ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРОМ Российский патент 1998 года по МПК A61K9/06 A61K31/555 A61K31/40 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается создания новых лекарственных форм в виде мази с фотосенсибилизаторами, которая может быть использована в медицинской практике, в частности при проведении фотодинамической терапии.

Известно использование в медицинской практике при проведении фотодинамической терапии злокачественных опухолей основных локализаций в качестве фотосенсибилизаторов производных гематопрофирина разной степени очистки под различными торговыми названиями, например, фотосан, фотогем, фотофрин I, фотофрин II.

Однако до настоящего времени указанные препараты использовались в лекарственной форме в виде инъекционного раствора. Введение инъекционной лекарственной формы перечисленных препаратов осуществлялось внутривенно, струйно, в дозе 0,5 - 6,0 мг/кг массы тела больного, в условиях нахождения больного в затемненном помещении в течение 48-72 часов до лазерного облучения опухоли. Проведенные исследования показывают, что применение инъекционной лекарственной формы фотосенсибилизаторов в некоторых случаях приводит к резко выраженным сдвигам окислительно-антиокислительного баланса, который клинически проявляется в виде воспалительной реакции, нередко сопровождающейся отеком ткани. Наличие подобных осложнений указывает на необходимость разработки новых лекарственных форм фотосенсибилизаторов для использования в медицинской практике при проведении фотодинамической терапии.

Известна композиция для фотодинамической терапии опухолей, которая может представлять собой мазь, гель, крем или раствор (US 4753958). Эта композиция содержит в качестве фотосенсибилизатора производное гематопорфирина. В качестве вспомогательных материалов она может содержать воду, жидкие спирты, жидкие гликоли, жидкий ланолин и др. При этом обязательным компонентом в числе носителей является N-метилпирролидон. Для местного применения рекомендуется сочетание носитель под названием "AZONE" в сочетании с N- метилпирролидоном.

Задачей изобретения явилось расширение ассортимента лекарственных форм для фотодинамической терапии злокачественных опухолей.

Согласно заявляемому изобретению предлагается лекарственная форма в виде мази, содержащая в качестве фотосенсибилизатора гематопорфирин, или производные гематопорфирина, или липосомальные формы гематопорфирина, или димегин в количестве 0,07 - 2,0 мас.%, растворитель - диметилсульфоксид, димексид в количестве 30% - 45% и жировую основу - остальное.

В качестве формообразующего ингредиента - жировой основы может быть использован вазелин и/или ланолин.

В качестве фотосенсибилизатора композиция может содержать различные производные гематопорфирина, такие как димеры гематопорфирина (фотофрин I, фотофрин II, фотогем, фотосан), так и олигомеры гематопорфирина, содержащие до 8 молекул. Указанные выше растворители берутся в количестве не более 30 мл - 45%, поскольку дальнейшее увеличение количества растворителя приводит только к излишнему расходу этого реактива и к более жидкой консистенции мази, что, в свою очередь, может вызвать растекание мази при нанесении на кожу пациента, и уменьшение его количества приводит к неполному растворению фотосенсибилизатора. При использовании в качестве фотосенсибилизаторов липосомальной формы производного гематопорфирина или липосомальной формы гематопорфирина в качестве растворителя используется диметилсульфоксид с добавлением сорбитофосфатного буфера.

Способ получения заявляемой композиции в виде мази включает растворение навески фотосенсибилизатора в указанном выше количестве растворителя, нагревание раствора до 35 - 40^oC и вливания раствора в массу, содержащую в качестве жировой основы вазелин и/или ланолин.

Изобретение иллюстрируется следующими не ограничивающими его примерами.

Пример N 1 приготовления 0,25 мас.% мази с гематопорфирином.

Растворяют 0,25 мас.% гематопорфирина в 35,3 мас.% диметилсульфоксида. Раствор нагревают до 40^oC и вливают при интенсивном растворении в массу, содержащую в качестве мазевой основы 44,45 мас.% вазелина и 20 мас.% ланолина. Полученную массу размешивают до гомогенного состояния и хранят в таре из темного стекла.

Пример N 2 приготовления 0,07 мас.% мази с производными гематопорфирина на щелочном буфере с pH 8,3.

