СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-(4-R-АРИЛ)АДАМАНТАНОВ ИЛИ ИХ ПРОИЗВОДНЫХ Российский патент 2007 года по МПК C07C13/615 C07C209/68 C07C211/45 C07C41/06 C07C43/21 C07C2/64 

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения 1-(4-R-арил)адамантанов или их производных общей формулы

Где R¹=R²=Н:R=N(CH₃)₂, ОСН₃, С(СН₃)₃;

R¹=Н, R²=СН₃:R=N(СН₃)₂, C(CH₃)₃;

R^l=R²=CH₃:R=N(CH₃)₂,

которые могут представлять интерес в качестве полупродуктов в синтезе некоторых биологически активных веществ.

В литературе описан способ получения соединений аналогичной структуры по реакции алкилирования 1-бромадамантаном производных бензола из ряда: толуол, ксилол, в условиях катализа кислотами Льюиса (ZnCl₂, AlCl₃ и др.), при этом выход продукта достигает 90% [Новаков И.А. автореф. дисс. канд. наук, Москва, 1975]. При этом фенол адамантилируется при 150-180°С и в отсутствие катализатора.

Недостатком данного метода является то, что с его помощью можно получить ограниченное количество прозводных адамантана, а также используются кислоты Льюиса в качестве катализаторов, что усложняет процесс выделения целевого продукта. Кроме этого, не описано получение таким методом веществ заявляемой структурной формулы.

Известна реакция 1,3-дегидроадамантана с анилином в присутствии катализатора - гидрохлорида анилиния. При этом образуется смесь N-адамантил-1-анилина и 4-адамантил-1-анилина в соотношении 4:1 [Когай Б.Е., Соколенко В.А. Реакции [3.3.1.]-пропеллана (1,3-дегидроадамантана) с N-H- и С-Н-кислотами. // Химия органических полиэдранов: Тез. докл. научн. конф., Волгоград, 1981 г. / ВолгПИ. - Волгоград, 1981. - С. 73].

В данном способе используется катализатор, образуется смесь продуктов N и С-адамантилирования, кроме того, данным способом не получены соединения заявляемой структурной формулы.

Наиболее близким к предполагаемому изобретению является реакция 1,3-дегидроадамантана с фенолом, также приводящая к образованию смеси продуктов С- и О-алкилирования [Соколенко В.А., Свирская Н.М. Реакции 1,3-дегидроадамантана с фенолом. // Перспективы развития химии каркасных соединений и их применение в отраслях промышленности: Тез. докл. науч. конф. - Киев, 1986. - С. 59].

Данный способ также не приводит к образованию веществ заявляемой структурной формулы.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка технологичного малостадийного метода синтеза 1-(4-R-арил)-адамантанов и их производных, протекающего с высоким выходом по исходному 1,3-дегидроадамантану или его гомологам в отсутствие катализатора.

Техническим результатом является разработка нового метода получения соединений заявляемой структурной формулы и исключение необходимости применения катализатора в реакции адамантилирования производных бензола.

Поставленный технический результат достигается в новом способе получения 1-(4-R-арил)адамантанов или их производных общей формулы

Где R¹=R²=Н:R=N(CH₃)₂, ОСН₃, С(СН₃)₃;

R¹=Н, R²=СН₃:R=N(СН₃)₂, C(CH₃)₃;

R^l=R²=CH₃:R=N(CH₃)₂.

путем взаимодействия 1,3-дегидроадамантана или его гомологов с производными бензола из ряда: анизол, N,N-диметиланилин, трет.-бутилбензол при мольных соотношениях реагентов, равном соответственно 1:5-6, в среде исходных производных бензола при температуре 120-130°С в течение 5-6 часов.

Где R¹=R²=Н:R=N(CH₃)₂, ОСН₃, С(СН₃)₃;

R¹=Н, R²=СН₃:R=N(СН₃)₂, C(CH₃)₃;

R^l=R²=CH₃:R=N(CH₃)₂.

Сущностью метода является реакция получения 1-(4-R-арил)адамантанов или их производных по реакции присоединения к 1,3-дегидроадамантану или его гомологам производных бензола из ряда: анизол, диметиланилин, трет.-бутилбензол.

Реакция основана на ранее неизвестном свойстве 1,3-дегидроадамантана и его гомологов алкилировать данные производные бензола в отсутствие катализатора. Некаталитическое протекание взаимодействия становится возможным благодаря присутствию электронодонорных заместителей в ароматическом ядре, причем алкилирование ароматического ядра протекает региоселективно в пара-положение к данным заместителям в соответствии с правилами ориентации.

