фактора Ха, содержащая терапевтически эффективное количество кристаллической формы по любому из пп.1-4 и фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель.

6. Кристаллическая форма 1,2-пирролидиндикарбоксамида, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl), имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую пики при 19,7±0,2 градусах 2θ и 23,2±0,2 градусах 2θ и один или более чем один дополнительный пик, выбранный из пиков при 16,1±0,2 градусах 2θ или 21,9±0,2 градусах 2θ, при измерении с использованием CuKα излучения.

7. Кристаллическая форма 1,2-пирролидиндикарбоксамида, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl), имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую пики при 17,2±0,2 градусах 2θ, 19,7±0,2 градусах 2θ и 23,2±9,2 градусах 2θ и один или более чем один дополнительный пик, выбранный из пиков при 16,1±0,2 градусах 2θ или 21,9±9,2 градусах 2θ, при измерении с использованием CuKα излучения.

8. Кристаллическая форма по п.6 или 7, имеющая спектр твердотельного ¹³С ЯМР, содержащий химический сдвиг, выраженный в миллионных долях (млн^-1), при 173,8, при использовании в качестве внешнего эталона метильного резонанса гексаметилбензола (17,3 млн^-1).

9. Кристаллическая форма 1,2-пирролидиндикарбоксамида, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl), имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую по меньшей мере один пик, выбранный из пиков при 18,9±9,2 градусах 2θ, 25,9±9,2 градусах 2θ, 26,9±0,2 градусах 2θ, 28,7±0,2 градусах 2θ или 34,8±0,2 градусах 2θ, при измерении с использованием CuKα излучения.

10. Кристаллическая форма 1,2-пирролидиндикарбоксамида, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl), имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую пики при 17,2±0,2 градусах 2θ и 18,9±0,2 градусах 2θ и один или более чем один дополнительный пик, выбранный из пиков при 25,9±0,2 градусах 2θ или 34,8±0,2 градусах 2θ, при измерении с использованием CuKα излучения.

11. Кристаллическая форма по п.9 или 10, имеющая спектр твердотельного ¹³С ЯМР, содержащий химический сдвиг, выраженный в миллионных долях (млн^-1), при 172,9, при использовании в качестве внешнего эталона метильного резонанса гексаметилбензола (17,3 млн^-1).