1
Изобретение относится к новому способу получения производных холестана или их солей, содержащих атом азота в положении 2 или 3, обладающих высокой физиологической активностью.
Известен способ получения 3-аза-5а-холестана или его производных из кислоты Дильса, заключающийся в том, что 3,4-секо-холест5-ен-3,4-дикарбоновую кислоту кипятят в уксусном ангидриде и после отгонки последнего, нагревания с азидом натрия и последующего гидролиза получают З-аза-4-оксохолест5-ен, который гидрируют в присутствии нлатипового катализатора, а образовавшийся 3-аза-4-оксо-5а - холестан выделяют или -восстанавливают алюмогидридом лития в 3-аза5а-холестан.
Недостатками известного способа являются применение малодоступной 3,4-секо-холест-5ен-3,4-дикарбоновой кислоты, а также невысокий (не больше 45%) выход целевого продукта.
Предлагается способ получения производных холестана, содерл ащих атом азота в положении 2 или 3, общей формулы I где А и В-«арбонил, метиленовая, иминоили N-метилиминогруппа, причем в одном сое- 15 динении А и В различны, но или А или В-
что .чмино- или N-метилиминогруппа, или их солей, заключающийся в том, соединение общей формулы Н
С.Н.
s-n,,
где X и Y - карбамоил и/или карбометоксиили карбэтоксигруппа в одном соединении, подвергают взаимодейсгвию с тетрацетатом -свинца с последующим замыканием кольца в присутствии гидроокиси или алкоголята щелочного металла, полученные лактамы выделяют или метилируют с последующим восстановлением продукта или восстанавливают с последующим метилированием.
При взаимодействии соединения общей формулы II с тетрацетатом свинца последний реагирует с карбамоильной группой и превращает ее в изоцианатную группу, которая под влиянием спирта, присутствующего в смеси, превращается в карболкоксиаминогруппу. Полученное уретановое производное гидролизуют в щелочной среде в аминопроизводное, а затем под влиянием условий, благоприятствующих пространственной перегруппировке, образуется лактамное кольцо с аминной или карбоксильной группой.
Полученные лактамы формулы I метилируют йодистым метилом в присутствии трет-6 тилата калия и образовавгаийся продукт при желании восстанавливают натрийбис-(2-метоксиэтокси) - алюминийгидриридом или лактамы формулы I восстанавливают комплексным гидридом металла, затем при желании метилируют формальдегидом в среде муравьиной кислоты и целевой продукт выделяют известным способом в виде основания или соли.
Выход азотсодержащих производных холестана по предлагаемому способу 90%.
Пример 1. М-метил-3-аза-5сс-холестан.
а) Метиловый эфир 4-карбометоксиамино2,4-сел;о-5а-холестан - 2 - карбоновой кислоты.
В раствор 8 г метилового эфира 4-карбамоил 2,4-сек;о-5а-холестан-2-карбоновой кислоты в 400 мл метанола вносят 70 г свежеосажденного тетрацетата свинца. Реакционную смесь кипятят 30 мин в атмосфере азота при перемещивании, а затем отгоняют в вакууме растворитель. Остаток промывают эфиром, который не растворяет соль свинца, фильтруют, фильтрат промывают до иейтральной реакции и концентрируют. Полученный метиловый эфир 4-карбометоксиамино2,4-сек:о-5а-холестан-2-карбоновой кислоты кристаллизуют из метанола. Выход 8 г (80%); т. пл. 83-85°С.
Найдено, %: С 72,68; П 11,00; N 3,11.
Вычислено, %: С 72,91; Н 10,76; N 2,93.
ai) Метиловый эфир 4-изоцианат - 2,4-сек:о5а-холестан-2-карбоновой кислоты.