Разработанный способ позволяет получать достаточно широкий ряд соединений различного строения. Ограничением в выборе исходных соединений является отсутствие заместителей, содержащих группы ОН, NH₂, СООН и им подобных, реакционноспособных по отношению к 1,3-дегидроадамантану и его гомологам. Кроме этого, обнаружено, что некаталитическое адамантилирование производных бензола с электроноакцепторными группами из ряда: бензонитрил, диметилфталат, нитробензол, хлор- и бромбензол, не протекает в рассматриваемых условиях.

Способ осуществляется следующим образом.

К 5-6-кратному мольному избытку производного бензола приливают раствор 1,3-дегидроадамантана или его гомологов в легкокипящем инертном растворителе (диэтиловый эфир), который затем удаляется из реакционной смеси отгонкой. Смесь 1,3-дегидроадамантана или его гомологов и производного бензола нагревают в течение 5-6 часов при температуре 120-130°С без катализатора, после чего избыток исходного производного бензола отгоняют. Полученный 1-(4-R-арил)адамантан или его производное очищают перегонкой в вакууме. Выходы продуктов заявляемой структурной формулы составляют 35-80%.

Как показали проведенные исследования, оптимальным и технологичным условием проведения реакции присоединения 1,3-дегидроадамантана или его гомологов к производным бензола является ее осуществление в отсутствие растворителя в среде избытка самих исходных производных бензола при мольном соотношении 1,3-дегидроадамантан или его гомолог : производное бензола = 1:5-6. Меньший избыток приводил к некоторому снижению выхода целевых продуктов за счет возможной гомополимеризации 1,3-дегидроадамантана или его гомологов или его неполной конверсии. Оптимальной температурой реакции является 120-130°С. Обнаружено, что снижение температуры приводит к сильному увеличению продолжительности данного взаимодействия и снижению выхода целевых продуктов, в то время как ее дальнейшее повышение приводит к побочной реакции полимеризации 1,3-дегидроадамантана или его гомологов. Минимальной приемлемой продолжительностью процесса является 5-6 часов. Снижение продолжительности также приводит к уменьшению конверсии 1,3-дегидроадамантана или его гомологов. Обнаружено влияние электронодонорности заместителя в ароматическом ядре производных бензола на выход соединений заявляемой структурной формулы. Например, выход продуктов адамантилирования анизола и N,N-диметиланилина достигает 75-80%, в то время как реакция 1,3-дегидроадамантана или его гомологов с трет.-бутилбензолом в аналогичных условиях дает выход лишь 35-45%. Найдено, что присоединение 1,3-дегидроадамантана или его гомологов к толуолу, ксилолу и другим производным бензола, имеющим атомы водорода у α-углеродного атома боковой углеводородной цепи, не приводит к образованию веществ заявляемой структурной формулы. Недопустимо также использование в качестве производных бензола соединений, содержащих группы ОН, NH, СООН и иные, способные к взаимодействию с 1,3-дегидроадамантаном или его гомологами.

Строение синтезированных соединений подтверждено ЯМР¹Н-спектроскопией, а также элементным анализом.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1. 1-(4-N,N-Диметиламино)фениладамантан

К 13.3 г (0.11 моль) N,N-диметиланилина в атмосфере сухого азота при комнатной температуре прикапывают раствор 3 г (0.022 моль) свежевозогнанного 1,3-дегидроадамантана (соотношение 1,3-дегидроадамантан : N,N-диметиланилин = 1:5) в 20 мл абсолютного диэтилового эфира, после чего растворитель отгоняют, реакционную смесь выдерживают при температуре 120°С в течение 5 часов, после чего избыток N,N-диметиланилина удаляют перегонкой, остаток вакуумируют при 100-110°С (5 мм рт.ст.) для удаления непрореагировавшего исходного сырья продукт перегоняют, очищают перекристаллизацией из изопропанола и получают 4.43 г (0.0174 моль, 79%) 1-(4-N,N-диметиламино)фениладамантана, Т_кип.=218-219°С/10 мм рт.ст. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.50-1.92 5с (15Н, адамант-1-ил), 2.86 с (6Н, -N(CH₃)₂), 6.52, 7.00 2м (2+2Н, _1,4-С₆Н₄). Найдено, %: С 84.77, Н 9.73, N 5.5. C₁₈H₂₅N. Вычислено, %: С 84.71, Н 9.80, N 5.50.

