Способ получения производных 1-бензолсульфонил-2-оксо-5-алкокси-пирролидина Советский патент 1989 года по МПК C07D207/26 

Изобретение-относится к способам получения новых производных 1-бензол- сульфонил-2-оксо-5-алкоксипирролиди- на общей формулы

JO

N S0

R2

где К - низгаий алкил, Су-П6- циклический алкил, низший алкенил, бензил;

- фенил, незамещенный или замещенный моно-или ди- С -С -алкилом, С -С4-алк- окси, галоидом, нитро, три- фторметилом, метилсульфо- нилом, ацетилом, метоксикарбонилом или дифенил, бензилоксифенил, нафтил, пиридил, тиянил, фурил, обладающих противоамнезической активностью.

Цель изобретения - разработка на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности.

Пример 1. 1-бензолгульфонил- г 2-оксо-5-этоксипирролидин.

К растворенным в 140 см безводного тетрагидрофурана 4,5 г 5-этокси- пирролидин-2-она капля по капле в инертной атмосфере прибавляютю

21,8 см бутиллития в гексане (,6 У) охлаждая до около -10 С. По истечении 45 мин прибавляют 6,15 г хлорида бензолсульфонила в тетрягндрофу- ране, выдерживают при -1П°с при пе- 15 N ремегаивании в течение 2 ч, а затем доводят до комнатной температуры. Концентрируют под уменьшенным давлением, забирают этанолом 100. После охлаждения при перемешивании про- , 20 дукт осаждается. Отфильтровывают, хорошо промывают водой, сушат и получают 2,8 г целевого продукта после кристаллизации в изопропаноле, т.пл. П2-113°П.25

Вычислено,%: С 53,52; Н 5,61; N 5,20.

Найдено,%: С 53,30; Н 5,64; N 5,10.

хлористого бензолсульфонила в 30 см

безводного эфира,-, уподдерживая температуру 0°С. Доводят до комнатной температуры, фильтруют и выпаривают растворитель под уменьшенным давлением. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируют смесью этиловый эфир уксусной кислоты - н- гексан (1:2). После перекристаллизации в смеси бензол - н-гексан (1:3) получают 2,25 г целевого продукта, т.пл. 80-81 С.

Вычислено, С 61,61; Н 5,17,

4,23.

C,TH1TNO+S

Найдено,%: С 61,39; Н 5,23;

35

П р и м е р 2. 1-(4-метоксибензол- 30 сульфощш)-2-оксо-5-этоксипирролидин.

Процесс ведут аналогично примеру 1, но используют 5,2 г хлорида пара- метоксибензолсульфонила. Полученный целевой продукт хроматографируют на двуокиси кремния (элюант:бензол - этиловый эфир уксусной кислоты 5:2). Получают 1,5 г целевого продукта, т.пл. 112 - НЗ°С после кристаллизации в изопропаноле.

Вычислено,%: С 52,16; Н 5,72; 4,68.

Найдено,%: С 52,23, Н 5,71; 4,62.

Примеры 3-46 о Процесс ведут аналогично примеру 1 или 2. Получают продукты, приведенные в табл.1, где указаны также физические постоянные и анализы продуктов и главные услоN 4,31.

П р и м е р 48. 1-бензолсульфо- нил-2-оксо-5-(пропен-2-илокси)-пир- ролидин.

Процесс ведут, аналогично примеру 47,но используют 0,80 г 5-(2-пропе- нилокси)-пирролидин-2-она. Охлаждают до -10°С и прибавляют раствор 1,00 г хлорида бензолсульфонила в 10 см безводного эфира, поддерживая температуру -10еС. До фильтрации прибавляют 100 смэ этилового эфира уксусной кислотыс Элюируют смесью этиловый эфир уксусной кислоты - гексан (1:1) и кристаллизуют в изопропиловом эфире. Получают 0,20 г продукта, т.пл. 54-56 С.

Вычислено,%: С 55,50, Н 5,37; N 4,98.

40 N

Найдено,%: С 55,62; Н 5,28, 5,01.

N

N

45

Приготовление исходного соединения по примеру 48 - 5-(2-пропенил- окси)-пирролидин-2-она.

При 65°С в течение 1 ч 30 мин нагревают 2,5 г 5-гидроксипирроли- дин-2-она и 1,25 г смолы Амберлит TR 120 (Н) в 55 см аллилового спирта. Охлаждают до комнатной темпера-,,туры, выпаривают спирт под уменьшенП р и м е р 47. 1-бензолсульфонил- JU

вия проведения реакции,

ным давлением и хроматографируют остаток на двуокиси кремния, элюируя этиловым эфиром уксусной кислоты. Получают 0,90 г целевого продукта. 55Вычислено,%: С 59,56, Н 7,85;

2-оксо-5-бензилоксипирролидин.