В раствор 4 г метилового эфира 4-карбамоил-2,4-се/со-5а - холестан - 2 - карбоновой
кислоты в 250 мл бензола вносят 35 г тетрацетата свинца. Реакционную смесь кипятят 90 мин при перемещивании, а затем отгоняют в вакууме растворитель. Остаток -обрабатывают эфиром, который не растворяет соль
свинца, фильтруют, фильтрат промывают до нейтральной реакции 2%-ным ра-створом бикарбоната натрия и концентрируют. Получают 3,4 г метилового эфира 4-изоцианат-2,4се/со-5а-холестан-2-карбоновой кислоты.
б) 3-Аза-2-оксо-5а-холестан.
К раствору 8 г метилового эфира 4-карбометоксиамино-2,4-секо - 5а - холестан-2-карбоновой кислоты в 200 мл -метанола приливают 16 мл 18%-ного раствора метилата натрия.
Смесь кипятят 30 мин в атмосфере азота, а затем отгоняют в вакууме метанол. К остатку добавляют дистиллированную воду и доводят рП раствора до 2 добавлением соляной кислоты. Затем отфильтровывают осадок,
промывают его до нейтральной реакции и высушивают. Получают 5,7 г (94,5%)3-аза-2-оксо-5а-холестана; т. пл. его после перекристаллизации из ацетона 217 219°С.
Пайдено, %: С 80,72; Н 11,57; N 3,71.
Вычислено, %: С 80,56; Н 11,70; N 3,61.
Аналогично из метилового эфира 4-изоцианат-2,4-сек;о - 5а - холбстан-2-карбоновой кислоты получают 2 г (66%) 3-аза-2-оксо-5а-холестан, т. пл. после кристаллизации из ацетона 217-219°С.
в)3 г полученного в п. б продукта растворяют в 300 мл безводного диоксана, после чего добавляют 3 г алюмогидрида лития в токе азота и энергично перемещивают. Реакциониую смесь выдерживают при кипении 5 час, затем разлагают избыток восстанавливающего агента водой при постоянном пропускании азота и температуре 10°С. Осадок гидроокисей Л.ИТИЯ и алюминия отфильтровывают и
промывают. Фильтрат упаривают досуха, осадок обрабатывают безводным эфиром и отделяют 2,6 г (90%) гидрохлорида 3-аза-5а-холестана безводной соляной кислотой в эфире. После перекристаллизации из ацетона вещество плавится при 282-285°С.
Пайдено, %: С 83,50; Н 12,79; N 3,82. Вычислено, -%: С 83,57; П 12,68; N 3,75.
г)Ы-Метил-3-аза-5а-холестан.
10 г 3-аза-5ос - холестана растворяют в смеси 100 мл 98%-ной муравьиной кислоты и и 70 мл 36%-ного водного раствора формальдегида и смесь кипятят 2 час в атмосфере азота, после чего добавляют 80 мл формальдегида и продолжают кипятить еще 3 час. Затем реакционную смесь упаривают досуха, к остатку добавляют 400 мл 10%-ного метанольпого раствора гидроокиси калия и смесь кипятят 20 мин в атмосфере азота. Далее из смеси отгоняют растворитель, к осадку доба-вляют воду, а затем экстрагируют хлорофорMOM. Хлороформный слой промывают водой, сушат и выпаривают досуха. Получают 7 г (67,5%) N-метил-З-аза - 5а - холестана, т. пл. gg90°С Найдено, %: С 83,52; Н 12,85; N 3,71. Вычислено, %: С 83,64; Н 12,74; N 3,61. д) N-метил - 3 - аза-2-окоо-5а-холестан. 