Пример 2. 1-(4-Метокси)фениладамантан

Аналогично к 14.26 г (0.132 моль) анизола в атмосфере сухого азота при комнатной температуре прикапывают раствор 3 г (0.022 моль) свежевозогнанного 1,3-дегидроадамантана в 20 мл абсолютного диэтилового эфира (соотношение 1,3-дегидроадамантан : анизол = 1:6), после чего растворитель отгоняют, реакционную смесь выдерживают при температуре 125°С в течение 6 часов, после чего избыток анизола удаляют перегонкой, остаток вакуумируют при 100-110°С (5 мм рт.ст.) для удаления непрореагировавшего исходного сырья, продукт очищают перегонкой в вакууме и получают 4.26 г (0.0176 моль, 80%) 1-(4-метокси)фениладамантана. Т_кип=206-208°С/11 мм рт.ст. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.9 с (3Н, СН₃), 1.55-2.16 6с (15Н, адамант-1-ил), 3.67 с (3Н, СН₃О), 6.78, 7.06 2м (2+2Н, _1,4-С₆H₄). Найдено, %: С 84.36, Н 9.06. C₁₇H₂₂O. Вычислено, %: С 84.30, Н 9.09.

Пример 3.1-(4-трет.-Бутил)(фениладамантан

Аналогично к 16.21 г (0.121 моль) трет.-бутилбензола в атмосфере сухого азота при комнатной температуре прикапывают раствор 3 г (0.022 моль) свежевозогнанного 1,3-дегидроадамантана в 20 мл абсолютного диэтилового эфира (соотношение 1,3-дегидроадамантан : трет.-бутилбензол = 1:5.5), после чего растворитель отгоняют, реакционную смесь выдерживают при температуре 130°С в течение 6 часов, после чего избыток трет.-бутилбензола удаляют перегонкой, остаток вакуумируют при 100-105°С (5 мм рт.ст.) для удаления непрореагировавшего исходного сырья, продукт очищают перегонкой в вакууме и получают 4.42 г (0.0165 моль, 75%) 1-(4-трет.-бутил)фениладамантана, Т_кип=213-215°С/13 мм рт.ст. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.79с (9Н, С(СН₃)₃); 1.2-2.18 5с (15Н, адамант-1-ил), 6.88, 7.18 2м (2+2Н, С₆Н₄). Найдено, %: С 89.57, Н 10.42. C₂₀H₂₈. Вычислено, %: С 89.55, Н 10.45.

Пример 4.

3-Метил-1-(N,N)-диметиламино)фениладамантан

К 8.18 г (0.0676 моль) N,N-диметиланилина в атмосфере сухого азота при комнатной температуре прикапывают раствор 2 г (0.0135 моль) свежевозогнанного 5-метил-1,3-дегидроадамантана (соотношение 5-метил-1,3-дегидроадамантан : N,N-диметиланилин = 1:5) в 10 мл абсолютного диэтилового эфира, после чего растворитель отгоняют, реакционную смесь выдерживают при температуре 125°С в течение 5,5 часов, после чего избыток N,N-диметиланилина удаляют перегонкой, остаток вакуумируют при 105-110°С (5 мм рт.ст.) для удаления непрореагировавшего исходного сырья, продукт очищают перегонкой в вакууме и получают 2.72 г (0.0101 моль, 75%) 3-метил-1-(4-N,N-диметиламино)фениладамантана, Т_кип=223-225°C/10 мм рт.ст. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 0.72 с (3Н, СН₃), 1.16-1.96 7с (14Н, адамант-1-ил), 2.92 с (6Н, -N(CH₃)₂), 6.46, 7.01 2м (2+2Н, _1,4-С₆Н₄). Найдено, %: С 84.79, Н 10.35, N 5.19. C₁₉H₂₇N. Вычислено, %: С 84.76, Н 10.37, N 5.20.

