ПРОИЗВОДНЫЕ 1-АРЕНСУЛЬФОНИЛ-2-АРИЛПИРРОЛИДИНА И ПИПЕРИДИНА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2005 года по МПК C07D207/48 C07D401/04 C07D405/04 C07D409/04 A61K31/40 A61K31/4025 A61K31/4439 A61P25/00 

Описание патента на изобретение RU2248350C2

Настоящее изобретение относится к производным 1-аренсульфонил-2-арилпирролидина и пиперидина общей формулы

где

R1 означает водород или низший алкил;

R2 означает фурил, тиенил, пиридил или фенил, который необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из низшего алкила, алкоксигруппы, где алкильный остаток относится к низшим алкилам, галогена, циангруппы, CF3 или -N(R4)2,

R3 означает нафтил или фенил, который необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из низшего алкила, алкоксигруппы, где алкильный остаток относится к низшим алкилам, галогена, ацетила, циангруппы, гидроксиалкила, где алкильный остаток относится к низшим алкилам, -СН2-морфолин-4-ила, алкилоксиалкила (где оба алкильных остатка относятся к низшим алкилам), алкил-N(R4)2, где алкильный остаток относится к низшим алкилам, или CF3;

R4 означает независимо друг от друга водород или низший алкил, а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Соединения формулы I являются новыми, за исключением (RS)-2-фенил-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидина, (RS)-1-(толуол-4-сульфонил)-2-п-толилпирролидина, N-тозил-цис-3-метил-2-фенил-пирролидина, 3-[1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пиридина и N-тозил-2-(3,4-диметоксифенил)пирролидина. Получение этих соединений описывается в J.Org.Chem., 51, (1986) 4089-4090. Кроме того, получение (RS)-2-фенил-1-(толуол-4-сульфонил)-пирролидина описывается в Liebigs Ann. Chem., 762, (1972) 93-105.

Целью изобретения было обеспечение создания соединений, обладающих свойствами агониста или антагониста в отношении метаботропных глутаматных рецепторов Группы I. Указанные соединения могут быть пригодными для получения лекарственных средств для лечения или предотвращения неврологических нарушений.

Неожиданно было обнаружено, что соединения общей формулы I являются антагонистами и/или агонистами метаботропных глутаматных рецепторов. Соединения формулы I отличаются ценными терапевтическими свойствами.

Передача раздражений в центральной нервной системе (ЦНС) происходит при взаимодействии нейромедиатора, отправлямого нервной клеткой, с нейрорецептором.

L-Глутаминовая кислота, наиболее часто встречающийся нейромедиатор в ЦНС, играет решающую роль в большом числе физиологических процессов. Глутамат-зависимые рецепторы раздражителей делятся на две основные группы. Первая главная группа образует контролируемые лигандом ионные каналы. Метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR) относятся ко второй главной группе и, кроме того, принадлежат к семейству рецепторов, связанных с G-белком.

В настоящее время известны восемь различных членов этих mGluR, и из них некоторые даже имеют подтипы. На основании структурных параметров, различного влияния на синтез вторичных метаболитов и различного сродства к химическим соединениям с низкомолекулярной массой эти восемь рецепторов могут быть подразделены на три подгруппы:

mGluR1 и mGluR5 относятся к группе I, mGluR2 и mGluR3 относятся к группе II, и mGluR4, mGluR6, mGluR7 и mGluR8 относятся к группе III.

Лиганды метаботропных глутаматных рецепторов, принадлежащих к первой группе, могут быть использованы для лечения или предупреждения острых и/или хронических неврологических нарушений, таких как психоз, шизофрения, болезнь Альцгеймера, нарушения узнавания и расстройство памяти, а также хроническая и острая боль.

В этой связи другими поддающимися лечению симптомами являются ограниченная функция головного мозга, вызванная операциями по шунтированию или трансплантациями, плохое кровоснабжение мозга, травмы спинного мозга, травмы головы, гипоксия, вызванная беременностью, остановка сердца и гипогликемия. Другими поддающимися лечению показаниями являются хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз (ALS), слабоумие, вызванное СПИД, травмы глаз, ретинопатия, паркинсонизм неясного происхождения или паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами, а также состояния, которые приводят к реакциям, связанным с недостатком глутамата, как, например, мышечные спазмы, конвульсии, мигрень, недержание мочи, привыкание к никотину, привыкание к опиуму, тревога, рвота, дискинезия и депрессии.

Объектами данного изобретения являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли сами по себе и как фармацевтически активные вещества, их получение, лекарственные средства на основе соединения в соответствии с изобретением и их производство, а также применение соединений по изобретению для контроля или предупреждения заболеваний вышеупомянутого типа и, соответственно, для изготовления соответствующих лекарственных средств.

Предпочтительными соединениями формулы I в рамках настоящего изобретения являются такие, где R означает водород или метил; R2 означает фенил, необязательно замещенный галогеном, низшим алкилом, СF3 или -N(CH3)2 за исключением (RS)-2-фенил-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидина, (RS)-1-(толуол-4-сульфонил)-2-п-толилпирролидина, N-тозил-цис-3-метил-2-фенил-пирролидина, 3-[1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пиридина и N-тозил-2-(3,4-диметоксифенил)пирролидина и их солей. Далее приводятся примеры таких соединений:

(RS)-2-(3-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин,

(RS)-1-(4-хлорбензолсульфонил)-2-(3-фторфенил)пирролидин,

(RS)-1-(4-хлорбензолсульфонил)-2-фенилпирролидин,

(RS)-2-(4-хлорфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин,

(RS)-1-(4-хлорбензолсульфонил)-2-(4-фторфенил)пирролидин,

(RS)-2-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин,

(RS)-1-бензолсульфонил-2-(4-хлорфенил)пирролидин,

(RS)-1-(4-фторбензолсульфонил)-2-(4-фторфенил)пирролидин,

(RS)-2-(4-фторфенил)-1-(толуол-2-сульфонил)пирролидин,

(RS)-1-(4-хлорбензолсульфонил)-2-п-толилпирролидин,

(RS)-1-(4-этилбензолсульфонил)-2-(4-фторфенил)пирролидин,

(RS)-1-(толуол-4-сульфонил)-2-м-толилпирролидин,

(RS)-2-(3-хлорфенил)-1-(толуол-4-сульфонил) пирролидин,

(RS)-2-(3,4-дифторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил) пирролидин,

(RS)-2-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин,

(RS)-1-(4-фторбензолсульфонил)-2-(4-диметиламино-3-хлорфенил)-пирролидин,

(RS)-1-(толуол-4-сульфонил)-2-(4-три-фторметилфенил)пирролидин,

(RS)-2-(4-хлор-3-метилфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин,

(RS)-2-(4-фторфенил)-1-(4-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин,

(RS)-2-(N,N-диметиламинофенил)-1-(4-фторбензолсульфонил)-пирролидин,

(R)-1-(4-хлорбензолсульфонил)-2-(4-фторфенил)пирролидин,

(S)-1-(4-хлорбензолсульфонил)-2-(4-фторфенил)пирролидин,

(RS)-2-(4-этилфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин,

(RS)-2-(4-этилфенил)-1-(4-фторбензолсульфонил)пирролидин,

(S)-2-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин,

(R)-2-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин,

(RS)-2-(4-фторфенил)-1-(4-метоксиметилбензолсульфонил)-пирролидин и

(2RS,3RS)-2-(4-фторфенил)-3-метил-1-(толуол-4-сульфонил)-пирролидин

Соединения формулы I, где

R1 означает водород; и

R2 означает фурил, тиенил или пиридил,

также предпочтительны.

