Способ коррекции иммунодефицитных состояний биоматериалом "Аллоплант" Российский патент 2017 года по МПК A61H39/08 A61K35/32 A61P37/02 

Изобретение относится к медицине, а именно к иммунологии, и может быть использовано для коррекции нарушений в работе иммунной системы посредством инъекционного введения в биологически активные точки диспергированного биоматериала «Аллоплант».

Проблема иммунодефицитных состояний с каждым годом становится все более актуальной. (Боровков Н.Н. Коррекция вторичных иммунодефицитных состояний, 2010). Этому способствуют негативное воздействие на организм человека экологических факторов, бытовых и профессиональных токсических нагрузок, разнообразных стрессовых факторов и т.д. Иммунодефицитные состояния ухудшают течение основного заболевания, способствуя возникновению резистентности к лечению и увеличению количества осложнений. Тем более востребованной остается необходимость разработки высокоэффективного и безопасного способа иммунологической коррекции.

Широко известно применение синтетических препаратов, влияющих на иммунную систему посредством ее неспецифической активации - левамизол (Андрюха В.П., «Клинико-фармакологическая характеристика способов использования левамизола у часто болеющих детей», автореф. дис. канд. мед. наук, Ростов на Дону - 1995), БЦЖ (Санакоева Л.П. «Клинико-иммунологическая оценка течения БЦЖ-вакцинного процесса и формирования противотуберкулезного иммунитета», дис. канд. мед. наук, Пермь - 2007), церулоплазмин (Патент РФ №2355419, МПК А61К 38/43, опубл. 20.01.2008 г.), 3-аминофталгидразид (Патент РФ №2108806, МПК А61К 45/05, опубл. 20.04.1998).

Известно применение препаратов иммунофан (Патент РФ №2062096, МПК А61K 38/08, опубл. 20.06.1996 г.) и трекрезан (Патент РФ №2099051, МПК А61К 38/08, опубл. 20.06.1996 г.), обладающих иммунорегулирующим действием в отношении Т- и В-лимфоцитарного звена и низкой токсичностью. Их недостаток заключается в возможности индивидуальной непереносимости и аллергических реакций.

Известно применение иммунотропных препаратов животного происхождения: интерферон, тимозин, тактивин, миелопид, тималин и др. (А.Т. Иванова, И.А Иванов, А.А. Иванов, «Иммунотерапия онкологических больных». М.: «Печатное дело», 1995, с. 20), а также способы лечения иммунодефицитных состояний путем введения иммуногенноактивного штамма бактерий В-гемолитического стрептококка группы А «Гуров» интрадермально в дозе 5-10 ммт (миллионов микробных тел) для детей и 20-30 ммт для взрослых многократно (Патент РФ №2179855, МПК А61К 35/74, опубл. 27.02.2002 г.) или в дозе 50-100 ммт однократно (Патент РФ №2317090, МПК А61К 35/74, опубл. 20.02.2008 г.). Недостатком известных средств является наличие противопоказаний к их применению, наличие побочных эффектов (Хаитов P.M., Пинегин Б.В. «Современные иммуномодуляторы: основные принципы их применения», «Иммунология», 2000, №5, c. 4-7). Кроме того, недостатком этих препаратов является их преимущественное воздействие только на отдельные звенья иммунной системы, в то время как полноценный иммунный ответ должен включать кооперацию и взаимодействие всех звеньев иммунитета: к примеру, иммуностимуляция отдельных популяций Т-клеток может вызвать активацию аутоагрессии иммунной системы, что особенно опасно при заболеваниях, протекающих с аутоиммунным компонентом (Раре G.R., Gerlach T.J., Diepoldier Н.М. et al. «Role of the specific T-cell response for clearance and control of hepatitis С virus.», J. Viral Hepatit. - 1999. Vol. 6. - Suppl 1. - P. 36-40).

Известен биопрепарат для устранения и профилактики вторичного иммунодефицита и способ его получения (Патент РФ №2128999, МПК А61К 35/26, опубл. 20.04.1999 г.), индуцирующий в организме экспериментальных животных и в клеточных культурах полноценный иммунный ответ, в виде взаимодействия Т-, В-звена иммунитета и макрофагов. Препарат включает в своем составе «Тактивин», полученный из тимуса телят крупного рогатого скота, и натриевую соль рибонуклеиновой кислоты (NaPHK), выделенной из тимуса телят, пекарских дрожжей или низших грибков. Недостатки данного препарата заключаются в том, что применение в медицине препаратов из вилочковой железы, в частности «Тактивина», ограничено рядом противопоказаний: гиперчувствительность и непереносимость компонентов препарата, бронхиальная астма, детский возраст до 6 месяцев, почечная и печеночная недостаточность, сердечная недостаточность.

