ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛПИРИМИДИНОНА, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2005 года по МПК C07D487/04 C07D207/34 A61K31/51 A61P15/10 A61P15/00 A61P15/14 A61P9/12 A61P9/04 A61P9/10 C07D487/04 C07D239/00 C07D207/00 

Предпосылки создания изобретения

Область изобретения

Изобретение относится к ряду производных пирролпиримидинона формулы (1), к способам их получения, промежуточным продуктам, для их получения, к их применению в качестве лечебных средств и к содержащим их фармацевтическим композициям,

где R¹ представляет Н; C₁-С₃-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора, или C₃-С₆-циклоалкил;

R² представляет Н; атом галогена; C₁-С₆-алкил, необязательно замещенный ОН, C₁-С₃-алкокси, C₃-С₆-циклоалкилом или одним или несколькими атомами фтора; C₃-С₆-циклоалкил;

C₂-С₆-алкенил; или C₂-С₆-алкинил;

R³ представляет Н; C₁-С₆-алкил, необязательно замещенный ОН, C₁-С₃-алкокси, C₃-С₆-циклоалкилом или одним или несколькими атомами фтора; C₃-С₆-циклоалкил; C₂-С₆-алкенил; или C₂-С₆-алкинил; R⁴ представляет C₁-С₆-алкил, необязательно замещенный C₃-С₆-циклоалкилом или одним или несколькими атомами фтора;

C₂-С₆-алкенил; C₂-С₆-алкинил; или C₃-С₆-циклоалкил;

R⁵ представляет SO₂NR^бR⁷; NHSO₂NR⁶R⁷; NHCOCONR⁶R⁷; NHSO₂R⁸;

NHCOR⁸; или фенил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими атомами фтора или C₁-С₃-алкилом;

каждый R⁶ и R⁷ независимо представляет Н или C₁-С₆-алкил, необязательно замещенный ОН, CO₂Н, C₁-С₃-алкокси, C₃-С₆-циклоалкилом или одним или несколькими атомами фтора; или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют или моноциклическое кольцо, такое как имидазол, азириден (азиридин), азеридин (азетидин), пирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин и гомопиперазин, или бициклическое кольцо, такое как 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан и 3,7-диазабицикло [3.3.0]октан, где указанная группа необязательно замещена R⁹;

R⁸ представляет C₁-С₆-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора; или C₃-С₇-циклоалкил;

R⁹ представляет C₁-С₆-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, ОН, C₁-С₃-алкокси, который необязательно замещен одним или несколькими атомами фтора, CO₂R¹⁰, NR¹¹R¹², C=NR¹³ (NR¹⁴R¹⁵), или тетразольной группой, которая необязательно замещена C₁-С₃-алкилом; или одну или несколько азотосодержащих гетероарильных групп, которые необязательно замещены одним или несколькими атомами фтора;

R¹⁰ представляет Н; или С₁-С₄-алкил, необязательно замещенный ОН, NR¹¹R¹², одним или несколькими атомами фтора или азотосодержащим гетероциклическим кольцом, таким как пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, пиррол и имидазол, где атом азота непосредственно связан с С₁-С₄-алкилом;

каждый R¹¹ и R¹² независимо представляет Н или С₁-С₄-алкил;

R¹³ представляет Н; С₁-С₄-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора; или C₃-С₆-циклоалкил;

каждый R¹⁴ и R¹⁵ независимо представляет Н или С₁-С₄-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора;

C₃-С₆-циклоалкил; или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил, пиперидино, морфолино, пиперазинильную или гомопиперазинильную группу, где указанная группа необязательно замещена C₁-С₃-алкилом.

Описание предшествующего уровня

В заявках на Европейский патент ЕР-А-0463756 и ЕР-А-0526004 раскрыты в качестве ингибиторов цГМФ ФДЭ некоторые пиразол[4,3-d]пиримидин-7-оны, полезные при лечении сердечно-сосудистых расстройств, таких как стенокардия, гипертония и сердечная недостаточность. В международной заявке WO 94/28902 раскрыто их использование для лечения импотенции.

Авторы данного изобретения недавно открыли ряд производных пиразол[4,3-d]пиримидин-7-она в качестве ингибиторов ФДЭ V (заявки №KR 98-60436 и KR 99-7580). В данном изобретении получен новый ряд производных пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она в качестве ингибиторов ФДЭ V. Однако ни одно из соединений данного изобретения нигде конкретно не раскрыто.

Сущность изобретения

Соединения формулы (1) данного изобретения являются сильнодействующими и селективными ингибиторами специфической фосфодиэстеразы циклического гуанозин 3',5'-монофосфата (специфической ФДЭ цГМФ; ФДЭ V), являющимися полезными во множестве терапевтических областей, в которых, как предполагается, указанное ингибирование будет полезным, включая лечение импотенции (эректальной дисфункции мужчин), половой дисфункции женщин и различных сердечно-сосудистых расстройств, таких как стенокардия, гипертензия, сердечная недостаточность и атеросклероз.

Вследствие селективного ингибирования ФДЭ V, проявляемого соединениями данного изобретения, уровни цГМФ снижаются, что в свою очередь может вызвать увеличение полезной сосудорасширяющей, анти-вазоспастической, противотромбоцитной, противонейтрофильной, натриуретической и диуретической активности, а также потенцирование действий образованного из эндотелия расслабляющего фактора (EDRF), нитровазодилататоров, предсердного натриуретического фактора (ANF), мозгового натриуретического пептида (BNP), натриуретического пептида С-типа (CNP) и эндотелийзависимых расслабляющих средств, таких как брадикинин, ацетилхолин и 5-HT₁.

Следовательно, соединения данного изобретения полезны при лечении ряда заболеваний, включающих импотенцию, половую дисфункцию женщин, стойкую, нестойкую и вариантную (Prinzmetal) стенокардию, гипертензию, легочную гипертензию, застойную сердечную недостаточность, почечную недостаточность, атеросклероз, состояния с пониженной активностью кровеносных сосудов (например, после чрескожной транслюминальной пластической операции на коронарных сосудах), заболевание периферических сосудов, сосудистые расстройства, такие как болезнь Рейно, воспалительные заболевания, удар, бронхит, хроническую астму, аллергическую астму, аллергический ринит, глаукому и заболевания, характеризующиеся расстройствами сократительной способности кишки (например, синдром раздраженной толстой кишки).

Подробное описание изобретения

Таким образом, данное изобретение в соответствии с первым аспектом включает соединения формулы (1),

где R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как они определены выше, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты).

В вышеуказанном определении, если не указано иным образом, алкильные группы имеют три или более атомов углерода и могут иметь прямую или разветвленную цепь. Кроме того, алкенильные или алкинильные группы, имеющие четыре или более атомов углерода, или алкоксильные группы, имеющие три атома углерода, могут также иметь прямую или разветвленную цепь.

Соединения формулы (1) могут содержать один или несколько асимметрических центров и поэтому могут существовать в виде энантиомеров или диастереоизомеров. Понятно, что изобретение включает как смеси, так и отдельные изомеры соединений формулы (1). Кроме того, некоторые соединения формулы (1), которые содержат алкенильные группы, могут существовать в виде цис-или транс-изомеров. В любом случае изобретение включает как смеси, так и отдельные изомеры.

Соединения формулы (1) могут также существовать в таутомерных формах и изобретение включает как смеси, так и их отдельные таутомеры.

В изобретение также включены меченные радиоактивным изотопом производные соединений формулы (1), которые являются подходящими для биологических исследований.

Соединения формулы (1), в которых присутствуют один или более основных атомов азота, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с кислотами, такими как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, фосфорная, метансульфоновая, уксусная, лимонная, фумаровая, молочная, малеиновая, янтарная и винная кислоты.

Соединения формулы (1) могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с ионами металлов, таких как щелочные металлы, например натрий и калий, или с ионом аммония.

Предпочтительная группа соединений формулы (1) представляет собой группу, где R¹ представляет Н; метил или этил;

R² представляет Н; метил или атом галогена;

R³ представляет С₁-С₄-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора;

R⁴ представляет этил, н-пропил или аллил;

R⁵ представляет SO₂NR⁶R⁷ или NHSO₂R⁸;

R⁶ и R⁷, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидино, пиперазинильную или гомопиперазинильную группу, где данная группа замещена R⁹;

R⁸ представляет метил;

R⁹ представляет C₁-С₄-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, ОН, CO₂R¹⁰ или тетразольной группой, которая необязательно замещена C₁-С₃-алкилом; R¹⁰ представляет Н.

Особенно предпочтительная группа соединений формулы (1) представляет собой группу, где

R¹ представляет метил или этил;

R² представляет Н;

R³ представляет этил; н-пропил; 3-фторпропил или циклопропилметил;

R⁴ представляет этил или н-пропил;

R⁵ представляет SO₂NR⁶R⁷ или NHSO₂R⁸;

R⁶ и R⁷, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидино или пиперазинильную группу, где данная группа замещена R⁹;

R⁸ представляет метил; R⁹ представляет С₁-С₄-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора или хлора, ОН, CO₂R¹⁰ или тетразольной группой.

R¹⁰ представляет Н.

Особенно предпочтительные конкретные соединения изобретения включают:

2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-он;

2-(5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-он;

2-(2-этокси-5-(4-н-пропилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-он;

2-(2-этокси-5-(4-изопропилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-он;

2-(2-этокси-5-(4-(2-фторэтил)пиперазин-1-илсульфонил) фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-он;

2-(5-(4-(2-фторэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил) -5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-он;

2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил) фенил) -5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-он;

2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил) фенил)-7-этил-5-метил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-он;

2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил) фенил)-7- (3-фторпропил) -5-метил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-он;

7-циклопропилметил-2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил) пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-он;

2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил) фенил)-5-этил-7-этил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-он;

2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил) фенил)-5-этил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-он;

2-(2-этокси-5-(4-изопропилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-этил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-он;

2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил) фенил)-5-этил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4H-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-он;

2-(2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил) фенил)-5-этил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-он;

2-(2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-этил-7-(3-фторпропил)-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-он;

2-(5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-этил-7-(3-фторпропил)-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-он;

2-(2-этокси-5-(4-изопропилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-этил-7-(3-фторпропил)-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-он;

2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил) фенил)-5-этил-7-(3-фторпропил)-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-он;

2-(5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-этил-7-(3-фторпропил)-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-он;

2-(2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил) фенил)-5-этил-7-(3-фторпропил)-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-он;

2-(5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-этил-7-(3-фторпропил)-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-он;

2-(5-(4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-этил-7-(3-фторпропил)-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-он;

2-(5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил-5-этил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-он;

2-(5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-он;

2-(2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил) фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-он;

2-(5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-он;

2-(5-(2-этокси-4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-он;

2-(5-(4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-он;

2-(2-этокси-5-(4-(гидроксикарбонилметил)пиперидин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-он;

2-(5-(4-(гидроксикарбонилметил)пиперидин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-он;

2-(2-этокси-5-(4-(2-гидроксикарбонилэтил)пиперидин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-он;

2-(5-(4-(2-гидроксикарбонилэтил)пиперидин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-он;

2-(2-этокси-5-(4-(1Н-тетразол-5-илметил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-он;

5-метил-2-(2-н-пропокси-5-(4-(2-(1Н-тетразол-5-ил)этил) пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-7-н-пропил-З,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-он;

2-(2-этокси-5-(4-(1Н-тетразол-5-илметил)пиперидин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-он;

5-метил-2-(2-н-пропокси-5-(4-(1Н-тетразол-5-илметил) пиперидин-1-илсульфонил)фенил)-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-он и их физиологически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты).

В соответствии с другим аспектом данное изобретение включает способы получения соединений формулы (1) или их фармацевтически приемлемых солей. Соединения формулы (1) могут быть получены из соединений формулы (2), (3) или (4):

где R¹, R², R³ и R⁴ являются такими, как они определены выше, и Х представляет собой сульфонилгалогенид, циано- или аминогруппу, и Y представляет атом галогена, предпочтительно атом хлора. Реакцию связывания соединений формулы (2) с соединением формулы (5) (где R⁶ и R⁷ являются такими, как они определены выше) обычно осуществляют при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение 1-24 часов в подходящем растворителе, таком как C₁-С₃-алканол, дихлорметан, ДМФ или вода, с использованием избыточного количества соединения (5) или в присутствии органического третичного амина, предпочтительно триэтиламина, для удаления кислотного полупродукта. У соединений формулы (1), где R⁹ представляет C₁-С₆-алкил, замещенный C=NR¹³ (NR¹⁴R¹⁵), цианогруппа в предшествующем соединении может быть превращена в амидиновую функциональную группу. Реакцию можно осуществлять обработкой цианосоединения насыщенным HCl газом в безводном спирте, таком как метанол и этанол, при температуре от ˜20°С до 0°С и последующей реакцией полученного промежуточного алкилимидата с соответствующим амином при температуре от 0°С до комнатной температуры.

Реакцию аминовых соединений формулы (3) с соединением формулы (6), (7) или (8):

(где R⁸ является таким, как он определен выше и Y представляет атом галогена, предпочтительно атом хлора) обычно осуществляют при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение 1-24 часов в инертном безводном растворителе, таком как дихлорметан или ТГФ, с использованием избыточного количества соединения формулы (6), (7) или (8) в присутствии органического третичного амина, предпочтительно триэтиламина, для удаления кислотного полупродукта. Сульфонилгалогенид формулы (6), ангидрид карбоновой кислоты формулы (7) и ацилгалогенид формулы (8) являются или коммерчески доступными или могут быть легко получены общепринятыми способами синтеза.

Цианосоединения формулы (4) могут быть эффективно превращены в соответствующие производные тетразола взаимодействием с NaN₃ в присутствии н-Bu₃SnCl в качестве кислоты Льюиса при температуре кипения в безводном углеводородном растворителе, таком как толуол.

Соединения формул (2), (3) и (4) могут быть получены из соединений формулы (9), (10) и (11) соответственно:

(где R¹, R², R³ и R⁴ являются такими, как они определены выше, и Х представляет водород, нитро или бромидную группу) с использованием предшествующих методик.

Соединения формулы (2) могут быть получены из соединений формулы (9) с использованием известных способов введения сульфонилгалогенидной группы в ароматическое кольцо, например, когда галогенид представляет атом хлора, действием хлорсульфоновой кислоты при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение 3-24 часов без растворителя.

Амины формулы (3) могут быть легко получены восстановлением соответствующих нитросоединений формулы (10) с использованием хорошо известных способов, таких как каталитическое гидрирование в спиртовом растворителе или восстановление хлоридом олова (II) и т.д.

Цианосоединения формулы (4) могут быть легко получены из бромидных соединений формулы (11) замещением бромида CuCN при 150-200°С в высококипящем растворителе, таком как 1-метил-2-пирролидинон.

Соединения формулы (9), (10) и (11) могут быть получены из соединений формулы (12), (13) и (14) соответственно:

(где R¹, R², R³ и R⁴ являются такими, как они определены выше, и Х представляет водород, нитро или бромидную группу) с использованием известных способов циклизации для образования пиримидинонового кольца.

Реакцию циклизации обычно осуществляют нагреванием при повышенной температуре, например 50-150°С, в присутствии кислоты или основания в подходящем растворителе, таком как водный C₁-C₄-алканол, вода, галогенированный углеводород или ацетонитрил. Так, например, циклизацию можно осуществить обработкой соединения формул (12)-(14) неорганическим или органическим основанием, таким как гидроксид натрия, карбонат калия или трет-бутоксид калия, в водно-спиртовой среде, предпочтительно трет-бутоксидом калия в трет-бутаноле при температуре от 60°С до температуры кипения.

Для получения соединений формулы (9) (где R¹, R³ и R⁴ являются такими, как они определены выше, и R² представляет галоген) введение атома галогена в соединения формулы (12) осуществляют до последующей циклизации. Галогенирование можно осуществлять с использованием соответствующих условий для каждого галогенида, например N-хлорсукцинимида (NCS) в галогенированном растворителе, таком как CH₂Cl₂, при температуре от -10°С до комнатной температуры для осуществления хлорирования, брома в уксусной кислоте в присутствии ацетата натрия при комнатной температуре для осуществления бромирования и иода с оксидом ртути (HgO) в углеводородном растворителе, таком как бензол, при температуре от 0°С до комнатной температуры для осуществления иодирования.

Соединения формул (12)-(14) могут быть получены из соединений формулы (15) и (16), (17) или (18) соответственно:

где R¹, R², R³ и R⁴ являются такими, как они определены выше, Х представляет водород, нитро или бромидную группу и Y представляет гидроксильную группу или атом галогена, предпочтительно атом хлора.

Реакцию обычно осуществляют сначала превращением карбоновой кислоты формул (16)-(18) (Y=ОН) в соответствующий ацилхлорид с использованием избыточных количеств реагентов, хорошо известных из литературы, предпочтительно тионилхлорида или оксалилхлорида, в присутствии инертного растворителя, такого как дихлорметан или бензол, при температуре от комнатной до температуры кипения. Реакцию связывания с соединением формулы (15) обычно осуществляют с использованием избытка полученного ацилхлорида формул (16)-(18) (Y=Cl) в присутствии избытка органического третичного амина, такого как триэтиламин, действующего в качестве поглотителя кислотного полупродукта (HY), необязательно в присутствии катализатора, такого как 4-диметиламинопиридин (DMAP), в инертном безводном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение 2-6 часов. Исходные соединения формул (16)-(18) (Y=OH) являются или коммерчески доступными или могут быть легко получены из соединения формулы (16) способами, известными в литературе. Так, например, нитросоединения формулы (17) могут быть эффективно получены из соединений формулы (16) с использованием способов, известных для нитрования ароматического кольца, и реакцию обычно осуществляют с использованием нитрата натрия или дымящей азотной кислоты в сильнокислой среде, такой как концентрированная серная кислота или трифторуксусная кислота, предпочтительно в трифторуксусной кислоте, при температуре от -10°С до комнатной температуры в течение 1-24 часов.

Соединения формулы (15) могут быть получены из соединений формулы (20) в две стадии:

(где R¹, R² и R³ являются такими, как они определены выше) превращением соединений формулы (20) в соответствующие амидные соединения формулы (19) и последующей циклизацией соединений формулы (19) для образования пирролового кольца. Образование амида можно осуществлять с использованием аммиака или в спиртовом растворителе, или в воде, предпочтительно в воде, при температуре от комнатной до 100°С, в присутствии цианида натрия в качестве катализатора или при его отсутствии.

Реакцию циклизации эффективно осуществляют нагреванием при повышенной температуре, например, при 50-150°С, в присутствии основания в подходящем растворителе, таком как водный C₁-C₄-алканол или ацетонитрил. Так, например, циклизацию можно осуществить обработкой соединения формулы (20) алкоксидным основанием, таким как этоксид натрия или трет-бутоксид калия, в спиртовой среде, предпочтительно этоксидом натрия в этаноле при 60°С.

Соединения формулы (20) могут быть получены из соединений формулы (21) и (22):

где R¹, R² и R³ являются такими, как они определены выше. Реакцию конденсации между соединениями формулы (21) и (22) обычно осуществляют в смеси спирта и воды, предпочтительно в среде только метанола, в присутствии слабого основания, такого как ацетат натрия, при комнатной температуре в течение 1-3 дней. Соединения формулы (21) или коммерчески доступны, или могут быть легко получены из глицина с использованием хорошо известных из документов методов синтеза.

Соединения формулы (22) могут быть получены из соединений формулы (23) и (24):

где R² и R³ являются такими, как они определены выше, и R представляет C₁-C₃-алкил.

Реакцию ацилирования соединений формулы (23) эффективно осуществляют захватом анионных частей соединений формулы (23) соединениями формулы (24) при температуре от -78°С до комнатной температуры. Образование анионного промежуточного продукта из соединений формулы (23) осуществляют действием сильного амидного основания, такого как амид натрия, гексаметилдисилазид щелочного металла (Li, Na или KHMDS), или диизопропиламид лития (LDA), предпочтительно LDA, в безводном эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при низкой температуре в диапазоне от -78°С до 0°С.

Соединения формулы (I) могут быть также получены циклизацией соединений формулы (25):

где R¹, R², R³ и R⁴ являются такими, как они определены выше, и R¹⁶ представляет группу R⁵, которая определена выше, или предшественник группы R⁵.

Реакцию циклизации обычно осуществляют нагреванием при повышенной температуре, например, при 50-150°С, в присутствии кислоты или основания в подходящем растворителе, таком как водный C₁-C₄-алканол, вода, галогенированный углеводород или ацетонитрил. Таким образом, циклизацию можно осуществлять, например, обработкой соединения формулы (25) неорганическим или органическим основанием, таким как гидроксид натрия, карбонат калия или трет-бутоксид калия, в водно-спиртовой среде. Примерами R¹⁶, являющегося предшественником группы R⁵, являются такие, когда R⁵ содержит карбоновую кислоту, так как сложноэфирная группа формулы (25) может быть превращена в соответствующую карбоновую кислоту в щелочной среде, используемой при циклизации.

Соединения формулы (25) могут быть получены из соединений формулы (15) и (26):

где R¹, R², R³, R⁴ и R¹⁶ являются такими, как они определены выше, и Y представляет гидроксильную группу или атом галогена, предпочтительно атом хлора.

Реакцию обычно осуществляют сначала превращением карбоновой кислоты формулы (26) (Y=OH) в соответствующей ацилхлорид с использованием избыточных количеств реагентов, хорошо известных из литературы, предпочтительно тионилхлорида или оксалилхлорида, в присутствии инертного растворителя, такого как дихлорметан или бензол, или в его отсутствие при температуре от комнатной до температуры кипения. Реакцию связывания с соединением формулы (15) обычно осуществляют с использованием избытка полученного ацилхлорида (26) (Y=Cl) в присутствии избытка органического третичного амина, такого как триэтиламин, для осуществления поглощения кислотного полупродукта (HY), необязательно в присутствии катализатора, такого как 4-диметиламинопиридин (DMAP), в инертном безводном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение 2-6 часов. Исходные соединения формулы (26) (Y=OH) могут быть легко получены из соединения формулы (16) (Х=Н, Y=OH) способами, известными в литературе.

Коммерчески недоступные амины формулы (5) могут быть получены общепринятыми методами синтеза в соответствии со способами, представленными в литературе, из легкодоступных исходных материалов с использованием стандартных реагентов и условий реакций.

Некоторые соединения формулы (5), (5а), где R⁶ и R⁷, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазинильную или гомопиперазинильную группу, замещенную R⁹ (R⁹ является таким, как он определен выше), могут быть легко синтезированы из соединений формулы (27):

где Z представляет группу CF₃, гидроксил или галоген, предпочтительно атом фтора, и Р представляет соответствующую защитную группу, например бензил, бензилоксикарбонил (Cbz) или трет-бутоксикарбонил (Boc).

Удаление бензильной или бензилоксикарбонильной (Cbz) группы у соединений формулы (27) можно осуществить в условиях гидрирования с использованием каталитического количества палладия-на-угле в спиртовом растворителе, таком как метанол или этанол, при комнатной температуре с получением соответствующего соединения формулы (5а). Отщепление трет-бутоксикарбонильной группы (Boc) у соединений формулы (27) можно осуществить в кислой среде с использованием водного раствора HCl или трифторуксусной кислоты в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан, при комнатной температуре, с получением соответствующей соли формулы (5а). Исходные соединения формулы (27) могут быть получены из 1-бензилпиперазина или из 1-трет-бутоксикарбонилгомопиперазина формулы (28) прямым N-алкилированием с использованием соответствующего алкилгалогенида, содержащего CF₃, гидроксильную или галогеновую группу.

Другие соединения формулы (5), (5b), где R⁶ и R⁷, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазинильную или пиперидиногруппу, замещенную R⁹, (R⁹ является таким, как он определен выше, и замещен 1Н-(тетразол-5-ильной) группой) могут быть легко синтезированы из соединений формулы (29):

где Х представляет метиновую группу или атом азота и Р представляет соответствующую защитную группу, например, предпочтительно трет-бутоксикарбонил (Boc).

Удаление трет-бутоксикарбонильной (Boc) и трифенилметильной (тритильной) групп у соединений формулы (29) можно осуществить одновременно в кислой среде с использованием водного раствора HCl или трифторуксусной кислоты в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при комнатной температуре в присутствии избытка 1H-тетразола в качестве поглотителя карбокатиона с получением соответствующей соли формулы (5b).

Соединения формулы (29) могут быть получены из соединений формулы (30):

где X и Р являются такими, как они определены выше.

Превращение цианогруппы у соединения формулы (30) обычно осуществляют с использованием хлорида трибутилолова и азида натрия в углеводородном растворителе, предпочтительно толуоле, при температуре кипения с получением соответствующих тетразольных соединений формулы (29). Соединения формулы (30) легко получаются или из 1-трет-бутоксикарбонилпиперазина формулы (31) прямым N-алкилированием соответствующим алкилгалогенидом, содержащим цианогруппу, или превращением гидроксильной функциональной группы соединения формулы (32) в цианогруппу с использованием хорошо описанных методик. Исходные соединения формулы (31) и (32) или коммерчески доступны или могут быть легко получены общепринятыми методами синтеза в соответствии со способами, представленными в литературе.

Полученные соединения данного изобретения, представленные формулами (1)-(5), (9)-(15) и (19)-(22) могут быть выделены и очищены соответствующими общепринятыми методами, такими как колоночная хроматография и перекристаллизация.

Соединения изобретения могут быть введены любым подходящим методом введения, например пероральным, трансбуккальным, подъязычным, ректальным, вагинальным, назальным, локальным или парентеральным введением, (включая внутривенное, внутримышечное, подкожное и внутрикоронарное).