К раствору 4,64 г бис-(триметил- силил)-амида натрия в 350 см безвод- ного этилового эфира прибавляют при комнатной температуре в инертной атмосфере 4,40 г 5-бензилоксипирро- лидин-2-она. Перемешивают 30 мин, охлаждают до О С и прибавляют 4,06 г

14807654

хлористого бензолсульфонила в 30 см

N

безводного эфира,-, уподдерживая температуру 0°С. Доводят до комнатной температуры, фильтруют и выпаривают растворитель под уменьшенным давлением. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируют смесью этиловый эфир уксусной кислоты - н- гексан (1:2). После перекристаллизации в смеси бензол - н-гексан (1:3) получают 2,25 г целевого продукта, т.пл. 80-81 С.

Вычислено, С 61,61; Н 5,17,

4,23.

C,TH1TNO+S

Найдено,%: С 61,39; Н 5,23;

N

N 4,31.

П р и м е р 48. 1-бензолсульфо- нил-2-оксо-5-(пропен-2-илокси)-пир- ролидин.

Процесс ведут, аналогично примеру 47,но используют 0,80 г 5-(2-пропе- нилокси)-пирролидин-2-она. Охлаждают до -10°С и прибавляют раствор 1,00 г хлорида бензолсульфонила в 10 см безводного эфира, поддерживая температуру -10еС. До фильтрации прибавляют 100 смэ этилового эфира уксусной кислотыс Элюируют смесью этиловый эфир уксусной кислоты - гексан (1:1) и кристаллизуют в изопропиловом эфире. Получают 0,20 г продукта, т.пл. 54-56 С.

Вычислено,%: С 55,50, Н 5,37; N 4,98.

40 N

Найдено,%: С 55,62; Н 5,28, 5,01.

ным давлением и хроматографируют остаток на двуокиси кремния, элюируя этиловым эфиром уксусной кислоты. Получают 0,90 г целевого продукта. Вычислено,%: С 59,56, Н 7,85;

N 9,42.

G,

Найдено,%: С 57,81; Н 7,73, N 9,10.

Лармакологическое исследование.

Острая токсичность и поведение.

Использовали мышей-самцов (CD, Charles River) весом в 22-23 г, которым не давали пищу в течение 16 ч. Продукты им вводили через рот в дозах 1000, 500, 250 мг/кг.

Влияние продуктов на поведение животных оценивали в течение первых 8 ч и на 24-й час.

Смертность отмечали в течение 7 дней после обработки. Таким образом DL5o Для продуктов по примерам 1-3,5,7 - 10,14-16 и 34-36 выше чем 1000 мг/кг.

Обучение и запоминание. 1 Использовали мышей-самцов (CD, Charles River) весом 25-30 г. Живот- ных вводили в освещенную часть камеры с двумя отделениями, которые сообщались отверстием.

1 В этот момент, когда мыгаь переходила из освещенного отделения в темное, отверстие закрывали и мышь сразу наказывали электрическим разрядом в лапки. Животное учили таким способом запоминать наказание.

Для наведения ретроградной амнезии сразу после обучения животных подвергали электрошоку. После электрошока продукты вводили через рот в дозах 6,25, 12,5, 25, 50, 100, 200 и 400 мг/кг.

Противоамнезическое действие продуктов определяли спустя 3 ч после обработки, применяя метод, использованный при обучении.

Время, затраченное животным на возвращение в темное отделение предельное время 180с, служило параметром определения.

В одинаковых опытных условиях контрольные животные входили через 40-50 с.

Активными продуктами являются те, которые вызывают значительное увеличение времени латентности (кривая дозы имеет вид колокола).

Полученные результаты приведены в табл.2 (в % увеличения времени латентности по отношению к соответствующим контрольным значениям).

о1480765°

Соединения по примерам 1-3, 5, 7-10, 12, 14, 16, 18, 31, 35-37 показали противоамнезическую активность при дозах 25-200 мг/кг.

Соединения по примерам 1, 14, 35, 36-37 вызвали значительное улучшение результатов в широком диапазоне доэ.