Известен способ лимфотропного введения иммунотропных средств путем подкожных паранодулярных инъекций (Патент РФ №2242999, МПК А61М 5/00, опубл. 27.12.2004 г.). Однако данный способ требует специальной квалификации врача-хирурга, что ограничивает его применение.

Известен способ лечения различных заболеваний посредством акупунктурного введения биоматериала «Аллоплант» (Патент РФ №2238076, МПК А61Н 39/08, А61К 35/12, опубл. 20.10.2004 г.). Биоматериал в количестве 10-100 мг разводят на 5-15 мл физиологического раствора и вводят в биологически активные точки с целью их длительной стимуляции и пролонгирования эффекта. Такое воздействие оказывает лечебный и иммунокорригирующий эффект. Биоматериал «Аллоплант», измельченный до порошкообразного состояния, обладает способностью привлечения и концентрации клеток макрофагального ряда, стимуляции их созревания и широко используется в хирургии для коррекции фиброзных и дегенеративно-дистрофических изменений в тканях (Патент РФ №2189257, «Биоматериал Аллоплант для регенеративной хирургии», МПК A61L 27/00, A01N 1/00, опубл. 20.09.2002). Было доказано, что диспергированный биоматериал «Аллоплант» стимулирует моноцитарно-макрофагальное звено иммунитета в месте введения (С.А. Муслимов. «Морфологические аспекты регенеративной хирургии», Уфа, 2000, с. 50-55).

Недостатки известного способа заключаются в сложности акупунктурой диагностики, доступной лишь узким специалистам, и отсутствии универсального рецепта, что затрудняет применение данного способа врачами, не владеющими методами рефлексотерапии.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка безопасного, доступного и эффективного способа коррекции иммунодефицитных состояний, позволяющего проводить коррекцию иммунной системы путем одновременного воздействия как на Т-, В-звено, так и на моноцитарно-макрофагальное звено при самых различных заболеваниях, сопровождаемых нарушениями иммунитета или имеющих патологию иммунитета в своей основе.

Техническим результатом изобретения является повышение эффективности коррекции нарушений в работе иммунной системы.

Поставленная задача решается, а технический результат достигается способом коррекции иммуннодефицитных состояний, основанном на подкожном инъекционном введении пациенту диспергированного биоматериала «Аллоплант», разведенного в физиологическом растворе в соотношении 30-50 мг биоматериала на 12 мл раствора, в биологически активные точки, воздействием на которые обеспечивают: нейрогуморальную регуляцию - точки GB 8, GV 14, GV 20, GV 23; иммунорегуляцию - точки BL 11, GV 13, CV 19, CV 21; общеукрепляющее и гармонизирующее действие - точки LI 4, LI 11, ST 36, CV 12, BL 24, CV 4, CV 6, причем инъекции проводят сеансами в количестве 1-10 за курс с промежутком 1-5 суток по 0,5-1,0 мл в одной инъекции.

Достижение технического результата обусловлено следующим.

Известно свойство диспергированных биоматериалов «Аллоплант» привлекать и активировать клетки моноцитарно-гистиоцитарного ряда (Р.А. Хасанов, «Инъекционные формы аллотрансплантатов серии «Аллоплант». Получение и биологическая активность», Пермь, 1999, (канд.). В источниках информации имеются данные о большой концентрации и особенных морфометрических характеристиках макрофагов (CD68), Т-хелперов (CD4), Т-супрессоров (CD45R) в проекции точки акупунктуры (Гурьянова Е.А. «Морфофункциональные аспекты влияния акупунктуры на взаимодействие нейромедиаторов в структурах органов иммуногенеза и кожи», Чебоксары 2011, докт.).

Известен общий неспецифический иммуностимулирующий эффект иглоукалывания, причем особо выделяется ряд точек с наибольшей иммунной направленностью, таких как ST 36, ST 25, LI 4, SP 6, BL 23-28, BL 43, GV 14, CV 12, CV 22 (J. Kleber, «The influence of Acupuncture on the Immune System: An Important Research Summery from Taiwan», J. Kleber «Akupunktur: Theorie und Praxis». - Vol. 15. N 4. – 1987, - pp. 209-213). В результате многолетних клинических наблюдений авторами был составлен оптимальный акупунктурный рецепт, выбор точек в котором определен наибольшей клинической эффективностью и синергизмом их действия для обеспечения максимального иммуномодулирующего эффекта. В рецепт включены точки центральной нейрогуморальной регуляции - GB 8 (Шуай-гу), GV 14 (Да-чжуй), GV 20 (Бай-хуэй), GV 23 (Шан-син); точки иммунорегуляции - BL 11 (Да-чжу), GV 13 (Тао-дао), CV 19 (Цзы-гун), CV 21 (Сюань-цзи); точки, отвечающие за общеукрепляющее действие и равновесие энергетических структур организма - LI 4 (Хэ-гу), LI 11 (Цюй-чи), ST 36 (Цзу-сань-ли), CV 12 (Чжун-вань), BL 24 (Ци-хай-шу), CV 4 (Гуань-юань), CV 6 (Ци-хай). Обозначение точек соответствует Международной аккпунктурной номенклатуре (1989).