Для введения человеку с целью лечения или профилактики вышеуказанных расстройств дозы соединения формулы (1) для перорального, трансбуккального или подъязычного введения обычно находятся в интервале 0,1-400 мг в день для взрослого пациента. со средним весом (70 кг). Таким образом, для типичного взрослого пациента отдельные таблетки или капсулы содержат 0,05-200 мг активного соединения в подходящем фармацевтически приемлемом наполнителе или носителе и предназначены для введения в виде одной или многократных доз один или несколько раз в день. Дозы для парентерального введения обычно находятся в интервале 0,01-100 мг на единичную дозу. На практике точную схему приема лекарственного средства, которая будет наиболее подходящей для отдельного пациента, определяет лечащий врач, и она будет изменяться в зависимости от возраста, веса и реакции конкретного пациента. Вышеуказанные дозы являются примерными для среднего случая, но могут быть индивидуальные случаи, в которых могут быть необходимы более высокие или более низкие интервалы доз, которые также входят в объем данного изобретения.

Соединения формулы (1) могут быть введены человеку как таковые, но обычно их вводят в смеси с фармацевтическим носителем, выбранным в зависимости от способа введения и общепринятой фармацевтической практики. Так, например, соединение может быть введено перорально, трансбуккально или подъязычно в форме таблеток, содержащих эксипиенты, такие как крахмал или лактоза, или в форме капсул, или в форме шариков или как таковое или в смеси с эксипиентами, или в форме эликсиров или суспензий, содержащих корригенты или красители. Такие жидкие препараты могут быть получены с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующий агент (например, метилцеллюлоза, полусинтетический глицерид, такой как витепсол, или смеси глицеридов, такие как смесь персикового масла и сложных эфиров ПЭГ-6 или смеси ПЭГ-8 и каприлового/капринового глицеридов). Соединение может быть также введено парентерально инъекцией, например внутривенно, внутримышечно, подкожно или внутрикоронарно. Для парентерального введения соединение лучше всего использовать в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например соли или моносахариды, такие как маннит или глюкоза, для того, чтобы сделать раствор изотоническим по отношению к крови.

Таким образом, в соответствии с еще одним аспектом изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с его фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Изобретение также включает соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию, содержащую их для использования для лечения импотенции, половой дисфункции женщин, стойкой, нестойкой и вариантной (Prinzmetal) стенокардии, гипертензии, легочной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности, атеросклероза, состояний с пониженной активностью кровеносных сосудов (например, после чрескожной транслюминальной пластической операции на коронарных сосудах), заболевания периферических сосудов, сосудистых расстройств, таких как болезнь Рейно, воспалительных заболеваний, удара, бронхита, хронической астмы, аллергической астмы, аллергического ринита, глаукомы и заболеваний, характеризующихся расстройствами сократительной способности кишки (например, синдрома раздраженной толстой кишки).

Изобретение также включает применение соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, содержащей их, для производства лекарственного препарата для лечения импотенции, половой дисфункции женщин, стойкой, нестойкой и вариантной (Prinzmetal) стенокардии, гипертензии, легочной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности, атеросклероза, состояний с пониженной активностью кровеносных сосудов (например, после чрескожной транслюминальной пластической операции на коронарных сосудах), заболевания периферических сосудов, сосудистых расстройств, таких как болезнь Рейно, воспалительных заболеваний, удара, бронхита, хронической астмы, аллергической астмы, аллергического ринита, глаукомы и заболеваний, характеризующихся расстройствами сократительной способности кишки (например, синдрома раздраженной толстой кишки). В соответствии с еще одним аспектом изобретение относится к способу лечения или профилактики импотенции, половой дисфункции, женщин, стойкой, нестойкой, вариантной (Prinzmetal) стенокардии, гипертензии, легочной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности, атеросклероза, состояний с пониженной активностью кровеносных сосудов (например, после чрескожной транслюминальной пластической операции на коронарных сосудах) заболевания периферических сосудов, сосудистых расстройств, таких как болезнь Рейно, воспалительных заболеваний, удара, бронхита, хронической астмы, аллергической астмы, аллергического ринита, глаукомы и заболеваний, характеризующихся расстройствами сократительной способности кишки (например, синдрома раздраженной толстой кишки) у млекопитающего (включая человека), который включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, содержащей их.

Изобретение также включает раскрытые в данном описании любые новые промежуточные соединения формул (2)-(4), (9)-(15) и (25).

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение ниже иллюстрируется следующими подготовительными примерами и примерами, которые не следует рассматривать как примеры, ограничивающие объем изобретения.

Подготовительный пример 1

Получение 1-трет-бутоксикарбонил-4-(4-фтор-н-бутил) пиперазина (соединение формулы (27), где n=4, m=0, Z=F)

Смесь 1-трет-бутоксикарбонилпиперазина (200 мг, 1,07 ммоль), 1-бром-4-фторпропана (170 мг, 1,13 ммоль) и бикарбоната натрия (680 мг, 8,06 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (ДМФ) (6 мл) перемешивали в течение ночи при 40-50°С и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат досуха выпаривали в вакууме с получением желтоватого масла. Неочищенный продукт очищали ЖХСД на силикагеле (1% МеОН в CHCl₃) с получением указанного в заголовке соединения (182 мг, 66%) в виде бледно-желтого масла.

ИК (чистый) 1700 (СО), 1176 (C-F) см^-1;

¹H ЯМР (ДМСО-d₆)δ 1,46 (с, 9Н, С(СН₃)₃), 1,58-1,78 (м, 4Н, NCH₂CH₂CH₂CH₂F), 2,35-2,42 (м, 6Н, 3NCH₂), 3,43 (дд, J=5,4 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2BocNCH₂), 4,46 (дт, J=47,4 Гц, 6,0 Гц, 2Н, CH₂CH₂F); МС (FAB) M/Z 261 (МН⁺).

Подготовительный пример 2

Получение 1-(4-фтор-н-бутил)пиперазинтрифторуксусной кислоты (соединение формулы (5а), где n=4, m=0, Z=F)

Смесь 1-трет-бутоксикарбонил-4-(4-фтор-н-бутил)пиперазина (3,50 г, 10,74 ммоль) в трифторуксусной кислоте (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь досуха выпаривали в вакууме и полученный остаток растирали с Et₂O с получением указанного в заголовке соединения (2,61 г, 87%) в виде белого твердого вещества, т.пл. 108,5-109,5°С;

ИК (чистый) 1665 (С=O), 1118 (C-F) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS)δ 1,58-1,78 (м, 4Н, NCH₂CH₂CH₂CH₂F), 3,11 (т, J=6,9 Гц, NCH₂CH₂), 3,30-3,50 (м, 8Н, 2NCH₂ и 2BocNCH₂), 4,46 (дт, J=47,7 Гц, 5,4 Гц, 2Н, CH₂CH₂F); МС (FAB) м/z 161 (МН⁺).

Подготовительный пример 3

Получение 1-трет-бутоксикарбонил-4-(2-фторэтил) гомопиперазина (соединение формулы (27), где n=2, m=1, Z=F)

Смесь 1-трет-бутоксикарбонилгомопиперазина (800 мг, 3,99 ммоль), 1-бром-2-фторэтана (0,46 мл, 11,98 ммоль) и карбоната калия (1,10 г, 7,98 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) перемешивали в течение ночи при 70°С и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат выпаривали досуха в вакууме с получением желтоватого масла. Неочищенный продукт очищали ЖХСД на силикагеле (30% МеОН в CHCl₃) с получением указанного в заголовке соединения (653 мг, 67%) в виде бледно-желтого масла.

ИК (чистый) 1686 (С=O), 1163 (C-F) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS)δ 1,46 (с, 9Н, С(СН₃)₃), 1,78-1,90 (м, 2Н, NCH₂CH₂CH₂N), 2,68-2,78 (м, 4Н, 2NCH₂), 2,84 (дт, J=26,7 Гц, 5,1 Гц, 2Н, NCH₂CH2F), 3,40-3,54 (м, 4Н, 2BocNCH₂), 4,53 (дт, J=47,7 Гц, 5,1 Гц, 2Н, NCH₂CH₂F); МС (FAB) м/z 247 (МН⁺).

Подготовительный пример 4

Получение дигидрохлорида 1-(2-фторэтил)гомопиперазина (соединение формулы (5а), где n=2, m=1, Z=F)

Смесь 1-трет-бутоксикарбонил-4-(2-фторэтил)гомопиперазина (550 мг, 2,23 ммоль) в 10% водном растворе хлористоводородной кислоты (2 мл) и тетрагидрофуране (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2-х часов и реакционную смесь выпаривали досуха в вакууме. Образованный остаток растирали со смесью Et₂O/MeOH с получением указанного в заголовке соединения (475 мг, 97%) в виде белого твердого вещества, т.пл. 185-186°С;

ИК (чистый) 1069 (C-F) см^-1

¹H ЯМР (ДМСО-d₆)δ 2,06-2,14 (м, 2Н, NCH₂CH₂CH₂N), 3,16-3,76 (м, 10Н, 5NCH₂), 4,54 (дт, J=47,1 Гц, 5,7 Гц, 2Н, NCH₂CH₂F), 9,57 (шир.с, 1Н, NH⁺), 9,91 (шир.с, 1Н, NH⁺), 11,70 (шир.с, 1Н, NH⁺); MC (FAB) м/z 247 (МН⁺).

Подготовительный пример 5

Получение 1-трет-бутоксикарбонил-4-(3-фтор-н-пропил) гомопиперазина (соединение формулы (27), где n=3, m=1, Z=F)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 3, с использованием 1-бром-3-фторпропана вместо 1-бром-2-фторэтана, выход: 76%.

ИК (чистый) 1700 (С=O), 1174 (C-F) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS)δ 1,46 (с, 9Н, С(СНз)з), 1,78-1,91 (м, 4Н, NCH₂CH₂CH₂N и NCH₂CH₂CH₂F), 2,58-2,68 (м, 4Н, 2NCH₂), 2,61 (т, J=7,2 Гц, 2Н, NCH₂CH₂), 3,40-3,52 (м, 4Н, 2BocNCH₂), 4,50 (дт, J=47,1 Гц, 6,0 Гц, 2Н, CH₂CH₂F); МС (FAB) м/z 261 (МН⁺).

Подготовительный пример 6

Получение дигидрохлорида 1-(3-фтор-н-пропил) гомопиперазина (соединение формулы (5а), где n=3, m=1, Z=F)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 4, с использованием 1-трет-бутоксикарбонил-4-(3-фтор-н-пропил)гомопиперазина вместо 1-трет-бутоксикарбонил-4-(2-фторэтил)гомопиперазина, выход:

88%, т.пл. 194-195°С (Et₂O/MeOH);

ИК (чистый) 1053 (C-F) см^-1

¹H ЯМР (ДМСО-d₆)δ 2,06-2,14 (м, 4Н, NCH₂CH₂CH₂N и NCH₂CH₂CH₂F), 3,16-3,76 (м, 10Н, 5NCH₂), 4,54 (дт, J=47,1 Гц, 2Н, NCH₂CH₂F), 9,58 (шир.с, 1Н, NH⁺), 9,91 (шир.с, 1Н, NH⁺), 11,70 (шир.с, 1Н, NH⁺); МС (FAB) м/z 161 (МН⁺).

Подготовительный пример 7

Получение сложного этилового эфира N-(2-циано-2-н-пропилвинил)-М-метилглицина (соединение формулы (20), где R¹=CH₃, R²=H, R³=СН₂CH₂СН₃)

Суспензию 2-цианопентаналя (33,12 г, 0,30 моль), гидрохлорида сложного этилового эфира N-метилглицина (62,39 г, 0,45 моль) и ацетата натрия (36,67 г, 0,45 моль) в МеОН (600 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 21 часа и смесь выпаривали досуха при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 мл×3). Объединенный органический слой сушили (Na₂SO₄), фильтровали и фильтрат выпаривали досуха при пониженном давлении с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищали ЖХСД на силикагеле (1% МеОН в CHCl₃) с получением указанного в заголовке соединения (47,02 г, 80%) в виде бледно-желтого масла.

ИК (чистый) 2180 (CN), 1745 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS)δ 0,90 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,30 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,45-1,57 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,03 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,12 (с, 3Н, NCH₃), 3,97 (с, 2Н, NCH₂СО), 4,24 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 6,12 (с, 1Н, СН);

МС (FAB) м/z 211 (МН⁺).

Подготовительный пример 8

Получение сложного метилового эфира N-(2-циано-2-этилвинил)-N-метилглицина (соединение формулы (20), где R¹=СН₃, R²=H, R³=СН₂СН₃)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 7, с использованием 2-цианомасляного альдегида и гидрохлорида сложного метилового эфира N-метилглицина вместо 2-цианопентаналя и гидрохлорида сложного этилового эфира N-метилглицина, выход: 62%

ИК (чистый) 2184 (CN), 1751 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS)δ 1,10 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₃), 2,10 (к, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₃), 3,12 (с, 3Н, NCH₃), 3,78 (с, 3Н, ОСН₃), 3,99 (с, 2Н, NCH₂CO), 6,12 (с, 1Н, СН); МС (FAB) м/z 183 (МН⁺).

Подготовительный пример 9

Получение сложного метилового эфира N-(2-циано-2-(3- фторпропил)винил)-N-метилглицина (соединение формулы (20), где R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂CH₂F)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 7, с использованием 2-циано-5-фторпентаналя и гидрохлорида сложного метилового эфира N-метилглицина вместо 2-цианопентаналя и гидрохлорида сложного этилового эфира N-метилглицина, выход: 73%

ИК (чистый) 2180 (CN), 1741 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS)δ 1,78-1,97 (м, 2Н, CH₂CH₂CH₂F), 2,22 (т, J=7,2 Гц, 2Н, CH₂CH₂CH₂F), 3,13 (с, 3Н, NCH₃), 3,79 (с, 3Н, ОСН₃), 4,01 (с, 2Н, NCH₂CO), 4,48 (дт, J=47,1 Гц, 5,7 Гц, 2Н, CH₂CH₂CH₂F), 6,28 (с, 1Н, СН); МС (FAB) м/z 215 (MH⁺).

Подготовительный пример 10

Получение сложного метилового эфира N-(2-циано-2-(циклопропилметил)винил)-N-метилглицина (соединение формулы (20), где R¹=CH₃, R²=H, R³=циклопропилметил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 7, с использованием 3-циклопропил-2-цианопропионового альдегида и гидрохлорида сложного метилового эфира N-метилглицина вместо 2-цианопентаналя и гидрохлорида сложного этилового эфира N-метилглицина, выход: 70%

ИК (чистый) 2185 (CN), 1759 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS)δ 0,13-0,18 (м, 2Н, c-C₃H₅), 0,46-0,53 (м, 2Н, с-С₃Н₅), 0,79-0,93 (м, 1Н, с-С₃Н₅), 1,99 (д, J=6,9 Гц, 2Н, СНСН₂), 3,13 (с, 3Н, NCH₃), 3,78 (с, 3Н, ОСН₃), 4,01 (с, 2Н, NCH₂CO), 6,27 (с, 1Н, СН); МС (FAB) м/z 209 (МН⁺).

Подготовительный пример 11

Получение сложного метилового эфира N-(2-циано-2-этилвинил)-N-этилглицина (соединение формулы (20), где R¹=СН₂СН₃, R²=H, R³=СН₂СН₃)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 7, с использованием 2-цианомасляного альдегида и гидрохлорида сложного метилового эфира N-этилглицина вместо 2-цианопентаналя и гидрохлорида сложного этилового эфира N-метилглицина, выход: 51%

ИК (чистый) 2182 (CN), 1752 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,10 (д, J=7,5 Гц, 3Н, CH₂CH₂), 1,19 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH₂СН₃), 2,10 (к, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₃), 3,34 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH₂СН₃), 3,78 (с, 3Н, ОСН₃), 4,09 (с, 2Н, NCH₂CO), 6,28 (с, 1Н, СН); МС (FAB) м/z 197 (МН⁺).

Подготовительный пример 12

Получение сложного метилового эфира N-(2-циано-2-н-пропилвинил)-N-этилглицина (соединение формулы (20), где R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂CH₂CH₃)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 7, с использованием 2-цианопентаналя и гидрохлорида сложного метилового эфира N-этилглицина вместо 2-цианопентаналя и гидрохлорида сложного этилового эфира N-метилглицина, выход: 61%

ИК (чистый) 2179 (CN), 1750 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,90 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,19 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH₂СН₃), 1,44-1,57 (м, 2Н, СН₂CH₂СН₃), 2,03 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,34 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH₂СН₃), 3,79 (с, 3Н, ОСН₃), 4,10 (с, 2Н, NCH₂CO), 6,25 (с, 1Н, СН); МС (FAB) м/z 211 (МН⁺).

Подготовительный пример 13

Получение сложного метилового эфира N-(2-циано-2- (3-фторпропил)винил)-N-этилглицина (соединение формулы (20), где R¹=СН₃СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂CH₂F)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 7, с использованием 2-циано-5-фторпентаналя и гидрохлорида сложного метилового эфира N-этилглицина вместо 2-цианопентаналя и гидрохлорида сложного этилового эфира N-метилглицина, выход: 50%

ИК (чистый) 2177 (CN), 1743 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,20 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH₂СН₃), 1,78-1,96 (м, 2Н, CH₂CH₂CH₂F), 2,22 (т, J=7,2 Гц, 2Н, CH₂CH₂CH₂F), 3,35 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH₂СН₃), 3,79 (с, 3Н, ОСН₃), 4,10 (с, 2Н, NCH₂CO), 4,48 (дт, J=47,4 Гц, 5,7 Гц, 2Н, CH₂CH₂CH₂F), 6,32 (с, 1Н, СН); МС (FAB) м/z 229 (МН⁺).

Подготовительный пример 14

Получение амида N-(2-циано-2-н-пропилвинил)-N-метилглицина (соединение формулы (19), где R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂CH₃)

Суспензию сложного этилового эфира N-(2-циано-2-н-пропилвинил)-N-метилглицина (6,00 г, 28,53 ммоль) в 29% водном растворе аммиака (50 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученный осадок собирали фильтрацией, промывали холодной водой и диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (3,20 г, 62%) в виде белого твердого вещества. Эфирный слой отделяли от фильтрата и водный слой затем экстрагировали 3% МеОН в CHCl₃ (50 мл). Объединенный органический слой сушили (Na₂SO₄), фильтровали и фильтрат выпаривали досуха при пониженном давлении с получением бледно-желтого твердого вещества (1,31 г, 25%), т.пл. 106-106,5°С;

ИК (чистый) 3375, 3188 (NH₂), 2179 (CN), 1660, 1636 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,91 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,47-1,55 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,05 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂CH₂СН₃), 3,17 (с, 3Н, NCH₃), 3,92 (с, 2Н, NCH₂CO), 5,67 (шир.с, 1Н, CONH), 5,91 (шир.с, 1Н, CONH), 6,27 (с, 1Н, СН); МС (FAB) м/z 182 (МН⁺).

Подготовительный пример 15

Получение амида N-(2-циано-2-этилвинил)-N-метилглицина (соединение формулы (19), где R¹=СН₃, R²=H, R³=СН₂СН₃)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 14, с использованием сложного метилового эфира N-(2-циано-2-этилвинил)-N-метилглицина вместо сложного этилового эфира N-(2-циано-2-н-пропилвинил)-N-метилглицина, выход: 81%, т.пл. 101-102°С (МеОН/СН₂Cl₂/простой эфир);

ИК (чистый) 3429, 3300 (NH), 2173 (CN), 1694, 1669 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,11 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₃), 2,11 (к, J=7,5 Гц, 2Н, СН₃СН₃), 3,16 (с, 3Н, NCH₃), 3,92 (с, 2Н, NCH₂CO), 5,90 (шир.с, 1Н, CONH), 5,99 (шир.с, 1Н, CONH), 6,29 (с, 1Н, СН); МС (FAB) м/z 168 (МН⁺).

Подготовительный пример 16

Получение амида N-(2-циано-2-(3-фторпропил)винил)-N-метилглицина (соединение формулы (19), где R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂Cl₂F)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 14, с использованием сложного метилового эфира N-(2-циано-2-(3-фторпропил)винил)-N-метилглицина вместо сложного этилового эфира N-(2-циано-2-н-пропилвинил)-N-метилглицина, выход: 70%; т.пл. 83,5-85°С (CH₂Cl₂/EtOAc (гексан);

ИК (чистый) 3346, 3173 (NH), 2183 (CN), 1653, 1633 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,89-1,99 (м, 2Н, CH₂CH₂CH₂F), 2,23 (т, J=7,8 Гц, 2Н, CH₂CH₂CH₂F), 3,17 (с, 3Н, NCH₃), 3,94 (с, 2Н, NCH₂CO), 4,49 (дт, J=47,4 Гц, 5,7 Гц, 2Н, CH₂CH₂CH₂F), 5,94 (шир.с, 2Н, CONH₂), 6,35 (с, 1Н, СН); МС (FAB) м/z 180 (MH⁺-H₂O).

Подготовительный пример 17

Получение амида N-(2-циано-2-(циклопропилметил)винил)-N-метилглицина (соединение формулы (19), где R¹=СН_з, R²=H, R³=циклопропилметил) Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 14, с использованием сложного метилового эфира N-(2-циано-2-(циклопропилметил) винил)-N-метилглицина вместо сложного этилового эфира N-(2-циано-2-н-пропилвинил)-N-метилглицина, выход: 85%, т.пл. 100,5-102°С (СН₂Cl₂/простой эфир);

ИК (чистый) 3352, 3173 (NH), 2179 (CN), 1656, 1639 (С=O) см'¹;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,13-0,19 (м, 2Н, с-С₃Н₅), 0,48-0,56 (м, 2Н, с-С₃Н₅), 0,79-0,93 (м, 1Н, с-С₃Н₅), 2,00 (д, J=6,9 Гц, 2Н, СНСН₂), 3,18 (с, 3Н, NCH₃), 3,93 (с, 2Н, NCH₂CO), 5,81 (шир.с, 1Н, CONH), 5,98 (шир.с, 1Н, CONH), 6,32 (с, 1Н, СН);

МС (FAB) м/z 194 (МН⁺).

Подготовительный пример 18

Получение амида N-(2-циано-2-этилвинил)-N-этилглицина (соединение формулы (19), где R¹=СН₂СН₃, R²=H, R³=СН₂СН₃)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 14, с использованием сложного метилового эфира N-(2-циано-2-этилвинил)-N-этилглицина вместо сложного этилового эфира N-(2-циано-2-н-пропилвинил)-N-метилглицина, выход: 77%, т.пл. 89-90°С (простой эфир/гексан);

ИК (чистый) 3386, 3186 (NH), 2178 (CN), 1664, 1634 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,11 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₃), 1,22 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH₂CH₃), 2,11 (к, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₃), 3,41 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH₂CH₃), 3,98 (с, 2Н, NCH₂CO), 5,77 (шир.с, 1Н, CONH), 6,01 (шир.с, 1Н, CONH), 6,30 (с, 1Н, СН);

МС (FAB) м/z 182 (МН⁺).

Подготовительный пример 19

Получение амида N-(2-циано-2-н-пропилвинил)-N-этилглицина (соединение формулы (19), где R¹=СН₂СН₃, R²=H, R³=СН₂СН₂СН₃)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 14, с использованием сложного метилового эфира N-(2-циано-2-н-пропилвинил)-N-этилглицина вместо сложного этилового эфира N-(2-циано-2-н-пропилвинил)-N-метилглицина; выход: 90%, т.пл. 71,5-73°С (простой эфир/гексан);

ИК (чистый) 3392, 3188 (NH₂), 2174 (CN), 1675, 1633 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,91 (т, J=7,5 Гц, 3Н, CH₂СН₂СН₃), 1,22 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH₂CH₃), 1,46-1,58 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,05 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,42 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH₂СН₃), 3,99 (с, 2Н, NCH₂СО), 5,64 (шир.с, 1Н, CONH), 5,97 (шир.с, 1Н, CONH), 6,28 (с, 1Н, СН); МС (FAB) м/z 196 (МН⁺).

Подготовительный пример 20

Получение амида N-(2-циано-2-(3-фторпропил)винил)-N-этилглицина (соединение формулы (19), где R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂CH₂CH₂F)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 14, с использованием сложного метилового эфира N-(2-циано-2-(3-фторпропил)винил)-N- этилглицина вместо сложного этилового эфира N-(2-циано-2-н-пропилвинил)-N-метилглицина, выход: 86%, т.пл. 70-71°С (простой эфир/гексан)

ИК (чистый) 3324, 3198 (NH), 2177 (CN), 1684, 1617 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,23 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH₂СН₃), 1,79-1,97 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₂Г), 2,24 (т, J=7,2 Гц, 2Н, CH₂CH₂CH₂F), 3,41 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH₂СН₃), 4,01 (с, 2Н, NCH₂CO), 4,48 (дт, J=47,1 Гц, 5,7 Гц, 2Н, CH₂CH₂CH₂F), 5,93 (шир.с, 2Н, CONH₂, 6,35 (с, 1Н, СН); МС (FAB) м/z 214 (МН⁺).

