Изобретение относится к области медицины и касается лечебно-профилактических средств, нормализующих функцию сердца, снижающих риск развития аритмии, обладающих противоатерогенными свойствами на фоне ишемии и гипоксии. Средство может быть использовано как в виде лечебного препарата, так и в виде БАД к пище, используемой с профилактическими целями.
Проблема является чрезвычайно актуальной, т.к. по данным рабочей группы ВОЗ (1997 г.) в России страдает гипертонией мужчин - 39,2%, женщин - 41,1%. Смертность от ИБС и инсультов мозга в России в два раза выше, чем в Европе. В России среди мужчин 45-74 лет 87,5% случаев смерти от сердечно-сосудистых заболеваний приходится на ИБС и инсульт, а доля указанных заболеваний в структуре общей смертности составляет 40,8%. У женщин того же возраста доля ИБС и инсульта в структуре смертности от сердечно-сосудистых заболеваний равна 85%, в структуре общей смертности - 45,4%.
В случае гипертонии и ИБС одними из критических факторов, приводящих к инфаркту и инсульту, а часто и к летальному исходу, является развитие полиморфных тахиаритмий различной природы и "известкование" сосудов из-за отложения атеросклеротических бляшек. Как правило, эти патологии развиваются совместно, но безопасных средств, предотвращающих их появление и проявления, особенно при комплексной терапии практически не предложено. Известна большая группа антиаритмических средств, чрезвычайно широко представленная на рынке: седативные средства (аритмии, обусловленные психоэмоциональным напряжением), холинолитические средства (повышение тонуса блуждающего нерва), бета-адреноблокаторы и бета-адреностимуляторы, средства, улучшающие метаболические процессы и устраняющие электролитные нарушения в обмене миокарда, калийсодержащие средства и другие. Однако эти препараты не обеспечивают поддержание энергетического обмена в условиях дефицита кислорода и не обладают антиатерогенной активностью. Средства, предложенные для подавления атерогенных факторов, как правило, не воздействуют на весь спектр атерогенных факторов, и воздействуют на какой-либо один из протекающих процессов: гиперхиломикронемию, гипер-β-липопротеинемию, гиперпре-β-липопротеинемию и хиломикронемию. При этом предложенные средства не оказывают прямого существенного воздействия на протекание ИБС и гипертонической болезни и, тем более, на обладают выраженным антиаритмическим действием.
Сегодня можно выделить две основные тенденции в создании лекарственных форм этого направления:
- создание безопасного антиаритмического средства, воздействующего на весь комплекс причин возникновения аритмий;
- создание безопасного средства, воздействующего на весь комплекс факторов атерогенности, посредством коррекции энергетического обмена и уменьшения степени кислородного дефицита.
Известно средство, обладающее антиишемической, гипотензивной, противоаритмической и ноотропной активностью, содержащее 4-амино-3-фенилбутановую кислоту и карбоновую кислоту при соотношении (1-3):1 (Патент РФ 2216322 С1, опубл. 20.11.2003). Данное средство оказывает существенное влияние на показатели сердечной деятельности и кровообращения. Однако не является эффективным против атерогенных факторов.
Известны лечебно-профилактические составы, используемые как пищевые добавки или в терапии атеросклеротических, сосудистых, сердечно-сосудистых и/или тромботических заболеваний, содержащие источник протеина, выбранный из аминокислот, источник углеводов, липид, жирную кислоту, при необходимости таурин или цистеин, а также электролиты, такие как калий, магний, фосфор, натрий (Патент ЕР 0283513 В1, опубл. 28.09.1988). Известное средство предназначено только для парэнтерального введения и, кроме того, оно не влияет на весь комплекс причин возникновения аритмий.
Известны также препараты для лечения осложнений, являющихся следствием ишемий, гипоксии или окислительного стресса, включающие осмолит, такой как полиол, например, инозитол, метиламин, например, бетаин, аминокислота например, таурин или их смеси. Данные препараты могут использоваться при васкулярных нарушениях и сердечно-сосудистых заболеваниях (Международная заявка WO 97/38685 А1, опубл. 23.10.1997). Известный препарат близок по действию, но не обладает достаточной эффективностью.