Примерами таких соединений являются следующие:

(RS)-1-(4-хлорбензолсульфонил)-2-тиен-2-илпирролидин,

(RS)-2-тиен-2-ил-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин и

(RS)-2-тиен-3-ил-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин.

Изобретение охватывает все стереоизомерные формы в дополнение к рацематам.

Термин "низший алкил", используемый в данном описании, означает насыщенные углеводородные остатки с прямой или разветвленной цепочкой с 1-7 углеродными атомами, предпочтительно с 1-4 углеродными атомами, как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил и им подобные.

Термин "алкоксигруппа с относящимся к низшим алкилам алкильным остатком" означает остаток низшего алкила с точки зрения вышеупомянутого определения, связанный через кислородный атом.

Термин "галоген" включает фтор, хлор, бром и иод.

Соединения общей формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены при реакции соединения формулы

с соединением формулы

и, если желательно,

при превращении функциональной группы в соединении формулы I в другую функциональную группу и, если желательно, при превращении соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль.

В соответствии с изобретением соответствующим образом замещенное соединение формулы II, например (RS)-2-(3-фтор-фенил)пирролидин, подвергают реакции с подходящим соединением формулы III, например толуол-4-сульфохлоридом. Реакция согласно известным способам проходит при комнатной температуре в течение 16 часов в инертном растворителе, например в дихлорметане. После выпаривания растворителя смесь растворяют в воде и экстрагируют подходящим растворителем, например этилацетатом, и очищают, применяя известные способы.

В частности, циангруппы могут быть прогидрированы в аминогруппы, или атомы галогена в галоидзамещенных низших алкильных группах могут быть замещены аминами или превращены в простые эфиры.

Гидрирование предпочтительно осуществляют с помощью никелевого катализатора Ренея при комнатной температуре при нормальном давлении, и аминогруппа может быть проалкилирована известными способами.

Образование простых эфиров производных бензилхлорида может быть удобно проведено следующим образом: соединение общей формулы I, которое содержит галоидзамещенную низшую алкильную группу, например (RS)-2-(4-фторфенил)-1-(4-хлорметилбензол-сульфонил)пирролидин, подвергают реакции с метилатом натрия в метаноле в течение 80 ч при 50°С и очищают, используя известные способы.

Замена атома галогена в галогенизированном остатке низшего алкила амином может быть подходяще осуществлена следующим образом: соединение общей формулы I, которое содержит галоидзамещенную низшую алкильную группу, например (RS)-2-(4-фторфенил)-1-(4-хлорметилбензолсульфонил) пирролидин, подвергают реакции с морфолином в диметилформамиде в течение 17 ч при 80° С и очищают, используя известные способы.

Фармацевтически приемлемые соли могут быть легко получены в соответствии с известными способами, само по себе, и принимая во внимание природу соединения, которое превращают в соль. Неорганические или органические кислоты, как, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота или лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфокислота, п-толуолсульфокислота и им подобные, годятся для образования фармацевтически приемлемых солей основных соединений формулы I. Соединения, которые содержат щелочные металлы или щелочноземельные металлы, например натрий, калий, кальций, магний или им подобные, основные амины или основные аминокислоты, годятся для образования фармацевтически приемлемых солей кислотных соединений.

Схема 1 дает общее представление о получении соединений формулы I, исходя из известных соединений. Заместители R, присутствующие в соединениях формулы I, вводятся в соответствии с известными для специалиста в данной области способами. Получение типичных представителей соединений формулы I подробно описывается в примерах 1-91.

Схема 2 и схема 3 дают общее представление о превращениях функциональных групп в соединениях формулы I, подробно описанных в примерах 85-87.

Схема 1

R1 означает водород или низший алкил, и другие заместители имеют значения, приведенные ранее.

Схема 2

Схема 3

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли являются, как уже было упомянуто выше, агонистами и/или антагонистами метаботропных глутаматных рецепторов и могут быть применены для лечения или предупреждения острых и/или хронических неврологических нарушений, как, например, психоз, шизофрения, болезнь Альцгеймера, нарушения узнавания и расстройства памяти, а также хроническая и острая боль. Другими излечимыми симптомами являются ограниченная функция головного мозга, вызванная операциями по шунтированию или трансплантациями, плохое кровоснабжение мозга, травмы спинного мозга, травмы головы, гипоксия, вызванная беременностью, остановка сердца и гипогликемия. Другими поддающимися лечению показаниями являются болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз (ALS), слабоумие, вызванное СПИД, травмы глаз, ретинопатия, паркинсонизм неясного происхождения или паркинсонизм, вызванный лекарственными препаратами, а также состояния, которые приводят к реакциям, связанным с недостатком глутамата, как, например, мышечные спазмы, конвульсии, мигрень, недержание мочи, привыкание к никотину, привыкание к опиуму, тревога, рвота, дискинезия и депрессии. Соединения по настоящему изобретению являются агонистами и/или антагонистами рецепторов mGlu группы I. Было показано, что соединения из примеров 1-4, 6, 8, 9, 11-14, 16, 19, 21, 25, 26, 28, 29, 31, 38, 39, 40, 42, 48, 55, 56, 58, 60, 69, 72, 76, 77, 78, 81, 82, 83, 84, 85, 88, 89 и 90 проявляют агонистическую активность, соединения из других специальных примеров обладают антагонистической активностью к рецептору mGlu. Соединения проявляют активность, как измерено в описанном ниже анализе, от 50 мкМ или ниже, обычно от 3 мкМ или ниже и в идеальном случае от 0,5 мкМ или ниже.

В таблице приведены некоторые данные специфической активности:

Пример №агонист/антагонист50 (мкМ)3агонист8,224агонист0,2388агонист0,627антагонист8,0018антагонист1,3736антагонист0,56

кДНК, кодирующая рецептор крысиного mGlu la, полученная от проф. S.Nakanishi (Киото, Япония), была временно искусственно введена в клетки EBNA, используя методику, описанную Schlaeger et al., New Dev. New Appl. Anim. Cell Techn., Proc. ESACT Meet., 15th (1998), 105-112 и 117-120. Измерения концентрации ионов [Са2+] проводили на трансфицированных mGlu la клетках EBNA после инкубирования клеток с Fluo-3 AM (конечная концентрация 0,5 мкМ) в течение 1 часа при 37°С с последующими 4 промывками буфером для анализа (модифицированная Дюльбекко среда Игла (DMEM), дополненная солью Хенкса, и 20 мМ N-2-гидpoкcиэтилпипepaзин-N'-2-этaнcyльфoкиcлoтa (HEPES)). Измерения концентрации ионов [Са2+] проводили с использованием флуорометрического устройства, считывающего изображение с пластины (FLIPR, Molecular Devices Corporation, Ла-Джолла, Калифорния, США). Когда соединения оценивались как антагонисты, их испытывали против 10 мкМ глутамата в качестве агониста.