Подготовительный пример 21

Получение 4-амино-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (15), где R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂СН₃)

Раствор амида N-(2-циано-2-н-пропилвинил)-N-метилглицина (8,26 г, 45,57 ммоль) в свежеполученном NaOEt в EtOH (0,5 М, 190 мл, 95,71 ммоль) нагревали при 60°С в течение 1,5 часов, охлаждали до комнатной температуры и затем смесь гасили уксусной кислотой (5,4 мл). Полученную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали СН₂Cl₂ (100 мл×3). Объединенный органический слой сушили (Na₂SO₄), фильтровали и фильтрат выпаривали досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в минимальном количестве СН₂Cl₂ и затем отверждали добавлением диэтилового эфира и гексана с получением указанного в заголовке соединения (7,64 г, 92%) в виде бледно-фиолетового твердого вещества; т.пл. 123-124°С;

ИК (чистый) 3353, 3181 (NH₂), 1647 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3Н, CH₂СН₂СН₃), 1,49-1,61 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,31 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,17 (шир.с, 2Н, NH₂), 3,83 (с, 3Н, NCH₃), 6,34 (шир.с, 2Н, CONH₂), 6,37 (с, 1Н, Н-2); МС (FAB) м/z 182 (MH⁺).

Подготовительный пример 22

Получение 4-амино-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (15), где R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₃)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 21, с использованием амида N-(2-циано-2-этилвинил)-N-метилглицина вместо амида N-(2-циано-2-н-пропилвинил)-N-метилглицина; выход: 79%, т.пл. 113,5-115°С (MeOH/EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3373, 3180 (NH), 1653, 1611 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,18 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₃), 2,36 (к, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₃), 3,18 (шир.с, 2Н, NH2), 3,83 (с, 3Н, NCH₃), 6,35 (шир.с, 2Н, CONH₂), 6,38 (с, 1Н, Н-2); МС (FAB) м/z 168 (МН⁺).

Подготовительный пример 23

Получение 4-амино-3-(3-фторпропил)-1-метилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (15), где R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂CH₂F)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 21, с использованием амида N-(2-циано-2-(3-фторпропил)винил)-N-метилглицина вместо амида N-(2-циано-2-н-пропилвинил)-N-метилглицина; выход: 66%, т.пл. 124-125,5°С (СН₂Cl₂/EtOAc/простой эфир);

ИК (чистый) 3347, 3175 (NH), 1642, 1601 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,91-2,00 (м, 2Н, CH₂CH₂CH₂F), 2,50 (т, J=7,5 Гц, 2Н, CH₂CH₂CH₂F), 3,16 (шир.с, 2Н, NH₂), 3,84 (с, 3Н, NCH₃), 4,47 (дт, J=47,1 Гц, 5,7 Гц, 2Н, CH₂CH₂CH₂F), 6,34 (шир.с, 2Н, CONH₂), 6,40 (с, 1Н, Н-2); МС (FAB) м/z 200 (МН⁺).

Подготовительный пример 24

Получение 4-амино-3-циклопропилметил-1-метилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (15), где R¹=СН₃, R²=H, R³=циклопропилметил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 21, с использованием амида N-(2-циано-2-(циклопропилметил)винил)-N-метилглицина вместо амида N-(2-циано-2-н-пропилвинил)-N-метилглицина; выход: 73%, т.пл. 135-137°С (СН₂Cl₂/простой эфир/гексан);

ИК (чистый) 3348, 3150 (NH), 1655 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,11-0,16 (м, 2Н, с-С₃Н₅), 0,48-0,54 (м, 2Н, с-С₃Н₅), 0,83-0,97 (м, 1Н, с-С₃Н₅), 2,30 (д, J=6,3 Гц, 2Н, CHCH₂), 3,20 (шир.с, 2Н, NH₂), 3,84 (с, 3Н, NCH₃), 3,64 (шир.с, 2Н, CONH₂), 6,47 (с, 1Н, Н-2); МС (FAB) м/z 193 (МН⁺).

Подготовительный пример 25

Получение 4-амино-1-этил-3-этилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (15), где R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂CH₃)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 21, с использованием амида N-(2-циано-2-этилвинил)-N-метилглицина вместо амида N-(2-циано-2-н-пропилвинил)-N-метилглицина; выход: 89%, т.пл. 94°С разл. (СН₂Cl₂-г/простой эфир/гексан);

ИК (чистый) 3367, 3178 (NH), 1608 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₃), 1,34 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH₂СН₃), 2,37 (к, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₃), 3,11 (шир.с, 2Н, NH₂), 4,28 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH₂СН₃), 6,38 (шир.с, 2Н, CONH₂), 6,47 (с, 1Н, Н-2); МС (FAB) м/z 182 (МН⁺).

Подготовительный пример 26

Получение 4-амино-1-этил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (15), где R¹=СН₃СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂CH₃)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 21, с использованием амида N-(2-циано-2-н-пропилвинил)-N-этилглицина вместо амида N-(2-циано-2-н-пропилвинил)-N-метилглицина; выход: 89%, т.пл.108,5-110°С (простой эфир/гексан);

ИК (чистый) 3366, 3183 (NH), 1628 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,33 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH₂СН₃), 1,49-1,62 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,32 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,10 (шир.с, 2Н, NH₂), 4,28 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH₂СН₃), 6,38 (шир.с, 2Н, CONH₂), 6,46 (с, 1Н, Н-2); МС (FAB) м/z 196 (МН⁺).

Подготовительный пример 27

Получение 4-амино-1-этил-3-(3-фторпропил)пиррол-5-

карбоксамида (соединение формулы (15), где R¹=СН₂СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂CH₂F)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 21, с использованием амида N-(2-циано-2-(3-фторпропил)винил)-N-этилглицина вместо амида N-(2-циано-2-н-пропилвинил)-N-метилглицина; выход: 90%, т.пл. 94,5-96°С (СН2Cl₂/простой эфир)

ИК (чистый) 3346, 3179 (NH), 1629 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,34 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH₂CH₃), 1,82-2,00 (м, 2Н, CH₂CH₂CH₂F), 2,51 (т, J=7,5 Гц, 2Н, CH₂CH₂CH₂F), 3,14 (шир.с, 2Н, NH2), 4,28 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH₂СН₃), 4,47 (дт, J=47,4 Гц, 7,5 Гц, 2Н, CH₂CH₂CH₂F), 6,38 (шир.с, 2Н, CONH₂), 6,48 (с, 1Н, Н-2); МС (FAB) м/z 214 (МН⁺).

Подготовительный пример 28

Получение 4-(2-этоксибензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (12), где R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂CH₃, R⁴=CH₂CH₃)

К охлажденной смеси 4-амино-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (3,00 г, 16,55 ммоль), DMAP (101 мг, 0,83 ммоль) и триэтиламина (4,6 мл, 33,00 ммоль) в СН₂Cl₂ (30 мл) в течение 10 минут добавляли по каплям 2-этоксибензоилхлорид в СН₂Cl₂ (30 мл) и реакционную смесь перемешивали на бане со льдом в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили 1N раствором HCl (100 мл) и экстрагировали 3% МеОН в CHCl₃ (3×100 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (50 мл), сушили (MgSO₄) и фильтровали. Фильтрат выпаривали досуха в вакууме с получением не совсем белого твердого вещества и неочищенный продукт очищали ЖХСД на силикагеле (2% МеОН в CHCl₃) с получением указанного в заголовке соединения (5,01 г, 92%) в виде белого твердого вещества. Аналитически чистое соединение получали кристаллизацией из смеси этилацетат/гексан, т.пл. 166-167°С.

ИК (чистый) 3334, 3149 (NH), 1668, 1641 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,92 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,47-1,59 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,52 (т, J=6,6 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 2,34 (т, J=7,5 Гц, 2Н, CH₂СН₂СН₃), 3,85 (с, 3Н, NCH₃), 4,29 (к, J=6,6 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 6,52 (с, 1Н, Н-2), 7,04 (д, J=8,4 Гц, 1Н, Н-3'), 7,09-7,15 (м, 1Н, Н-5'), 7,51 (ддд, J=8,4 Гц, 7,2 Гц, 1,8 Гц, 1Н, Н-4'), 8,29 (дд, J=8,1 Гц, 1,8 Гц, 1Н, Н-6'), 9,37 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 330 (МН⁺).

Подготовительный пример 29

Получение 1-метил-4-(2-н-пропоксибензамидо)-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (12), где R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂CH₃, R⁴=СН₂СН₂СН₃)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 28, с использованием 2-н-пропоксибензоилхлорида вместо 2-этоксибензоилхлорида; выход:

91%, т.пл. 136-137°С (CHCl₃/Et₂O/гексан);

ИК (чистый) 3338, 3159 (NH), 1646 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,91 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,06 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН₂СН₂СН₃), 1,47-1,57 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,85-1,95 (м, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 2,33 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₃СН₂СН₃), 3,85 (с, 3Н, NCH₃), 4,18 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 6,52 (с, 1Н, Н-2), 7,04 (д, J=8,4 Гц, 1Н, Н-3'), 7,12 (тд, J=8,1 Гц, 0,9 Гц, 1Н, Н-5'), 7,48-7,54 (м, 1Н, Н-4'), 8,29 (дд, J=8,1 Гц, 2,1 Гц, 1Н, Н-6'), 9,36 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 344 (МН⁺).

Подготовительный пример 30

Получение 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил) бензамидо)-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (25), где R¹=СН₃, R²=H, R³=СН₂СН₃, R⁴=СН₂СН³, R¹⁶=4-(3-фторпропил) пиперазин-1-илсульфонил)

К смеси 4-амино-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида (125 мг, 0,74 ммоль), 2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензойной кислоты (279 мг, 0,74 ммоль), НОВТ (151 мг, 1,12 ммоль) и DMAP (18 мг, 0,15 ммоль) в безводном пиридине (5 мл) при комнатной температуре в течение 5 минут в атмосфере азота медленно добавляли EDC (214 мг, 1,12 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. В вакууме удаляли пиридин и полученный остаток разбавляли насыщенным раствором соли (100 мл). Осуществляли экстракцию 5% МеОН в CHCl₃ (2х100 мл) и объединенный органический слой сушили (MdSO₄) и фильтровали. Фильтрат досуха выпаривали в вакууме с получением коричневого твердого вещества и неочищенный продукт очищали ЖХСД на силикагеле (градиентное элюирование: 2% МеОН в CHCl₃, затем 3% МеОН в CHCl₃) с получением указанного в заголовке соединения (310 мг, 80%) в виде желтоватого твердого вещества. Аналитически чистое соединение получали кристаллизацией из смеси CH₂Cl₂/MeOH/гексан; т.пл. 182,5-183°С;

ИК (чистый) 3353 (NH), 1648 (С=O), 1170 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,16 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₃), 1,58 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,72-1,90 (м, 2Н, CH₂CH₂F), 2,39 (к, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₃), 2,47 (т, J=7,2 Гц, 2Н, NCH₂CH₂), 2,53 (дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH₂), 3,05 (дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₂), 3,85 (с, 3Н, NCH₃), 4,37 (к, J=7,2 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 4,42 (дт, J=47,4 Гц, 6,0 Гц, 2Н, CH₂CH₂F), 6,54 (с, 1Н, Н-2), 7,16 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,89 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,64 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 9,19 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 524 (MH⁺).

Подготовительный пример 31

Получение 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-3-(3-фторпропил)-1-метилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (25), где R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂CH₂F, R⁴=CH₂CH₃, R¹⁶=4- (3-фторпропил) пиперазин-1-илсульфонил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 30, с использованием 4-амино-3-(3-фторпропил)-1-метилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-амино-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида; выход: 86%, т.пл. 169-171°С (СН₂Cl₂/гексан);

ИК (чистый) 3352 (NH), 1647 (С=O), 1170 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,57 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,72-1,98 (м, 4Н, 2CH₂CH₂F), 2,47 (т, J=7,5 Гц, 2Н, NCH₂CH₂), 2,46-2,60 (м, 6Н, CH₂CH₂CH₂F и 2NCH₂), 3,06 (шир.с, 4Н, 2SO₂NCH₂), 3,86 (с, 3Н, NCH₃), 4,37 (к, J=7,2 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 4,42 (дт, J=47,4 Гц, 5,1 Гц, 4Н, 2CH₂CH₂F), 6,56 (с, 1Н, Н-2), 7,16 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,89 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,62 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 9,20 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 556 (МН⁺).

Подготовительный пример 32

Получение 3-циклопропилметил-4-(2-этокси-5-(4- (3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-1-метилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (25), где R¹=СН₃, R²=H, R³=циклопропилметил, R⁴=СН₂СН₃, R¹⁶=4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 30, с использованием 4-амино-3-циклопропилметил-1-метилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-амино-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида; выход: 91%, т.пл. 198-199°С (СН₂Cl₂/простой эфир);

ИК (чистый) 3359, 3288 (NH), 1642 (С=O), 1170 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,09-0,14 (м, 2Н, с-С₃Н₅), 0,45-0,51 (м, 2Н, с-С₃Н₅), 0,83-0,97 (м, 1Н, с-С₃Н₅), 1,57 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,73-1,90 (м, 2Н, CH₂CH₂F), 2,29 (д, J=6,9 Гц, 2Н, СНСН₂), 2,47 (т, J=7,5 Гц, 2Н, NCH₂CH₂), 2,54 (дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH₂), 3,07 (дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₂), 3,87 (с, 3Н, NCH₃), 4,37 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 4,44 (дт, J=47,4 Гц, 6,0 Гц, 2Н, CH₂CH₂F), 6,66 (с, 1Н, Н-2), 7,16 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,90 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,64 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 9,18 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 550 (МН⁺).

Подготовительный пример 33

Получение 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-1-этил-3-этилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (25), где R¹=CH₂СН₃, R²=H, R₃=CH₂СН₃, R⁴=CH₂СН₃, R¹⁶=4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 30, с использованием 4-амино-1-этил-3-этилпиррол-5-карбоксамида и 2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)бензойной кислоты вместо 4-амино-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида и 2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензойной кислоты; выход:

68%, т.пл. 203-204°С (СН₂Cl₂/простой эфир);

ИК (чистый) 3346 (NH), 1646 (С=O), 1173 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,17 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₃), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH₂CH₃), 1,58 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,72-1,89 (м, 2Н, CH₂CH₂F), 2,39 (к, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₃), 2,47 (т, J=7,2 Гц, 2Н, NCH₂CH₂CH₂F), 2,53 (дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH2), 3,06 (шир.дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₂), 4,27 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH₂СН₃), 4,37 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 4,44 (дт, J=47,4 Гц, 6,0 Гц, 2Н, CH₂CH₂F), 6,61 (с, 1Н, Н-2), 7,15 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,89 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,64 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 9,18 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 538 (МН⁺).

Подготовительный пример 34

Получение 4-(2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил) бензамидо)-1-этил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (25), где R¹=CH₂СН₃, R₂=H, R³=CH₂CH₂CH₃, R⁴=CH₂CH₃, R¹⁶=4-этилпиперазин-1-илсульфонил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 30, с использованием 4-амино-1-этил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида и 2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)бензойной кислоты вместо 4-амино-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида и 2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензойной кислоты;

выход: 87%, т.пл. 157,5-158, 5°С (СН₂Cl₂/EtOAc/простой эфир/гексан);

ИК (чистый 3366 (NH), 1644 (С=O), 1172 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3Н, CH₂СН₂СН₃), 1,03 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН₂NCH₂СН₃), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH₂СН₃), 1,57 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,48-1,61 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,34 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,41 (к, J=7,2 Гц, 2Н, СН₂NCH₂СН₃), 2,53 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH₂), 3,07 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₂), 4,27 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH₂СН₃), 4,37 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 6,60 (с, 1Н, Н-2), 7,15 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,90 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,66 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 9,18 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 520 (МН⁺).

Подготовительный пример 35

Получение 4-(2-этокси-5-(4-изопропилпиперазин-1-илсульфонил)бензамидо-1-этил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (25), где R¹=CH₂СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂CH₃, R⁴=CH₂CH₃, R¹⁶=4-изопропилпиперазин-1-илсульфонил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 30, с использованием 4-амино-1-этил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида и 2-этокси-5- (4-изопропилпиперазин-1-илсульфонил)бензойной кислоты вместо 4-амино-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида и 2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензойной кислоты;

выход: 64%, т.пл. 174-175°С (СН₂Cl₂/EtOAc/простой эфир);

ИК (чистый) 3313 (NH), 1646 (С=O), 1169 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,00 (т, J=6,6 Гц, 6Н, СН(СН₃)₂), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH₂СН₃), 1,48-1,61 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,57 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 2,34 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,60 (дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH₂), 2,63-2,71 (м, 1Н, СН(СН₃)₂), 3,05 (шир.дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₂), 4,26 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH₂СН₃), 4,36 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 6,60 (с, 1Н, Н-2), 7,14 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,89 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,65 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 9,17 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 534 (МН⁺).

Подготовительный пример 36

Получение 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-1-этил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (25), где R¹=СН₂СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂CH₃, R⁴=CH₂CH₃, R¹⁶=4- (3-фторпропил) пиперазин-1-илсульфонил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 30, с использованием 4-амино-1-этил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-амино-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида; выход: 91%, т.пл. 176-176,5°С (СН₂Cl₂/простой эфир);

ИК (чистый) 3358 (NH), 1649 (С=O), 1172 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH₂СНз), 1,48-1,61 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,58 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,72-1,89 (м, 2Н, NCH₂CH₂CH₂F), 2,34 (к, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,47 (т, J=7,2 Гц, 2Н, NCH₂CH₂CH₂F), 2,53 (дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH₂), 3,07 (шир.дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₂), 4,27 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH₂СН₃), 4,37 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 4,44 (дт, J=47,1 Гц, 6,0 Гц, 2Н, CH₂CH₂F), 6,60 (с, 1Н, Н-2), 7,16 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,89 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,65 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 9,17 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) M/Z 552 (МН⁺).

Подготовительный пример 37

Получение 4-(2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-1-этил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (25), где R¹=CH₂СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂CH₃, R⁴=CH₂CH₃, R¹⁶=4-(2-гидроксиэтилпиперазин-1-илсульфонил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 30, с использованием 4-амино-1-этил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида и 2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)бензойной кислоты вместо 4-амино-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида и 2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензойной кислоты;

выход 92%, т.пл. 184-185°С (СН₂Cl₂/простой эфир);

ИК (чистый) 3349 (NH), 1650 (С=O), 1170 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS)δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH₂СН₃), 1,49-1,61 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,58 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 2,34 (к, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,55 (т, J=5,4 Гц, 2Н, NCH₂CH₂OH), 2,61 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH₂), 3,09 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₂), 3,59 (т, J=5,4 Гц, 2Н, NCH₂CH₂OH), 4,27 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH₂CH₃), 4,39 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 6,61 (с, 1Н, Н-2), 7,18 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,91 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,66 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 9,18 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 536 (МН⁺).

Подготовительный пример 38

Получение 4-(2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил) бензамидо-1-этил-3-(3-фторпропил)пиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (25), где R¹=СН₂СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂CH₃F, R⁴=CH₂CH₃, R¹⁶=4-этилпиперазин-1-илсульфонил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 30, с использованием 4-амино-1-этил-3-(3-фторпропил)пиррол-5-карбоксамида и 2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)бензойной кислоты вместо 4-амино-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида и 2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензойной кислоты;

выход: 87%, т.пл. 151-152°С (СН₂Cl₂/EtOAc/простой эфир/гексан);

ИК (чистый) 3354 (NH), 1664 (С=O), 1170 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS)δ 1,03 (т, J=7,2 Гц, 3Н, CH₂NCH₂CH₃), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3Н, CHNCH₂CH₃), 1,57 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,81-1,98 (м, 2Н, CH₂CH₂CH₂F), 2,41 (к, J=7,2 Гц, 2Н, CH₂NCH₂CH₃), 2,49-2,54 (м, 6Н, CH₂CH₂CH₂F и 2NCH₂), 3,07 (м, 4Н, 2SO₂NCH₂), 4,27 (к, J=7,2 Гц, 2Н, CHNCH₂CH₃), 4,36 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 4,44 (дт, J=47,4 Гц, 5,7 Гц, 2Н, CH₂CH₂CH₂F), 6,63 (с, 1Н, Н-2), 7,15 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,90 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,64 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 9,19 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 538 (MH⁺).

Подготовительный пример 39

Получение 4- (5- (4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксибензамидо)-1-этил-3-(3-фторпропил)пиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (25), где R¹=СН₂СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂CH₃F, R⁴=CH₂CH₂CH₃, R¹⁶=4-этилпиперазин-1-илсульфонил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 30, с использованием 4-амино-1-этил-3-(3-фторпропил)пиррол-5-карбоксамида и 5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксибензойной кислоты вместо 4-амино-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида и 2-этокси-

5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензойной кислоты;

выход: 77%, т.пл. 155-156°С (EtOAc/простой эфир/гексан);

ИКС (чистый) 3361 (NH), 1641 (С=O), 1163 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS)δ 1,03 (т, J=7,5 Гц, 3Н, CH₂NCH₂СН₃), 1,08 (т, J=7,2 Гц, 3Н, CH₂NCH₂CH₃), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3Н, CHNCH₂СН₃), 1,80-2,01 (м, 4Н, CH₂CH₂CH₂F и ОСН₂СН₂СН₃), 2,41 (к, J=7,2 Гц, 2Н, СН₂NCH₂СН₃), 2,48-2,55 (м, 6Н, CH₂CH₂CH₂F и 2NCH₂), 3,07 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₂), 4,25 (т, J=6,3 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 4,38 (к, J=7,2 Гц, 2Н, CHNCH₂СН₃), 4,43 (дт, J=47,4 Гц, 5,7 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₂F), 6,63 (с, 1Н, Н-2), 7,15 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,89 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,63 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 9,18 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 534 (MH⁺).

Подготовительный пример 40

Получение 4-(2-этокси-5-(4-изопропилпиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-1-этил-3-(3-фторпропил)пиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (25), где R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂CH₂CH₂F, R⁴=CH₂CH₃, R¹⁶=4-изопропилпиперазин-1-илсульфонил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 30, с использованием 4-амино-1-этил-3-(3-фторпропил)пиррол-5-карбоксамида и 2-этокси-5-(4-изопропилпиперазин-1-илсульфонил)бензойной кислоты вместо 4-амино-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида и 2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензойной кислоты; выход: 80%, т.пл. 168-169°С (EtOAc/простой эфир/гексан);

ИК (чистый) 3353 (NH), 1648 (С=O), 1177 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (т, J=6,6 Гц, 6Н, СН(СН₃)₂), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH₂СН₃), 1,57 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,81-1,99 (м, 2Н, CH₂CH₂CH₂F), 2,52 (т, J=7,5 Гц, 2Н, CH₂CH₂CH₂F), 2,60 (дд, J=5,1 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH₂), 2,63-2,71 (м, 1Н, СН(СН₃)₂), 3,05 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₂), 4,27 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH₂СН₃), 4,36 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 4,44 (дт, J=47,4 Гц, 5,7 Гц, 2Н, CH₂CH₂CH₂F), 6,63 (С, 1Н, Н-2), 7,14 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,89 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,63 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 9,19 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 552 (МН⁺).

Подготовительный пример 41

Получение 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-1-этил-3-(3-фторпропил)пиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (25), где R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂CH₂CH₂F, R⁴=CH₂CH₃, R¹⁶=4- (3-фторпропил) пиперазин-1-илсульфонил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 30, с использованием 4-амино-1-этил-3-(3-фторпропил)пиррол-5-карбоксамида вместо 4-амино-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида; выход 85%, т.пл. 165-166°С (EtOAc/простой эфир);

ИК (чистый) 3354 (NH), 1648 (С=O), 1172 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH₂СН₃), 1,57 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,72-1,98 (м, 4Н, CH₂CH₂CH₂F и NCH₂CH₂CH₂F), 2,45-2,55 (м, 8Н, 2NCH₂, CH₂CH₂CH₂F и NCH₂CH₂CH₂F), 3,07 (м, 4Н, 2SO₂NCH₂), 4,27 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH₂CH₃), 4,37 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 4,44 (дт, J=47,4 Гц, 6,0 Гц, 4Н, CH₂CH₂CH₂F и NCH₂CH₂CH₃F), 6,63 (с, 1Н, Н-2), 7,16 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,89 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,63 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 9,19 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 570 (МН⁺).

Подготовительный пример 42

Получение 4-(5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксибензамидо)-1-этил-З-(3-фторпропил)пиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (25), где R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂CH₂CH₂F, R⁴=CH₂CH₂CH₃, R¹⁶=4-(3-фторпропил) пиперазин-1- илсульфонил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 30, с использованием 4-амино-1-этил-3-(3-фторпропил)пиррол-5-карбоксамида и 5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксибензойной кислоты вместо 4-амино-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида и 2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензойной кислоты; выход: 83%, т.пл. 162,5-163,5°С (CH₂Cl₂/EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3359 (NH), 1651 (С=O), 1171 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,08 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН₂СН₂СН₃), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH₂СН₃), 1,72-2,02 (м, 6Н, ОСН₂СН₂СН₃, CH₂CH₂CH₂F и NCH₂CH₂CH₂F), 2,45-2,58 (м, 8Н, 2NCH₂, CH₂CH₂CH₂F и NCH₂CH₂CH₂F), 3,07 (м, 4Н, 2SO₂NCH₂), 4,25 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 4,28 (т, J=7,2 Гц, 2Н, NCH₂СН₃), 4,43 (дт, J=47,4 Гц, 6,0 Гц, 4Н, CH₂CH₂CH₂F и NCH₂CH₂CH₂F), 6,63 (с, 1Н, Н-2), 7,16 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,89 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,63 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 9,18 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 584 (МН⁺).