В качестве наиболее близкого аналога может быть указана биологически активная добавка к пище Орто-Таурин (Per. удостоверение МЗ РФ №005415. Р.643.02.2003), которая в значительной мере решает обе поставленные задачи: осуществляет лечение и профилактику гипертонической болезни и подавляет синтез холестерина, предупреждая развитие атеросклероза. Он содержит 450 мг таурина, 9,7 мг магния, 3,0 мг цинка, 1,0 мг марганца (микроэлементы содержатся в хелатной форме), 0,75 мг витамина В1, 1,0 мг витамина В6, 0,00155 мг витамина В12 и 0,09 мг фолиевой кислоты.
Однако предложенная добавка недостаточно эффективна, так как воздействует только на один из факторов атерогенности и малоэффективна с точки зрения антиаритмической активности, так как лишь стабилизирует миокардиоциты при кислородном дефиците, но не обеспечивает поддержание энергетического обмена в условиях работы при кислородном дефиците, хотя и наиболее близка по составу и механизму действия к предлагаемому средству.
Задачей изобретения является создание средства, нормализующего нарушения сердечной деятельности и кровообращения в условиях кислородного дефицита, эффективно воздействующего как на комплекс причин возникновения аритмий, так и на различные атерогенные факторы, а также разработка способа снижения тяжести ишемической болезни сердца и гипертонии, в том числе у пациентов с риском развития аритмии или атеросклероза.
Поставленная задача решается тем, что противоишемическое средство содержит из расчета на 1000 мг: 1-700 мг таурина, 1-500 мг компонента на основе винной кислоты, выбранного из группы: винная кислота, ее изомеры, натриевая соль винной кислоты, динатриевая соль винной кислоты, натриевая соль изовинной кислоты, динатриевая соль изовинной кислоты, калиевая соль винной кислоты, дикалиевая соль винной кислоты, калиевая соль изовинной кислоты, дикалиевая соль изовинной кислоты, аммонийная соль винной кислоты, диаммонийная соль винной кислоты, аммонийная соль изовинной кислоты, диаммонийная соль изовинной кислоты или их смеси; 1-500 мг компонента на основе L-глутаминовой кислоты, выбранного из группы: L-глутаминовая кислота, моно- L-глутаминат натрия, ди-L-глутаминат натрия, моно- L-глутаминат аммония, ди-L-глутаминат аммония, моно-L-глутаминат калия, ди-L-глутаминат калия или их смеси; 1-500 мг компонента на основе фумаровой кислоты, выбранного из группы: фумаровая кислота, монофумарат натрия, дифумарат натрия, монофумарат аммония, дифумарат аммония, монофумарат калия, дифумарат калия или их смеси; 1-500 мг компонента на основе янтарной кислоты, выбранного из группы: янтарная кислота, моносукцинат аммония, дисукцинат аммония, моносукцинат натрия, дисукцинат натрия, моносукцинат калия, дисукцинат калия, моноэтилсукцинат, диэтилсукцинат или их смеси; 1-500 мг компонента на основе L-аспарагиновой кислоты, выбранного из группы: L-аспарагиновая кислота, моно-L-аспарагинат калия, ди-L-аспарагинат калия, моно-L-аспарагинат натрия, ди-L-аспарагинат натрия, моно-L-аспарагинат аммония, ди-L-аспарагинат аммония или их смеси; компонент, являющийся источником магния, включающий по меньшей мере одно соединение магния с янтарной, фумаровой, глутаминовой, аспарагиновой, яблочной, лимонной или изолимонной кислоты в количестве 0,1-300 мг и/или по меньшей мере одно соединение общей формулы (I): (R1)n-Mg-(R2)m, где R1 и R2 - радикалы янтарной, фумаровой, глутаминовой, аспарагиновой, яблочной, лимонной или изолимонной кислоты, n=1-50, m=1-50, в количестве 0,1-300 мг, при этом средство должно содержать по меньшей мере одну калиевую и по меньшей мере одну аммонийную соль, выбранную из групп, предложенных выше.