Растворяют 0,07 мас. % производного гематопорфирина в 35,3 мас.% диметилсульфоксида. Проводят фильтрацию с помощью фильтра. Нагревают до 40^oC и вливают в массу, содержащую 30 мас.% вазелина и 34,63 мас.% ланолина. Полученную массу размешивают до гомогенного состояния и хранят в таре из темного стекла.

Пример N 3 приготовления 2,0 мас.% мази с гематопорфирином.

Растворяют 2 мас.% гематопорфирина в 35,3 мас.% диметилсульфоксида. Раствор нагревают до 40^oC и вливают при интенсивном растворении в массу, содержащую в качестве основы 42,7 мас.% вазелина и 20 мас.% ланолина. Полученную массу размешивают до гомогенного состояния и хранят в таре из темного стекла.

Пример N 4 приготовление 0,5 мас.% мази с димегином.

Растворяют 0,5 мас.% димегина в 35,3 мас.% димексида. Раствор профильтровывают и нагревают до 35^oC и вливают при интенсивном растворении в массу, содержащую в качестве основы 44,2 мас.% вазелина и 20 мас.% ланолина. Полученную массу размешивают до гомогенного состояния и хранят в таре из темного стекла.

Пример N 5 приготовления 0,5 мас.% мази с гематопорфирином.

Растворяют 0,5 мас. % гематопорфирина в 44,5 мас.% диметилсульфоксида. Раствор нагревают до 40^oC и вливают при интенсивном растворении в массу, содержащую в качестве основы 40 мас.% вазелина и 15 мас.% ланолина. Полученную массу размешивают до гомогенного состояния и хранят в таре из темного стекла.

Пример N 6 приготовления 0,07 мас.% мази с липосомальными производными гематопорфирина.

Растворяют 0,025 мас.% липосомальной формы гематопорфирина в 35,3 мас.% диметилсульфоксида. Раствор нагревают до 35^oC и вливают при интенсивном растворении в массу, содержащую в качестве основы 49,675 мас.% вазелина и 15 мас. % ланолина. Полученную массу размешивают до гомогенного состояния и хранят в таре из темного стекла.

Примеры лечебной эффективности заявляемой фармацевтической композиции.

Пример N 7
Больная А., 64 лет. Диагноз: базалиома кожи крыла носа справа.

На поверхность язвы нанесена мазь, содержащая 0,07 мас.% производного гематопорфирина. После часовой экспозиции произведено облучение излучением лазера на парах меди в течение 15 минут. При контрольном осмотре через 1 месяц данных за наличие базалиомы нет.

Пример 8
Больная П., 72 лет. Диагноз: лимфома кожи правого бедра.

На поверхность опухоли нанесена мазь, содержащая 2,0 мас.% гематопорфирина. После 1,5 часовой экспозиции опухоль облучена излучением лазера на парах меди в течение 20 минут. Через две недели после сеанса фотодинамической терапии отмечена полная эпитализация язвы на месте лизированной опухоли.

Приведенные примеры результатов клинического изучения мази с фотосенсибилизатором свидетельствуют о ее лечебной эффективности. При этом следует отметить, что в каждом конкретном случае в зависимости от глубины и характера капиллярной дисплазии, используют мазь с определенным содержанием фотосенсибилизатора.

Мазь может быть использована в медицинской практике при проведении фотодинамической терапии злокачественных опухолей. Состав мази, мас.%: гематопорфирин, или его производные, или липосомальные формы гематопорфирина, или димегин 0, 07-2,0, диметилсульфоксид или димексид 30-45, жировая основа - остальное. Изобретение позволяет расширить ассортимент лекарственных форм для фотодинамической терапии опухолей.

Фармацевтическая композиция с фотосенсибилизатором в виде мази для проведения фотодинамической терапии злокачественных опухолей, отличающаяся тем, что она содержит в качестве фотосенсибилизатора гематопорфирин, или производные гематопорфирина, или липосомальные формы гематопорфирина, или димегин в количестве 0,07 - 2,0 мас.%, в качестве растворителя - диметилсульфоксид или димексид в количестве 30 - 45 мас.%, жировая основа - остальное.