Подготовительный пример 43

Получение 4-(2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-1-этил-3-(3-фторпропил)пиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (25), где R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂CH₂CH₂F, R⁴=CH₂CH₃, R¹⁶=4- (2-гидроксиэтил) пиперазин-1-илсульфонил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 30, с использованием 4-амино-1-этил-3-(3-фторпропил)пиррол-5-карбоксамида и 2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил) бензойной кислоты вместо 4-амино-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида и 2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензойной кислоты; выход: 81%;

ИК (чистый) 3355 (NH), 1662 (С=O), 1170 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH₂СН₃), 1,57 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,81-1,98 (м, 2Н, CH₂CH₂CH₂F), 2,52 (т, J=7,5 Гц, 2Н, CH₂CH₂CH₂F), 2,55 (т, J=5,4 Гц, 2Н, CH₂CH₂OH), 2,60 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH₂), 3,08 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₂), 3,58 (т, J=5,4 Гц, 2Н, СН₂СН₂OH), 4,27 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH₂CH₃), 4,37 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 4,44 (дт, J=47,4 Гц, 6,0 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₂F), 6,63 (с, 1Н, Н-2), 7,16 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,89 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,63 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 9,18 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 554 (МН⁺).

Подготовительный пример 44

Получение 4-(5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксибензамидо)-1-этил-3-(3-фторпропил) пиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (25), где R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂CH₂CH₂F, R⁴=CH₂CH₂CH₃, R¹⁶=4- (2-гидроксиэтил) пиперазин-1-илсульфонил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 30, с использованием 4-амино-1-этил-3-(3-фторпропил)пиррол-5-карбоксамида и 5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксибензойной кислоты вместо 4-амино-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида и 2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензойной кислоты; выход: 65%

ИК (чистый) 3355 (NH), 1669 (С=O), 1165 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,08 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH₂СН₃), 1,80-2,02 (м, 4Н, СН₂СН₂СН₃ и CH₂CH₂CH₂F), 2,51 (т, J=7,5 Гц, 2Н, CH₂CH₂CH₂F), 2,56 (т, J=5,4 Гц, 2Н, СН₂СН₂OH), 2,61 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH₂), 3,09 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₂), 3,59 (т, J=5,4 Гц, 2Н, СН₂СН₂OH), 4,26 (к, J=6,6 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 4,27 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH₂СН₃), 4,44 (дт, J=47,1 Гц, 5,7 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₂F), 6,63 (с, 1Н, Н-2), 7,18 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,89 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,62 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 9,18 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 568 (МН⁺).

Подготовительный пример 45

Получение 4-(5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксибензамидо)-1-этил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (25), где R¹=СН₂СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂CH₃, R⁴=CH₂CH₂СН₃, R¹⁶=4- (2-гидроксиэтил) пиперазин-1-илсульфонил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 30, с использованием 4-амино-1-этил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида и 5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксибензойной кислоты вместо 4-амино-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида и 2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензойной кислоты; выход: 83%, т.пл. 128-129°С (CH₂Cl₂/Et₂O);

ИК (чистый) 3359 (NH), 1653 (С=O), 1170 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,92 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,09 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН₂СН₂СН₃), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH₂СН₃), 1,48-1,60 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,90-2,02 (м, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 2,33 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,56 (т, J=5,4 Гц, 2Н, NCH₂CH₂O), 2,62 (дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH₂), 3,09 (шир.дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₂), 3,59 (т, J=5,4 Гц, 2Н, NCH₂CH₂OH), 4,27 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 4,27 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH₂СН₃), 6,61 (с, 1Н, Н-2), 7,18 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,90 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,65 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 9,16 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 550 (МН⁺).

Подготовительный пример 46

Получение 2-(2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (9), где R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂CH₃, R⁴=CH₂СН₃)

Суспензию 4-(2-этоксибензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (5,01 г, 15,21 ммоль) и NaOH (3,04 г, 76,05 ммоль) в смеси воды (50 мл) и МеОН (100 мл) нагревали при 80°С в атмосфере азота в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и в вакууме удаляли МеОН. Полученный водный слой подкисляли до рН примерно 9-10 1N водным раствором HCl и экстрагировали 2% МеОН в CHCl₃ (2×300 мл). Объединенный органический слой сушили (MgSO₄), фильтровали и выпаривали досуха в вакууме с получением желтого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали ЖХСД на силикагеле (градиентное элюирование: 1% МеОН в CHCl₃, затем 2% МеОН в CHCl₃) с получением указанного в заголовке соединения (3,62 г, 77%) в виде белого твердого вещества. Аналитически чистое соединение получали кристаллизацией из смеси CHCl₃/Et₂O/гексан; т.пл. 128,5-129°С;

ИК (чистый) 3319 (NH), 1675 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,01 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,59 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,68-1,81 (м, 2Н, СН₂CH₂СН₃), 2,72 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂CH₂СН₃), 4,08 (с, 3Н, NCH₃), 4,27 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 6,86 (с, 1Н, Н-2), 7,02 (д, J=8,4 Гц, 1Н, Н-3'), 7,09-7,15 (м, 1Н, Н-5'), 7,41 (ддд, J=8,4 Гц, 7,2 Гц, 1,8 Гц, 1Н, Н-4'), 8,49 (дд, J=8,1 Гц, 1,8 Гц, 1Н, Н-6'), 10,91 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 312 (МН⁺).

Подготовительный пример 47

Получение 5-метил-2-(2-н-пропоксифенил)-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (9), где R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂СН₂СН₃, R⁴=CH₂CH₂CH₃)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 46, с использованием 1-метил-4-(2-н-пропоксибензамидо)-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-этоксибензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида;

выход: 94%, т.пл. 108-108, 5°С (CHCl₃/Et₂О/гексан);

ИК (чистый) 3326 (NH), 1684 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,01 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН₂CH₂СН₃), 1,16 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН₂СН₂СН₃), 1,70-1,82 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,94-2,05 (м, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 2,72 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 4,08 (с, 3Н, NCH₃), 4,16 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 6,86 (с, 1Н, Н-2), 7,02 (д, J=8,1 Гц, 1Н, Н-3'), 7,12 (т, J=7,2 Гц, 1Н, Н-5'), 7,41 (ддд, J=8,1 Гц, 7,2 Гц, 1,8 Гц, 1Н, Н-4'), 8,50 (дд, J=8,1 Гц, 1,8 Гц, 1Н, Н-6'), 10,94 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 326 (МН⁺).

Подготовительный пример 48

Получение 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (2), где Y=Cl, R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂CH₃, R₄=СН₂СН₃)

К перемешиваемой и охлаждаемой на бане со льдом хлорсульфоновой кислоте (6 мл) в атмосфере азота добавляли порциями 2-(2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-он (1,51 г, 4,85 ммоль) и реакционную смесь перемешивали на бане со льдом в течение 1 часа. Затем смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и продолжали перемешивание в течение еще 1 часа при комнатной температуре. Полученную смесь переносили по каплям в хорошо перемешанную смесь CHCl₃ (50 мл) и льда (50 г) и экстрагировали 5% МеОН в CHCl₃ (2×100 мл). Объединенные экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и выпаривали досуха при пониженном давлении с получением требуемого сульфонилхлорида в виде желтого твердого вещества. Неочищенный продукт отверждали растворением в CHCl₃ (20 мл), последующим разбавлением диэтиловым эфиром (30 мл) и гексаном (100 мл) с получением указанного в заголовке соединения (1,90 г, 96%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Аналитически чистое соединение получали кристаллизацией из смеси CHCl₃/Et₂O/гексан; т.пл. 164,5-166°С, разл.

ИК (чистый) 3341 (NH), 1693 (С=O), 1174 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,02 (т, J=7,2 Гц, 3Н, CH₂CH₂CH₃), 1,66 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,68-1,80 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,75 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 4,09 (с, 3Н, NCH₃), 4,42 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 6,92 (с, 1Н, Н-2), 7,20 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 8,08 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 9,13 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,61 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 392 (MH⁺-H₂O).

Подготовительный пример 49

Получение 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (2), где Y=Cl, R¹=СН₃, R²=H, R^З=CH₂CH₂CH₃, R⁴=СН₂СН₂СН₃)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 48, с использованием 5-метил-2-(2-н-пропоксифенил)-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она; выход:

94%, т.пл. 136°С разл. (CHCl₃/Et₂O);

ИК (чистый) 3330 (NH), 1665 (С=O), 1174 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,02 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,18 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН₂СН₂СН₃), 1,68-1,80 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,98-2,12 (м, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 2,76 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 4,09 (с, 3Н, NCH₃), 4,30 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂СН_з), 6,93 (с, 1Н, Н-2), 7,21 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 8,07 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 9,11 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'); МС (FAB) м/z 424 (МН⁺).

Подготовительный пример 50

Получение 4-(2-(2-фторэтокси)бензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (12), где R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂CH₃, R⁴=CH₂CH₂F)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 28, с использованием 2-(2-фторэтокси)бензоилхлорида вместо 2-этоксибензоилхлорида;

выход: 67%, т.пл. 132-132,5°С (этилацетат/гексан);

ИК (чистый) 3344, 3164 (NH), 1664, 1640 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,91 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,49-1,62 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,33 (т, J=7,5 Гц, 2Н, CH₂СН₂СН₃), 3,85 (с, 3Н, NCH₃), 4,38-4,51 (м, 2Н, OCH₂CH₂F), 4,72-4,91 (м, 2Н, ОСН₂СН₂F), 6,52 (с, 1Н, Н-2), 7,03 (д, J=8,1 Гц, 1Н, Н-3'), 7,17 (тд, J=8,1 Гц, 1,2 Гц, 1Н, Н-5'), 7,50-7,56 (м, 1Н, Н-4'), 8,28 (дд, J=7,8 Гц, 1,8 Гц, 1Н, Н-6'), 9,11 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 348 (МН⁺).

Подготовительный пример 51

Получение 2-(2-(2-фторэтокси)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол-[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (9), где R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂CH₃, R⁴=CH₂CH₂F)

Суспензию 4-(2-(2-фторэтокси)бензамидо)-1-метил-З-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (1,60 г, 4,60 ммоль) и трет-бутоксида калия (1,03 г, 9,21 ммоль) в трет-ВиОН (25 мл) нагревали при 60°С в атмосфере азота в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (25 мл) и в вакууме удаляли трет-ВиОН. Полученный водный слой подкисляли примерно до рН 5-6 1N водным раствором HCl и экстрагировали 5% МеОН в CHCl₃ (2х100 мл). Объединенный органический слой сушили (MgSO₄), фильтровали и выпаривали досуха в вакууме с получением желтого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали ЖХСД на силикагеле (1% МеОН в CHCl₃) с получением указанного в заголовке соединения (1,24 г, 82%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Аналитически чистое соединение получали кристаллизацией из смеси этилацетат/гексан, т.пл. 116-117°С;

ИК (чистый) 3348 (NH), 1676 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,01 (т, J=7,5 Гц, 3Н, CH₂СН₂СН₃), 1,70-1,78 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,72 (т, J=7,5 Гц, 2Н, CH₂СН₂СН₃), 4,07 (с, 3Н, NCH₃), 4,36-4,48 (м, 2Н, OCH₂CH₂F), 4,77-4,96 (м, 2Н, ОСН₂СН₂F), 6,86 (с, 1Н, Н-2), 7,02 (д, J=8,1 Гц, 1Н, Н-3'), 7,17 (тд, J=8,1 Гц, 0,9 Гц, 1Н, Н-5'), 7,39-7,46 (м, 1Н, Н-4'), 8,44 (дд, J=8,1 Гц, 1,8 Гц, 1Н, Н-6'), 10,60 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 330 (МН⁺).

Подготовительный пример 52

Получение 2-(5-хлорсульфонил-2-(2-фторэтокси)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (2), где Y=Cl, R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂CH₃, R⁴=CH₂CH₂F)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 48, с использованием 2-(2-(2-фторэтокси)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она; выход:

85%, т.пл. 156,5-157,5°С (этилацетат/гексан);

ИК (чистый) 3344 (NH), 1680 (С=O), 1174 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,02 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,70-1,78 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,75 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 4,09 (с, 3Н, NCH₃), 4,51-4,63 (м, 2Н, OCH₂CH₂F), 4,84-5,02 (м, 2Н, OCH₂CH₂F), 6,92 (с, 1Н, Н-2), 7,23 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 8,10 (дд, J=9,0 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 9,09 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,46 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 428 (МН⁺).

Подготовительный пример 53

Получение сложного этилового эфира N-(2-циано-1-метил-2-н-пропилвинил)-N-метилглицина (соединение формулы (20), где R¹=R²=CH₃, R³=СН₂CH₂СН₃)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 7, с использованием 3-циано-2-гексанона вместо 2-цианопентаналя; выход: 55%

ИК (чистый) 2181 (CN), 1743 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,30 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,46-1,58 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,90 (с, 3Н, СН₃), 2,14 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,11 (с, 3Н, NCH₁), 4,05 (с, 2Н, NCH₂CO), 4,22 (к, J=7,2 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃)-Z изомер и 0,94 (т, J=7,5 Гц, 3Н, CH₂СН₂СН₃), 1,29 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,52-1,65 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,11 (д, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,19 (с, 3Н, СН₃), 2,90 (с, 3Н, NCH₃), 3,80 (с, 2Н, NCH₂CO), 4,21 (к, J=7,2 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃)-Е изомер;

МС (FAB) м/z 225 (МН⁺).

Подготовительный пример 54

Получение амида N-(2-циано-1-метил-2-н-пропилвинил)-N-метилглицина (соединение формулы (19), где R¹=R²=СН₃, R³=н пропил)

Суспензию сложного этилового эфира N-(2-циано-1-метил-2-н-пропилвинил)-N-метилглицина (2,03 г, 9,05 ммоль) в 29% водном растворе аммиака (13 мл) и МеОН (7 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и водный слой экстрагировали CHCl₃ (40 мл х3). Объединенный органический слой сушили (Na₂SO₄), фильтровали и фильтрат выпаривали досуха при пониженном давлении. Образованный остаток очищали ЖХСД на силикагеле (градиентное элюирование: смесь этилацетат/гексан 1:1, содержащая 1% Et₃N, затем 5% МеОН в CHCl₃) с получением указанного в заголовке соединения (1,03 г, 56%) в виде желтоватого масла.

ИК (чистый) 3323, 3208 (NH), 2180 (CN), 1670 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂CH₂СН₃), 1,48-1,61 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,84 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂CH₂СНз), 1,93 (с, 3Н, СН₃), 3,04 (с, 3Н, NCH₃), 3,79 (с, 2Н, NCH₂CO), 5,67 (шир.с, 1Н, NH), 6,34 (шир.с, 1Н, NH)-Z изомер и 0,95 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,45-1,58 (м, 2Н, CH₂СН₂СН₃), 2,15 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,20 (с, 3Н, СН₃), 2,86 (с, 3Н, NCH₃), 3,66 (с, 2Н, NCH₂CO), 5,76 (шир.с, 1Н, NH), 6,19 (шир.с, 1Н, NH)-E изомер; МС (FAB) м/z 196 (MH⁺).

Подготовительный пример 55

Получение 4-амино-1,2-диметил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (15), где R¹=R²=CH₃, R³=СН₂СН₂СН₃)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 21, с использованием амида N-(2-циано-1-метил-2-н-пропилвинил)-N-метилглицина вместо амида N-(2-циано-2-н-пропилвинил)-N-метилглицина; выход: 34%, т.пл. 135°С разл. (CHCl₃/гексан);

ИК (чистый) 3357, 3171 (NH₂), 1639 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,92 (т, J=7,5 Гц, 3Н, CH₂СН₂СН₃), 1,39-1,51 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,11 (с, 3Н, СН₃), 2,31 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,23 (шир.с, 2Н, NH₂), 3,78 (с, 3Н, NCH₃), 6,16 (шир.с, 2Н, CONH₂); МС (FAB) м/z 196 (МН⁺).

Подготовительный пример 56

Получение 1,2-диметил-4-(2-этоксибензамидо)-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (12), где R¹=R²=СН₃, R³=CH₂CH₂CH₃, R⁴=СН₂СН₃)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 28, с использованием 4-амино-1,2-диметил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-амино-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида; выход: 73%, т.пл. 171,5°С разл. (CHCl₃/Et₂O/гексан);

ИК (чистый) 3348, 3148 (NH), 1649 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,87 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,38-1,49 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,51 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 2,17 (с, 3Н, СН₃), 2,33 (т, J=7,5 Гц, 2Н, CH₂СН₂СН₃), 3,77 (с, 3Н, NCH₃), 4,29 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 7,04 (д, J=8,4 Гц, 1Н, Н-3'), 7,09-7,14 (м, 1Н, Н-5'), 7,47-7,53 (м, 1Н, Н-4¹), S,29 (дд, J=7,8 Гц, 1,8 Гц, 1Н, Н-6'), 9,37 (шир.с, 1Н, NH);

МС (FAB) м/z 344 (MH⁺).

Подготовительный пример 57

Получение 1,2-диметил-4-(2-н-пропоксибензамидо)-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (12), где R¹=R²=СН₃, R³=CH₂CH₂CH₃, R⁴=CH₂CH₂CH₃)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 28, с использованием 4-амино-1,2-диметил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида и 2-н-пропоксибензоилхлорида вместо 4-амино-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида и 2-этоксибензоилхлорида; выход:

69%, т.пл. 188-189°С (CHCl₃/Et₂O);

ИК (чистый) 3344, 3155 (NH), 1643 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,85 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,05 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН₂СН₂СН₃), 1,36-1,49 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,84-1,95 (м, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 2,17 (с, 3Н, СН₃), 2,32 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,77 (с, 3Н, NCH₃), 4,17 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 7,04 (д, J=8,4 Гц, 1Н, Н-3'), 7,11 (тд, J=7,8 Гц, 1,2 Гц, 1H, H-5'), 7,50 (ддд, J=8,4 Гц, 7,8 Гц, 1,8 Гц, 1H, H-4'). 8,29 (дд, J=7,8 Гц, 1,8 Гц, 1Н, H-6'), 9,35 (шир.с, 1H, NH); MC (FAB) м/z 358 (МН⁺).

Подготовительный пример 58

Получение 5,6-диметил-2-(2-этоксифенил)-7-н-пропил-З,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (9), где R¹=R²=СН₃, R³=CH₂CH₂CH₃, R⁴=CH₂CH₃)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 51, с использованием 1,2-диметил-4-(2-этоксибензамидо)-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-(2-фторэтокси)бензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида; выход: 94%, т.пл. 130°С разл. (CHCl₃/Et₂О/гексан);

ИК (чистый) 3175 (NH), 1653 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,59 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₂СН₃), 1,62-1,73 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,30 (с, 3Н, СН₃), 2,69 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 4,03 (с, 3Н, NCH₃), 4,27 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 7,01 (д, J=8,4 Гц, 1H, Н-3'), 7,12 (тд, J=7,8 Гц, 0,9 Гц, 1H, H-5'), 7,37-7,43 (м, 1H, Н-4'), 8,49 (дд, J=7,8 Гц, 1,8 Гц, 1H, H-6'), 10,85 (шир.с, 1H, NH); MC (FAB) м/z 326 (МН⁺).

Подготовительный пример 59

Получение 5,6-диметил-2-(2-н-пропоксифенил)-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (9), где R¹=R²=CH₃, R³=СН₂СН₂СН₃, R⁴=CH₂СН₂СН₃)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 51, с использованием 1,2-диметил-4-(2-н-пропоксибензамидо)-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-(2-фторэтокси)бензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида; выход: 97%, т.пл. 112-112,5°С (CHCl₃/Et₂O/гексан);

ИК (чистый) 3334 (NH), 1683 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,16 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН₂СН₂СН₃), 1,63-1,75 (м, 2Н, CH₂CH₂CH₃), 1,94-2,06 (м, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 2,30 (с, 3Н, СН₃), 2,70 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 4,03 (с, 3Н, NCH₃), 4,16 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 7,02 (д, J=8,4 Гц, 1Н, Н-3'), 7,12 (тд, J=7,8 Гц, 1,2 Гц, 1Н, Н-5'), 7,40 (ддд, J=8,4 Гц, 7,8 Гц, 1,8 Гц, 1Н, Н-4'), 8,50 (дд, J=7,8 Гц, 1,8 Гц, 1Н, Н-6'), 10,89 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 340 (МН⁺).

Подготовительный пример 60

Получение 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5,6-диметил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (2), где Y=Cl, R¹=R²=CH₃, R³=CH₂CH₂CH₃, R⁴=CH₂CH₃)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 48, с использованием 5,6-диметил-2-(2-этоксифенил)-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она, выход: 98% (неочищенный)

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂CH₂СН₃), 1,66 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,64-1,71 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,32 (с, 3Н, СН₃), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 4,04 (с, 3Н, NCH₃), 4,41 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 7,19 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 8,06 (дд, J=9,0 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 9,15 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,50 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 424 (МН⁺).

Подготовительный пример 61

Получение 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5,6-диметил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (2), где Y=Cl, R¹=R²=CH₃, R³=СН₂СН₂СН₃, R⁴=СН₂СН₂СН₃)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 48, с использованием 5,6-диметил-2-(2-н-пропоксифенил)-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она; выход:

100% (неочищенный)

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,18 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН₂СН₂СН₃), 1,64-1,77 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,00-2,10 (м, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 2,33 (с, 3Н, СН₃), 2,73 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 4,04 (с, 3Н, NCH₃), 4,30 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 7,20 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 8,07 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 9,12 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,67 (шир.с, 1Н, NH).

Подготовительный пример 62

Получение 2-хлор-4-(2-этоксибензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (12), где R¹=СН₃, R²=Cl, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=СН₂СН₃)

К перемешиваемому раствору 4-(2-этоксибензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (1,02 г, 3,09 ммоль) в СН₂Cl₂ (35 мл) при -20°С добавляли N-хлорсукцинимид (0,54 г, 4,04 ммоль) и смесь перемешивали при -10°С в течение 1 часа. После стояния в течение ночи в холодильнике (примерно при -12°С) реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение еще 7 часов. Реакционную смесь гасили добавлением разбавленного водного раствора Na₂S₂О₃ (3 мл) и воды (40 мл) и затем полученную смесь экстрагировали CHCl₃ (20 мл х4). Объединенный органический слой сушили (MgSO₄), фильтровали и фильтрат досуха выпаривали в вакууме с получением маслянистого желтого остатка. Неочищенный продукт очищали ЖХСД на силикагеле (градиентное элюирование: смесь этилацетат/CHCl₃ 1:3, затем смесь этилацетат/CHCl₃ 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (0,72 г, 64%) в виде белого твердого вещества. Аналитически чистое соединение получали кристаллизацией из смеси этилацетат/гексан, т.пл. 136,5-137°С;

ИК (чистый) 3451, 3333 (NH), 1672, 1657 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,88 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,43-1,55 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,52 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 2,38 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,83 (с, 3Н, NCH₃), 4,30 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 7,05 (д, J=8,4 Гц, 1Н, Н-3'), 7,10-7,15 (м, 1Н, Н-5'), 7,49-7,55 (м, 1Н, Н-4'), 8,29 (дд, J=7,8 Гц, 1,8 Гц, 1Н, Н-6'), 9,40 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 364 (МН⁺).

Подготовительный пример 63

Получение 2-хлор-1-метил-4-(2-н-пропоксибензамидо)-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (12), где R¹=СН₃, R²=Cl, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=СН₂СН₂СН₃)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 61, с использованием 1-метил-4-(2-н-пропоксибензамидо)-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-этоксибензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида; выход: 82%, т.пл. 139-140°С (CHCl₃/Et₂O/гексан);

ИКС (чистый) 3333, 3155 (NH), 1650 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,87 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,05 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН₂СН₂СН₃), 1,42-1,54 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,85-1,96 (м, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 2,37 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,84 (с, 3Н, NCH₃), 4,18 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 7,05 (д, J=8,4 Гц, 1Н, Н-3'), 7,13 (т, J=7,8 Гц, 1Н, Н-5'), 7,49-7,55 (м, 1Н, Н-4'), 8,29 (дд, J=7,8 Гц, 1,8 Гц, 1Н, Н-6'), 9,39 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 378 (МН⁺).

Подготовительный пример 64

Получение 6-хлор-2-(2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (9), где R¹=СН₃, R²=Cl, R^З=CH₂CH₂CH₃, R⁴=CH₂СН₃)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 51, с использованием 2-хлор-4-(2-этоксибензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-(2-фторэтокси)бензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида; выход: 70%, т.пл. 145,5-146°С (этилацетат/гексан);

ИК (чистый) 3309 (NH), 1678 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,98 (т, J=7,5 Гц, 3Н, CH₂СН₂СН₃), 1,59 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,68-1,81 (м, 2Н, СН₂CH₂СН₃), 2,72 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 4,07 (с, 3Н, NCH₃), 4,27 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 7,02 (д, J=8,1 Гц, 1Н, Н-3'), 7,10-7,15 (м, 1Н, Н-5'), 7,39-7,45 (м, 1Н, Н-4'), 8,49 (дд, J=8,1 Гц, 1,8 Гц, 1Н, Н-6'), 11,00 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 346 (МН⁺).