Средство может дополнительно содержать компонент в количестве 0,1-500 мг, выбранный из группы: яблочная кислота, малат калия, малат натрия, малат аммония или их смесь и/или одно или несколько соединений общей формулы: (R1)n-Zn-(R2)m, где R1 и R2 - радикалы янтарной, фумаровой, глутаминовой, аспарагиновой, яблочной, лимонной или изолимонной кислоты, n=1-50, m=1-50.
Средство может дополнительно содержать целевую добавку, включающую энергизатор и/или подсластитель и/или наполнитель и/или их смесь.
В качестве подсластителя и энергизатора могут быть использованы глюкоза, сахароза, сорбит, фруктоза, аспартам, ксилит, аспарагиновая кислота или ее соли, карбонаты калия или натрия или их смеси. В качестве наполнителя могут быть использованы общепринятые в фармацевтической практике наполнители, такие как кукурузный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, диоксид кремния и др.
Средство может быть выполнено в виде порошка, гранул, драже, таблеток, капсул или напитка. При добавлении к средству карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия, бикарбоната калия, карбоната аммония, бикарбоната аммония или их смеси в количестве, эквимолярному (±30 мас.%) к содержанию в средстве кислот, образуется шипучий напиток.
Способы получения средства хорошо известны специалистам в области фармации и зависят от получаемой лекарственной формы.
Все входящие в препарат вещества являются природными метаболитами, аминокислотами или их производными, и безопасны для пищевого применения, при этом каждый из них по отдельности даже в гипердозах не обеспечивает заявляемый эффект.
Средство согласно изобретению применимо как лекарственное при ИБС и гипертонии любой степени как в виде монотерапии, так и при комплексном лечении, в том числе после инфарктов и инсультов. Средство принимается орально, вне зависимости от приема пищи и других средств. Разовый прием составляет 10-5000 мг, число приемов в сутки до 10 раз.
Еще одна задача решается предложенным способом снижения тяжести течения ишемической болезни сердца и гипертонии с одновременным снижением риска развития аритмии и подавлением развития атерогенных факторов, включающим введение пациенту вышеописанного лекарственного средства.
Дозы и режим введения будут зависеть от тяжести заболевания, возраста, веса, пола пациента. Предпочтительно средство принимают одномоментно в количестве 10-5000 мг 1-10 раз в день. Способ может осуществляться путем приема средства курсами по 10-1000 мг 1-5 раз в день, 3-90 дней, с перерывом между курсами от 3 до 180 дней.
Способ может быть осуществлен в виде монотерапии, а также в составе комплексной терапии, проводимой с использованием традиционных в данной области средств.
Изобретение иллюстрируется, но не ограничивается, следующими примерами.
Пример 1. Использована капсула №3 состава, мг
Способ получения - прямое смешение с последующей капсуляцией.
Пример 2. Использована таблетка массой 500 мг состава, мг
Смесь получают прямым смешением всех компонентов, кроме моноэтилсукцината, затем к полученной смеси медленно примешивают моноэтилсукцинат. Таблетки получают прямым сухим прессованием полученной смеси.
Пример 3. Использован гранулированный порошок состав из расчета на 1000 мг, мг
Смесь получают прямым смешением с последующим влажным гранулированием.
Пример 4. Использованы драже состава из расчета на 1000 мг, мг
Компоненты, кроме крахмала, сорбита и глюкозы, смешивают, гранулируют сухомокрым способом, сушат, затем наносят оболочку из вязкого раствора сорбита, глюкозы и крахмала. Полученные драже высушивают.
Пример 5. Приготовляют смесь по примеру 2, добавляя в нее 1 мг хлорзамещенной глюкозы. Полученную смесь растворяют в деминерализованной воде до концентрации 0,14 мас.%.
Пример 6. Приготовляют смесь состава из расчета на 1000 мг, мг
Смесь при размешивании в воде образует шипучий напиток.
Пример 7.