Кривые ингибирования (антагонисты) или активации (агонисты) были приближены четырехпараметрическим логистическим уравнением, из которого определяли эффективную концентрацию, приводящую к 50%-му эффекту (ЕС50), концентрацию, приводящую к 50%-му ингибированию (IC50), и коэфициент Хилла посредством использования итеративной процедуры аппроксимации нелинейных зависимостей в пакете программ Origin (Microcal Software Inc., Нортхэмптон, Массачусетс, США).

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например, в виде фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты могут вводиться перорально, например, в виде таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых или мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение может также осуществляться через прямую кишку, например, в виде суппозиториев или парентерально, например, в виде инъекционных растворов.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть обработаны с помощью инертных неорганических или органических носителей для получения фармацевтических препаратов. Лактоза, кукурузный крахмал или их производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и подобные им соединения могут быть использованы, например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и им подобные соединения; в зависимости от природы активного вещества носители, однако, обычно не требуются в случае мягких желатиновых капсул. Подходящими носителями для приготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и им подобные соединения. Адъюванты, как, например, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и им подобные, могут быть использованы для водных инъекционных растворов водорастворимых солей соединений формулы I, но, как правило, необязательно. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, природные или затвердевшие масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и им подобные соединения.

В дополнение к этому фармацевтические препараты могут содержать консерванты, способствующие солюбилизации средства, стабилизаторы, смачивающие средства, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие средства или антиоксиданты. Они могут также содержать еще другие терапевтически ценные вещества.

Как упоминалось выше, лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный наполнитель, также являются объектом данного изобретения, как и способ получения таких лекарственных средств, который включает объединение одного или нескольких соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей и, если желательно, одного или более других терапевтически ценных соединений в галеновую дозированную форму вместе с одним или несколькими терапевтически инертными носителями.

Дозировка может варьироваться в широких пределах и, конечно, подбирается в соответствии с индивидуальными требованиями в каждом отдельном случае. Обычно эффективная доза для перорального или парентерального введения находится между 0,01-20 мг/кг/день, предпочтительная доза для всех описанных показаний составляет 0,1-10 мг/кг/день. Дневная доза для взрослого человека весом 70 кг находится соответственно между 0,7-1400 мг в день, предпочтительно между 7 и 700 мг в день.

Наконец, как указано ранее, применение соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей для приготовления лекарственных средств в особенности для лечения или предупреждения острых и/или хронических неврологических нарушений вышеуказанного типа, также является объектом изобретения.

Пример 1

(RS)-2-(3-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин

а) Хлоргидрат 3-диметиламино-1-(3-фторфенил)пропан-1-она (1:1)

Перемешиваемую смесь 3-фторацетофенона (10,5 г, 75,7 ммоля), параформальдегида (3,79 г, 126 ммолей), хлоргидрата диметиламина (6,17 г, 75,7 ммоля), концентрированной соляной кислоты (0,2 мл) и этанола (17 мл) кипятили с обратным холодильником 1,5 ч. Прозрачный раствор охлаждали до 0°С и прибавляли диэтиловый эфир (100 мл). Образовавшееся твердое вещество белого цвета собирали, промывали диэтиловым эфиром и перекристаллизовывали из этилового спирта/диэтилового эфира, получали продукт (10,2 г, 58%) в виде твердого вещества белого цвета, tпл 152°С и масс-спектр (МС):m/е=195 (М+).

б) 4-(3-Фторфенил)-4-оксобутиронитрил

Перемешиваемую смесь хлоргидрата 3-диметиламино-1-(3-фторфенил) пропан-1-она (5,20 г, 22,4 ммоля) и цианистого калия (2,19 г, 33,6 ммоля) кипятили с обратным холодильником 17 ч, упаривали, растворяли в воде (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×120 мл). Объединенные органические слои промывали водой (120 мл), соляным раствором (120 мл), 3 н. серной кислотой (100 мл) и соляным раствором (100 мл), сушили (сульфат магния) и упаривали, получали масло оранжевого цвета (2,15 г), которое затем очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан 1:3), получали продукт (1,68 г, 42%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, tпл 46°С и МС: m/е=177 (M+).

в) 5-(3-Фторфенил)-3,4-дигидро-2Н-пиррол

4-(3-Фторфенил)-4-оксобутиронитрил (1,60 г, 9,03 ммоля), растворенный в метиловом спирте (45 мл) и 3,5 н. МеОН-NН3 (45 мл), гидрировали над Ra-Ni при комнатной температуре 16 ч. Катализатор отфильтровывали, фильтрат упаривали и технический продукт очищали при колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/толуол 1:2), получали продукт (1,16 г, 79%) в виде бесцветного масла, МС: m/е=163 (М+).

г) (RS)-2-(3-Фторфенил)пирролидин

К перемешиваемому раствору 5-(3-фторфенил)-3,4-дигидро-2Н-пиррола (1,10 г, 6,74 ммоля) в метаноле (40 мл) прибавляли при 0°С боргидрид натрия (0,51 г, 13,4 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч. Затем прибавляли дополнительное количество боргидрида натрия (0,25 г, 6,61 ммоля) и продолжали перемешивание в течение 1 ч. Смесь упаривали, растворяли в насыщенном растворе бикарбоната натрия (70 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×70 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (70 мл), сушили (сульфатом магния) и упаривали. Технический продукт очищали при колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол/гидроксид аммония 15:1:0,1), получали продукт (0,77 г, 69%) в виде бесцветного масла, МС: m/e=165 (М+).

д) (RS)-2-(3-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин

К перемешиваемому раствору (RS)-2-(3-фторфенил)пирролидина (0,24 г, 1,45 ммоля) и триэтиламина (0,40 мл, 2,87 ммоля) в дихлорметане (40 мл) прибавляли при 0°С толуол-4-сульфохлорид (0,42 г, 2,20 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, упаривали, растворяли в воде (40 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×40 мл). Объединенные органические слои промывали водой (40 мл), соляным раствором (40 мл), сушили (сульфатом магния) и упаривали. Технический продукт очищали путем кристаллизации из этилацетата/гексана, получали продукт (0,38 г, 83%) в виде твердого вещества белого цвета, tпл 116°С и МС: m/е=319 (М+).