6 г З-аза-2-оксо - 5а - холестана растворяют в смеси, содержащей 80 мл 6,2%-кого раствора грег-бут1илата калия и 80 мл бутанола, после чего добавляют 15 :Мл метилйодида. Реакционную смесь выдерживают 1 час при 40-45°С, а затем (нейтрализуют 10%-ным раствором соляной кислоты. После отгонки буганола в вакууме остаток тщательно растирают с водой и экстрагируют хлороформом (3X50 мл). Экстракты объединяют, тщательно промывают водой, сущат сульфатом натрия и выпаривают растворитель. После растирашя остатка с эфиром получают 5 г (98%). Ы-метил-3-аза-2-оксо-5а - холестана, т. пл. 138-139°С. е) N-метил-З-аза - 5а-холестан. К раствору 5,6 г М-метил-3-аза-2-оксо-5ахолестана в 150 мл толуола прибавляют 15мл 70%-ного натр1ИЙ-бис-(2-метоксиэтокси) - алюминийгидрида и смесь кипятят 1 час в атмосфере азота. Избыток восстанавливающего агента разлагают 200 мл воды при охлаждении льдом. Разделив водную и органическую фазу, раствор толуола перемешивают с нейтральной окисью алюминия (активность 4), после чего отфильтровывают окись алюминия. Толуольный раствор экстрагируют 10%-ным раствором соляной кислоты. Объединив кислотные растворы стероидного основания, Ы-метил-3-аза-5а - холестан осаждают 10%ным раствором гидроокиси натрия. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Продукт перекристаллизовывают из ацетонитрила. Получают 5 -г Ы-метил-3-аза-5а-холестана. Выход 92,5%; т. пл. 89-90°С. Пример 2. Ы-Метил-2-аза-5а-холестан. а)2,4-Д1Иоксо-3-аза-5а-4-гомохолестан. 20,8 г метилового эфира 4-карбамоил-2,4се«:о-5а-холестан - 2 - карбоновой кислоты растворяют при нагревании в 624 мл метанола и к полученному раствору приливают 82,3 мл 20%-кого раствора метилата натрия. Раствор 1КИ1ПЯТЯТ несколько минут с обратным холодильником, а затем отгоняют метанол. Остаток высушивают досуха, после чего суспендируют в 500 мл воды. рН полученной суспенз1ии добавлением соляной кислоты доводят до 2. После стояния в течение нескольких часов образуется осадок, который затем отфильтровывают. Образовавшийся 2,4-диоксо3-аза-5а-4-гомохолестан промь1вают до нейтральной реакции и высущивают. Получают 18 г (92,4%) продукта; т. пл. после перекристаллизации из метанола 232-234°С. Найдено, %: С 78,60; Н 11,03; N 3,41. Вычислено, %: С 78,02; Н 10,91; N 3,37. б)1-Карбамоил - 1,3 - секо - 5а-А-норхолестан - 3 - карбоновой кислоты. К раствору 13 г 2,4-диок :о-3-аза-5а-А-гомоолестана в смеси 975 мл этанола и 120 мл ОДЫ приливают 195 мл 2%-ного раствора идроокиси натрия и реакционную смесь киятят 15 мин. Полученный раствор упаривают вакууме до 7з Т1ервоначальнаго объема. статок разбавляют 1000 мл воды « доводят Н раствора до 2 добавлением соляной кисоты, затем отфильтровывают выпавшее веество, промывают его до нейтральной реакции и сушат. Получают 12 г (89%) 1-карбамоил-1,3-секо-5а - А - норхолестан - 3 - кароновой «ислоты, т. 1ПЛ. 212-215°С. Сырой родукт используют для следующей стадии без очистки. в) Метиловый эфир 1-карбамоил-1,3 - секо5а-А-норхолестан-3-карбоновой кислоты. 