Испытания проводились по противоишемическим, противоаритмическим и противоатерогенным свойствам на специально подобранным по патологиям и степени их тяжести группам больных. При этом до проведения испытаний на людях предложенное средство прошло доклинический комплекс исследований по безопасности, в результате которого была подтверждена безопасность средства, в том числе и при применении в стандартной комплексной терапии ИБС, гипертонии и атеросклероза. Перед проведением клинических испытаний каждый доброволец был предупрежден об экспериментальном средстве и характере лечения и подписал соглашение по формам ВОЗ и МЗ РФ.
Исследование проведено на 8 группах добровольцев, при этом контрольная состояла из 30 человек, а семь опытных - по 40 человек, при этом опытная группа делилась на четыре части: по шесть стационарных больных с острым инфарктом миокарда (ОИМ), по четыре стационарных больных с инсультом (И), двадцать стационарных больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) и гипертонией (ГБ) и десять амбулаторных больных с ИБС и ГБ. В контрольной группе 6 человек с ОИМ, 4 человека с И, 10 стационарных больных с ИБС и ГБ и десять амбулаторных.
Возрастно-половая характеристика пациентов, находившихся под наблюдением, приведена в табл.1.
Возраст
Назначение препарата
Получаемые пациентами дозы средства не зависели от тяжести состояния и распределялись по подгруппам следующим образом.
- Для подгруппы 1 (контроль, 30 чел.) - 2 раза в день по 2 таблетки фруктозы массой 500 мг;
- Для подгруппы 2 (опыт, 40 чел.) - 2 раза в день по 2 капсулы Орто-Таурина;
- Для подгруппы 3 (опыт, 40 чел.) - 2 раза в день по 2 капсулы по примеру 1;
- Для подгруппы 4 (опыт, 40 чел.) - 2 раза в день по 1 таблетке по примеру 2;
- Для подгруппы 5 (опыт, 40 чел.) - 2 раза в день по 500 мг гранулята по примеру 3;
- Для подгруппы 6 (опыт, 40 чел.) - 2 раза в день по 3 драже по примеру 4;
- Для подгруппы 7 (опыт, 40 чел.) - по 50 мл напитка на день по примеру 5;
- Для подгруппы 8 (опыт, 40 чел.) - по 1 стакану шипучего напитка по примеру 6 раз в день.
При этом для стационарных больных средство применяли в стандартной комплексной терапии, а у амбулаторных больных средство применялось в монотерапии.
Наблюдение за пациентами осуществляли на протяжении периода получения средства (14-дневный курс); исследование исходного фона производили до назначения препарата, заключительное исследование - сразу по окончании приема. Каждый пациент прошел обследование четырехкратно.
1. Исследование исходного фона (непосредственно перед назначением КБ) включало все нижеперечисленные тесты.
2. Оценка переносимости (2-3-й день приема препарата) состояла в физикальном осмотре пациента и выяснении субъективных и объективных негативных явлений, которые могли быть связаны с началом приема средства.
3. Промежуточные результаты (через 7-8 дней от начала приема препарата) оценивались по объективным данным, всем нижеописанным инструментальным и лабораторным тестам и тестам-опросникам.
4. Заключительное исследование (сразу по окончании приема средства) включало все нижеперечисленные тесты.
По тестам-опросникам определяли:
1. Индекс качества жизни
2. Шкала активности
Специфическая шкалы активности предназначена для достаточно точного определения функционального класса (ФК) по показателям повседневной жизненной активности. По мнению авторов методики, определение ФК больных сердечной недостаточностью в соответствии с критериями Нью-Йоркской ассоциации сердца (New York Heart Association-NYHA) зачастую неточно, так как широко применяемые с этой целью термины "повседневная физическая нагрузка", "нагрузка ниже повседневной" не являются конкретными. Авторами с помощью многократных исследований больных с физической нагрузкой на тредмиле была рассчитана шкала метаболической стоимости каждого вида жизненной активности [5]. Опросник предназначен для заполнения его медицинским персоналом, интервьюирующим обследуемого больного. После определения суммы возможных энергетических затрат вычисляется ФК больного в соответствии с суммарными критериями специальной шкалы активности (таблица 2).