Пример 2

(RS)-1-(4-Хлорбензолсульфонил)-2-(3-фторфенил)пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 126°С и МС: m/e=339 (M+), получали из (RS)-2-(3-фторфенил)пирролидина и 4-хлорбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 3

(RS)-4- [1-(Толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пиридин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество бледно-коричневого цвета, tпл 158° С и МС: m/e=302 (M+), получали из (RS)-4-(2-пирролидинил)пиридина и толуол-4-сульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 4

(RS)-2-Фенил-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 109°С и МС: m/e=301 (M+), получали из (RS)-2-фенил-пирролидина и толуол-4-сульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 5

(RS)-1-Бензолсульфонил-2-фенилпирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество светло-розового цвета, tпл 116°С и МС: m/e=287 (M+), получали из (RS)-2-фенилпирролидина и бензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 6

(RS)-1-(4-Хлорбензолсульфонил)-2-фенилпирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество бледно-розового цвета, tпл 119°С и МС: m/е=321 (М+), получали из (RS)-2-фенилпирролидина и 4-хлорбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 7

(RS)-1-Бензолсульфонил-2-(4-фторфенил)пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 100°С и МС: m/e=305 (М+), получали из (RS)-2-(4-фторфенил)-пирролидина и бензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 8

(RS)-2-(4-Хлорфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 121°С и МС: m/е=335 (М+), получали из (RS)-2-(4-хлорфенил)-пирролидина и толуол-4-сульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 9

(RS)-1-(4-Хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлорфенил)пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 159°С и МС: m/е=355 (М+), получали из (RS)-2-(4-хлорфенил)-пирролидина и 4-хлорбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 10

(RS)-2-(4-Фторфенил)-1-(4-метоксибензолсульфонил)пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 134°С и МС: m/е=335 (М+), получали из (RS)-2-(4-фторфенил)-пирролидина и 4-метоксибензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 11

(RS)-1-(4-Хлорбензолсульфонил)-2-(4-фторфенил)пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 118°С и МС: m/е=339 (М+), получали из (RS)-2-(4-фторфенил)-пирролидина и 4-хлорбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 12

(RS)-2-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин

Указанное в заглавии соединение, не совсем белое твердое вещество, tпл 128°С и МС: m/e=319 (M+), получали из (RS)-2-(4-фторфенил)пирролидина и толуол-4-сульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 13

(RS)-1-Бензолсульфонил-2-(4-хлорфенил)пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 122°С и МС: m/е=321 (M+), получали из (RS)-2-(4-хлорфенил)-пирролидина и бензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 14

(RS)-4-[1-(4-Хлорбензолсульфонил)пирролидин-2-ил]пиридин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 177°С и МС: m/е=322 (М+), получали из (RS)-4-(пирролидин-2-ил) пиридина и 4-хлорбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 15

(RS)-1-Бензолсульфонил-2-(3-фторфенил)пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 96°С и МС: m/е=305 (М+), получали из (RS)-2-(3-фторфенил)-пирролидина и бензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 16

(RS)-1-(4-Фторбензолсульфонил)-2-(4-фторфенил)пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество светло-коричневого цвета, tпл 121°С и МС: m/е=324,2 (М+Н+), получали из (RS)-2-(4-фторфенил) пирролидина и 4-фторбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 17

(RS)-2-(4-Фторфенил)-1-(толуол-3-сульфонил)пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество светло-коричневого цвета, tпл 102°С и МС: m/е=319 (M+), получали из (RS)-2-(4-фторфенил) пирролидина и толуол-3-сульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 18

(RS)-2-(4-Фторфенил)-1-(толуол-2-сульфонил)пирролидин

Указанное в заглавии соединение, бесцветное масло, МС: m/e=319 (M+), получали из (RS)-2-(4-фторфенил) пирролидина и толуол-2-сульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 19

(RS)-1-(Толуол-4-сульфонил)-2-п-толилпирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 124°С и МС: m/e=315 (M+), получали из (RS)-2-п-толил-пирролидина и толуол-4-сульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 20

(RS)-1-(4-Хлорбензолсульфонил)-2-п-толилпирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 129°С и МС: m/e=335 (M+), получали из (RS)-2-п-толил-пирролидина и 4-хлорбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 21

(RS)-1-(4-Этилбензолсульфонил)-2-(4-фторфенил)пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 78°С и МС: m/e=333 (M+), получали из (RS)-2-(4-фторфенил)пирролидина и 4-этилбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1д.

Пример 22

(RS)-2-(4-Фторфенил)-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 77°С и МС: m/e=347 (М+), получали из (RS)-2-(4-фторфенил)пирролидина и 4-изопропилбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 23

(RS)-1-(4-Фторбензолсульфонил)-2-п-толилпирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 112°С и МС: m/e=319 (M+), получали из (RS)-2-п-толил-пирролидина и 4-фторбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 24

(RS)-1-(4-Хлорбензолсульфонил)-2-(4-метоксифенил)пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 133°С и МС: m/е=352 (М+Н+), получали из (RS)-2-(4-метоксифенил)пирролидина и 4-хлорбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 25

(RS)-2-(4-Метоксифенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 122°С и МС: m/е=332 (М+Н+), получали из (RS)-2-(4-метоксифенил)пирролидина и толуол-4-сульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 26

(RS)-1-(4-Бромбензолсульфонил)-2-(4-фторфенил)пирролидин

Указанное в заглавии соединение, не совсем белое твердое вещество, tпл 131°С и МС: m/e=383 (M+), получали из (RS)-2-(4-фторфенил)пирролидина и 4-бромбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 27

(RS)-1-{4-[2-(4-Фторфенил)пирролидин-1-сульфонил]фенил}-этанон

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество бледно-коричневого цвета, tпл 148°С и МС: m/е=348 (М+Н+), получали из (RS)-2-(4-фторфенил)пирролидина и 4-ацетилбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 28

(RS)-1-(Толуол-4-сульфонил)-2-м-толилпирролидин

Указанное в заглавии соединение, не совсем белое твердое вещество, tпл 79°С и МС: m/e=315 (M+), получали из (RS)-2-м-толилпирролидина и толуол-4-сульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 29

(RS)-1-(4-Хлорбензолсульфонил)-2-м-толилпирролидин

Указанное в заглавии соединение, не совсем белое твердое вещество, tпл 78°С и МС: m/e=335 (M+), получали из (RS)-2-м-толилпирролидина и 4-хлорбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 30

(RS)-1-(4-Фторбензолсульфонил)-2-м-толилпирролидин

Указанное в заглавии соединение, не совсем белое твердое вещество, tпл 80°С и МС: m/e=319 (М+), получали из (RS)-2-м-толилпирролидина и 4-фторбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 31

(RS)-2-(3-Хлорфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин

Указанное в заглавии соединение, не совсем белое твердое вещество, tпл 107°С и МС: m/e=335 (M+), получали из (RS)-2-(3-хлорфенил)пирролидина и толуол-4-сульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 32

(RS)-1-(4-Хлорбензолсульфонил)-2-(3-хлорфенил)пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество светло-коричневого цвета, tпл 99°С и МС: m/e=355 (M+), получали из (RS)-2-(3-хлорфенил)пирролидина и 4-хлорбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 33

(RS)-2-(4-Фторфенил)-1-(4-цианбензолсульфонил)пирролидин

Указанное в заглавии соединение, не совсем белое твердое вещество, tпл 147°С и МС: m/е=330 (М+), получали из (RS)-2-(4-фторфенил)пирролидина и 4-цианбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 34

(RS)-1-(4-Хлорбензолсульфонил)-2-(3-метоксифенил)пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 95°С и МС: m/e=351 (M+), получали из (RS)-2-(3-метоксифенил)пирролидина и 4-хлорбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 35

