ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЕ СРЕДСТВО РИБОТАБ Российский патент 2005 года по МПК A61K35/12 A61K35/55 A61P37/02 

Изобретение относится к медицине и ветеринарии и касается лекарственного средства, модулирующего иммунный ответ организма.

Развитие иммунологии и медицины в последние десятилетия привели к пониманию того, что практически любая патология является причиной или следствием иммунологических нарушений, которые, в свою очередь, способствуют ухудшению течения основного заболевания и появлению различного рода осложнений.

Наблюдаемый рост болезней, (прежде всего инфекционных, аутоиммунных, аллергических, лимфопролиферативных и злокачественных) связанных с дисбалансом в иммунной системе, выдвигает на первый план проблему иммунокоррекции, признаваемой в настоящее время эффективным и необходимым компонентом комплексной терапии.

Практика последних лет показала, что наиболее эффективными препаратами для иммунокоррекции являются препараты природного происхождения, которые в отличие от синтетических действуют на множество этапов сложного процесса иммунопролиферации и, в результате, обладают широким спектром действия и могут применяться при разнообразных иммунодефицитных состояниях.

Лучшие из иммунокорригирующих препаратов природного происхождения обладают не просто иммуностимулирующим, а также иммунорегуляторным действием, нормализуя нарушенный при заболеваниях дисбаланс иммунокомпетентных клеток.

Примером такого рода препаратов является иммуномодуляторы из тимуса (вилочковой железы) животных. Многолетняя практика их применения в медицине и ветеринарии показала их высокую эффективность, широкий спектр действия, полное отсутствие побочных эффектов. Однако известные препараты из тимуса животных выпускаются промышленностью преимущественно в инъекционной форме, что ограничивает и осложняет применение их как средства иммунореабилитации и иммунопрофилактики.

Известно, что иммунореабилитация - длительный процесс. Она может продолжаться от нескольких месяцев до нескольких лет. Иммунокоррекция при таких заболеваниях как, например, рассеянный склероз или при онкозаболеваниях, также может длиться весьма долго и конечно инъекционная форма в этом случае неприемлема. Для иммунопрофилактики также необходимы неинвазивные способы введения иммунокорригирующих препаратов. Еще одним важным аспектом является иммунокоррекция у больных и часто болеющих детей. Инъекция для детей является весьма серьезным стрессом. Кроме того, инъекция делается в стационарных условиях или медсестрой в домашних условиях (последнее доступно не всем). Часто болеющим детям иммунокоррекцию надо проводить после выписки из стационара. В связи с этим актуальной является задача разработки безынъекционных форм иммуномодулирующего средства на основе препаратов из тимуса животных. Необходимо отметить, препараты из тимуса животных воздействуют только на Т- и В-звенья иммунной системы, тогда как для полноценного иммунного ответа требуется взаимодействие этих двух звеньев с макрофагальным звеном иммунной системы для устранения дефектов иммунной системы, возникающих при различных заболеваниях, а также предупреждения возникновения вторичной иммунологической недостаточности путем одновременного воздействия на Т-, В- и М (макрофагальное) звенья иммунитета.

Поставленная задача решается с помощью создания иммуномодулирующего средства, содержащего препарат из тимуса животных и натрия нуклеинат.

Предварительные лабораторные эксперименты на животных показали, что введение раствора препарата из тимуса животных и натрия нуклеината непосредственно в желудок позволяет сохранить иммунологическую активность препарата при сравнимых дозах. Так как основные составляющие быстро инактивируются в кислой среде, была поставлена задача создать таблетки, покрытые селективно растворимой оболочкой, защищающей основные действующие вещества - препарат из тимуса и натрия нуклеинат - от инактивации в желудке и позволяющей таблетке растворятся непосредственно в кишечнике, что способствует более полному всасыванию активно действующих веществ.

Известно иммуномодулирующее средство натрия нуклеинат, представляющее собой натриевую соль нуклеиновой кислоты, получаемой гидролизом дрожжей с дальнейшей очисткой. Выпускается в форме порошка по 100 г во флаконах темного стекла. Назначают для приема внутрь в дозе: детям по 0,005-0,3 г в день, взрослым - до 1,5 г на 3-4 приема [1].