Суммарные критерии специальной шкалы активности
Инструментальные тесты, примененные в исследовании:
1. Электрокардиография (ЭКГ).
2. Кардиоритмография (КРГ). Математическое ожидание MO=Sum(RRi)/N [с]
- Среднеквадратическое отклонение CKO=Sqrt(Sum(RRi^2)/N-МО^2) [с]
- Дисперсия Disp=Sum(RRi^2)/N-MO^2 [(мс)^2]
- Размах=RRmax-RRmin [с]
- Вариация=СКО/МО*100 [%]
- Асимметрия=Sum((RRi-MO)^3)/CKO^3
- Эксцесс=Sum((RRi-MO)^4)/CKO^4
- Мода Moda [с]
- Минимальный RR RRmin
- Максимальный RR RRmax
- Мощность БВ БВ=Disp(БВ)
- Мощность БВ нормированная=БВ/(БВ+МВ2)*100
- Мощность МВ2 нормированная MB2=Disp MB2
- Мощность MB1 MB1=Disp MB1
- Амплитуда моды AM=Nmax в интервале 0.05 с
- Коэффициент монотонности КМ=АМ/Размах
- Индекс напряжения ИН=КМ/(2*Moda)
- МВ2/БВ МВ2/БВ
- МВ1/БВМВ1/БВ
- (MB1+МВ2)/БВ (МВ1+МВ2)/БВ
- Триангуляционный индекс ТИ=N/AM в интервале 1/128 с.
- ШБЛ (ширина базовой линии)=ТИ*2*7.8
- Дифференцированный индекс ритма He=1-H/Hmax; H - количество информации [%]
- СКО для разностей RR СКО (измерение высоты RR)
- pRR50=N (измерять только RR>50 мс)/N(RR)общ. [%]
Лабораторные тесты, примененные в исследовании:
- "Липидный спектр" (холестерин, А-холестерин, коэффициент атерогенности (КА), бета-липопротеиды (β-ЛП), липопротеиды низкой плотности (ЛНП), липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП))
- Лактатдегидрогеназа (ЛДГ), общая фракция
- Электролиты сыворотки крови (калий, натрий, кальций)
- Креатинфософокиназа (КФК)
- Триглицериды (ТГЦ)
- Аланинаминотрансаминаза (АЛТ)
- Аспартатаминотрансаминаза (ACT)
Данные получены на анализаторах "Hitachi". Исследуемые субстраты - плазма (или сыворотка) венозной крови, взятой в утренние часы натощак. Результаты исследований представлены в табл.3.
Индекс качества жизни пациентов, находившихся под наблюдением.
Результаты обследования по шкале активности.
Стационарные больные с ИБС и ГБ изменили функциональный класс сердечной недостаточности с третьего на второй по группам:
1 группа - 0 чел. (Из 10)
2 группа - 0 чел. (Из 20)
3 группа - 8 чел. (Из 20)
4 группа - 8 чел. (Из 20)
5 группа - 7 чел. (Из 20)
6 группа - 8 чел. (Из 20)
7 группа - 7 чел. (Из 20)
8 группа - 7 чел. (Из 20).
Практически это означает переход от полной нетрудоспособности к ограниченной трудоспособности.
Результаты инструментальных измерений.
Положительная динамика ЭКГ в 3-8 группах встречалась чаще, чем в 1 и 2 группах, но статистически значимых результатов выявлено не было.
По данным КРГ заметна общая динамика улучшения состояния во всех группах, но наиболее достоверно улучшилось состояние во 3-8 группах, причем более значимо у больных с ОИМ. Максимально заметны отличия у всех больных по изменению дисперсии RR. Динамика дисперсии RR по результатам КРГ показана в таблице 4.
В скобках приведен интервал значений от математического ожидания.
Динамика лабораторных показателей:
Ни Орто-Таурин, ни предложенные средства не оказали влияния на уровень ферментов плазмы крови (ACT, АЛТ, ЛДГ).
Динамика изменения уровня липидов сыворотки крови обследованных пациентов представлена в таблице 5.