Периодичность проведения инъекций с допустимым промежутком между сеансами от 1 до 5 суток выявлена опытно-экспериментальным путем и коррелирует с результатами работ по исследованию процессов резорбции в тканях биоматериалов «Аллоплант» (Р.А. Хасанов, «Инъекционные формы аллотрансплантатов серии «Аллоплант». Получение и биологическая активность», Пермь, 1999, канд.).

При инъекционном введении биоматериала «Аллоплант» по предложенному акупунктурному рецепту было впервые использовано его свойство воздействия как на неспецифический иммунный ответ, выражающийся в стимуляции моноцитарно-макрофагального звена, увеличении фагоцитарного индекса и показателей НСТ-теста, так и на лимфоцитарное звено, что проявляется в восстановлении баланса CD3+HLA-DR+, CD19+, CD4+, CD8+, CD25+ -лимфоцитов, нормализации иммунорегуляторного индекса (CD4/CD8), снижении количества цитокинов, в частности, TNF-α и циркулирующих иммунных комплексов.

Таким образом, инъекционное введение в биологически активные точки биоматериала «Аллоплант» согласно предложенному способу обеспечивает безопасный, удобный в исполнении и высокоэффективный способ иммунокоррекции, не требующий отдельной специализации по рефлексотерапии и позволяющий воздействовать на все основные звенья иммунной системы.

Способ осуществляют следующим образом: биоматериал «Аллоплант» ex tempore разводят в физиологическом растворе в соотношении: 30-50 мг биоматериала на 12,0 мл физиологического раствора. Полученную суспензию, после предварительной обработки кожи 72% раствором спирта, подкожно вводят в биологически-активные точки LI 4 (Хэ-гу), LI 11 (Цюй-чи), ST 36 (Цзу-сань-ли), BL 11 (Да-чжу), BL 24 (Ци-хай-шу), GB 8 (Шуай-гу), GV 13 (Тао-дао), GV 14 (Да-чжуй), GV 20 (Бай-хуэй), GV 23 (Шан-син), CV 4 (Гуань-юань), CV 6 (Ци-хай), CV 12 (Чжун-вань), CV 19 (Цзы-гун), CV 21 (Сюань-цзи). Инъекции проводят сеансами в количестве 1-10 за курс, с промежутком 1-5 суток по 0,5-1,0 мл в одной инъекции.

Существует специальная форма диспергированного биоматериала «Аллоплант для аккупунктурного введения». Согласно проведенных авторами исследований, другие формы диспергированного биоматериала «Аллоплант» также обладают иммуномодулирующими свойствами и могут быть использованы для инъекционного введения («Биоматериалы Аллоплант для регенеративной хирургии. Каталог», под ред. проф. Мулдашева Э.Р., Уфа, 2007). Все биоматериалы серии «Аллоплант» обладают предельно низкой антигенностью и нулевой токсичностью, благодаря чему предложенный способ не имеет противопоказаний.

Пример 1. Пациентка Р., 57 лет. Диагноз: рак желудка, T3N3M2

Состояние после химиотерапии. Жалобы на слабость, тошноту, головокружение. При осмотре: состояние больной средней тяжести. В легких дыхание везикулярное, хрипы не выслушивались, тоны сердца ясные, ритм правильный, ЧСС - 60 в одну минуту, АД - 110/70 мм рт.ст. Живот правильной формы, умеренно вздут, при пальпации болезненный в эпигастрии. Стул: неустойчивый, мочеиспускание не нарушено.

С письменного информированного согласия пациентки, проведен курс лечения биоматериалом «Аллоплант» путем его введения в биологически активные точки по предложенной согласно изобретению схеме - всего 10 сеансов с интервалом в 3 дня. Со слов больной: увеличилась активность, появился аппетит, нормализовался стул.

Объективно: состояние удовлетворительное. До и после лечения сделаны иммунограммы.