(RS)-1-(4-Фторбензолсульфонил)-2-тиен-2-илпирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 97°С и МС: m/е=312,1 (М+Н+), получали из (RS)-2-тиен-2-ил-пирролидина и 4-фторбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 36

(RS)-1-(4-Хлорбензолсульфонил)-2-тиен-2-илпирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 84°С и МС: m/е=328,1 (М+Н+), получали из (RS)-2-тиен-2-ил-пирролидина и 4-хлорбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 37

(RS)-2-Тиен-2-ил-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 108°С и МС: m/е=308,2 (М+Н+), получали из (RS)-2-тиен-2-ил-пирролидина и толуол-4-сульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 38

(RS)-2-(3,4-Дифторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 127°С и МС: m/е=338,2 (М+Н+), получали из (RS)-2-(3,4-дифторфенил) пирролидина и толуол-4-сульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 39

(RS)-1-(4-Хлорбензолсульфонил)-2-(3,4-дифторфенил)-пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 121°С и МС: m/e=358,1 (M+H+), получали из (RS)-2-(3,4-дифторфенил) пирролидина и 4-хлорбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 40

(RS)-1-(4-Хлорбензолсульфонил)-2-(4-диметиламино-3-фторфенил)пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 99°С и МС: m/е=383,2 (М+Н+), получали из (RS)-2-(4-диметиламино-3-фторфенил)пирролидина и 4-хлорбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 41

(RS)-1-(п-Толуолсульфонил)-2-(4-диметиламино-3-фторфенил)-пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 66°С и МС: m/е= 363,1 (М+Н+), получали из (RS)-2-(4-диметиламино-3-фторфенил)пирролидина и толуол-4-сульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 42

(RS)-2-(3-Хлор-4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)-пирролидин

Указанное в заглавии соединение, не совсем белое твердое вещество, tпл 96°С и МС: m/е=354,2 (М+Н+), получали из (RS)-2-(3-хлор-4-фторфенил)пирролидина и толуол-4-сульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 43

(RS)-1-(4-Хлорбензолсульфонил)-2-(3-хлор-4-фторфенил)-пирролидин

Указанное в заглавии соединение, не совсем белое твердое вещество, tпл 119°С и МС: m/е=374,2 (М+Н+), получали из (RS)-2-(3-хлор-4-фторфенил)пирролидина и 4-хлорбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 44

(RS)-2-(3-Хлор-4-фторфенил)-1-(4-фторбензолсульфонил)-пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 116°С и МС: m/е=358,1 (M+), получали из (RS)-2-(3-хлор-4-фторфенил)пирролидина и 4-фторбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 45

(RS)-1-(4-Хлорбензолсульфонил)-2-(4-диметиламино-3-хлор-фенил)пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 103°С и МС: m/e=398 (М+), получали из (RS)-2-(4-диметаламино-3-хлорфенил)пирролидина и 4-хлорбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 46

(RS)-1-(4-Фторбензолсульфонил)-2-(4-диметиламино-3-хлор-фенил)пирролидин

Указанное в заглавии соединение, не совсем белое твердое вещество, tпл 119°С и МС: m/е=382 (М+), получали из (RS)-2-(4-диметиламино-3-хлорфенил)пирролидина и 4-фторбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 47

(RS)-2-(3,4-Дихлорфенил)-1-(толуол-4-сульфонил) пирролидин

Указанное в заглавии соединение, не совсем белое твердое вещество, tпл 136°С и МС: m/е=369 (М+), получали из (RS)-2-(3,4-дихлорфенил)пирролидина и толуол-4-сульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 48

(RS)-1-(Толуол-4-сульфонил)-2-(4-трифторметилфенил)-пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 99°С и МС: m/е=369 (М+), получали из (RS)-2-(4-трифторметилфенил)пирролидина и толуол-4-сульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 49

(RS)-1-(4-Хлорбензолсульфонил)-2-(4-трифторметилфенил)-пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 107°С и МС: m/е=3 (М+), получали из (RS)-2-(4-трифторметилфенил)пирролидина и 4-хлорбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 50

(RS)-1-(4-Фторбензолсульфонил)-2-(4-трифторметилфенил)-пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 114°С и МС: m/e=373 (M+), получали из (RS)-2-(4-трифторметилфенил)пирролидина и 4-фторбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 51

(RS)-2-(2-Хлорфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 149°С и МС: m/е=336,2 (М+Н+), получали из (RS)-2-(2-хлорфенил)пирролидина и толуол-4-сульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 52

(RS)-2-(2-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 143°С и МС: m/е= 320,3 (М+Н+), получали из (RS)-2-(2-фторфенил)пирролидина и толуол-4-сульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 53

(RS)-1-(4-Хлорбензолсульфонил)-2-(2-фторфенил)пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 134°С и МС: m/е=340,2 (М+Н+), получали из (RS)-2-(2-фторфенил)пирролидина и 4-хлорбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 54

(RS)-1-(4-Фторбензолсульфонил)-2-(2-фторфенил)пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 108°С и МС: m/е=324,2 (М+Н+), получали из (RS)-2-(2-фторфенил)пирролидина и 4-фторбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 55

(RS)-2-Тиен-3-ил-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидина

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 114°С и МС: m/e=308,2 (M+H+), получали из (RS)-2-тиен-3-ил-пирролидина и толуол-4-сульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 56

(RS)-1-(4-Хлорбензолсульфонил)-2-тиен-3-илпирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 120°С и МС: m/е= 328,1 (М+Н+), получали из (RS)-2-тиен-3-илпирролидина и 4-хлорбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 57

(RS)-1-(4-Фторбензолсульфонил)-2-тиен-3-илпирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 135°С и МС: m/е= 312,1 (М+Н+), получали из (RS)-2-тиен-3-илпирролидина и 4-фторбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 58

(RS)-2-(4-Хлор-3-метилфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)-пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 103°С и МС: m/е=349 (М+), получали из (RS)-2-(4-хлор-3-метилфенил)пирролидина и толуол-4-сульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 59

(RS)-2-(4-Фторфенил)-1-(4-пропилбензолсульфонил)пирролидин

Указанное в заглавии соединение, бесцветное масло, МС: m/е=347 (М+), получали из (RS)-2-(4-фторфенил)пирролидина и 4-пропил-бензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 60

(RS)-2-(4-Фторфенил)-1-(4-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 85°С и МС: m/е=373 (М+), получали из (RS)-2-(4-фторфенил)пирролидина и 4-трифторметилбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 61

(RS)-2-(4-Фторфенил)-1-(2,4,6-триметилбензолсульфонил)-пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 111°С и МС: m/е=347 (М+), получали из (RS)-2-(4-фторфенил)пирролидина и 2,4,6-триметилбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 62

(RS)-1-(3-Хлор-4-метилбензолсульфонил)-2-(4-фторфенил)-пирролидин

Указанное в заглавии соединение, не совсем белое твердое вещество, tпл 134°С и МС: m/e=353 (М+), получали из (RS)-2-(4-фторфенил)пирролидина и 3-хлор-4-метилбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 63

(RS)-1-(2-Фторбензолсульфонил)-2-(4-фторфенил)пирролидин

Указанное в заглавии соединение, не совсем белое твердое вещество, tпл 91°С и МС: m/е=323 (М+), получали из (RS)-2-(4-фторфенил)пирролидина и 2-фторбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 64