Уровень общего холестерина у пациентов в динамике, ммоль/л
Аналогичным образом вела себя фракция А-холестерина (таблица 6).
Уровень А-холестерина у пациентов основной группы в динамике, ммоль/л
Коэффициент атерогенности (таблица 7) также существенно снижался под воздействием средств по примерам 3-8, не претерпевая изменений в контрольной группе.
Резюмируя вышесказанное, можно утверждать, что применение предлагаемого средства позволяет снизить уровень атерогенных липидов плазмы крови, что является исключительно важным при хронических гипоксических процессах в миокарде, причиной которых является атеросклероз.
Коэффициент атерогенности у пациентов основной группы в динамике
Как видно из таблицы 3 предложенное средство на треть улучшает индекс качества жизни. Одновременно оно настолько эффективно против ИБС, что в каждом третьем случае понижает функциональный класс сердечной недостаточности.
По результатам КРГ достоверно показано снижение дисперсии RR примерно на 30% (Таблица 4), что свидетельствует о высокой противоаритмической активности.
Как видно из результатов биохимических исследований (Таблицы 5-7), средство достоверно снижает уровень всех атерогенных факторов, в том числе и при комплексной терапии, что доказывает наличие противоатерогенных свойств.
Также показано, что предлагаемое средство существенно эффективней ближайшего функционального аналога.
Изобретение относится к области медицины. Средство содержит таурин, компонент, содержащий магний, компонент на основе винной кислоты: компонент на основе L-глутаминовой кислоты; компонент на основе фумаровой кислоты; компонент на основе янтарной кислоты; компонент на основе L-аспарагиновой кислоты; а в качестве компонента, являющегося источником магния, по меньшей мере одно соединение магния с янтарной, фумаровой, глутаминовой, аспарагиновой, яблочной, лимонной или изолимонной кислоты, и/или по меньшей мере одно соединение общей формулы (I): (R1)n - Mg - (R2)m, где R1 и R2 - радикалы янтарной, фумаровой, глутаминовой, аспарагиновой, яблочной, лимонной или изолимонной кислоты, n=1-50, m=1-50, при этом средство должно содержать по меньшей мере одну калиевую и по меньшей мере одну аммонийную соль. Способ снижения риска развития аритмий и подавления атерогенных факторов заключается в применении указанного средства. Изобретение обеспечивает описанные эффекты без квалифицированного врачебного надзора. 2 с. и 6 з.п. ф-лы, 7 табл.
(R1)n - Mg - (R2)m,
где R1 и R2 - радикалы янтарной, фумаровой, глутаминовой, аспарагиновой, яблочной, лимонной или изолимонной кислоты; n=1-50, m=1-50,
при этом средство должно содержать по меньшей мере одну калиевую и по меньшей мере одну аммонийную соль, выбранную из групп, предложенных выше, при следующем содержании указанных компонентов, мг из расчета на 1000 мг:
(R1)n-Zn-(R2)m,
где R1 и R2 - радикалы янтарной, фумаровой, глутаминовой, аспарагиновой, яблочной, лимонной или изолимонной кислоты; n=1-50, m=1-50,
в количестве 5-300 мг.
| Бесколесный шариковый ход для железнодорожных вагонов | 1917 |
|
SU97A1 |
| АНТИАРИТМИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО | 1999 |
|
RU2185159C2 |
| ИНФУЗИОННЫЙ РАСТВОР ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ | 2000 |
|
RU2178296C1 |
| ДИАЦЕТАЛЕВАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ, ЗАРОДЫШЕОБРАЗОВАТЕЛЬ ДЛЯ ПОЛИОЛЕФИНОВ, СОДЕРЖАЩИЙ УКАЗАННУЮ КОМПОЗИЦИЮ, КОМПОЗИЦИИ ПОЛИОЛЕФИНОВОЙ СМОЛЫ И ФОРМОВАННЫЕ ИЗДЕЛИЯ | 1998 |
|
RU2177479C2 |
| Регистр Лекарственных Средств | |||
| Энциклопедия лекарств | |||
| РЛС, 10.2003, с.797. | |||