Как видно из представленных иммунограмм, в результате лечения резко увеличилось как абсолютное, так и относительное число Т-хелперов (CD4) - на 47,7%, вырос иммунорегуляторный индекс - на 52,2%, свидетельствующий о восстановлении баланса иммунной системы. Увеличение показателей фагоцитарного числа на 25% и фагоцитарного индекса на 57,4%, а также Fas-апоптоз-лимфоцитов (CD 95) на 31,7% свидетельствует об активации противоопухолевого иммунитета.

Пример 2. Пациент К., 49 лет. Диагноз: хронический вирусный гепатит В, желтушная форма, средней степени тяжести. Жалобы на тошноту, боли в правом подреберье, общую слабость. Объективно: печень умеренно болезненна, выступает из-под края реберной дуги на 2,5 см по среднеключичной линии, селезенка не увеличена, умеренная иктеричность склер. Биохимический анализ крови: общий билирубин 84,6 мкмоль/л, прямой билирубин 16,2 мкмоль/л, непрямой билирубин 23,8 кмоль/л, АЛТ 167,3 ед/л, ACT 148,4 ед/л. При иммунологическом обследовании выявлены: положительные HbsAg, HbeAg, анти HbsIgM, иммунный статус: Т-лимфоциты (CD3+) 1,22*10⁹/л, Т-хелперы (CD4+) 0,65*10⁹/л, Т-цитотксические (CD8+) 0,48*10⁹/л, В-лимфоциты (CD19+) 0,12*10⁹/л, Т-регуляторные (CD25+) 0,09*10⁹/л.

С письменного информированного согласия пациента проведен курс лечения по предложенному способу, всего 10 сеансов с интервалом в 2-3 дня. Процедуры переносил легко, побочных явлений, осложнений в период лечения не было. После 3-го сеанса уменьшилась слабость, прекратилась тошнота и улучшился аппетит. Через месяц от начала терапии: самочувствие удовлетворительное, жалоб нет. Печень при пальпации безболезненная. Биохимический анализ крови: общий билирубин 59,4 мкмоль/л, прямой билирубин 11,1 мкмоль/л, непрямой билирубин 19,6 мкмоль/л, АЛТ 88,5 ед/л, ACT 85,4 ед/л. По данным иммунограмм до и после лечения: снизилось количество CD8+ на 12%, CD19+ на 5% при увеличении количества CD3+ на 22% и CD4+ - лимфоцитов на 26%, что отражало восстановление баланса иммунной системы.

Таким образом, предложенное изобретение оказывает положительный эффект при лечении заболеваний, сопровождаемых иммунодефицитными состояниями, обеспечивает эффективную коррекцию нарушений в работе иммунной системы. Способ не имеет побочных реакций, хорошо переносится больными и может быть рекомендован для широкого клинического применения как самостоятельно, так и в составе комплексной терапии заболеваний.

Изобретение относится к медицине, а именно к иммунологии, и может быть использовано для коррекции нарушений в работе иммунной системы Способ основан на подкожном инъекционном введении в биологически активные точки диспергированного биоматериала «Аллоплант», разведенного в физиологическом растворе в соотношении 30-50 мг биоматериала на 12 мл раствора. Для обеспечения нейрогуморальной регуляции воздействуют на точки GB 8, GV 14, GV 20, GV 23. Для иммунорегуляции воздействуют на точки BL 11, GV 13, CV 19, CV 21. Для общеукрепляющего и гармонизирующего действия используют точки LI 4, LI 11, ST 36, CV 12, BL 24, CV 4, CV 6,. Введение осуществляют по 0,5-1,0 мл в одной инъекции. При этом инъекции проводят сеансами 1-10 на курс с промежутком 1-5 суток. Способ обеспечивает эффективную коррекцию нарушений в работе иммунной системы, не имеет побочных реакций, хорошо переносится больными и может быть рекомендован для широкого клинического применения как самостоятельно, так и в составе комплексной терапии заболеваний. 1 ил., 2 пр.

Способ коррекции иммунодефицитных состояний, основанный на подкожном инъекционном введении пациенту диспергированного биоматериала «Аллоплант», разведенного в физиологическом растворе в соотношении 30-50 мг биоматериала на 12 мл раствора, в биологически активные точки, воздействием на которые обеспечивают: центральную нейрогуморальную регуляцию - точки GB 8, GV 14, GV 20, GV 23; иммунорегуляцию - точки BL 11, GV 13, CV 19, CV 21; общеукрепляющее и гармонизирующее действие - точки LI 4, LI 11, ST 36, CV 12, BL 24, CV 4, CV 6, причем инъекции проводят сеансами в количестве 1-10 за курс с промежутком 1-5 суток по 0,5-1,0 мл в одной инъекции.