Известно иммуномодулирующее средство тактивин, представляющее собой препарат полипептидной природы, полученный из вилочковой железы крупного рогатого скота. Выпускается в форме 0,01% раствора для подкожных инъекций [2].

Известны иммуномодулирующие средства тималин, тимоптин, тимоген, полученные из вилочковой железы крупного рогатого скота. Однако все они назначаются в виде подкожных или внутримышечных инъекций [3].

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является средство для модуляции иммунного ответа тимактид, представляющее собой комплекс полипептидов из вилочковых желез телят и ягнят. По действующемувеществу и показаниям сходен с тактивином. [4]. Однако оно действует только на Т- и В-лимфоциты и не затрагивает макрофагальное звено иммунной системы.

Задачей настоящего изобретения является расширение арсенала иммуномодулирующих средств путем создания иммуномодулирующего средства, действующего одновременно на Т- и В-лимфоциты, а также на макрофагальное звено иммунной системы, удобного в использовании длительное время для детей и других групп пациентов, для которых инъекции являются нежелательными или невозможными.

Для решения поставленной задачи предложено средство Риботаб. Средство выполнено в виде таблетки, покрытой оболочкой. Ядро таблетки содержит препарат из тимуса, натрия нуклеинат, крахмал картофельный, молочный сахар, поливинилпирролидон, тальк, желатин и стеариновую кислоту при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

препарат из тимуса 0,15-0,3

натрия нуклеинат 6,0-8,0

крахмал картофельный 14,0-16,0

поливинилпирролидон 1,5-3,0

тальк 1,5-3,0

желатин 0,2-0,4

стеариновая кислота 0,8-1,2

молочный сахар - остальное.

В качестве препарата из тимуса иммуномодулирующее средство может содержать, например, тактивин, или тималин, или тимоген.

Ядро покрыто оболочкой, включающей ацетилфталилцеллюлозу, масло касторовое, масло вазелиновое, двуокись титана, тропеолин “О”, при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

масло касторовое 10,0-12,0

масло вазелиновое 10,0-12,0

двуокись титана -14,0-16,0

тропеолин “О” -1,5-2,5

ацетилфталилцеллюлоза - остальное.

Пример 1. Получение композиции

Ядро таблетки Риботаб содержит, г:

препарат из тимуса (тактивин) 0,0002

натрия нуклеинат 0,008

крахмал картофельный 0,016

поливинилпирролидон 0,002

тальк 0,002

желатин 0,0003

стеариновая кислота 0,001

молочный сахар - остальное.

Оболочка таблетки Риботаб содержит, г:

масло касторовое 0,00057

масло вазелиновое 0,00061

двуокись титана 0,000785

тропеолин “О” 0,00009

ацетилфталилцеллюлоза - остальное.

Препарат из тимуса (тактивин) и натрия нуклеинат смешивают со вспомогательными веществами, гранулируют, таблетируют. Таблетки покрывают оболочкой в дражировальном котле или в установке WSG-60 типа Вюрстер.

Препарат Риботаб имеет оболочку, защищающую основные составляющие - препарат из тимуса и натрия нуклеинат от инактивации в желудке и переваривания желудочным соком. Действие препарата является совокупным проявлением эффектов всех его компонентов.

Клинические испытания по оценке иммунологической эффективности таблетированной формы средства Риботаб проводили на лабораторных животных (мышах) в лаборатории иммунологии и биотехнологии ВИЭВ, Республиканской ветбаклаборатории и исследовательской лаборатории НИ и ОЭЦ Ветзвероцентр” совместно с сотрудниками ВГНКИ ветпрепаратов, а на мелких домашних животных на базе Бабушкинской ветеринарной лечебницы СВАО г. Москвы.