(RS)-1-(3-Фторбензолсульфонил)-2-(4-фторфенил)пирролидин

Указанное в заглавии соединение, не совсем белое твердое вещество, tпл 101°С и МС: m/e=323 (M+), получали из (RS)-2-(4-фторфенил)пирролидина и 3-фторбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 65

(RS)-1-(2-Цианбензолсульфонил)-2-(4-фторфенил)пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество светло-зеленого цвета, tпл 101°С и МС: m/e=330 (M+), получали из (RS)-2-(4-фторфенил)пирролидина и 2-цианбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 66

(RS)-2-(4-Фторфенил)-1-(нафталин-2-сульфонил)пирролидин

Указанное в заглавии соединение, не совсем белое твердое вещество, tпл 166°С и МС: m/e=355 (M+), получали из (RS)-2-(4-фторфенил)пирролидина и нафталин-2-сульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 67

(RS)-2-(2,4-Диметилфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 130°С и МС: m/е=329 (M+), получали из (RS)-2-(2,4-диметилфенил)пирролидина и толуол-4-сульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 68

(RS)-2-(2,4-Диметилфенил)-1-(4-фторбензолсульфонил)пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 134°С и МС: m/е=333 (M+), получали из (RS)-2-(2,4-диметилфенил)пирролидина и 4-фторбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 69

(RS)-2-Фуран-2-ил-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 58°С и МС: m/e=291 (M+), получали из (RS)-2-фуран-2-ил-пирролидина и толуол-4-сульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 70

(RS)-1-(4-Фторбензолсульфонил)-2-фуран-2-илпирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 69°С и МС: m/e=295 (M+), получали из (RS)-2-фуран-2-илпирролидина и 4-фторбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 71

(RS)-1-(4-Хлорбензолсульфонил)-2-фуран-2-илпирролидин

Указанное в заглавии соединение, масло желтого цвета, МС: m/е=311 (M+), получали из (RS)-2-фуран-2-илпирролидина и 4-хлорбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 72

(RS)-2-(4-N,N-Диметиламинофенил)-1-(толуол-4-сульфонил)-пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 132°С и МС: m/е= 345,3 (М+Н+), получали из (RS)-2-(4-N,N-диметиламинофенил)пирролидина и толуол-4-сульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 73

(RS)-2-(4-N,N-Диметиламинофенил)-1-(4-фторбензолсульфонил)-пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 109°С и МС: m/е=349,4 (М+Н+), получали из (RS)-2-(4-N,N-диметиламинофенил)пирролидина и 4-фторбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 74

(RS)-2-(4-N,N-Диметиламинофенил)-1-(4-хлорбензолсульфонил)-пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 117°С и МС: m/е=365,2 (М+Н+), получали из (RS)-2-(4-N,N-диметиламинофенил)пирролидина и 4-хлорбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 75

(RS)-1-Бензолсульфонил-2-(4-трифторметилфенил)пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 95°С и МС: m/е=355 (М+), получали из (RS)-2-(4-трифторметилфенил)пирролидина и бензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 76

(R)-1-(4-Хлорбензолсульфонил)-2-(4-фторфенил)пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 119°С и МС: m/е=339 (М+), получали из (R)-2-(4-фторфенил)пирролидина и 4-хлорбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 77

(S)-1-(4-Хлорбензолсульфонил)-2-(4-фторфенил)пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 120°С и МС: m/е=339 (М+), получали из (S)-2-(4-фторфенил)пирролидина и 4-хлорбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 78

(RS)-2-(4-Этилфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 92°С и МС: m/е=330,3 (М+Н+), получали из (RS)-2-(4-этилфенил) пирролидина и толуол-4-сульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 79

(RS)-2-(4-Этилфенил)-1-(4-хлорбензолсульфонил)пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 94°С и МС: m/е=350,3 (М+), получали из (S)-2-(4-этилфенил)пирролидина и 4-хлорбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 80

(RS)-2-(4-Этилфенил)-1-(4-фторбензолсульфонил)пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 93°С и МС: m/е=334,2 (М+Н+), получали из (S)-2-(4-этилфенил)пирролидина и 4-фторбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 81

(R)-2-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 136°С, =+174° (с=0,1 в хлороформе) и МС: m/e=319 (M+), получали из (R)-2-(4-фторфенил)пирролидина и толуол-4-сульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 82

(S)-2-(4-Фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 136°С, =-172° (с=0,1 в хлороформе) и МС: m/e=319 (М+), получали из (S)-2-(4-фторфенил)пирролидина и толуол-4-сульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 83

(RS)-3-[1-(Толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пиридин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 112°С и МС: m/e=302 (M+), получали из 3-(пирролидин-2-ил)-пиридина и толуол-4-сульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 84

(RS)-2-(4-Фторфенил)-1-(4-гидроксиметилбензолсульфонил)-пирролидин

Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 107°С и МС: m/е=336,2 (М+Н+), получали из (RS)-2-(4-фторфенил)пирролидина и 4-гидроксиметилбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 85

(RS)-2-(4-Фторфенил)-1-(4-метоксиметилбензолсульфонил)-пирролидин

Реакция (RS)-2-(4-фторфенил)-1-(4-хлорметилбензолсульфонил)пирролидина (0,50 г, 1,41 ммоля), который был получен в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д из (RS)-2-(4-фторфенил)пирролидина и 4-бромметилбензолсульфохлорида, с метилатом натрия в метаноле в течение 80 ч при 50°С приводила после кристаллизации из диэтилового эфира/гексана к 0,28 г (52%) указанного в заглавии соединения в виде твердого вещества белого цвета, tпл 115°С и МС: m/е=349 (М+).

Пример 86

Фумарат (RS)-4-{4-[2-(4-фторфенил)пирролидин-1-сульфонил]-бензил}морфолина (1:1)

Реакция (RS)-2-(4-фторфенил)-1-(4-хлорметилбензолсульфонил)пирролидина (0,50 г, 1,41 ммоля), который был получен в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д из (RS)-2-(4-фторфенил) пирролидина и 4-бромметилбензолсульфохлорида, с морфолином (карбонат калия, диметилформамид, 80°С, 17 ч) и последующее образование фумарата (метанол, диэтиловый эфир) приводили к указанному в заглавии соединению в виде не совсем белого твердого вещества, tпл 136°С и МС: m/е=405,4 (M+H+).

Пример 87

Фумарат (RS)-4-[2-(4-фторфенил)пирролидин-1-сульфонил]-бензиламина (1:0,5)

Гидрирование (RS)-2-(4-фторфенил)-1-(4-цианбензолсульфонил) пирролидина (Ra-Ni, MeOH-NF3) и последующее образование фумарата (МеОН, диэтиловый эфир) приводили к указанному в заглавии соединению в виде твердого вещества белого цвета, tпл 207°С и МС: m/e=335,2 (М+Н+).