Пример 5. 3,5-Диметил-1-(4-N,N-диметиламино)фениладамантан

К 9.34 г (0.077 моль) N,N-диметиланилина в атмосфере сухого азота при комнатной температуре прикапывают раствор 2.5 г (0.0154 моль) свежеперегнанного 5,7-диметил-1,3-дегидроадамантана (соотношение 5,7-диметил-1,3-дегидроадамантан : N,N-диметиланилин = 1:5) в 15 мл абсолютного диэтилового эфира, после чего растворитель отгоняют, реакционную смесь выдерживают при температуре 125°С в течение 6 часов, после чего избыток N,N-диметиланилина удаляют перегонкой, остаток вакуумируют при 110-115°С (5 мм рт.ст.) для удаления непрореагировавшего исходного сырья продукт очищают перегонкой в вакууме и получают 3.41 г (0.012 моль, 78%) 3,5-диметил-1-(4-N,N-диметиламино)фениладамантана, Т_кип=226-227°C/10 мм рт.ст. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.76 с (6 Н, 2СН₃), 1.20-2.00 6 с (13Н, адамант-1,3,5-ил), 2.80 с (6Н, -N(СН₃)₂), 6.52, 7.01 2м (2+2Н, _1,4-С₆Н₄). Найдено, %: С 84.84, Н 10.23, N 4.91. C₂₀H₂₉N. Вычислено, %: С 84.81, Н 10.25, N 4.94.

Пример 6. 3-Метил-1-(4-трет.-бутил)фениладамантан

Аналогично, к 10.85 г (0.081 моль) трет.-бутилбензола в атмосфере сухого азота при комнатной температуре прикапывают раствор 2 г (0.0135 моль) свежеперегнанного 5-метил-1,3-дегидроадамантана в 20 мл абсолютного диэтилового эфира (соотношение 5-метил-1,3-дегидроадамантан: трет.-бутилбензол = 1:6), после чего растворитель отгоняют, реакционную смесь выдерживают при температуре 130°С в течение 6 часов, после чего избыток трет.-бутилбензола удаляют перегонкой, остаток вакуумируют при 100-105°С (5 мм рт. ст.) для удаления непрореагировавшего 5-метил-1,3-дегидроадамантана, продукт очищают перегонкой в вакууме и получают 4.42 г (0.0165 моль, 45%) 3-метил-1-(4-трет.-бутил)фениладамантана, Т_кип=217-219°С/14 мм рт.ст. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.625 с (3 Н, СН₃), 0.783 с (9Н, С(СН₃)₃), 1.20-2.25 6с (14Н, адамант-1-ил, 6.95-7.21 м (4Н, С₆Н₄). Найдено, %: С 89.37, Н 10.63. С₂₁Н₃₀. Вычислено, %: С 89.36, Н 10.64.

Таким образом, вышеизложенные сведения свидетельствуют о выполнении при использовании заявленного изобретения следующей совокупности условий:

- средство, воплощающее заявленное изобретение при его осуществлении, предназначено для применения в различных отраслях промышленности;

- для заявленного изобретения в том виде, как оно охарактеризовано в независимом пункте нижеизложенной формулы изобретения, подтверждена возможность его осуществления с помощью вышеописанных в заявке или известных до даты приоритета средств и методов;

- средство, воплощающее заявленное изобретение при его осуществлении, способно обеспечить достижение технического результата.

Следовательно, заявленное изобретение соответствует требованию "промышленная применимость".

Выводы

Разработан новый малостадийный способ получения 1-(4-R-арил)адамантанов и их производных, позволяющий получать соединения заявляемой структурной формулы с достаточно высокими выходами. Структура полученных соединений подтверждена ЯМР ¹H-спектроскопией и элементным анализом.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 1-(4-R-арил)адамантанов или их производных общей формулы:

где R¹=R²=H:R=N(CH₃)₂, ОСН₃, С(СН₃)₃; R¹=H, R²=CH₃:R=N(CH₃)₂, С(СН₃)₃; R¹=R²=СН₂:R=N(СН₃)₂, являющихся полупродуктами для синтеза биологически активных веществ, путем взаимодействия 1,3-дегидроадамантана или его гомологов с производными бензола из ряда: N,N-диметиланилин, анизол, трет-бутилбензол при мольных соотношениях реагентов, равном соответственно 1:5-6, в среде производного бензола при температуре 120-130°С в течение 5-6 часов.

Способ получения 1-(4-R-арил)адамантанов или их производных общей формулы

где R¹=R²=Н:R=N(CH₃)₂, ОСН₃, С(СН₃)₃;

R¹=Н, R²=СН₃:R=N(СН₃)₂, C(CH₃)₃;

R^l=R²=CH₃:R=N(CH₃)₂,

путем взаимодействия 1,3-дегидроадамантана или его гомологов с производными бензола из ряда: N,N-диметиланилин, анизол, третбутилбензол при мольных соотношениях реагентов, равных соответственно 1:5-6, в среде производного бензола при температуре 120-130°С в течение 5-6 ч.