Подготовительный пример 65

Получение 6-хлор-5-метил-2-(2-н-пропоксифенил)-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (9), где R¹=СН₃, R²=Cl, R³=CH₂CH₂CH₃, R⁴=CH₂CH₂CH₃)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 51, с использованием 2-хлор-1-метил-4-(2-н-пропоксибензамидо)-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-(2-фторэтокси)бензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида; выход: 91%, т.пл. 117-117,5°С (Et₂O/гексан);

ИК (чистый) 3315 (NH), 1687 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,98 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,17 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН₂СН₂СН₃), 1,68-1,80 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,95-2,06 (м, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 2,73 (т, J=7,5 Гц,+ 2Н, СН₂СН₂СН₃), 4,07 (с, 3Н, NCH₃), 4,17 (т, J=6, 6 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 7,03 (д, J=8,4 Гц, 1Н, Н-3'), 7,13 (тд, J=8,1 Гц, 1,2 Гц, 1Н, Н-5'), 7,40-7,46 (м, 1Н, Н-4'), 8,50 (дд, J=8,1 Гц, 1,8 Гц, 1Н, Н-6'), 11,03 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 360 (МН⁺).

Подготовительный пример 66

Получение 6-хлор-2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (2), где R¹=СН₃, R²=Y=Cl, R³=СН₂СН₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 48, с использованием 6-хлор-2-(2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(2-этоксифенил)-5-метил- 7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она; выход: 96%, т.пл. 164°С разл. (Et₂O/гексан);

ИК (чистый) 3343 (NH), 1691 (С=O), 1175 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,98 (т, J=7,5 Гц, 3Н, CH₂СН₂СН₃), 1,66 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,67-1,79 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,75 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 4,08 (с, 3Н, NCH₃), 4,42 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 7,21 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 8,08 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 9,12 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,65 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 426 (MH⁺-H₂O).

Подготовительный пример 67

Получение 6-хлор-2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (2), где R¹=СН₃, R²=Y=Cl, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₂CH₃)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 48, с использованием 6-хлор-5-метил-2-(2-н-пропоксифенил)-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4H-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она;

выход: 78%, т.пл. 172,5°С разл. (CHCl₃/Et₂O/гексан);

ИК (чистый) 3330 (NH), 1703 (С=O), 1182 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН₂СН₂СН₃), 1,67-1,82 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,99-2,13 (м, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 2,75 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 4,08 (с, 3Н, NCH₃), 4,31 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 7,22 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 8,09 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 9,13 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 11,40 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 440 (MH⁺-H₂O).

Подготовительный пример 68

Получение 2-бром-4-(2-этоксибензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (12), где R¹=СН₃, R²=Br, R^З=CH₂CH₂CH₃, R⁴=CH₂CH₃)

К перемешиваемому раствору 4-(2-этоксибензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (636 мг, 1,93 ммоль) и ацетата натрия (238 мг, 2,90 ммоль) в уксусной кислоте (13 мл) при комнатной температуре в течение 10 минут добавляли по каплям бром (119 мкл, 2,32 ммоль) в уксусной кислоте (6,5 мл) и смесь перемешивали в течение 10 минут. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали Et₂O (10 мл х4). Объединенный органический слой сушили (Na₂SO₄), фильтровали и фильтрат досуха выпаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали ЖХСД на силикагеле (градиентное элюирование: 1% МеОН в CHCl₃, затем 3% МеОН в CHCl₃) с получением указанного в заголовке соединения (544 мг, 69%) в виде белого твердого вещества. Аналитически чистое соединение получали кристаллизацией из смеси CHCl₃/Et₂O/гексан; т.пл. 152,5-153, 5°С.

ИК (чистый) 3453, 3192 (NH), 1663, 1644 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,88 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,43-1,58 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,51 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 2,38 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂CH₂СН₃), 3,86 (с, 3Н, NCH₃), 4,30 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 7,04 (д, J=8,1 Гц, 1Н, Н-3'), 7,09-7,14 (м, 1Н, Н-5'), 7,48-7,54 (м, 1Н, Н-4'), 8,28 (дд, J=7,8 Гц, 1,8 Гц, 1Н, Н-6'), 9,37 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 408 (МН⁺).

Подготовительный пример 69

Получение 2-бром-1-метил-4-(2-н-пропоксибензамидо)-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (12), где R¹=СН₃, R²=Br, R³=СН₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₂CH₃)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 68, с использованием 1-метил-4-(2-н-пропоксибензамидо)-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-этоксибензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида; выход: 85%, т.пл. 142-143°С (CHCl₃/Et₂О/гексан); ИК (чистый) 3332, 3149 (NH), 1648 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,87 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂CH₂СН₃), 1,05 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН₂СН₂СН₃), 1,42-1,58 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,84-1,96 (м, 2Н, ОСН₂CH₂СН₃), 2,37 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,86 (с, 3Н, NCH₃), 4,18 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 7,05 (д, J=8,4 Гц, 1Н, Н-3'), 7,12 (тд, J=8,1 Гц, 0,9 Гц, 1Н, Н-5'), 7,49-7,55 (м, 1Н, Н-4'), 8,29 (дд, J=8,1 Гц, 1,8 Гц, 1Н, Н-6'), 9,41 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 422 (МН⁺).

Подготовительный пример 70

Получение 6-бром-2-(2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (9), где R¹=СН₃, R²=Br, R^З=CH₂CH₂CH₃, R⁴=СН₂СН₃)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 51, с использованием 2-бром-4-(2-этоксибензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-(2-фторэтокси)бензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида; выход: 100%, т.пл. 152,5-153°С (этилацетат/гексан);

ИК (чистый) 3311 (NH), 1679 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,98 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,59 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,69-1,81 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,72 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 4,09 (с, 3Н, NCH₃), 4,28 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 7,02 (д, J=8,4 Гц, 1Н, Н-3'), 7,09-7,15 (м, 1Н, Н-5'), 7,39-7,45 (м, 1Н, Н-4'), 8,49 (дд, J=7,8 Гц, 1,8 Гц, 1Н, Н-6'), 10,69 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 311 (MH⁺-Br).

Подготовительный пример 71

Получение 6-бром-5-метил-2-(2-н-пропоксифенил)-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (9), где R¹=СН₃, R²=Br, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₂CH₃)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 51, с использованием 2-бром-1-метил-4-(2-н-пропоксибензамидо)-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-(2-фторэтокси)бензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида; выход: 90%, т.пл. 110-112°С (Et₂O/гексан);

ИК (чистый) 3195 (NH), 1665 (C=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,17 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН₂СН₂СН₃), 1,68-1,81 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,94-2,06 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,72 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 4,09 (С, 3Н, NCH₃), 4,17 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 7,03 (д, J=8,1 Гц, 1Н, Н-3'), 7,13 (тд, J=8,1 Гц, 0,9 Гц, 1Н, Н-5'), 7,40-7,46 (м, 1Н, Н-4'), 8,50 (дд, J=8,1 Гц, 1,8 Гц, 1Н, Н-6'), 11,02 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 404 (МН⁺).

Подготовительный пример 72

Получение 6-бром-2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-З,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (2), где Y=Cl, R¹=СН₃, R²=Br, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₂CH₃)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 48, с использованием 6-бром-2-(2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она; выход:

91%, т.пл. 191-192°С (Et₂O/гексан);

ИК (чистый) 3331 (NH), 1696 (C=O), 1178 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,66 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,67-1,80 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,75 (т, J=7,5 Гц, 2Н, CH₂СН₂СН₃), 4,10 (с, 3Н, NCH₃), 4,42 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 7,21 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 8,08 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4), 9,12 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,66 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 470, 472 (MH⁺)H₂O).

Подготовительный пример 73

Получение 6-бром-2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (2), где Y=Cl, R¹=СН₃, R²=Br, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₂CH₃)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 48, с использованием 6-бром-5-метил-2-(2-н-пропоксифенил)-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она;

выход: 84%, т.пл. 178°С разл. (CHCl₃/гексан);

ИК (чистый) 3325 (NH), 1691 (С=O), 1178 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН₂СН₂СН₃), 1,67-1,80 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,00-2,12 (м, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 2,75 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 4,10 (с, 3Н, NCH₃), 4,30 (т, J=6,3 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 7,22 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3')г 8,08 (дд, J=9,0 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 9,14 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,66 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 484, 486 (M⁺-H₂O).

Подготовительный пример 74

Получение 4-(2-этоксибензамидо)-2-иод-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (12), где R¹=СН₃, R²=Br, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃)

К перемешиваемому раствору 4- (2-этоксибензамидо)-1-метил-З-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (1,10 г, 3,34 ммоль) в бензоле (30 мл) при 0°С добавляли порциями иод (0,93 г, 3,67 ммоль) и оксид ртути (0,62 г, 2,84 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2-х часов при 0°С. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), один раз промывали разбавленным водным раствором Na₂S₂O₃ (100 мл) и затем водный слой экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенный органический слой сушили (MgSO₄), фильтровали и фильтрат досуха выпаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали ЖХСД на силикагеле (20% этилацетат в CHCl₃) с получением указанного в заголовке соединения (1,51 г, 99%) в виде белого твердого вещества. Аналитически чистое соединение получали кристаллизацией из смеси этилацетат/гексан, т.пл. 157,5-158°С.

ИК (чистый) 3338, 3186 (NH), 1660 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,90 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,42-1,54 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,52 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 2,37 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,87 (с, 3Н, NCH₃), 4,30 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 7,05 (д, J=8,1 Гц, 1Н, Н-3'), 7,10-7,15 (м, 1Н, Н-5'), 7,49-7,55 (м, 1Н, Н-4'), 8,29 (дд, J=7,8 Гц, 2,1 Гц, 1Н, Н-6'), 9,43 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 456 (МН⁺).

Подготовительный пример 75

Получение 2-иод-1-метил-4-(2-н-пропоксибензамидо)-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (12), где R¹=СН₃, R²=I, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₂CH₃)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 74, с использованием 1-метил-4-(2-н-пропоксибензамидо)-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-этоксибензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида; выход: 82%, т.пл. 169,5-170°С (этилацетат/гексан);

ИК (чистый) 3340, 3146 (NH), 1642 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,88 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂CH₂СН₃), 1,05 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН₂СН₂СН₃), 1,40-1,53 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,84-1,96 (м, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 2,36 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,86 (с, 3Н, NCH₃), 4,18 (т, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 7,05 (д, J=8,4 Гц, 1Н, Н-3'), 7,09-7,15 (м, 1Н, Н-5'), 7,52 (ддд, J=8,4 Гц, 7,5 Гц, 1,8 Гц, 1Н, Н-4'), 8,28 (дд, J=8,0 Гц, 1,8 Гц, 1Н, Н-6'), 9,42 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 470 (МН⁺).

Подготовительный пример 76

Получение 2-(2-этоксифенил)-6-иод-5-метил-7-н-пропил-3,5- дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (9), где R¹=СН₃, R²=I, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₂CH₃)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 51, с использованием 4-(2-этоксибензамидо)-2-иод-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-(2-фторэтокси)бензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида; выход: 81%, т.пл. 178-178,5°С (Et₂O/гексан);

ИК (чистый) 3309 (NH), 1667 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,60 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,67-1,79 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,72 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 4,10 (с, 3Н, NCH₃), 4,28 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 7,02 (д, J=8,4 Гц, 1Н, Н-3'), 7,13 (тд, J=8,4 Гц, 1,2 Гц, 1Н, Н-5'), 7,39-7,45 (м, 1Н, Н-4 '), 8,49 (дд, J=7,8 Гц, 1,8 Гц, 1Н, Н-6'), 10,96 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 438 (МН⁺).

Подготовительный пример 77

Получение 6-иод-5-метил-2-(2-н-пропоксифенил)-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (9), где R¹=СН₃, R²=I, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₂CH₃)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 51, с использованием 2-иод-1-метил-4-(2-н-пропоксибензамидо)-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-(2-фторэтокси)бензамидо-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида; выход: 98%, т.пл. 141-142°С (CHCl₃/гексан);

ИК (чистый) 3320 (NH), 1678 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,17 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН₂СН₂СН₃), 1,67-1,79 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,94-2,06 (м, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 2,72 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 4,10 (с, 3Н, NCH₃), 4,17 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 7,03 (д, J=8,4 Гц, 1Н, Н-3'), 7,10-7,15 (м, 1Н, Н-5'), 7,40-7,45 (м, 1Н, Н-4'), 8,50 (дд, J=7,8 Гц, 1,8 Гц, 1Н, Н-6'), 10,98 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 452 (МН⁺).

Подготовительный пример 78

Получение 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-6-иод-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она, соединение формулы (2), где Y=Cl, R¹=СН₃, R²=I, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₂CH₃)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 48, с использованием 2-(2-этоксифенил)-6-иод-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она; выход:

75%, т.пл. 197°С разл. (CHCl₃/гексан);

ИК (чистый) 3327 (NH), 1670 (С=O), 1174 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, CH₂СН₂СН₃), 1,66 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,67-1,79 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,74 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 4,11 (с, 3Н, NCH₃), 4,42 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 7,21 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 8,08 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 9,13 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,58 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 518 (MH⁺-H₂O).

Подготовительный пример 79

Получение 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-6-иод-5-метил-7-н-пропил-З3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (2), где Y=Cl, R¹=СН₃, R²=I, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₂CH₃)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 48, с использованием 6-иод-5-метил-2-(2-н-пропоксифенил)-7-н-пропил-З,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она; выход:

93%, т.пл. 177°С разл. (CHCl₃/Et₂O);

ИК (чистый) 3323 (NH), 1679 (С=O), 1175 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН₂СН₂СН₃), 1,67-1,79 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,00-2,12 (м, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 2,74 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 4,11 (с, 3Н, NCH₃), 4,30 (т, J=6,3 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 7,21 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 8,08 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 9,14 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,61 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 532 (МН⁺-Н₂О).

Подготовительный пример 80

Получение 2-(5-(4-цианометил)пиперидин-1-илсульфонил)-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(цианометил)пиперидин-1-ил)

К смеси 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3, 5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (200 мг, 0,49 ммоль) и 4-(цианометил)пиперидинтрифторуксусной кислоты (139 мг, 0,59 ммоль) в безводном дихлорметане (15 мл) на бане со льдом добавляли триэтиламин (0,20 мл, 1,46 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в атмосфере азота в течение 2-х часов. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и образованный маслянистый остаток очищали ЖХСД на силикагеле (градиентное элюирование: смесь этилацетат/гексан 4:1, затем 2% МеОН в CHCl₃) с получением указанного в заголовке соединения (217 мг, 89%) в виде желтого твердого вещества. Аналитически чистое соединение получали кристаллизацией из EtOH/CHCl₃; т.пл. 217,5-218°С;

ИК (чистый) 3325 (NH), 2246 (CN), 1691 (С=O), 1164 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН=3), 1,42-1,68 (м, 3Н, СН и 2СН_ах). 1,61 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,68-1,80 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,84-1,93 (м, 2Н, 2NCH_eq), 2,29 (д, J=6,6 Гц, 2Н, CH₂CN), 2,40 (тд, J=11,7 Гц, 2,1 Гц, 2Н, 2NCH_ax), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,91 (шир.д, J=11,7 Гц, 2Н, 2NCH_eq), 4,08 (с, 3Н, NCH₃), 4,36 (к, J=7,2 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,82 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,85 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,62 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 498 (МН⁺).

Подготовительный пример 81

Получение 2-(5-(4-цианометил)пиперидин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(цианометил)пиперидин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 80, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4H-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она; выход: 96%, т.пл. 194-194,5°С (EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3304 (NH), 2245 (CN), 1691 (С=O), 1166 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, CH₂CH₂CH₃), 1,18 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН₂СН₂СН₃), 1,41-1,59 (м, 2Н, 2СН_ах), 1,60-1,80 (м, 3Н, СН и СН₂СН₂СН₃), 1,89 (шир.д, J=11,4 Гц, 2Н, CH_eq), 1,98-2,10 (м, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 2,29 (д, J=6,6 Гц, 2Н, CH₂CN), 2,40 (тд, J=12,0 Гц, 2,4 Гц, 2Н, 2NCH_ax), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,91 (шир.д, J=12,0 Гц, 2Н, 2NCH_eq), 4,08 (с, 3Н, NCH₃), 4,25 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,14 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,82 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,65 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 512 (МН⁺).

Подготовительный пример 82

Получение 2-(5-(4-(2-цианоэтил)-пиперидин-1-илсульфонил) -2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4H-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(2-цианоэтил)пиперидин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 80, с использованием 4-(2-цианоэтил)пиперидинтрифторуксусной кислоты вместо 4-(цианометил)пиперидинтрифторуксусной кислоты; выход: 76%, т.пл. 225-225,5°С (EtOH/CHCl₃);

ИК (чистый) 3325 (NH), 2243 (CN), 1692 (С=O), 1162 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,28-1,46 (м, 3Н, СН и 2NCH_ах), 1,57-1,79 (м, 6Н, СН₂СН₂СН₃, CH₂CH₂CN и 2CH_eq), 1,64 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₃СН₃), 2,33-2,39 (м, 4Н, CH₂CH₂CN и 2NCH_ax), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,87 (шир.д, J=11,7 Гц, 2Н, 2NCH_eq), 4,08 (с, 3Н, NCH₃), 4,36 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'). 7,81 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,64 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 512 (МН⁺).

Подготовительный пример 83

Получение 2-(5-(4-(2-цианоэтил)пиперидин-1-илсульфонил)- 2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(2-цианоэтил)пиперидин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 80, с использованием 2-(5- хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 4-(2-цианоэтил) пиперидинтрифторуксусной кислоты вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она и 4-(цианометил)пиперидинтрифторуксусной кислоты; выход: 96%, т.пл. 179-179,5°С (EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3330 (NH), 2243 (CN), 1692 (С=O), 1165 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН₂СН₂СН₃), 1,30-1,42 (м, 2Н, 2СН_ах), 1,57-1,79 (м, 7Н, СН₂СН₂CH₃, СН₂СН₂СН₃ и 2NCH_eq), 1,98-2,10 (м, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃) 2,33-2,39 (м, 2Н, 2NCH_ax), 2,35 (т, J=7,2 Гц, 2Н, CH₂CH₂CN₃), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,87 (шир.д, J=11,7 Гц, 2Н, 2NCH_eq), 4,08 (с, 3Н, NCH₃), 4,25 (т, J=6,3 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,14 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,87 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,69 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 526 (МН⁺).

Подготовительный пример 84

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(этоксикарбонилметил) пиперидин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4H-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(этоксикарбонилметил)пиперидин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 80, с использованием 4-(этоксикарбонилметил)пиперидина вместо 4-(цианометил) пиперидинтрифторуксусной кислоты; выход: 74%, т.пл. 146-147°С (EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3316 (NH), 1738, 1695 (С=O), 1161 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, CH₂CH₂CH₃), 1,22 (т, J=7,5 Гц, 3Н, CO₂CH₂CH₃), 1,31-1,46 (м, 2Н, 2NCH_ах), 1,63 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,67-1,80 (м, 5Н, СН, CH₂CH₂CH₃ и 2CH_eq), 2,21 (д, J=6,6 Гц, 2Н, CH₂CO₂), 2,39 (тд, J=11,7 Гц, 2,1 Гц, 2Н, 2NCH_ax), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,83 (шир.д, J=11,7 Гц, 2Н, 2NCH_eq), 4,08 (с, 3Н, NCH₃), 4,09 (к, J=7,2 Гц, 2Н, CO₂СН₂СН₃), 4,36 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,12 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,85 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,65 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 545 (МН⁺).

Подготовительный пример 85

Получение 2-(5-(4-(этоксикарбонилметил)пиперидин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₂CH₃;

NR⁶R⁷ представляет 4-(этоксикарбонилметил)пиперидин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 80, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 4-(этоксикарбонилметил)пиперидина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она и 4-(цианометил)пиперидинтрифторуксусной кислоты; выход: 93%, т.пл. 147,5-148°С (EtOAc/CHCl₃);

ИК (чистый) 3335 (NH), 1732, 1669 (С=O), 1163 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН₂СН₂СН₃), 1,22 (т, J=6,9 Гц, 3Н, CO₂СН₂СН₃), 1,25-1,46 (м, 2Н, 2СН_ах), 1,66-1,85 (м, 5Н, СН, СН₂СН₂СН₃ и 2CH_eq), 1,98-2,10 (м, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 2,21 (д, J=6,6 Гц, 2Н, СН₂СО₂), 2,33-2,45 (м, 2Н, 2NCH_ax), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,83 (шир.д, J=11,7 Гц, 2Н, 2NCH_eq), 4,08 (с, 3Н, NCH₃), 4,09 (к, J=6,9 Гц, 2Н, CO₂СН₂СН₃), 4,25 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,67 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 559 (МН⁺).

Подготовительный пример 86

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(2-этоксикарбонилэтил) пиперидин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(2-этоксикарбонилэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 80, с использованием 4-(2-этоксикарбонилэтил)пиперидина вместо 4-(цианометил) пиперидинтрифторуксусной кислоты; выход: 77%, т.пл. 139,5-140°С (EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3322 (NH), 1734, 1694 (С=O), 1162 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, CH₂СН₂СН₃), 1,17-1,44 (м, 3Н, СН и 2СН_ax), 1,22 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СО₂СН₂СН₃), 1,52-1,68 (м, 2Н, СН₂СН₂CO₂), 1,63 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,69-1,80 (м, 4Н, СН₂СН₂СН₃ и 2CH_eq), 2,27 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂CO₂), 2,33 (шир.т, J=11,4 Гц, 2Н, 2NCH_ax), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,83 (шир.т, J=11,4 Гц, 2Н, 2NCH_eq), 4,08 (С, 3Н, NCH₃), 4,09 (к, J=7,2 Гц, 2Н, CO₂СН₂СН₃), 4,35 (к, J=7,2 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,12 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,85 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,64 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 559 (МН⁺).

Подготовительный пример 87

Получение 2-(5-(4-(2-этоксикарбонилэтил)пиперидин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO²NR⁶R⁷, R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₂CH₃;

NR⁶R⁷ представляет 4-(2-этоксикарбонилэтил)пиперидин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 80, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4H-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 4-(2-этоксикарбонилэтил)пиперидина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она и 4-(цианометил)пиперидинтрифторуксусной кислоты; выход: 80%, т.пл. 134-135°С (EtOAc/CHCl₃);

ИК (чистый) 3335, 3300 (NH), 1735, 1688 (С=O), 1163 95 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (т, J=7,2 Гц, 3Н, CH₂CH₂CH₃), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН₂СН₂СН₃), 1,22 (т, J=7,2 Гц, 3Н, CO₂СН₂СН₃), 1,21-1,40 (м, 3Н, СН и 2СН_ах). 1,49-1,62 (м, 2Н, СН₂СН₂CO₂), 1,67-1,80 (м, 4Н, СН₂СН₂СН₃ и 2CH_eq), 1,98-2,08 (м, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 2,27 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂CO₂), 2,29-2,38 (м, 2Н, 2NCH_ax), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,83 (шир.д, J=12,6 Гц, 2Н, 2NCH_eq), 4,082 (к, J=7,2 Гц, 2Н, CO₂СН₂СН₃), 4,083 (с, 3Н, NCH₃), 4,24 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,66 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 573 (МН⁺).

Подготовительный пример 88

Получение 2-(5-((S)-1-безилоксикарбонил-2-метилпропил) аминосульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет ((3-1-бензилоксикарбонил-2-метилпропил)амино)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 80, с использованием гидрохлорида сложного L-валинбензилового эфира вместо 4-(цианометил)пиперидинтрифторуксусной кислоты; выход: 79%, т.пл. 103-104°С (EtOAc/Et₂O/гексан);

ИК (чистый) 3327 (NH), 1741, 1674 (С=O), 1164 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,86 (т, J=6,9 Гц, 3Н, СНСН₃), 0,97 (д, J=6,9 Гц, 3Н, СНСН₃), 1,00 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,61 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,68-1,76 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,05-2,21 (м, 1Н, СН(СН₃)₂), 2,72 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,87 (дд, J=9,9 Гц, 5,1 Гц, 1Н, NCHCO₂), 4,08 (с, 3Н, NCH₃), 4,25 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 4,89 (с, 2Н, OCH₂CH₃), 5,27 (д, J=9,9 Гц, 1Н, SO₂NH), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,00 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,10-7,26 (м, 5Н, ArH), 7,84 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,92 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,64 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 581 (МН⁺).

Подготовительный пример 89

Получение 2-(5-((S)-1-бензилоксикарбонил-2-метилпропил) аминосульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет ((3)-1-бензилоксикарбонил-2-метилпропил) амино)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 80, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и гидрохлорида сложного L-валинбензилового эфира вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она и 4-(цианометил)пиперидинтрифторуксусной кислоты; выход: 82%, т.пл. 126-127°С (EtOAc/Et₂O/гексан);

ИК (чистый) 3330 (NH), 1741, 1675 (С=O), 1165 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,86 (т, J=6,9 Гц, 3Н, СНСН₃), 0,97 (д, J=6,9 Гц, 3Н, СНСН₃), 1,01 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,18 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН₂СН₂СН₃), 1,69-1,78 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,98-2,14 (м, 3Н, ОСН₂CH₂СН₃ и СН(СН₃)₂), 2,73 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,88 (дд, J=9,9 Гц, 5,1 Гц, 1Н, NCHCO₂), 4,09 (с, 3Н, NCH₃), 4,19 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 4,89 (с, 2Н, OCH₂Ph), 5,19 (1, J=9,9 Гц, 1Н, SO₂NH), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,02 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,11-7,33 (м, 5Н, ArH), 7,85 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,95 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,67 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 595 (МН⁺).

Подготовительный пример 90

Получение 4-(2-этокси-5-нитробензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (13), где R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 28, с использованием 2-этокси-5-нитробензоилхлорида вместо 2-этоксибензоилхлорида;

выход: 96%, т.пл. 227-227,5°С (CHCl₃/Et₂O);

ИК (чистый) 3447, 3299 (NH), 1657, 1639 (SO), 1341, 1288 (NO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,92 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,46-1,57 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,60 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 2,33 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂CH₂СН₃), 3,85 (с, 3Н, NCH₃), 4,42 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 6,54 (с, 1Н, Н-2), 7,16 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 8,39 (дд, J=9,0 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 9,13 (шир.с, 1Н, NH), 9,16 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'); МС (FAB) м/z 375 (МН+).