Пример 88

Смесь (2RS,3RS)- и (2RS,3SR)-2-(4-фтоpфeнил)-3-метил-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидина

Указанное в заглавии соединение, не совсем белое твердое вещество, tпл 94°С и МС: m/е=333 (М+), получали из смеси (2RS,3RS) - и (2RS,3SR)-2-(4-фторфенил)-3-метилпирролидина и толуол-4-сульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 89

Смесь (2RS,3RS)- и (2RS,3SR)-1-(4-хлорбензолсульфонил)-2-(4-фторфенил)-3-метилпирролидина

Указанное в заглавии соединение, не совсем белое твердое вещество, tпл 87°С и МС: m/е=354,2 (М+Н+), получали из смеси (2RS,3RS)- и (2RS,3SR)-2-(4-фторфенил)-3-метилпирролидина и 4-хлорбензолсульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 90

(2RS,3RS)-2-(4-Фторфенил)-3-метил-1-(толуол-4-сульфонил)-пирролидин

Указанное в заглавии соединение, не совсем белое твердое вещество, tпл 112°С и МС: m/е=333 (M+), получали из (2RS,3RS)-2-(4-фторфенил)-3-метилпирролидина и толуол-4-сульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д.

Пример 91

(2RS,3RS)-[2-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)-пирролидин-3-ил]метанол

Восстановление метилового эфира (2RS,3RS)-2-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-3-карбоновой кислоты, полученного из метилового эфира (2RS,3RS)-2-(4-фторфенил)-пирролидин-3-карбоновой кислоты и толуол-4-сульфохлорида в соответствии с общепринятым способом из примера 1 д, боргидридом натрия в метиловом спирте приводило после водной обработки и очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан 1:1) к указанному в заглавии соединению в виде бледно-желтого масла, МС: m/e=348 (M-H+).

Пример А

Таблетки следующего состава производятся обычным способом:

мг/таблетка

Активный ингредиент 100

Порошкообразная лактоза 95

Белый кукурузный крахмал 35

Поливинилпирролидон 8

Натрий-карбоксиметилкрахмал 10

Стеарат магния 2

Масса таблетки 250

Пример Б

Таблетки следующего состава производятся обычным способом:

мг/таблетка

Активный ингредиент 200

Порошкообразная лактоза 100

Белый кукурузный крахмал 64

Поливинилпирролидон 12

Натрий-карбоксиметилкрахмал 20

Стеарат магния 4

Масса таблетки 400

Пример В

Капсулы следующего состава получают:

мг/капсула

Активный ингредиент 50

Кристаллическая лактоза 60

Микрокристаллическая целлюлоза 34

Тальк 5

Стеарат магния 1

Масса помещенного в капсулу

содержимого 150

Активный ингредиент с подходящим размером частиц, кристаллическую лактозу и микрокристаллическую целлюлозу смешивают при гомогенизации друг с другом, просеивают и после этого примешивают тальк и стеарат магния. Конечную смесь помещают в твердые желатиновые капсулы подходящего размера.

Похожие патенты RU2248350C2

название год авторы номер документа
ПРОИЗВОДНЫЕ СУЛЬФОНИЛПИРРОЛИДИНА 2001
  • Мютель Венсан
  • Вихманн Юрген
RU2272026C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ДИГИДРОБЕНЗО[b][1,4]ДИАЗЕПИН-2-ОНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ MGLUR2 II 2002
  • Адам Гео
  • Гёчи Эрвин
  • Мютель Венсан
  • Вихманн Юрген
  • Вольтеринг Томас Иоганнес
RU2263112C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ПРОЛИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КАТЕПСИНА 2010
  • Рубен Альварес-Санчес
  • Дейвид Баннер
  • Симона М. Чеккарелли
  • Уве Гретер
  • Вольфганг Хап
  • Питер Хартмен
  • Гуидо Хартманн
  • Ханс Хильперт
  • Хольгер Кюне
  • Харальд Маузер
  • Жан-Марк Планше
RU2535479C2
АРИЛСУЛЬФОНИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, ОБЛАДАЮЩИЕ СРОДСТВОМ К РЕЦЕПТОРУ 5-HT, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2002
  • Бергер Джейкоб
  • Кларк Робин Дуглас
  • Джао Шухай
RU2268884C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛИДОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МОНОАМИНОКСИДАЗЫ В (МАО-В), СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 2003
  • Идинг Ханс
  • Холидон Синесе
  • Крумменахер Даниела
  • Родригес-Сармьенто Роса-Мария
  • Томас Эндрью Уилльям
  • Вирц Беат
  • Воштль Вольфганг
  • Вилер Рене
RU2323209C2
НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА СО СРОДСТВОМ К РЕЦЕПТОРУ 5-HT 2002
  • Бэрд Колин Чарлз
  • Кларк Робин Дуглас
  • Фишер Лоренс Эмерсон
  • Харрис Iii Ральф Нью
  • Репке Дейвид Брюс
RU2294932C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ТИАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ NPY 2004
  • Найдхарт Вернер
  • Неттековен Маттиас Генрих
  • Пфлиже Филипп
  • Тейлор Свен
RU2321586C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕТРАГИДРОКАРБАЗОЛОВ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ 2005
  • Демлов Генриетта
  • Кун Бернд
  • Масчярдри Рафаэлло
  • Пандай Нерендра
  • Ратни Насане
  • Райт Маттью Блейк
RU2382770C2
ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОКСАЗИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ 2004
  • Берджер Джейкоб
  • Кларк Робин Дуглас
  • Джао Чухай
RU2354651C2
ПРОИЗВОДНЫЕ 4-ПИРРОЛИДИНОФЕНИЛБЕНЗИЛОВОГО ЭФИРА 2003
  • Холидон Синесе
  • Родригес-Сармьенто Роса-Мария
  • Томас Эндрью Уилльям
  • Воштль Вольфганг
  • Вилер Рене
RU2336268C2

Реферат патента 2005 года ПРОИЗВОДНЫЕ 1-АРЕНСУЛЬФОНИЛ-2-АРИЛПИРРОЛИДИНА И ПИПЕРИДИНА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО

Изобретение относится к производным 1-аренсульфонил-2-арилпирролидина и пиперидина формулы I:

где R1 означает Н, (C1-C7) алкил;

R2 означает фурил, тиенил, пиридил или фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из (С17)алкила, (C1-C7)алкоксигруппы, галогена, циангруппы, CF3 или -N(R4)2;

R3 означает нафтил или фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из (C1-C7)алкила, (C1-C7)алкоксигруппы, галогена, ацетила, циангруппы, гидрокси(C1-C7)алкила, -СН2-морфолин-4-ила, (C1-C7)алкилокси(C1-C7)алкила, (C1-C7)алкил-N(R4)2 или CF3;

R4 означает независимо друг от друга Н, (C1-C7)алкил, за исключением (RS)-2-фенил-1 -(толуол-4-сульфонил)пирролидина, (RS)-1-(толуол-4-сульфонил)-2-п-толилпирролидина, N-тозил-цис-3-метил-2-фенилпирролидина, 3-[1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил] пиридина и N-тозил-2-(3,4-диметоксифенил)пирролидина, а также их фармацевтически приемлемые соли. Соединения 1 обладают действием агонистов или антагонистов метаботропных глутаматных рецепторов, что позволяет использовать их в фармацевтическом средстве, пригодном для лечения или предупреждения острых и/или хронических неврологических нарушений. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл.