RiO

Формула изобретения

Способ получения производных 1- бензолсульфонил-2-оксо-5-апкокси- пирролидина общей формулы

i1

N S02

К

где PJ - низший алкил, С -С -цикли- ческий алкил, низтий алке- ннл, бензил; фенил, незамещенный или замещенный моно- или ди- Сл-Сi алкилом, С4-С+-алк- окси, галоидом, нитро, три- фторметилом, метилсульфо- ннлом, ацетилом, метокси- карбонилом или дифенил, бензилоксифенил, нафтил, пиридил, тиенил, фурил, отличающийся тем, что, 5-алкоксипирролидин-2-ОН общей формулы

у°

н

RiO

где R, имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей Аормулы

S02-Hal

2 где Hal - атом хлора или брома;

R2 имеет указанные значения. Приоритет по признакам:

30.12.85при R,( - низший алкил; R - (Ъенил, моно- или дизамещенный С -С -алкоксилом.

11.07.86при R2 - фенил, моно- или дизамещенный галогеном, трифтор- метнлом или нитрогруппой или бенэил- оксифеннл, нафтил, пиридил, тиенил, фурил.

alco-O O BuLl RSOaHal atcO- Qyo

120-122

47,44 47,52

4.64 4,66

4,61 4,56

ИЗОБРЕТЕНИЕ ОТНОСИТСЯ К ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИМ СОЕДИНЕНИЯМ ,В ЧАСТНОСТИ, К ПОЛУЧЕНИЮ ПРОИЗВОДНЫХ 1-БЕНЗОЛСУЛЬФОНИЛ-2-ОКСО-5-АЛКОКСИ-ПИРРОЛИДИНА ОБЩЕЙ ФОРМУЛЫ : R₂-SO₂-N-CH(OR₁)-CH₂-CH₂-CO, ГДЕ R₁-НИЗШИЙ АЛКИЛ, C₅-C₆- ЦИКЛОАЛКИЛ, НИЗШИЙ АЛКЕНИЛ, БЕНЗИЛ

R₂-ФЕНИЛ (ОН МОЖЕТ БЫТЬ ЗАМЕЩЕН МОНО= ИЛИ ДИ=C₁-C₄-АЛКИЛОМ, C₁-C₄ - АЛКОКСИ, ГАЛОИДОМ, NO₂, CF₃, МЕТИЛСУЛЬФОНИЛОМ, АЦЕТИЛОМ, МЕТОКСИКАРБОНИЛОМ), ДИФЕНИЛ, БЕНЗИЛОКСИФЕНИЛ, НАФТИЛ, ПИРИДИЛ, ТИЕНИЛ, ФУРИЛ, ОБЛАДАЮЩИХ ПРОТИВОАМНЕЗИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ, ЧТО МОЖЕТ БЫТЬ ИСПОЛЬЗОВАНО В МЕДИЦИНЕ. ЦЕЛЬ - СОЗДАНИЕ НОВЫХ БОЛЕЕ АКТИВНЫХ И МЕНЕЕ ТОКСИЧНЫХ ВЕЩЕСТВ УКАЗАННОГО КЛАССА. СИНТЕЗ ЦЕЛЕВЫХ СОЕДИНЕНИЙ ВЕДУТ РЕАКЦИЕЙ СОЕДИНЕНИЙ ОБЩИХ ФОРМУЛ : NH-CH(OR₁)-CH₂-CH₂-C=O И R₂-SO₂-HAL, ГДЕ R₁ И R₂ ИМЕЮТ УКАЗАННЫЕ ЗНАЧЕНИЯ

HAL - АТОМ ХЛОРА ИЛИ БРОМА. НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ИМЕЮТ ПРОТИВОАМНЕЗИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ В ДОЗЕ 25-200 МГ/КГ, ПРЕВЫШАЮЩУЮ АКТИВНОСТЬ ПИРОКЕТАМА И АНТРАКЕТАМА ПРИ ТОКСИЧНОСТИ ЛД₅₀*981000 МГ/КГ. 2 ТАБЛ.

147-149

55,10 55,28

4,94 5,12

1

147-149

125-126

55,10 55,28

45,85 45,93

6,05 6,21

4,48 4.44

4,94 5,12

8,91 9,06

- оо

о

-vl

сг

(л

ПО

60,17 60,07

5,36 5,22

4,38 4,46

5,36 5,31

4,38 4,22

74-76

46,34

5,40 5,42

59-60

48,6} 5,16 48,69 5,08

ГО.29 10,17

98-99

43,62 4,75 43,29 4,68

5,08 5,16

00

о

J О 1л

Значения, значительно, отличающиеся по отношению к контролю.