НИТРОКСИСУКЦИНАТ 2,4,6-ТРИМЕТИЛ-3-ОКСИПИРИДИНА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2005 года по МПК C07D213/65 C07C55/10 A61K31/44 A61P9/10 

Изобретение относится к новому производному 2,4,6-триметил-3-оксипиридина, конкретно к нитроксисукцинату 2,4,6-триметил-3-оксипиридина формулы (1)

Соединение (1) является гибридной молекулой, сочетающей два антирадикальных фрагмента. Функцию ингибитора радикальной цепной реакции окисления выполняет 2,4,6-триметил-3-оксипиридин.

Соединение (1) может быть использовано в фармакологии как противоишемическое средство с вазодилататорным эффектом.

Известна высокая кардиологическая активность нитроглицерина [Ginevich A.I., Gorehalova N.A. Cardiac glykosides. The positive and negotive aspectsof applikation nitroglyzerin., J.Chim. Pharmakol, 1989, 31, 247], который, относясь к полиатомным спиртам, широко используется на практике для разгрузки сердца и улучшения коронарного кровообращения. Однако он обладает высокой токсичностью по отношению к теплотворным животным, LD₅₀ для него составляет 108 мг/кг. Наиболее близким по химическому строению и терапевтическому использованию к предлагаемому соединению является N-(2-нитроксиэтил)никотинамид - коммерческое название никорандил, который в настоящее время рассматривается как наиболее эффективное лекарственное средство для лечения стенокардии и сердечной недостаточности [К. Sakai, Am. J. Cardiology, 1989, 63, 2j-10j]. Однако никорандил обладает недостаточной активностью и, кроме того, не оказывает высокой эффективности при баротравматических повреждениях с целью исключения вторичного некроза.

Задачей настоящего изобретения является синтез нового противоишемического средства, конкретно нового соединения с гибридной структурой - нитроксисукцината 2,4,6-триметил-3-оксипиридина на основе антиоксиданта - 2,4,6-триметил-3-оксипиридина и нитроксиянтарной кислоты - источника монооксида азота и разработка способа его получения.

Поставленная задача достигается способом, заключающимся в том, что яблочную кислоту нитруют смесью серной и азотной кислот, затем отделяют нитроксиянтарную кислоту и обрабатывают ее 2,4,6-триметил-3-оксипиридином с последующим выделением целевого продукта.

Изобретение характеризуется следующим примером.

Пример. Нитроксисукцинат 2,4,6-триметил-3-оксипиридина.

К смеси 30 мл HNO₃ и 10 мл Н₂SO₄ при 10-12°С и интенсивном перемешивании прибавляли 20 г яблочной кислоты, затем реакционную смесь перемешивали 30-60 мин при 0-10°С и выливали в ледяную воду, после чего нейтрализовали смесь с помощью соды до рН 3-4 и экстрагировали целевой продукт этилацетатом (5×20 мл), экстракт высушивали над CaCl₂, растворитель удаляли в вакууме. Выход нитроксиянтарной кислоты 16 г, т.пл. 133-135°С (с разл.).

ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆): 2.87 (дд, J₁=17.0 Гц, J₂=7.2 Гц, СН), 3.0 (дд, J₁=17.0 Гц, J₂=4.6 Гц, СН), 5.62 (дд, J₁=7.2 Гц, J₂=4.6 Гц, CHONO₂), 13,30 (уш.с, НООС).

ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆): 37.8 (СН₂), 80.3 (CHONO₂), 172.5, 173.9 (С=O). Найдено (%): С 27.21; Н 3.05; N 7.61. C₄H₅NO₇. Вычислено (%): С 26.83; Н 2.81; N 7.82.

Смесь 1 г (0.0056 моль) нитроксиянтарной кислоты и 0.765 г (0.0056 моль) 2,4,6-триметил-3-гидроксипиридина в 10 мл метанола кипятят в течение 10 мин. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растирают в 5 мл сухого изопропанола, масло кристаллизуется, белый кристаллический осадок отделяют фильтрованием, сушат. Получают 1.35 г (76.5%) соли. Т пл. 132-133°С (с разл.).

ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆): 2.21(с), 2.36 (с), 2.39 (с, 3СН₃-Ру), 2.74 (дд, J₁=17.0 Гц, J₂=7.8 Гц, СН), 2.95 (дд, J₁=17.0 Гц, J₂=4.9 Гц, СН), 5.48 (дд, J₁=7.8 Гц, J₂=4.9 Гц, СН), 7.05 (с, СН-Ру), 11.80 (уш.с, НООС). ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆): 20.3, 20.5, 23.9 (СН₃), 38.4 (СН₂), 80.3 (CH₂ONO₂), 128.6 (СН-Ру), 143.4, 146.3, 148.3, 153.1 (Ру), 173.0, 174.4 (С=O).

Найдено (%): С 45.92; Н 5.30; N 8.50. С₁₂Н₁₆N₂O₈. Вычислено (%): С 45.53; Н 5.06; N 8.83.

Таким образом, предлагаемый способ получения соединения формулы (1) позволяет решить задачу изобретения и получить ранее не известный нитроксисукцинат 2,4,6-триметил-3-оксипиридина, который, по данным ВНЦ БАВ, обладает высокой антиангинальной активностью (отношение зоны некроза к зоне ишемии составляет 11±3,4%) и может быть использован в медицине в качестве физиологически активного соединения, обладающего противоишемической активностью.

По данным лаборатории физикохимии биосистем ИПХФ РАН, предварительное введение препарата в качестве лекарственного средства перед механоакустическим воздействием на кроликов и крыс позволяет полностью защитить легкие экспериментальных животных от кровоизлияния.

Изобретение относится к новому нитроксисукцинату 2,4,6-триметил-3-оксипиридина (1) и способу его получения. Соединение (1) может быть использовано в медицине как перспективное противоишемическое средство с вазодилататорным эффектом и может проявлять выраженное защитное действие при баротравматических повреждениях и огнестрельных ранениях за счет торможения процессов возникновения и развития вторичного некроза. Способ получения соединения (1) заключается в нитровании яблочной кислоты смесью серной и азотной кислот, отделении нитроксиянтарной кислоты и ее обработки 2,4,6-триметил-3-оксипиридином в спиртовой среде с последующим выделением целевого продукта. 2 с.п. ф-лы.

1. Нитроксисукцинат 2,4,6-триметил-3-оксипиридина формулы (1)