Формула изобретения RU 2 248 350 C2

1. Производные 1-аренсульфонил-2-арилпирролидина и пиперидина общей формулы,

где

R1 означает водород или (C1-C7) алкил;

R2 означает фурил, тиенил, пиридил или фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из (C1-C7)алкила, (C1-C7)алкоксигруппы, галогена, циангруппы, СF3 или -N(R4)2;

R3 означает нафтил или фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из (C1-C7)алкила, (C1-C7)алкоксигруппы, галогена, ацетила, циангруппы, гидрокси(C1-C7)алкила, -СН2-морфолин-4-ила, (C1-C7)алкилокси(C1-C7)алкила, (C1-C7)aлкил-N(R4)2 или СF3;

R4 означает независимо друг от друга водород или (C1-C7)алкил, за исключением (RS)-2-фенил-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидина, (RS)-1-(толуол-4-сульфонил)-2-п-толилпирролидина, N-тозил-цис-3-метил-2-фенилпирролидина, 3-[1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил] пиридина и N-тозил-2-(3,4-диметоксифенил)пирролидина,

а также их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения по п.1, где

R1 означает водород или метил;

R2 означает фенил, необязательно замещенный галогеном, (C1-C7)алкилом, СF3 или -N(СН3)2;

и их фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединения по пп.1 и 2, которые представляют собой

(RS)-2-(3-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин,

(RS)-1-(4-хлорбензолсульфонил)-2-(3-фторфенил)пирролидин,

(RS)-1-(4-хлорбензолсульфонил)-2-фенилпирролидин,

(RS)-2-(4-хлорфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин,

(RS)-1-(4-хлорбензолсульфонил)-2-(4-фторфенил)пирролидин,

(RS)-2-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин,

(RS)-1-бензолсульфонил-2-(4-хлорфенил)пирролидин,

(RS)-1-(4-фторбензолсульфонил)-2-(4-фторфенил)пирролидин,

(RS)-2-(4-фторфенил)-1-(толуол-2-сульфонил)пирролидин,

(RS)-1-(4-хлорбензолсульфонил)-2-п-толилпирролидин,

(RS)-1-(4-этилбензолсульфонил)-2-(4-фторфенил)пирролидин,

(RS)-1-(толуол-4-сульфонил)-2-м-толилпирролидин,

(RS)-2-(3-хлорфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин,

(RS)-2-(3,4-дифторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин,

(RS)-2-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин,

(RS)-1-(4-фторбензолсульфонил)-2-(4-диметиламино-3-хлорфенил)-пирролидин,

(RS)-1-(толуол-4-сульфонил)-2-(4-трифторметилфенил)пирролидин,

(RS)-2-(4-хлор-3-метилфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин,

(RS)-2-(4-фторфенил)-1-(4-трифторметилбензолсульфонил)пирролидин,

(RS)-2-(N,N-диметиламинофенил)-1-(4-фторбензолсульфонил)пирролидин,

(R)-1-(4-хлорбензолсульфонил)-2-(4-фторфенил)пирролидин,

(S)-1-(4-хлорбензолсульфонил)-2-(4-фторфенил)пирролидин,

(RS)-2-(4-этилфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин,

(RS)-2-(4-этилфенил)-1-(4-фторбензолсульфонил)пирролидин,

(S)-2-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин,

(R)-2-(4-фторфенил)-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин,

(RS)-2-(4-фторфенил)-1-(4-метоксиметилбензолсульфонил)-пирролидин и

(2RS,3RS)-2-(4-фторфенил)-3-метил-1-(толуол-4-сульфонил)-пирролидин.

4. Соединения по п.1, где R1 означает водород и R2 означает фурил, тиенил или пиридил.5. Соединения по пп.1 и 4, которые представляют собой

(RS)-1-(4-хлорбензолсульфонил)-2-тиен-2-илпирролидин,

(RS)-2-тиен-2-ил-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин и

(RS)-2-тиен-3-ил-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин.

6. Фармацевтическое средство, предназначенное для лечения или предупреждения острых и/или хронических неврологических нарушений, включающее соединение по любому из пп.1-5 или (RS)-2-фенил-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин, (RS)-1-(толуол-4-сульфонил)-2-п-толилпирролидин, N-тозил-цис-3-метил-2-фенилпирролидин, 3-[1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пиридин или N-тозил-2-(3,4-диметоксифенил) пирролидин, обладающие действием агонистов или антагонистов метаботропных глутаматных рецепторов, а также их фармацевтически приемлемые соли, и фармацевтически приемлемые наполнители.7. Фармацевтическое средство по п.6 для предупреждения или лечения острых и/или хронических неврологических нарушений, как, например, ограниченная функция головного мозга, вызванная операциями по шунтированию или трансплантациями, плохое кровоснабжение мозга, травмы спинного мозга, травмы головы, гипоксия, вызванная беременностью, остановка сердца, гипогликемия, болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, ALS, СПИД-деменция, травмы глаз, ретинопатия, нарушения узнавания, расстройства памяти, а также острая и хроническая боль, шизофрения, паркинсонизм неясного происхождения или паркинсонизм, вызванный лекарственными препаратами, а также состояния, которые приводят к реакциям, связанным с недостатком глутамата, как, например, мышечные спазмы, конвульсии, мигрень, недержание мочи, привыкание к никотину, психозы, привыкание к опиуму, тревога, рвота, дискинезия и депрессия.8. Соединения по любому из пп.1-5 или (RS)-2-фенил-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидина, (RS)-1-(толуол-4-сульфонил)-2-п-толилпирролидина, N-тозил-цис-3-метил-2-фенилпирролидина, 3-[1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил] пиридина или N-тозил-2-(3,4-диметоксифенил)пирролидина, а также их фармацевтически приемлемые соли, предназначенные для приготовления лекарственных средств для лечения или предупреждения острых и/или хронических неврологических нарушений.9. Соединения по пп.1-5 или (RS)-2-фенил-1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин, (RS)-1-(толуол-4-сульфонил)-2-п-толил-пирролидин, N-тозил-цис-3-метил-2-фенилпирролидин, 3-[1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил]пиридин или N-тозил-2-(3,4-диметоксифенил)пирролидин, а также их фармацевтически приемлемые

соли для предупреждения или лечения острых и/или хронических неврологических нарушений.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2005 года RU2248350C2

Бесколесный шариковый ход для железнодорожных вагонов 1917
  • Латышев И.И.
SU97A1
Домовый номерной фонарь, служащий одновременно для указания названия улицы и номера дома и для освещения прилежащего участка улицы 1917
  • Шикульский П.Л.
SU93A1
US 5194439, 13.03.1993
Способ получения производных 1-бензолсульфонил-2-оксо-5-алкокси-пирролидина 1986
  • Эмилио Тоя
  • Карло Горини
  • Карло Циротти
  • Фернандо Барцаджи
  • Джулио Галиани
SU1480765A3

RU 2 248 350 C2

Авторы

Мютель Венсан

Виейра Эрик

Вихманн Юрген

Даты

2005-03-20Публикация

2000-03-18Подача