Подготовительный пример 91

Получение 4-(5-нитро-2-н-пропоксибензамидо)-1-метил-3-н- пропилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (13), где R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₂CH₃)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 28, с использованием 5-нитро-2-н-пропоксибензоилхлорида вместо 2-этоксибензоилхлорида; выход: 94%, т.пл. 224-224,5°С (CHCl₃/Et₂O);

ИК (чистый) 3388, 3186 (NH), 1659, 1639 (С=O), 1341, 1277 (NO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,91 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,09 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН₂СН₂СН₃), 1,47-1,59 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,91-2,03 (м, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 2,32 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,85 (с, 3Н, NCH₃), 4,30 (т, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 6,54 (с, 1Н, Н-2), 7,16 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 8,39 (дд, J=8,7 Гц, 3,0 Гц, 1Н, Н-4'), 9,12 (шир.с, 1Н, NH), 9,16 (д, J=3,0 Гц, 1Н, Н-6'); МС (FAB) м/z 389 (МН⁺).

Подготовительный пример 92

Получение 2-(2-этокси-5-нитрофенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (10), где R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 51, с использованием 4-(2-этокси-5-нитробензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-(2-фторэтокси)бензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида; выход: 77%, т.пл. 211-211,5°С (CHCl₃/Et₂O);

ИК (чистый) 3327 (NH), 1684 (С=O), 1341, 1268 (NO₃) см^-1;

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3Н, CH₂СН₂СН₃), 1,37 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,58-1,70 (м, 2Н, СН₂CH₂СН₃), 2,59 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,99 (с, 3Н, NCH₃), 4,27 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 7,23 (с, 1Н, Н-2), 7,36 (д, J=9,3 Гц, 1Н, Н-3'), 8,35 (дд, J=9,3 Гц, 3,0 Гц, 1Н, Н-4'), 8,43 (д, J=3,0 Гц, 1Н, Н-6'), 11,75 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 357 (МН⁺).

Подготовительный пример 93

Получение 5-метил-2-(5-нитро-2-н-пропоксифенил)-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (10), где R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₂CH₃)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 51, с использованием 1-метил-4-(5-нитро-2-н-пропоксибензамидо)-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-(2-фторэтокси)бензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида; выход: 95%, т.пл. 181,5°С разл. (CHCl₃/Et₂O);

ИК (чистый) 3324 (NH), 1689 (С=O), 1345, 1273 (NO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,02 (т, J=7,5 Гц, 3Н, CH₂CH₂CH₃), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН₂СН₂СН₃), 1,68-1,82 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,91-2,12 (м, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 2,75 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 4,09 (с, 3Н, NCH₃), 4,28 (т, J=6,3 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃)), 6,91 (с, 1Н, Н-2), 7,12 (д, J=9,3 Гц, 1Н, Н-3'), 8,30 (дд, J=9,3 Гц, 3,0 Гц, 1Н, Н-4'), 9,36 (д, J=3,0 Гц, 1Н, Н-6'), 10,61 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 371 (МН⁺).

Подготовительный пример 94

Получение 2-(5-амино-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (3), где R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃)

Смесь 2-(2-этокси-5-нитрофенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (443 мг, 1,21 ммоль) и 5% Pd/C (43 мг) в ТГФ (10 мл) и EtOH (10 мл) три раза продували водородом и энергично перемешивали в атмосфере водорода (1 атм, баллон) при комнатной температуре в течение 5 часов. Смесь фильтровали через слой целита и фильтрат выпаривали досуха при пониженном давлении. Образованный желтый остаток очищали ЖХСД на силикагеле (1% МеОН в CHCl₃) с получением указанного в заголовке соединения (388 мг, 98%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Аналитически чистое соединение получали кристаллизацией из смеси EtOAc/гексан;

т.пл. 165,5-166°С;

ИК (чистый) 3542, 3329, 3297 (NH), 1647 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,01 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,53 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,68-1,80 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,72 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 4,07 (с, 3Н, NCH₃), 4,16 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 6,76 (дд, J=9,0 Гц, 3,0 Гц, 1Н, Н-4'), 6,85 (с, 1Н, Н-2), 6,87 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,85 (д, J=3,0 Гц, 1Н, Н-6'); МС (FAB) м/z 327 (МН⁺).

Подготовительный пример 95

Получение 2-(5-амино-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4H-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (3), где R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 94, с использованием 5-метил-2-(5-нитро-2-н-пропоксифенил)-7-н-пропил-3,5-дигидро-4H-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(2-этокси-5-нитрофенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она; выход: 63%, т.пл. 94-96,5°С (CHCl₂/MeOH/Et₂O);

ИК (чистый) 3505, 3439, 3312 (NH), 1676 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3Н, CH₂СН₂СН₃), 1,23 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН₂СН₂СН₃), 1,84-2,03 (м, 4Н, СН₂СН₂СН₃ и ОСН₂СН₂СН₃), 2,84 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 4,20 (т, J=6,3 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 4,22 (с, 3Н, NCH₃), 5,13 (шир.с, 2Н, NH₂), 6,94 (дд, J=8,7 Гц, 3,0 Гц, 1Н, Н-4'), 7,15 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,44 (с, 1Н, Н-2), 7,45 (д, J=3,0 Гц, 1Н, Н-6'), 11,57 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 341 (МН+).

Подготовительный пример 96

Получение 4-(5-бром-2-этоксибензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (14), где R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 28, с использованием 5-бром-2-этоксибензоилхлорида вместо 2-этоксибензоилхлорида;

выход: 98%, т.пл. 158-159°С (EtOAc/Et₂O/гексан);

ИК (чистый) 3445, 3174 (NH), 1656 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,92 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,47-1,59 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,52 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 2,32 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,85 (с, 3Н, NCH₃), 4,27 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 6,52 (с, 1Н, Н-2), 6,93 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,59 (дд, J=9,0 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,40 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 9,28 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 391 (MH⁺-H₂O).

Подготовительный пример 97

Получение 4-(5-бром-2-н-пропоксибензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (14), где R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 28, с использованием 5-бром-2-н-пропоксибензоилхлорида вместо 2-этоксибензоилхлорида; выход: 89%, т.пл. 148-150°С (CHCl₃/гексан);

ИК (чистый) 3315, 3174 (NH), 1659, 1642 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,91 (т, J=7,5 Гц, 3Н, CH₂СН₂СН₃), 1,05 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН₂СН₂СН₃), 1,46-1,56 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,85-1,97 (м, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 2,31 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,84 (с, 3Н, NCH₃), 4,16 (т, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 6,53 (с, 1Н, Н-2), 6,94 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,59 (дд, J=9,0 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,40 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 9,28 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 405 (MH⁺-H₂O).

Подготовительный пример 98

Получение 2-(5-бром-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (11), где R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 51, с использованием 4-(5-бром-2-этоксибензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-(2-фторэтокси)бензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида; выход: 80%, т.пл. 151,5-152° (EtOAc/Et₂O/гексан);

ИК (чистый) 3318 (NH), 1690 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,02 (т, J=7,5 Гц, 3Н, CH₂СН₂СН₃), 1,59 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,67-1,80 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,73 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 4,08 (с, 3Н, NCH₃), 4,25 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 6,87 (с, 1Н, Н-2), 6,90 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,49 (дд, J=9,0 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,59 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,79 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 390 (М⁺).

Подготовительный пример 99

Получение 2-(5-бром-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (11), где R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₂CH₃)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 51, с использованием 4-(5-бром-2-н-пропоксибензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-(2-фторэтокси)бензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида; выход: 76%, т.пл. 118-119°С (EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3324 (NH), 1696 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,02 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂CH₂СН₃), 1,15 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН₂СН₂СН₃), 1,68-1,80 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,93-2,05 (м, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 2,73 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 4,08 (с, 3Н, NCH₃), 4,14 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 6,88 (с, 1Н, Н-2), 6,91 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,50 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,60 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,82 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 404 (М⁴).

Подготовительный пример 100

Получение 2-(5-циано-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она (соединение формулы (4), где R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃)

Смесь 2-(5-бром-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (560 мг, 1,43 ммоль) и цианида меди (I) (2,57 г, 28,7 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (10 мл) нагревали при 190°С в течение 5 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в охлажденную на бане со льдом смесь 29% водного раствора аммиака (70 мл) и воды (140 мл) и полученную темно-синюю суспензию перемешивали в течение 1 часа на бане со льдом. Смесь экстрагировали CHCl₃ (80 мл×3), объединенный органический слой сушили (MgSO₄), фильтровали и фильтрат выпаривали досуха при пониженном давлении. Неочищенный остаток отверждали с использованием смеси Et₂О/гексан и полученное твердое вещество очищали ЖХСД на силикагеле (1% МеОН в CHCl₃) с получением указанного в заголовке соединения (376 мг, 78%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Аналитически чистое соединение получали кристаллизацией из CHCl₃/Et₂O; т.пл. 232,5-233°С;

ИК (чистый) 3329 (NH), 2228 (CN), 1692 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,02 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,63 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,68-1,79 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,73 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 4,08 (с, 3Н, NCH₃), 4,35 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 6,90 (с, 1Н, Н-2), 7,09 (д, J-8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,69 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,82 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,62 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 337 (МН⁺).

Подготовительный пример 101

Получение 2-(5-циано-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она (соединение формулы (4), где R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₂CH₃)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 100, с использованием 2-(5-бром-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(5-бром-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4H-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она; выход: 84%, т.пл. 179-180,5° (CHCl₃/гексан);

ИК (чистый) 3333 (NH), 2225 (CN), 1689 (С=O) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,02 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,18 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН₂СН₂СН₃), 1,68-1,80 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,98-2,09 (м, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 2,73 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 4,08 (с, 3Н, NCH₃), 4,24 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 6,90 (с, 1Н, Н-2), 7,10 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,69 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,83 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,66 (шир.с, 1H, NH); MC (FAB) m/z 351 (MH⁺).

Пример 1

Получение 2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SONR⁶R⁷, R¹=СН₃, R²=Br, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-метилпиперазин-1-ил)

К смеси 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (170 мг, 0,41 ммоль) и 1-метилпиперазина (69 мкл, 0,62 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (10 мл) или EtOH (10 мл) добавляли триэтиламин (115 мкл, 0,83 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1-12 часов. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и полученный желтый остаток очищали ЖХСД на силикагеле (градиентное элюирование: 2% МеОН в CHCl₃, затем 3% МеОН в CHCl₃) с получением указанного в заголовке соединения (161 мг, 82%) в виде желтоватого твердого вещества. Аналитически чистое соединение получали кристаллизацией из смеси EtOAc/гексан, т.пл. 220,5-221°С;

ИК (чистый) 3334 (NH), 1678 (С=O), 1172 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂CH₂СН₃), 1,63 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,67-1,79 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,27 (с, 3Н, NCH₃), 2,49 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH₂), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,11 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₂), 4,08 (с, 3Н, NCH₃), 4,35 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 6,88 (с, 1H, H-2), 7,12 (д, J=8,7 Гц, 1H, H-3'), 7,81 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1H, Н-4'), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1H, Н-6'), 10,60 (шир.с, 1H, NH); МС (FAB) м/z 474 (МН⁺).

Пример 2

Получение гидрохлорида 2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SONR⁶R⁷, R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-метилпиперазин-1-ил)

К раствору 2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил) фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она (77 мг, 0,16 ммоль) в безводном СН₂Cl₂ (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли 1М эфирный раствор HCl (180 мкл, 0,18 ммоль) и раствор перемешивали в течение примерно 10 минут. Реакционную смесь медленно выливали в безводный простой эфир (50 мл) и полученный желтый осадок собирали фильтрацией. Отфильтрованное твердое вещество растворяли в Н₂O (20 мл), фильтровали через мембранный фильтр (0,45 мкм) и фильтрат сушили вымораживанием с получением указанного в заголовке соединения (79 мг, 95%) в виде не совсем белого хлопьевидного твердого вещества; т.пл. 131,5°С разл.;

ИК (чистый) 3334 (NH), 1686 (С=O), 1163 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,36 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,58-1,70 (м, 2Н, СН₂CH₂СН₃), 2,58 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,66-2,83 (шир.с, 5Н, NCH₃ и 2SO₂NCH_ax), 3,05-3,22 (м, 2Н, 2SO₂NCH_eq), 3,35-3,54 (м, 2Н, 2 ⁺HNCH_ax), 3,72-3,88 (м, 2Н, 2 ⁺HNCH_eq), 3,99 (с, 3Н, NCH₃), 4,24 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 7,23 (с, 1Н, Н-2), 7,41 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,86 (дд, J=9,0 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 7,97 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,58 (шир.с, 1Н, NH⁺), 11,75 (шир.с, 1Н, NH).

Пример 3

Получение 2-(5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SONR⁶R⁷, R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-метилпиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-З,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она;

выход: 81%, т.пл. 183-183,5°С (EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3297 (NH), 1695 (С=O), 1171 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂CH₂СН₃), 1,18 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН₂СН₂СН₃), 1,67-1,79 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,98-2,07 (м, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 2,27 (с, 3Н, NCH₃), 2,49 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH₂), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,11 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₂), 4,08 (с, 3Н, NCH₃), 4,24 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 6,88 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,88 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,67 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 488 (MH⁺).

Пример 4

Получение гидрохлорида 2-(5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4H-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SONR⁶R⁷, R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃;

NR⁶R⁷ представляет 4-метилпиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 2, с использованием 2-(5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она вместо 2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4H-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она; выход: 93%, т.пл. 124,5°С разл.,

ИК (чистый) 3348 (NH), 1680 (С=O), 1167 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН₂СН₂СН₃), 1,57-1,70 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,70-1,81 (м, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 2,58 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,75 (с, 3Н, NCH₃), 2,76-2,80 (м, 2Н, 2SO₂NCH_ax). 3,08-3,22 (м, 2Н, 2SO₂NCH_eq), 3,35-3,50 (м, 2Н, 2 ⁺HNCH_ax), 3,81 (шир.д, J=12,3 Гц, 2Н, 2 ⁺HNCH_eq), 3,99 (с, 3Н, NCH₃), 4,14 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 7,24 (с, 1Н, Н-2), 7,42 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,87 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 7,98 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,93 (шир.с, 1Н, NH^, 11,76 (шир.с, 1Н, NH).

Пример 5

Получение 2-(2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил) фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SONR⁶R⁷, R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-этилпиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 1-этилпиперазина вместо 1-метилпиперазина; выход: 89%, т.пл. 200-200,5°С (CHCl₃/EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3332 (NH), 1680 (С=O), 1172 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,02 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH₂СН₃), 1,63 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,67-1,77 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,40 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH₂СН₃), 2,53 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH₂), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,11 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₂), 4,08 (с, 3Н, NCH₃), 4,35 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 6,88 (с, 1Н, Н-2), 7,12 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,80 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,62 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 488 (МН⁺).

Пример 6

Получение 2-(2-этокси-5-(4-н-пропилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SONR⁶R⁷, R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-н-пропилпиперазин-1-ил) Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 1-н-пропилпиперазина вместо 1-метилпиперазина; выход: 76%, т.пл. 202,5°С разл. (CHCl₃/Et₂О/гексан);

ИК (чистый) 3332 (NH), 1677 (С=O), 1170 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,90 (т, J=7,5 Гц, 3Н, NCH₂CH₂CH₃), 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,37-1,50 (м, 2Н, NCH₂СН₂СН₃), 1,63 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,64-1,77 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,28 (дд, J=7,8 Гц, 7,5 Гц, 2Н, NCH₂СН₂СН₃), 2,52 (дд, J=4,8 Гц, 3,9 Гц, 2Н, 2NCH₂), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,10 (дд, J=4,8 Гц, 3,9 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₂), 4,08 (с, 3Н, NCH₃), 4,35 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 6,88 (с, 1Н, Н-2), 7,12 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,80 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,63 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 502 (МН⁺).

Пример 7

Получение гидрохлорида 2-(2-этокси-5-(4-н-пропилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4H-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SONR⁶R⁷, R¹=СН₃, R²=Br, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-н-пропилпиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 2, с использованием 2-(2-этокси)-5-(4-н-пропилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5- дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она; выход: 98%, т.пл. 232,5°С разл.

ИК (чистый) 3334 (NH), 1686 (С=O), 1163 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,87 (т, J=7,5 Гц, 3Н, NCH₂СН₂СН₃), 0,93 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,36 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,56-1,72 (м, 4Н, СН₂СН₂СН₃ и NCH₂CH₂), 2,58 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,82 (шир.дд, J=12,3 Гц, 11,7 Гц 2Н, 2SO₂NCH_ax), 2,94-3,07 (м, 2Н, NCH₂CH₂CH₃), 3,05-3,17 (м, 2Н, 2SO₂NCH_eq), 3,47-3,58 (м, 2Н, 2 ⁺HNCH_ax), 3,79 (шир.д, J=11,7 Гц, 2Н, 2 ⁺HNCH_eq), 3,99 (с, 3Н, NCH₃), 4,24 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 7,25 (с, 1Н, Н-2), 7,42 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,87 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 7,98 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,69 (шир.с, 1Н, NH*), 11,82 (шир.с, 1Н, NH).

Пример 8

Получение 2-(2-этокси-5-(4-изопропилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SONR⁶R⁷, R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-изопропилпиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 1-изопропилпиперазина вместо 1-метилпиперазина; выход: 87%, т.пл. 241,5°С разл. (CHCl₃/Et₂O);

ИК (чистый) 3333 (NH), 1680, 1672 (С=O), 1177 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,990 (т, J=7,5 Гц, 3Н, CH₂СН₂СН₃), 0,993 (т, J=6,6 Гц, 6Н, СН(СН₃)₂)г 1.63 (т, J=6,9 Гц, ЗН, ОСН₂СН₃), 1,67-1,77 (м, 2Н, CH₂СН₂СН₃), 2,60 (дд, J=4,8 Гц, 4,5Гц, 4Н, NCH₂), 2,61-2,68 (м, 1Н, СН(СН₃)₂), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,09 (дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₂), 4,08 (с, 3Н, NCH₂), 4,35 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 6,88 (с, 1Н, Н-2), 7,11 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,80 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,62 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 502 (MH⁺).

Пример 9

Получение гидрохлорида 2-(2-этокси-5-(4-изопропилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SONR⁶R⁷, R¹=СН₃, R²=Br, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-изопропилпиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 2, с использованием 2-(2-этокси-5-(4-изопропилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она; выход:

98%, т.пл. 244,5°С разл.;

ИК (чистый) 3336 (NH), 1684 (С=O), 1166 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,23 (т, J=6,6 Гц, 6Н, СН(СН₃)₂), 1,37 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,57-1,72 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,58 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,76-2,88 (м, 2Н, 2SO₂NCH_ax), 3,07-3,19 (м, 2Н, 2SO₂NCH_eq), 3,30-3,56 (м, 3Н, СН(СН₃)₂ и 2 ⁺HNCH_ax), 2,82 (шир.д, J=12,3 Гц, 2Н, 2 ⁺HNCH_eq), 3,99 (с, 3Н, NCH₃), 4,24 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 7,24 (с, 1Н, Н-2), 7,42 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,88 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 7,99 (д, J-2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,38 (шир.с, 1Н, NH⁺), 11,78 (шир.с, 1Н, NH).

Пример 10

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(2-фторэтил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SONR⁶R⁷, R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием гидрохлорида 1-(2-фторэтил)пиперазина вместо 1-метилпиперазина; выход: 92%, т.пл. 204,5-205°С (EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3335 (NH), 1678 (С=O), 1169 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,64 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,66-1,79 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,62-2,75 (м, 8Н, NCH₂CH₂F, 2NCH₂ и СН₂СН₂СН₃), 3,13 (дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₂), 4,08 (с, 3Н, NCH₃), 4,35 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 4,49 (ддд, J=47,4 Гц, 5,1 Гц, 4,5 Гц, 2Н, NCH₂CH₂F), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,12 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,80 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,63 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 506 (МН⁺).

Пример 11

Получение гидрохлорида 2-(2-этокси-5-(4-(2-фторэтил) пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро- 4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SONR⁶R⁷, R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 2, с использованием 2-(2-этокси-5-(4-(2-фторэтил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она; выход:

99%, т.пл. 76°С разл.;

ИК (чистый) 3333 (NH), 1684 (С=O), 1164 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3Н, CH₂СН₂СН₃), 1,36 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,58-1,70 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,58 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,74-2,91 (м, 2Н, 2SO₂NCH_ax), 3,18-3,33 (м, 2Н, 2SO₂NCH_eq), 3,47-3,68 (м, 4Н, NCH₂CH₂F и 2 ⁺HNCH_ax), 3,73-3,87 (м, 2Н, 2 ⁺HNCH_eq), 3,99 (с, 3Н, NCH₃), 4,24 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 4,85 (шир.д, J=47,1 Гц, 2Н, NCH₂CH₂F), 7,25 (с, 1Н, Н-2), 7,42 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,87 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 7,98 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 11,14 (шир.с, 1Н, NH⁺, 11,87 (шир.с, 1Н, NH).

Пример 12

Получение 2-(5-(4-(2-фторэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SONR⁶R⁷, R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она и гидрохлорида 1-(2-фторэтил)пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина;

выход: 82%, т.пл. 158-159°С (EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3339 (NH), 1673 (С=O), 1168 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН₂СН₂СН₃), 1,67-1,79 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,98-2,10 (м, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 2,62-2,75 (м, 8Н, NCH₂CH₂F, 2NCH₂ и СН₂СН₂СН₃), 3,13 (дд, J=5,1 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₂), 4,08 (с, 3Н, NCH₃), 4,24 (т, J=6,5 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 4,99 (ддд, J=47,7 Гц, 5,1 Гц, 4,5 Гц, 2Н, NCH₂CH₂F), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,80 (дд, J=9,0 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,88 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,66 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 520 (МН⁺).

Пример 13

Получение гидрохлорида 2-(5-(4-(2-фторэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SONR⁶R⁷, R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 2, с использованием 2-(5-(4-(2-фторэтил) пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н- пропил-3, 5-дигидро-4Н-пиррол[3, 2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-З,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она; выход:

99%, т.пл. 107°С разл.;

ИК (чистый) 3351 (NH), 1677 (С=O), 1168 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН₂СН₂СН₃), 1,58-1,70 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,70-1,80 (м, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 2,58 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,74-2,88 (м, 2Н, 2SO₂NCH_ax), 3,17-3,34 (м, 2Н, 2SO₂NCH_eq), 3,46-3,68 (м, 4Н, NCH₂CH₂F и 2 ⁺HNCHax), 3,73-3,87 (м, 2Н, 2 ⁺HNCH_eq), 3,99 (с, 3Н, NCH₃), 4,15 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 4,84 (шир.д, J=48,0 Гц, 2Н, NCH₂CH₂F), 7,24 (с, 1Н, Н-2), 7,43 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,87 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 7,98 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 11,03 (шир.с, 1Н, NH⁺), 11,80 (шир.с, 1Н, NH).

Пример 14

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SONR⁶R⁷, R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(3-фторпропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием гидрохлорида 1-(3-фторпропил)пиперазина вместо 1-метилпиперазина; выход: 85%, т.пл. 217,5-218°С (EtOAc/CHCl₃/гексан);

ИК (чистый) 3333 (NH), 1676 (С=O), 1169 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂CH₂СН₃), 1,64 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,69-1,89 (м, 4Н, CH₂CH₂CH₂F и СН₂СН₂СН₃), 2,47 (т, J=7,5 Гц, 2Н, NCH₂CH₂), 2,54 (дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH₂), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,10 (дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₂), 4,08 (с, 3Н, NCH₃), 4,35 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 4,43 (дт, J=46,8 Гц, 6,0 Гц, 2Н, CH₂CH₂F), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,63 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 520 (МН⁺).

Пример 15

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-7-этил-5-метил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SONR⁶R⁷, R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(3-фторпропил)пиперазин-1-ил)

Смесь 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида (270 мг, 0,52 ммоль) и трет-BuOK (244 мг, 2,16 ммоль) в безводном трет-BuOH (10 мл) нагревали при 80°С в атмосфере азота в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали досуха в вакууме. Полученный остаток разбавляли водой (20 мл), подкисляли до рН приблизительно 8 1N водным раствором HCl и экстрагировали СН₂Cl₂ (2×50 мл). Объединенный органический слой сушили (MgSO₄), фильтровали и выпаривали досуха в вакууме с получением белого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали ЖХСД на силикагеле (3% МеОН в CHCl₃) с получением указанного в заголовке соединения (247 мг, 95%) в виде белого твердого вещества. Аналитически чистое соединение получали кристаллизацией из смеси CH₂Cl₂/EtOAc/гексан; т.пл. 193-194°С;

ИК (чистый) 3328 (NH), 1670 (С=O), 1165 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,32 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₃), 1,64 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,71-1,89 (м, 2Н, CH₂CH₂F), 2,47 (т, J=7,5 Гц, 2Н, NCH₂CH₂), 2,54 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH₂), 2,77 (к, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₃), 3,10 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₃), 4,08 (с, 3Н, NCH₃), 4,36 (к, J=7,2 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 4,43 (дт, J=47,1 Гц, 6,0 Гц, 2Н, CH₂CH₂F), 6,90 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,80 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,64 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 506 (МН⁺).