Пример 2. Изучение иммуномодулирующего действия препарата Риботаб проводили на 130 белых мышах линии BALB/c. Функциональное состояние иммунной системы у подопытных мышей оценивали через 1-7 суток после дачи препарата. При этом определяли общее количество лейкоцитов в периферической крови, выводили лейкоцитарную формулу, определяли фагоцитарную активность перитониальных макрофагов и количество розеткообразующих клеток в крови, лимфатических узлах и тимусе, изучали способность препарата стимулировать процесс антителогенеза и повышать уровень специфических антител к парвовирусу собак (CPV) в сыворотке крови мышей методом непрямого твердофазного ИФА и реакции торможения гемагглютинации (РТГА). В предварительных опытах, проведенных на лабораторных животных (таблица 1), было установлено, что таблетированная форма Риботаб достоверно повышает фагоцитарную активность перитонеальных макрофагов, способствует увеличению количества розеткообразующих клеток в периферической крови и лимфатических узлах мышей, а также увеличивает количество розеткообразующих клеток в тимусе.

Таблица 1ПоказателиРиботабКонтроль 1сС1с7с12345Лейкоциты, тыс. 5.24.24.2Лимфоциты, %34,171,749,049,0Нейтрофилы, %54,853.641.241.2Сегментоядерные, %45,717,933,133,1Палочкоядерные, %9,15,78,18,1Моноциты, %10,14.55,65.6Фагоцитарная24,439,69,29,2Фагоцитарный7.36.63.23.2Кол-во MHK_x10^e    Лимфатические 36,33,33,3Тимус-5,43,03,0Е-РОК, % кровь34.059.510,010,0Лимфатические18,040,510,510,5

В иммунологических реакциях ИФА и РТГА отмечено достоверное повышение титров специфических антител в сыворотках крови мышей опытной группы, иммунизированных парвовирусом собак в сочетании с Риботабом, более чем в 1,5-3 раза (на 0,85-1,56 log) по сравнению с аналогичными показателями сывороток крови мышей контрольной группы.

Таким образом, в опытах на лабораторных животных наглядно показано, что препарат Риботаб стимулирует функциональную активность клеточного звена иммунного ответа и обладает наиболее продолжительным действием на иммунную систему.

Пример 3. Изучение эффективности иммунокорригирующей терапии с применением средства Риботаб было проведено на 102 собаках и 50 кошках различных пород и возрастных групп, больных инфекционными, инвазионными и неинфекционными заболеваниями (чума плотоядных, парвовирусный энтерит собак, инфекционный гепатит и аденовироз собак, дерматофитозы собак и кошек, дерматиты неинфекционной этиологии: экземы, трофические язвы и др.

При изучении влияния терапевтической эффективности таблетированной формы препарата Риботаб на мелких домашних животных при различных заболеваниях инфекционной и неинфекционной этиологии было установлено, что препарат оказывает активное воздействие на иммунную систему и способствует повышению сопротивляемости организма больных животных различным инфекциям и неинфекционным заболеваниям. Так, при лечении животных в сочетании с Риботабом было отмечено более благоприятное течение болезни, чем без испытуемого препарата. Продолжительность медикаментозного вмешательства во многих случаях сократилась в 1,5-2 раза. Значительно сократилось количество заболеваний с летальным исходом.

Анализ результатов опытов свидетельствует о высокой иммунологической активности средства Риботаб.

В клинических опытах на мелких домашних животных установлено, что Риботаб повышает антиинфекционную резистентность животных как при профилактическом, так и при терапевтическом применении. Причем, повышается как выживаемость, так и продолжительность жизни животных.

Пример 4. Таблетированное средство Риботаб применяли в НИИ диагностики и хирургии МЗ РФ г. Москва у двух больных (лимфосаркома первичная, меланома, генерализованная форма состояние после химио-лучевой терапии). Исследовались гематологические и иммунологические показатели после однократной дачи 2 таблеток Риботаба и в течение 7 дней ежедневного приема в той же дозе (таблица 2).