13,4 г полученной в п. .6 карбоновой кислоты суспендируют в смеси 200 мл эфира и 6мл метанола, после чего вводят эфирный раствор диазометана до тех пор, пока диазометан сохраняет желтый цвет; при этом исходное вещество растворяется. Отогнав растворитель, остаток растирают с «-гексаном. Получают 12,5 г метилового эфира 1-карбамоил-1,3-се«:о5а-А-норхолестан-3-карбоновой кислоты, т. пл. пекле перекристаллизации из метанола 144- 146°С. Найдено, %: С 75,21; Н 11,00; N 3,19. Вычислено, %: С 75,12; Н 11,05; N 3,13. г)Метиловый эфир 1-карбометоксиамино1,3-секо - 5а - А - норхолестан-3-карбоновой кислоты. Процесс осуществляют по примеру 1, но в качестве исходного продукта используют 8 г метилового эфира 1-карбамоил-1,3-секо-5а-Анорхолестан-3-карбоновой кислоты. Получают 8 г (87%) метилового эфира Ькарбометоксиамино-1,3 - секо- 5а - А - норхолестан-3-карбоновой кислоты, т. пл. 120-122°С. Найдено, %: С 72,85; Н 10,97; N 3,05. Вычислено, %: С 72,91; Н 10,76; N 2,29. д)2-аза-3-оксо-5а-холестан. Процесс проводят по п. б ;примера 1, но в качестве исходного продукта применяют 8 г метилового эфира 1-карбометоксиамино-1,3се«;о-5а-А-норхолестан - 3 - карбоновой кислоты. Получают 5,9 г (97,7%) 2-аза-3-оксо-5ахолестана, т. пл. 235-237°С. Найдено, %: С 80,42; Н 11,87; N 3,73. Вычислено, %: С 80,56; Н 11,70; N 3,61. е)2-аза-5а-холестан. Процесс проводят по п. в примера 1, но в качестве исходного продукта берут 1,26 г 2-аза-3-оксо-5а-холестана. Получают 1,1 г (93%) 2-аза-5а-холестана, т. пл. после перекристаллизации из ацетона 85-87°С. 2-аза5а-холестан-ридрохлорид разлагается при 265- 267°С (после перекристаллизации из метанола) . Найдено, %: С 76,60; Н 11,51; N 8,39. Вычислено, %: С 76,89; Н 11,38; -N 8,45. ж)Ы-метил-2-аза-5а-холестан.
Аналогично примеру 1 из 10 г -2-аза-5а-холестана получают 6,7 г (65,5%) Н-метил-2-аза5а-холестана, т. -пл. 73-74°С.
Найдено, %: С 83,75; Н 12,80; N 3,65.
Вычислено, %: С -83,64; Н 12,74; N 3,61.
Ж1) Ы-метил-2-аза-5а-холестан.
Процесс (проводят по п. в прим-ера 1, но в качестве исходного продукта используют 5,5 г Ы-метил-2-аза-3-оксо-5а-холестана. Получают 5 г (94,5%) (Ы-метил-2-аза-5а - холестана, т. пл. 73-74°С.
Найдено, %: С 83,72; Н 12,81; N 3,65.
Вычислено, %: С 83,64; Н 12,74; iN 3,61.
з) Ы-метил-2-аза-3-оксо-5а-холестан.
Аналогично п. д примера 1 из 6 г 2-аза-Зоксо-5а-холестана яол учают 5,5 г М-метил-2аза-3-о«:со-5а-холестана, т. пл. 126-217°С.
Найдено, %: С 81,00; Н 11,76; N 3,57.
Вычислено, %: С 80,73; Н 11,80; N 3,49.
Предмет изобретения
Способ получения производных холестана, содержащих атом азота в положении 2 или 3, общей формулы I
Hl7
Си
ТУ
чЛУ
Н
где А и В - карбонил, метиленовая, имнноили N-метилиминогруппа, .причем в одном соединении А и В различны, но или А или В- нмино- или iN-метилиминогруппа, или их солей, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода иродукта, соединение общей формулы II
кН,,
Н
где X и Y - карбамоил и/или карбометоксиили карбэтокоигруппа в одном соединении, подвергают взаимодействию с тетрацетатом свинца с последующим замыканием кольца в присутствии гидроокиси .или алкоголята щелочного металла, полученные лактамы выделяют или метилируют йодистым метилом в присутствии г/ ег-бутилата калия я образовавщийся продукт при желании Восстанавливают натрийбис-(2-метоксиэтокои) - алюминийгидридом или лактамы формулы I восстанавливают комплексным гидридом металла, затем при желании метилируют формальдегидом в среде муравьиной кислоты и полученный продукт выделяют известным способом в виде основания или соли.