Пример 16

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-7-(3-фторпропил)-5-метил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SONR⁶R⁷, R¹=СН₃, R²=H, R³=CH₂CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(3-фторпропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 15, с использованием 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-3-(3-фторпропил)-1-метилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида; выход: 87%, т.пл. 225°С разл. (СН₂Cl₂/простой эфир);

ИК (чистый) 3330 (NH), 1680 (С=O), 1171 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,64 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,71-1,88 (м, 2Н, NCH₂CH₂CH₂F), 2,03-2,23 (м, 2Н, CH₂CH₂CH₂F), 2,47 (т, J=7,2 Гц, 2Н, NCH₂CH₂), 2,54 (дд, J=5,1 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH₂), 2,86 (т, J=7,5 Гц, 2Н, CH₂CH₂CH₂F), 3,10 (дд, J=5,1 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₂), 4,09 (с, 3Н, NCH₃), 4,36 (к, J=7,2 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 4,41 (дт, J=47,1 Гц, 6,0 Гц, 2Н, NCH₂CH₂CH₂F), 4,52 (дт, J=47,4 Гц, 6,0 Гц, 2Н, CH₂CH₂CH₂F), 6,92 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,82 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,67 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 538 (МН⁺).

Пример 17

Получение 7-циклопропилметил-2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹ = СНз, R² =^{H, R3-циклопропилметил, R4=CH₂CH_з; NR6R7 представляет 4-(3-фторпропил)пиперазин-1-ил)}

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 15, с использованием 3-циклопропилметил-4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-1-метилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида; выход: 92%, т.пл. 223-224,5⁰C (СН₂Cl₂/EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3328 (NH), 1685 (C=O), 1171 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,27-0,32 (м, 2Н, с-С₃Н₅), 0,49-0,55 (м, 2Н, с-С₃Н₅), 0,98-1,12 (м, 1Н, с-С₃Н₅), 1,64 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,70-1,89 (м, 2Н, CH₂CH₂F), 2,47 (т, J=7,5 Гц, 2Н, NCH₂CH₂), 2,54 (дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH₂), 2,65 (д, J=6,9 Гц, 2Н, СНСН₂), 3,10 (дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₂), 4,10 (с, 3Н, NCH₃), 4,36 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 4,43 (дт, J=47,1 Гц, 6,0 Гц, 2Н, CH₂CH₂F), 7,00 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,80 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,65 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 532 (МН⁺).

Пример 18

Получение 2- (2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-этил-7-этил-3,5-дигидро-4H-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(3-фторпропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 15, с использованием 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-1-этил-3-этилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида; выход: 87%, т.пл. 182-182,5°C (СН₂Cl₂/EtOAc/простой эфир);

ИК (чистый) 3334 (NH), 1681 (С=O), 1166 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,33 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₃), 1,48 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH₂СН₃), 1,65 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,71-1,89 (м, 2Н, CH₂CH₂CH₂F), 2,47 (т, J=7,2 Гц, 2Н, CH₂CH₂CH₂F), 2,54 (дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH₂), 2,78 (к, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₃), 3,08 (дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₂), 4,36 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 4,43 (дт, J=47,1 Гц, 6,0 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₂F), 4,46 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH₂СН₃), 6,98 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,80 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,89 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,67 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 520 (МН⁺).

Пример 19

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-этил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(3-фторпропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 15, с использованием 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-1-этил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-З-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида; выход: 95%, т.пл. 163-164°С (EtOAc/простой эфир/гексан);

ИК (чистый) 3332 (NH), 1671 (С=O), 1174 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, NCH₂СН₃), 1,64 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,68-1,80 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,40 (к, J=7,2 Гц, 2Н, СН₂NCH₂СН₃), 2,53 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH₂), 2,72 (к, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,11 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₂), 4,35 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 4,45 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH₂СН₃), 6,69 (с, 1Н, Н-2), 7,12 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,80 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,88 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,65 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 502 (МН⁺).

Пример 20

Получение 2-(2-этокси-5-(4-изопропилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-этил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-изопропилпиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 15, с использованием 4-(2-этокси-5-(4-изопропилпиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-1-этил-З-н-пропилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида, выход: 90%, т.пл. 179,5-180°С (СН₂Cl₂/EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3331 (NH), 1678 (С=O), 1174 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,00 (т, J=6,6 Гц, 6Н, СН(СН₃)₂), 1,48 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH₂CH₃), 1,64 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,68-1,80 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,60 (дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH₂), 2,65-2,74 (м, 1Н, СН(СН₃)₂), 2,72 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,09 (шир.дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₂), 4,35 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 4,45 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH₂СН₃), 6,96 (с, 1Н, Н-2), 7,11 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,80 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,88 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,65 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 516 (МН⁺).

Пример 21

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-этил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(3-фторпропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 15, с использованием 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-1-этил-З-н-пропилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида; выход: 93%, т.пл. 187-188°С (СН₂Cl₂/EtOAc/простой эфир);

ИК (чистый) 3334 (NH), 1676 (С=O), 1173 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,48 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH₂СН₃), 1,64 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,68-1,89 (м, 4Н, СН₂СН₂СН₃ и CH₂CH₂CH₂F), 2,47 (т, J=7,2 Гц, 2Н, CH₂CH₂CH₂F), 2,54 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH₂), 2,72 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,10 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₂), 4,36 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 4,43 (дт, J=47,1 Гц, 6,0 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₂F), 4,46 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH₂СН₃), 6,97 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,89 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,67 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 534 (МН⁺).

Пример 22

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-этил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 15, с использованием 4-(2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-1-этил-З-н-пропилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида; выход: 93%, т.пл. 159-160,5°С (EtOAc/простой эфир/гексан);

ИК (чистый) 3324 (NH), 1688 (С=O), 1167 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,48 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH₂СН₃), 1,65 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,68-1,81 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,55 (т, J=5,4 Гц, 2Н, NCH₂CH₂OH), 2,61 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH₂), 2,72 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,12 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₂), 3,57 (т, J=5,4 Гц, 2Н, NCH₂CH₂OH), 4,37 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 4,46 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH₂СН₃), 6,97 (с, 1Н, Н-2), 7,14 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,82 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,89 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,67 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 518 (МН⁺).

Пример 23

Получение 2-(2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил) фенил) -5-этил-7- (3-фторпропил) -3, 5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-этилпиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 15, с использованием 4-(2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-1-этил-3-(3-фторпропил) пиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил) пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида; выход: 93%, т.пл. 161-162°С (EtOAc/простой эфир/гексан);

ИК (чистый) 3330 (NH), 1680 (С=O), 1171 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,02 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН₃NCH₂СН₃), 1,49 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН₂NCH₂СН₃), 1,65 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 2,06-2,22 (м, 2Н, CH₂CH₂CH₂F), 2,40 (т, J=7,2 Гц, 2Н, CH₂NCH₂CH₃), 2,53 (дд, J=5,1 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH₂), 2,87 (т, J=7,5 Гц, 2Н, CH₂CH₂CH₂F), 3,11 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₂), 4,36 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 4,46 (к, J=7,2 Гц, 2Н, CHNCH₂СН₃), 4,52 (дт, J=47,4 Гц, 6,0 Гц, 2Н, CH₂CH₂CH₂F), 7,00 (с, 1Н, Н-2), 7,12 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,71 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 520 (МН⁺).

Пример 24

Получение 2-(5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-этил-7-(3-фторпропил)-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-этилпиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 15, с использованием 4-(5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксибензамидо)-1-этил-3-(3-фторпропил) пиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида; выход: 92%, т.пл. 137-138°С (EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3320 (NH), 1688 (С=O), 1168 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,02 (т, J=7,5 Гц, 3Н, OCH₂NCH₂CH₃), 1,19 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН₂NCH₂СН₃), 1,49 (т, J=7,2 Гц, 3Н, CHNCH₂СН₃), 1,99-2,23 (м, 4Н, CH₂CH₂CH₂F и ОС₂NCH₂СН₃), 2,40 (к, J=7,2 Гц, 2Н, СН₂NCH₂СН₃), 2,53 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH₂), 2,87 (т, J=7,5 Гц, 2Н, CH₂CH₂CH₂F), 3,11 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₂), 4,24 (т, J=6,3 Гц, 2Н, ОСН₂NCH₂СН₃), 4,46 (к, J=7,2 Гц, 2Н, CHNCH₂СН₃), 4,52 (дт, J=47,1 Гц, 6,0 Гц, 2Н, CH₂CH₂CH₂F), 6,99 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,88 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,73 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 552 (МН⁺).

Пример 25

Получение 2-(2-этокси-5-(4-изопропилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-этил-7-(3-фторпропил)-З,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-изопропилпиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 15, с использованием 4-(2-этокси-5-(4-изопропилпиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-1-этил-3-(3-фторпропил)пиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида; выход: 82%, т.пл. 182-182,5°С (СН₂Cl₂/EtOAc/простой эфир);

ИК (чистый) 3330 (NH), 1677 (С=O), 1173 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,98 (т, J=6,6 Гц, 6Н, СН(СН₃)₂), 1/49 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH₂СН₃), 1,65 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 2,04-2,23 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃F), 2,60 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH₂), 2,62-2,71 (м, 1Н, СН(СН₃)₂), 2,87 (т, J=7,5 Гц, 2Н, CH₂CH₂CH₂F), 3,09 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₂), 4,35 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 4,45 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH₂СН₃), 4,52 (дт, J=47,4 Гц, 6,0 Гц, 2Н, CH₂CH₂CH₂F), 6,99 (с, 1Н, Н-2), 7,11 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,80 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д. J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,70 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 534 (МН⁺).

Пример 26

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-этил-7-(3-фторпропил)-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(3-фторпропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 15, с использованием 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-1-этил-3-(3-фторпропил)пиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида; выход: 93%, т.пл. 194-194,5°С (CH₂Cl₂/EtOAc/простой эфир);

ИК (чистый) 3330 (NH), 1682 (С=O), 1166 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,49 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH₂СН₃), 1,65 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,71-1,89 (м, 2Н, NCH₂CH₂CH₂F), 2,05-2,23 (м, 2Н, CH₂CH₂CH₂F), 2,47 (т, J=7,2 Гц, 2Н, NCH₂CH₂CH₂F), 2,54 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH₂), 2,87 (т, J=7,5 Гц, 2Н, CH₂CH₂CH₂F), 3,10 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₂), 4,36 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 4,43 (дт, J=47,4 Гц, 6,0 Гц, 2Н, NCH₂CH₂CH₂F), 4,46 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH₂СН₃), 4,52 (дт, J=47,4 Гц, 6,0 Гц, 2Н, CH₂CH₂CH₂F), 7,00 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,82 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,87 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,70 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 552 (МН⁺).

Пример 27

Получение бисульфата 2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил) пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-этил-7-(3-фторпропил)-3,5- дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(3-фторпропил) пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 2, с использованием 2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-этил-7-(3-фторпропил)-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 10% этанольного раствора H₂SO₄ вместо 2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1N эфирного раствора HCl; выход: 95%, т.пл. 90,5-91°С;

ИК (чистый) 3330 (NH), 1717 (С=O), 1162 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,37 (т, J=7,1 Гц, 6Н, NCH₂СН₃ и ОСН₂СН₃), 1,91-2,12 (м, 4Н, CH₂CH₂CH₂F и NCH₂CH₂CH₂F), 2,55-2,67 (м, 2Н, NCH₂CH₂CH₂F), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, CH₂CH₂CH₂F), 3,14-3,28 (м, 4Н, 2SO₂NCH₂), 3,52-3,63 (м, 2Н, 2 ⁺HNCH_ax), 3,75-3,86 (м, 2Н, 2 ⁺HNCH_eq), 4,25 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 4,38 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH₂СН₃), 4,51 (дт, J=47,4 Гц, 6,0 Гц, 4Н, CH₂CH₂CH₂F и NCH₂CH₂CH₂F), 7,39 (с, 1Н, Н-2), 7,43 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,88 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 7,97 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 9,22 (шир.с, 1Н, NH), 10,86 (шир.с, 1Н, NH⁺).

Пример 28

Получение 2-(5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-этил-7-(3-фторпропил)-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(3-фторпропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 15, с использованием 4-(5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксибензамидо)-1-этил-3-(3-фторпропил)пиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида; выход: 94%, т.пл. 143-144°С (EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3318 (NH), 1687 (С=O), 1170 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,20 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН₂СН₂СН₃), 1,49 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH₂СН₃), 1,71-1,88 (м, 2Н, NCH₂CH₂CH₂F), 1,99-2,23 (м, 4Н, СН₂СН₂СН₂F и ОСН₂СН₂СНз), 2,47 (т, J=7,2 Гц, 2Н, NCH₂CH₂CH₂F), 2,54 (дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH₂), 2,87 (т, J=7,5 Гц, 2Н, CH₂CH₂CH₂F), 3,10 (м, 4Н, 2SO₂NCH₂), 4,25 (т, J=6,3 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 4,43 (дт, J=47,1 Гц, 6,0 Гц, 2Н, NCH₂CH₂CH₂F), 4,45 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH₂CH₃), 4,52 (дт, J=47,4 Гц, 6,0 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃F), 7,00 (с, 1Н, Н-2), 7,14 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,82 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,88 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,74 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 566 (МН⁺).

Пример 29

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-этил-7-(3-фторпропил)-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 15, с использованием 4-(2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-1-этил-3-(3-фторпропил)пиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида; выход: 86%, т.пл. 164-165°С (EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3526 (ОН), 3322 (NH), 1694 (С=O), 1170 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,49 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH₃), 1,65 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 2,06-2,23 (м, 2Н, CH₂CH₂CH₃F), 2,54 (т, J=5,4 Гц, 2Н, СН₂СН₂OH), 2,61 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH₂), 2,87 (т, J=7,5 Гц, 2Н, CH₂CH₂CH₂F), 3,12 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₂), 3,57 (т, J=5,4 Гц, 2Н, СН₂СН₂OH), 4,37 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 4,45 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH₂СН₃), 4,53 (дт, J=47,4 Гц, 6,0 Гц, 2Н, CH₂CH₂CH₂F), 7,00 (с, 1Н, Н-2), 7,14 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,82 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,88 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,71 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 536 (МН⁺).

Пример 30

Получение 2-(5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-этил-7-(3-фторпропил)-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 15, с использованием 4-(5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксибензамидо)-1-этил-3-(3-фторпропил)пиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида; выход: 82%, т.пл. 162-163°С (EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3526 (ОН), 3325 (NH), 1685 (С=O), 1169 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,20 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,48 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH₃СН₃), 2,00-2,23 (м, 4Н, СН₂СН₂СН₃ и CH₂CH₂CH₂F), 2,35 (шир.с, 1Н, ОН), 2,55 (т, J=5,4 Гц, 2Н, CH₂CH₂OH), 2,62 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH₂), 2,87 (т, J=7,5 Гц, 2Н, CH₂CH₂CH₂F), 3,12 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₂), 3,57 (т, J=5,4 Гц, 2Н, CH₂СН₂ОН), 4,26 (т, J=6,6 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 4,46 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH₂СН₃), 4,53 (дт, J=47,1 Гц, 5,7 Гц, 2Н, CH₂CH₂ CH₂F), 7,00 (с, 1Н, Н-2), 7,16 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,82 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,89 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,75 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 550 (МН⁺).

Пример 31

Получение 2-(5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-этил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4H-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 15, с использованием 4-(5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксибензамидо)-1-этил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида; выход: 87%, т.пл. 159,5-160,5°С (EtOAc/Et₂O)

ИК (чистый) 3519 (ОН), 3330 (NH), 1684 (С=O), 1164 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН₂СН₂СН₃), 1,48 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH₂СН₃), 1,68-1,81 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,99-2,11 (м, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 2,30 (шир.с, 1Н, ОН), 2,55 (т, J=5,4 Гц, 2Н, СН₂СН₂OH), 2,61 (дд, J=5,1 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH₂), 2,72 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,12 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₂), 3,57 (т, J=5,4 Гц, 2Н, СН₂СН₂OH), 4,25 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 4,46 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH₂СН₃), 6,97 (с, 1Н, Н-2), 7,15 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,89 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,70 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 532 (МН⁺).

Пример 32

Получение бисульфата 2-(5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-этил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)

К раствору 2- (5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-этил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (140 мг, 0,26 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (7 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли 10% этанольный раствор H₂SO₄ (177 мкл, 0,32 ммоль) и раствор перемешивали в течение 20 минут. Реакционную смесь медленно вливали в безводный простой эфир (40 мл) и образованные белые осадки собирали фильтрацией;

выход: 92%, т.пл. 84,5°С разл. (CH₂Cl₂/Et₂O);

ИК (чистый) 3338 (NH), 1716 (С=O), 1173 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН₂СН₂СН₃), 1,37 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,58-1,71 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,70-1,82 (м, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 2,58 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,66-2,82 (м, 2Н, 2SO₂NCH_ax), 3,13-3,28 (м, 4Н, NCH₂CH₂ и 2SO₂NCH_eq), 3,49-3,62 (м, 2Н, 2H⁺NCH_ax), 3,66-3,82 (м, 4Н, СН₂СН₂OH и 2H⁺NCH_eq), 4,15 (т, J=6,3 Гц, 3Н, ОСН₂СН₂СН₂СН₃), 4,38 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH₂CH₃), 7,34 (с, 1Н, Н-2), 7,44 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,87 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 7,97 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 9,32 (шир.с, 1Н, NH⁺).

Пример 33

Получение. гидрохлорида 2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3, 5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(3-фторпропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 2, с использованием 2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она вместо 2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она; выход:

99%, т.пл. 123°С разл.

ИК (чистый) 3318 (NH), 1682 (С=O), 1169 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,36 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,58-1,70 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,01-2,15 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₂F), 2,58 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,81 (шир.т, J=13,2 Гц, 2Н, 2SO₂NCH_ax), 3,08-3,24 (м, 4Н, NCH₂CH₂ и 2SO₂NCH_eq), 3,49-3,67 (м, 2Н, 2 ⁺HNCH_ax), 3,81 (шир.с, J=12,6 Гц, 2Н, 2 ⁺HNCH_eq), 3,99 (с, 3Н, NCH=3), 4,24 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 4,51 (дт, J=46,8 Гц, 5,7 Гц, 2Н, CH₂CH₂F), 7,25 (с, 1Н, Н-2), 7,42 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,88 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 7,99 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,92 (шир.с, 1Н, NH⁺), 11,83 (шир.с, 1Н, NH).

Пример 34

Получение бисульфата 2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(3-фторпропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 2, с использованием 2-(2-этокси-5-(4-(3- фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 10% этанольного раствора H₂SO₄ вместо 2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она и 1N эфирного раствора HCl; выход: 90%, т.пл. 82°С разл.

ИК (чистый) 3314 (NH), 1717 (С=O), 1166 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,93 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,36 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,58-1,70 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,93-2,11 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₂F), 2,58 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,56-2,74 (м, 2Н, 2SO₂NCH_ax), 3,15-3,30 (м, 4Н, NCH₂CH₂ и 2SO₂NCH_eq), 3,53-3,65 (м, 2Н, 2 ⁺HNCH_ax), 3,75-3,88 (м, 2Н, 2 ⁺HNCH_eq), 4,00 (с, 3Н, NCH₃), 4,25 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 4,51 (дт, J=47,4 Гц, 5,6 Гц, 2Н, СН₂СН₂F), 7,27 (с, 1Н, Н-2), 7,44 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,89 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 7,98 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 9,30 (шир.с, 1Н, NH⁺).

Пример 35

Получение кислого фосфата 2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(3-фторпропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 2, с использованием 2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 10% этанольного раствора Н₃PO₄ вместо 2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она и 1N эфирного раствора HCl; выход: 91%, т.пл. 83°С разл.

ИК (чистый) 3311 (NH), 1662 (С=O), 1166 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,92 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,35 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,57-1,70 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,67-1,84 (м, 2Н, CH₂CH₂CH₂F), 2,41 (т, J=7,2 Гц, 2Н, NCH₂CH₂), 2,50 (шир.с, 4Н, 2NCH₂), 2,57 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,93 (шир.с, 4Н, 2SO₂NCH₂), 3,99 (с, 3Н, NCH₃), 4,22 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 4,41 (дт, J=47,4 Гц, 5,7 Гц, 2Н, CH₂CH₂F), 7,22 (с, 1Н, Н-2), 7,37 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 7,88 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 11,72 (шир.с, 1Н, NH).

Пример 36

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-онметансульфоновой кислоты (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(3-фторпропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 2, с использованием 2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 10% раствора СН₃SO₃Н/СН₂Cl₂ вместо 2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она и 1N эфирного раствора HCl; выход: 90%, т.пл. 74°С разл.

ИК (чистый) 3321 (NH), 1683 (С=O), 1173 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,36 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,58-1,70 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,93-2,11 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₂F), 2,33 (с, 3Н, СН₃SO₃), 2,58 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,65 (шир.т, J=11,4 Гц, 2Н, 2SO₂NCH_ax), 3,15-3,30 (м, 4Н, NCH₂CH₂ и 2SO₂NCH_eq), 3,59 (шир.д, J=12,9 Гц, 2Н, 2 ⁺HNCH_ax), 3,81 (шир.д, J=12,9 Гц, 2Н, 2 ⁺HNCH_eq), 4,00 (с, -3Н, NCH₃), 4,24 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 4,51 (дт, J=47,4 Гц, 5,7 Гц, 2Н, CH₂CH₂F), 7,26 (с, 1Н, Н-2), 7,43 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,89 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 7,98 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 9,34 (шир.с, 1Н, NH+).

Пример 37

Получение 2-(5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил) -2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(3-фторпропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она и гидрохлорида 1-(3-фторпропил)пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина; выход: 90%, т.пл. 154-154,5°С (EtOAc/Et₂O/гексан);

ИК (чистый) 3337 (NH), 1684 (С=O), 1168 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН₂СН₂СН₃), 1,67-1,87 (м, 4Н, CH₂CH₂CH₂F и СН₂СН₂СН₃), 2,03-2,10 (м, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 2,47 (т, J=7,2 Гц, 2Н, NCH₂СН₃), 2,54 (дд, J=5,1 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH₂), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,11 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₂), 4,08 (с, 3Н, NCH₃), 4,24 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 4,43 (дт, J=47,1 Гц, 6,0 Гц, 2Н, CH₂CH₂F), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,88 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,66 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 534 (МН⁺).

Пример 38

Получение гидрохлорида 2-(5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(3-фторпропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 2, с использованием 2-(5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-З,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-З,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она;

выход: 88%, т.пл. 105°С разл.;

ИК (чистый) 3318 (NH), 1685 (С=O), 1168 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН₂СН₂СН₃), 1,58-1,70 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,70-1,80 (м, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 2,00-2,17 (м, 2Н, CH₂CH₂CH₂F), 2,58 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,81 (шир.т, J=10,8 Гц, 2Н, 2SO₂NCH_ax). 3,10-3,24 (м, 4Н, NCH₂CH₂ и 2SO₂NCH_eq), 3,56 (шир.д, J=12,0 Гц, 2Н, 2 ⁺HNCH_ax), 3,80 (шир.д, J=12,0 Гц, 2Н, 2 ⁺HNCH_eq), 3,99 (с, 3Н, NCH₃), 4,14 (к, J=6,3 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 4,51 (дт, J=47,1 Гц, 5,7 Гц, 2Н, NCH₂CH₂F), 7,24 (с, 1Н, Н-2), 7,43 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,87 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 7,99 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,85 (шир.с, 1Н, МН⁺), 11,75 (шир.с, 1Н, NH).

Пример 39

Получение 2-(2-этокси-5-(4-((R)-3-фтор-2-метилпропил) пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-((R)З-фтор-2-метилпропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием гидрохлорида 1-((R)-3-фтор-2-метилпропил)пиперазина вместо 1-метилпиперазина, выход:

90%, т.пл. 212,5-213°С (CHCl₃/Et₂O);

[α]_D ¹⁶=-5,2°(с=2,0, CHCl₃);

ИК (чистый) 3332 (NH), 1676 (С=O), 1169 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,92 (т, J=6,6 Гц, 3Н, СНСН₃), 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,64 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,67-1,79 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,82-2,03 (м, 1Н, СНСН₃), 2,16 (ддд, J=12,6 Гц, 6,6 Гц, 1,8 Гц, 1Н, NCH₂CH), 2,33 (дд, J=12,6 Гц, 8,4 Гц, 1Н, NCH₂CH), 2,45-2,58 (м, 4Н, NCH₂), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,07-3,10 (м, 4Н, 2SO₂NCH₂), 4,08 (с, 3Н, NCH₃), 4,27 (ддд, J=47,4 Гц, 5,4 Гц, 2,7 Гц, 2Н, CHCH₂F), 4,36 (к, J=7,2 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=8,7 Гц, 2,1 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д, J=2,1 Гц, 1Н, Н-6'), 10,63 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 534 (МН⁺).