Таблица 2ПоказателиИсходные данныеРиботаб, однократноРиботаб 7 днейНорма1. Б-й С.3942- сд-з   55-602. Б-Я Ч485058 1. B-кл912-7-212.5715 1 - СД-41927-30-602.243932 1. СД-81814-15-402.20172 1.1,01,9-1,0-2,8СД-4/СД-81,22,31,1 2.    1.615 10-30NK13141 2.  6 1. Тим. фак.1/41/4 1/4-1/162.1/41/41/4 

Как видно из представленных данных, после однократного приема препарата отмечается нормализация иммунокомпетентных клеток, влияние на нормальный показатель Химического фактора не отмечено, при сниженных показателях СД-56(НЕС) отмечена четкая их стимуляция. Также отмечено положительное влияние на показатели периферической крови.

Пример 5. У 8 больных с явлениями ОРВИ (высокая температура, интоксикация, выраженные катаральные проявления) после однократной дачи 2 таблеток средства Риботаб отмечен выраженный клинический эффект в виде исчезновения проявлений ОРВИ.

Таким образом, приведенные выше данные указывают на эффективность применения таблетированного средства Риботаб. Оно обладает выраженным иммунорегуляторным действием на субпопуляции Т-лимфоцитов, в случае снижения НК их стимуляция, что указывает на иммунокорригирующее действие препарата. Коррекция иммунитета таблетированным средством Риботаб проявляется уже при однократном его применении. Средство Риботаб показано при хронической тимической недостаточности (один раз в 7 дней), целесообразно его применение у больных пожилого возраста (при акцедентальной инволюции тимуса), у больных с лучевой болезнью с целью профилактики бактериально - вирусной инфекции, при онкологических заболеваниях.

Литература

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.2, изд. 14, ООО “Новая Волна”, 2001, с.193.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.2, изд. 14, ООО “Новая Волна”, 2001, с.191.

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.2, изд. 14, ООО “Новая Волна”, 2001, с.192, 193.

4. Регистр лекарственных средств. Энциклопедия лекарств. Вып.9, 2002, с.831

Изобретение относится к фармацевтике и ветеринарии и касается лекарственного средства, модулирующего иммунный ответ организма. Средство выполнено в виде таблетки, покрытой оболочкой. Ядро таблетки содержит препарат из тимуса, натрия нуклеинат, крахмал картофельный, и другие вспомогательные вещества при определенном соотношении ингредиентов. В качестве препарата из тимуса иммуномодулирующее средство может содержать, например, тактивин, или тималин, или тимоген. Ядро покрыто оболочкой, включающей ацетилфталилцеллюлозу, масло касторовое, масло вазелиновое, двуокись титана, тропеолин "О" при определенном соотношении ингредиентов. Изобретение решает задачу расширения арсенала иммуномодулирующих средств путем создания иммуномодулирующего средства, действующего одновременно на Т- и В-лимфоциты, а также на макрофагальное звено иммунной системы, удобного в использовании длительное время для детей и других групп пациентов, для которых инъекции являются нежелательными или невозможными. Результат изобретения: иммуномодулирующее средство Риботаб обладает высокой эффективностью, коррекция иммунитета таблетированным средством Риботаб проявляется уже при однократном его применении. 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Иммуномодулирующее средство, характеризующееся тем, что оно выполнено в виде таблетки, ядро которой содержит препарат из тимуса, нуклеинат натрия, крахмал картофельный, молочный сахар, поливинилпирролидон, тальк, желатин и стеариновую кислоту при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Препарат из тимуса 0,15-0,3

Нуклеинат натрия 6,0-8,0

Крахмал картофельный 14,0-16,0

Поливинилпирролидон 1,5-3,0

Тальк 1,5-3,0

Желатин 0,2-0,4

Стеариновая кислота 0,8-1,2

Молочный сахар Остальное

при этом ядро покрыто оболочкой, включающей ацетилфталилцеллюлозу, масло касторовое, масло вазелиновое, двуокись титана, тропеолин "О", при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Масло касторовое 10,0-12,0

Масло вазелиновое 10,0-12,0

Двуокись титана 14,0-16,0

Тропеолин "О" 1,5-2,5

Ацетилфталилцеллюлоза Остальное