Пример 40

Получение 2-(2-этокси-5-(4-((S)-3-фтор-2-метилпропил) пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4- ((3)-3-фтор-2-метилпропил) пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием гидрохлорида 1-((S)-3-фтор-2-метилпропил)пиперазина вместо 1-метилпиперазина; выход:

90%, т.пл. 212,5-213°С (CHCl₃/Et₂O);

[α]_D ¹⁶=+5,2°(с=2,0, CHCl₃);

ИК (чистый) 3332 (NH), 1676 (С=O), 1169 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,92 (т, J=6,6 Гц, 3Н, СНСН₃), 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,64 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,67-1,79 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,82-2,03 (м, 1Н, СНСН₃), 2,16 (ддд, J=12,6 Гц, 6,6 Гц, 1,8 Гц, 1Н, NCH₂CH), 2,33 (дд, J=12,6 Гц, 8,4 Гц, 1Н, NCH₂CH), 2,45-2,58 (м, 4Н, NCH₂), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,07-3,10 (м, 4Н, 2SO₂NCH₂), 4,08 (с, 3Н, NCH₃), 4,27 (ддд, J=47,4 Гц, 5,4 Гц, 2.1 Гц, 2Н, CHCH₂F), 4,36 (к, J=7,2 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=8,7 Гц, 2,1 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д, J=2,1 Гц, 1Н, Н-6'), 10,63 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 534 (МН⁺).

Пример 41

Получение 2-(5-(4-(1,3-дифторизопропил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(1,3-дифторизопропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием гидрохлорида 1-(1,3-дифторизопропил)пиперазина вместо 1-метилпиперазина; выход:

75%, т.пл. 218,5-219°С (CHCl₃/EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3338 (NH), 1676 (С=O), 1170 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,64 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,67-1,80 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,82 (дд, J=5,1 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH₂), 2,87-3,06 (м, 1Н, NCH), 3,10 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₂), 4,08 (с, 3Н, NCH₃), 4,36 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 4,56 (дд, J=48,0 Гц, 5,1 Гц, 4Н, 2CHCH₂F), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,80 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,62 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 538 (МН⁺).

Пример 42

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(4-фторбутил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(4-фторбутил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 1-(4-фторбутил) пиперазинтрифторуксусной кислоты вместо 1-метилпиперазина;

выход: 53%, т.пл. 188-189°С (EtOAc/CHCl₃/гексан);

ИК (чистый) 3326 (NH), 1678 (С=O), 1167 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,50-1,70 (м, 4Н, CH₂CH₂CH₂CH₂F), 1,64 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,67-1,79 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,37 (дд, J=7,5 Гц, 7,2 Гц, 2Н, NCH₂CH₂), 2,53 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH₂), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,10 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₂), 4,08 (с, 3Н, NCH₃), 4,35 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₃СН₃), 2,40 (дт, J=47,1 Гц, 6,0 Гц, 2Н, СН=2СН₂F), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,12 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,63 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 533 (MH⁺).

Пример 4 3

Получение 2-(5-(4-(4-фторбутил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(4-фторбутил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она и 1-(4-фторбутил)пиперазинтрифторуксусной кислоты вместо 2- (5-хлорсульфонил-2-этоксифенил) -5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина; выход: 74%, т.пл. 162-163°С (EtOAc/Et₂O/гексан);

ИК (чистый) 3335 (NH), 1683 (С=O), 1170 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,18 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН₂СН₂СН₃), 1,50-1,94 (м, 6Н, CH₂CH₂CH₂CH₂F и СН₂СН₂СН₃), 1,98-2,09 (м, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 2,40 (т, J=7,2 Гц, 2Н, NCH₂CH₂), 2,56 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH₂), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,12 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₂), 4,08 (с, 3Н, NCH₃), 4,24 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 4,40 (дт, J=47,4 Гц, 6,0 Гц, 2Н, CH₂CH₂F), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,85 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,69 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 548 (МН⁺).

Пример 44

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием гидрохлорида 1-(2,2,2-трифторэтил)пиперазина вместо 1-метилпиперазина; выход: 80%, т.пл. 243-243,5°С (EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3337 (NH), 1676 (С=O), 1170 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,64 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,67-1,79 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,77 (дд, J=5,1 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH₂), 2,96 (к, J=9,6 Гц, 2Н, СН₂CF₃), 3,13 (дд, J=5,1 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₂), 4,08 (с, 3Н, NCH₃), 4,36 (к, J=7,2 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,80 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,64 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 542 (МН⁺).

Пример 45

Получение 2- (2-н-пропокси-5-(4- (2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂ NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она и гидрохлорида 1-(2,2,2-трифторэтил)пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина; выход: 72%, т.пл. 189,5-190°С (EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3315 (NH), 1681 (С=O), 1172 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН₂СН₂СН₃), 1,67-1,79 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,98-2,10 (м, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,77 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH₂), 2,96 (к, J=9,3 Гц, 2Н, СН₂CF₃), 3,13 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₂), 4,08 (с, 3Н, NCH₃), 4,25 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,14 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,80 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,67 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 556 (МН⁺).

Пример 46

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(3,3,3-трифторпропил) пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(3,3,3-трифторпропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием гидрохлорида 1-(3,3,3-трифторпропил)пиперазина вместо 1-метилпиперазина; выход: 87%, т.пл. 219-220°С (EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3339 (NH), 1684 (С=O), 1168 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,64 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,67-1,79 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,14-2,30 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,56 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH₂), 2,60 (т, J=7,5 Гц, 2Н, NCH₂CH₂CF₃), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,11 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₂), 4,08 (с, 3Н, NCH₃), 4,36 (т, J=7,2 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,63 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 556 (МН⁺).

Пример 47

Получение 2-(2-н-пропокси-5-(4-(3,3,З-трифторпропил) пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R^l=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(3,3,3-трифторпропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она и гидрохлорида 1-(3,3,3-трифторпропил) пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина, выход: 81%, т.пл. 177-178°С (EtOAc/Et₂O);

ИК (чистый) 3339 (NH), 1676 (С=O), 1171 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,19 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН₂СН₂СН₃), 1,67-1,79 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,98-2,10 (м, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 2,14-2,30 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,56 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH₂), 2,60 (т, J=7,5 Гц, 2Н, NCH₂СН₂CF₃), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,11 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₂), 4,08 (с, 3Н, NCH₃), 4,24 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,14 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,88 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,66 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 570 (МН⁺).

Пример 48

Получение 2-(5-(4-(2-хлорэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(2-хлорэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием гидрохлорида 1-(2-хлорэтил)пиперазина вместо 1-метилпиперазина; выход: 87%, т.пл. 226°С разл. (CHCls/Et₂O);

ИК (чистый) 3335 (NH), 1678 (С=O), 1172 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,64 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,67-1,79 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,62 (дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH₂), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,72 (т, J=6,6 Гц, 2Н, NCH₂CH₂Cl), 3,12 (шир.дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₂), 3,51 (т, J=6,6 Гц, 2Н, CH₂CH₂Cl), 4,08 (с, 3Н, NCH₃), 4,36 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,80 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,63 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 522 (NH⁺).

Пример 49

Получение 2-(5-(4-(3-хлорпропил)пиперазин-1-илсульфонил)- 2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин -4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(3-хлорпропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием гидрохлорида 1-(3-хлорпропил)пиперазина вместо 1-метилпиперазина; выход: 94%, т.пл. 203°C разл. (CHCl₃/Et₂O);

ИК (чистый) 3333 (NH), 1679 (С=O), 1171 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,64 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,67-1,80 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,83-1,91 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₂Cl), 2,49 (т, J=6,9 Гц, 2Н, NCH₂CH₂), 2,54 (дд, J=4,8 Гц, 4,2 Гц, 4Н, 2NCH₂), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,10 (шир.дд, J=4,8 Гц, 4,2 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₂), 3,52 (т, J=6,6 Гц, 2Н, СН₂СН₂Cl), 4,08 (с, 3Н, NCH₃), 4,36 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,63 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 536 (М⁺).

Пример 50

Получение гидрохлорида 2-(5-(4-(3-хлорпропил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(3-хлорпропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 2, с использованием 2-(5-(4-(3-хлорпропил) пиперазин-1-илсульфонил)-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она; выход: 99%, т.пл. 135°С разл.

ИК (чистый) 3338 (NH), 1682 (С=O), 1166 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,36 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,58-1,70 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,10-2,19 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₂Cl), 2,58 (т, J=7,2 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,80 (шир.т, J=11,4 Гц, 2Н, 2SO₂NCH_ax), 3,10-3,24 (м, 4Н, NCH₂CH₂ и 2SO₂NCH_eq), 3,54-3,59 (м, 2Н, 2 ⁺HNCH_ax), 3,71 (т, J=6,3 Гц, 2Н, CH₃CH₂Cl), 3,77-3,82 (м, 2Н, 2 ⁺HNCH_eq), 3,99 (с, 3Н, NCH₃), 4,24 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 7,25 (с, 1Н, Н-2), 7,42 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,88 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 7,99 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,83 (шир.с, 1Н, NH⁺).

Пример 51

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 1-(2-гидроксиэтил) пиперазина вместо 1-метилпиперазина; выход: 99%, т.пл. 175°С разл. (EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3429, 3323 (NH и ОН), 1675 (С=O), 1167 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,64 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,68-1,80 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,36 (шир.с, 1Н, ОН), 2,55 (т, J=5,4 Гц, 2Н, NCH₂CH₂), 2,61 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH₂), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,12 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₂), 3,58 (шир.т, J=5,4 Гц, 2Н, СН₂СН₂OH), 4,08 (с, 3Н, NCH₃), 4,39 (к, J=7,2 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,14 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,64 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 504 (МН⁺).

Пример 52

Получение гидрохлорида 2-(2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил) пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4H-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 2, с использованием 2-(2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она; выход:

99%, т.пл. 96°С разл.;

ИК (чистый) 3327 (NH и ОН), 1679 (С=O), 1166 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,36 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,58-1,74 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,59 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,91 (шир.т, J=11,7 Гц, 2Н, 2SO₂NCH_ax), 3,10-3,27 (м, 4Н, NCH₂CH₂ и 2SO₂NCH_eq), 3,58 (шир.д, J=11,7 Гц, 2Н, 2 ⁺HMCH_ах), 3,68-3,82 (м, 4Н, СН₂СН₂OH и 2 ⁺HNCH_eq), 4,00 (с, ЗН, МСНз), 4,10 (шир.с, 1Н, ОН), 4,23 (к, J=7,2 Гц, 2Н, ОСН₃СН₃), 7,26 (с, 1Н, Н-2), 7,42 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,88 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,00 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,60 (шир.с, 1Н, NH⁺, 11,95 (шир.с, 1Н, NH).

Пример 53

Получение 2-(5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она и 1-(2-гидроксиэтил)пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина; выход:

98%, т.пл. 228°С разл. (EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3539, 3338 (NH и ОН), 1677 (С=O), 1167 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН₂СН₂СН₃), 1,67-1,80 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,98-2,10 (м, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 2,34 (шир.с, 1Н, ОН), 2,55 (т, J=5,4 Гц, 2Н, NCH₂CH₂), 2,61 (дд, J=5,1 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH₂), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,12 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₂), 3,57 (шир.с, 2Н, CH₂CH₂OH), 4,08 (с, 3Н, NCH₃), 4,25 (т, J=6,3 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,15 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,88 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,67 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 518 (МН⁺).

Пример 54

Получение гидрохлорида 2-(5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4H-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 2, с использованием 2-(5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она;

выход: 99%, т.пл. 66,5°С разл.;

ИК (чистый) 3332 (NH и ОН), 1676 (С=О), 1166 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,92 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 0,96 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН₂СН₂СН₃), 1,56-1,80 (м, 4Н, СН₂СН₂СН₃), 2,59 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,91 (шир.т, J=11,7 Гц, 2Н, 2SO₂NCH_ax). 3,12-3,27 (м, 4Н, NCH₂CH₂ и 2SO₂NCH_eq), 3,58 (шир.д, J=11,7 Гц, 2Н, 2 ⁺HNCH_ax), 3,68-3,85 (м, 4Н, СН₂СН₂OH и 2 ⁺HNCH_eq), 4,00 (с, 3Н, NCH₃), 4,15 (т, J=6,3 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 4,66 (шир.с, 1Н, ОН), 7,28 (с, 1Н, Н-2), 7,44 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,89 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,01 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,85 (шир.с, 1Н, NH⁺), 12,01 (шир.с, 1Н, NH).

Пример 55

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 1-(3-гидроксипропил)пиперазина вместо 1-метилпиперазина; выход:

99%, т.пл. 180,5°С разл. (EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3460, 3331 (NH и ОН), 1677 (С=O), 1168 (SO₂)см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,65 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,67-1,80 (м, 4Н, СН₂СН₂CH₂ОН и СН₂СН₂СН₃), 2,58-2,65 (м, 6Н, NCH₂CH₂ и 2NCH₂), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,09 (шир.с, 4Н, 2SO₂NCH₂), 3,71 (т, J=5,4 Гц, 2Н, СН₂СН₂ОН), 4,08 (с, 3Н, NCH₃), 4,26 (шир.с, 1Н, ОН), 4,37 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 6,88 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'). 7,77 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н, H-6'), 10,65 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) m/z 518 (MH⁺).

Пример 56

Получение гидрохлорида 2-(2-этокси-5-(4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(3-гидроксипропил) пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 2, с использованием 2-(2-этокси-5- (4- (3-гидроксипропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-З,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она; выход:

98%, т.пл. 81°С (разл.);

ИК (чистый) 3333 (NH и ОН), 1684 (С=O), 1163 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,35 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,58-1,76 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,78-1,90 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₂ОН), 2,59 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,84 (шир.т, J=11,7 Гц, 2Н, 2SO₂NCH_ax), 3,04-3,20 (м, 4Н, NCH₂СН₃ и 2SO₂NCH_eq), 3,42 (т, J=6,3 Гц, 2Н, CH₂CH₂OH), 3,52 (шир.д, J=11,7 Гц, 2Н, 2 ⁺HMCH_ах), 3,80 (шир.д, J=11,7 Гц, 2Н, 2 ⁺HNCH_eq), 4,00 (с, 3Н, NCH₃), 4,21 (шир.с, 1Н, ОН), 4,23 (к, J=7,2 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 7,27 (с, 1Н, Н-2), 7,43 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,87 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,00 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 11,05 (шир.с, 1Н, NH⁺), 11,95 (шир.с, 1H, NH).

Пример 57

Получение 2-(5-(4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро- 4 Н-пиррол[3,2-d] пиримидин- 4 -она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она и 1-(3-гидроксипропил)пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина; выход:

94%, т.пл. 162,5°С разл. (EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3484, 3302 (NH и ОН), 1669 (С=O), 1170 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,20 (т, J=7,5 Гц, 3Н, OCH₂СН₂СН₃, 1,64-1,80 (м, 4Н, CH₂CH₂CH₂OH и СН₂СН₂СН₃), 1,99-2,11 (м, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 2,58-2,64 (м, 6Н, NCH₂CH₂ и 2NCH₂), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,08 (шир.с, 4Н, 2SO₂NCH₂), 3,71 (т, J=5,4 Гц, 2Н, CH₂CH₂OH), 4,08 (с, 3Н, NCH₃), 4,26 (т, J=6,3 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 4,28 (шир.с, 1Н, ОН), 6,88 (с, 1Н, Н-2), 7,14 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,77 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,87 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,69 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 532 (МН⁺).

Пример 58

Получение гидрохлорида 2-(5-(4-(3-гидроксипропил) пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 2, с использованием 2-(5-(4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она;

выход: 99%, т.пл. 62,5°С разл.;

ИК (чистый) 3347, 3321 (NH и ОН), 1689 (С=O), 1168 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН₂СН₂СН₃), 1,57-1,87 (м, 6Н, СН₂СН₂СН₂ОН и 2СН₂СН₂СН₃), 2,59 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,89 (шир.т, J=11,7 Гц, 2Н, 2SO₂NCH_ax), 3,01-3,19 (м, 4Н, NCH₂CH₂ и 2SO₂NCH_eq), 3,44 (т, J=6,0 Гц, 2Н, СН₂СН₂OH), 3,52 (шир.д, J=11,7 Гц, 2Н, 2 ⁺HNCH_ax), 3,79 (шир.д, J=11,7 Гц, 2Н, 2 +HNCH_eq), 4,00 (с, 3Н, NCH₃), 4,15 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 4,71 (шир.с, 1Н, ОН), 7,29 (с, 1Н, Н-2), 7,44 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,89 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,02 (д, J=2,4 Гц, 1H, H-6'), 11,13 (шир.с, 1Н, NH⁺), 12,05 (шир.с, 1Н, NH).

Пример 59

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(4-гидроксибутил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(4-гидроксибутил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 1-(4-гидроксибутил) пиперазина вместо 1-метилпиперазина; выход: 72%, т.пл. 196,5°С разл. (EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3332 (NH и ОН), 1676 (С=O), 1168 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,64 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,60-1,79 (м, 6Н, СН₂СН₂СН₂СН₂ и СН₂СН₂СН₃), 2,41 (шир.с, 2Н, NCH₂CH₂), 2,60 (шир.т, J=4,8 Гц, 4Н, NCH₂), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,13 (шир.с, 4Н, 2SO₂NCH₂), 3,49 (шир.с, 2Н, СН₂СН₂OH), 4,08 (с, 3Н, NCH₃), 4,36 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 4,78 (шир.с, 1Н, ОН), 6,88 (с, 1Н, Н-2), 7,12 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,77 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д, J=2,7 Гц, 1Н, H-6'), 10,66 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 532 (МН⁺).

Пример 60

Получение гидрохлорида 2-(2-этокси-5-(4-(4-гидроксибутил) пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4H-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(4-гидроксибутил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 2, с использованием 2-(2-этокси-5-(4-(3-гидроксибутил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она; выход:

98%, т.пл. 62°С разл.;

ИК (чистый) 3334 (NH и ОН), 1680 (С=O), 1167 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,36 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,37-1,52 (м, 2Н, NCH₂CH₂CH₂CH₂), 1,58-1,80 (м, 4Н, NCH₂CH₂CH₂CH₂ и СН₂СН₂СН₃), 2,58 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,84 (шир.т, J=11,7 Гц, 2Н, 2SO₂NCH_ax), 3,00-3,18 (м, 4Н, NCH₂CH₂ и 2SO₂NCH_eq), 3,39 (т, J=6,3 Гц, 2Н, СН₂СН₂OH), 3,48 (шир.д, J=11,7 Гц, 2Н, 2 ⁺HNCH_ax), 3,79 (шир.д, J=11,7 Гц, 2Н, 2 ⁺HNCH_eq), 3,99 (с, 3Н, NCH₃), 4,22 (к, J=7,2 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 7,26 (с, 1Н, Н-2), 7,42 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,84 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4 '), 8,00 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 11,02 (шир.с, 1Н, NH⁺), 11,84 (шир.с, 1Н, NH).

Пример 61

Получение 2-(5-(4-(4-гидроксибутил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(4-гидроксибутил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она и 1-(4-гидроксибутил)пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина; выход:

61%, т.пл. 119°С разл. (EtOAc/Et₂O/гексан);

ИК (чистый) 3469, 3300 (NH и ОН), 1670 (С=O), 1169 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,20 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН₂СН₂СН₃), 1,60-1,79 (м, 6Н, СН₂СН₂СН₂СН₂ и СН₂СН₂СН₃), 1,99-2,11 (м, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 2,41 (шир.с, 2Н, NCH₂CH₂), 2,61 (шир.т, J=4,8 Гц, 4Н, 2NCH₂), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,13 (шир.с, 4Н, 2SO₂NCH₂), 3,49 (шир.с, 2Н, CH₂CH₂OH), 4,08 (с, 3Н, NCH₃), 4,25 (т, J=6,3 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 4,83 (шир.с, 1Н, ОН), 6,88 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,77 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,69 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 546 (МН⁺).

Пример 62

Получение гидрохлорида 2-(5-(4-(4-гидроксибутил) пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(4-гидроксибутил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 2, с использованием 2-(5-(4-(4-гидроксибутил) пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-З,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она; выход: 98%, т.пл. 58°С разл.;

ИК (чистый) 3333 (NH и ОН), 1679 (С=O), 1167 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН₂СН₂СН₃), 1,36-1,45 (м, 2Н, NCH₂CH₂CH₂CH₂), 1,56-1,80 (м, 6Н, NCH₂CH₂CH₂CH₂ и 2СН₂СН₂СН₃), 2,59 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,89 (шир.т, J=11,7 Гц, 2Н, 2SO₂NCH_ax), 3,00-3,18 (м, 4Н, NCH₂CH₂ и 2SO₂NCH_eq), 3,39 (т, J=6,3 Гц, 2Н, СН₂СН₂ОН), 3,51 (шир.д, J=11,4 Гц, 2Н, 2 ⁺HNCH_ax), 3,80 (шир.д, J=11,4 Гц, 2Н, 2 ⁺HNCH_eq), 4,00 (с, 3Н, NCH₃), 4,15 (т, J=6,3 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂СН₃), 4,80 (шир.с, 1Н, 0Н), 7,29 (с, 1Н, Н-2), 7,44 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,89 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,02 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'),

11,14 (шир.С, 1Н, NH⁺), 12,12 (шир.с, 1Н, NH).

Пример 63

Получение 2-(2-(2-фторэтокси)-5-(4-(2-фторэтил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-(2-фторэтокси)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она и гидрохлорида 1-(2-фторэтил)пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина; выход: 95%, т.пл. 165,5-166°С (EtOAc/Et₂O/гексан);

ИК (чистый) 3357 (NH), 1678 (С=O), 1169 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,69-1,77 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,63-2,76 (м, 6Н, NCH₂CH₂F и 2NCH₂), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,14 (шир.дд, J=4,8 Гц, J=4,5 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₂), 4,08 (с, 3Н, NCH₃), 4,40-4,59 (м, 4Н, OCH₂CH₂F и NCH₂CH₂F), 4,82-5,01 (м, 2Н, OCH₂CH₂F), 6,88 (с, 1Н, Н-2), 7,15 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,82 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,82 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,40 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 524 (МН⁺).

Пример 64

Получение 2-(2-(2-фторэтокси)-5-(4-(3-фторпропил) пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(3-фторпропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-(2-фторэтокси)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она и гидрохлорида 1-(3-фторпропил) пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина; выход: 95%, т.пл. 179-180°С (EtOAc/Et₂O/гексан);

ИК (чистый) 3358 (NH), 1678 (С=O), 1171 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,65-1,89 (м, 4Н, CH₂CH₂CH₂F и СН₂СН₂СН₃), 2,48 (т, J=7,2 Гц, 2Н, NCH₂CH₂), 2,52-2,58 (м, 4Н, NCH₂), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,06-3,15 (м, 4Н, 2SO₂NCH₂), 4,08 (с, 3Н, NCH₃), 4,44 (дт, J=46,8 Гц, J=6,0 Гц, 2Н, NCH₂CH₂F), 4,45-4,56 (м, 2Н, OCH₂CH₂F), 4,81-5,00 (м, 2Н, OCH₂CH₂F), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,15 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,83 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,81 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,39 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 538 (МН⁺).

Пример 65

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(2-фторэтил)гомопиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(2-фторэтил)гомопиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием гидрохлорида 1-(2-фторэтил)гомопиперазина вместо 1-метилпиперазина; выход: 92%, т.пл. 118-118,5°С (EtOAc/Et₂O);

ИК (чистый) 3322 (NH), 1693 (С=O), 1147 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,63 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,67-1,77 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 1,79-1,97 (м, 2Н, NCH₂CH₂CH₂N), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,80-2,95 (м, 6Н, NCH₂CH₂F и 2NCH₂), 3,42-3,49 (м, 4Н, 2SO₂NCH₂), 4,08 (с, 3Н, NCH₃), 4,35 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 4,49 (дт, J=47,1 Гц, 5,4 Гц, 2Н, NCH₂CH₂F), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,10 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,85 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,89 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,64 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 520 (МН⁺).

Пример 66

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)гомопиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(3-фторпропил)гомопиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием гидрохлорида 1-(3-фторпропил)гомопиперазина вместо 1-метилпиперазина; выход:

74%, т.пл. 107-108°С (EtOAc/Et₂O);

ИК (чистый) 3322 (NH), 1686 (C=O), 1148 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,63 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,72-1,79 (м, 4Н, CH₂CH₂CH₂F и СН₂СН₂СН₃), 1,83-1,87 (м, 2Н, NCH₂CH₂CH₂N), 2,61 (т, J=6,9 Гц, 2Н, NCH₂CH₂), 2,68-2,75 (м, 4Н, NCH₂), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,43 (шир.дд, J=5,7 Гц, 5,4 Гц, 4Н, 2SO₂NCH₂), 4,08 (с, 3Н, NCH₃), 4,35 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂), 4,46 (дт, J=47,1 Гц, 5,7 Гц, 2Н, CH₂CH₂F), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,10 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,84 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,89 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,65 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 534 (MH⁺).

Пример 67

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(2-(2-фторэтокси)этил) пиперазин-1-ильфонил)фенил-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин- 4 -она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(2-(2фторэтокси)этил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 1-(2-(2-фторэтокси)этил) пиперазинтрифторуксусной кислоты вместо 1-метилпиперазина;

выход: 92%, т.пл. 167,5-169°С (MeOH/H₂O);

ИК (чистый) 3325 (NH), 1679 (С=O), 1169 (SO₂) см^-1;

¹H ЯМР (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН₂СН₂СН₃), 1,64 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН₂СН₃), 1,67-1,77 (м, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 2,59-2,63 (м, 6Н, NCH₂CH₂F и 2NCH₂), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН₂СН₂СН₃), 3,09-3,13 (м, 4Н, 2SO₂NCH₂), 3,57-3,72 (м, 4Н, 2OCH₂СН₂), 4,09 (с, 3Н, NCH₃), 4,36 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН₂СН₃), 4,42-4,60 (м, 2Н, OCH₂CH₂F), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,12 (д, J=8,4 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=8,4 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,62 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 550 (МН⁺).

Пример 68

Получение 2-(5-(4-(трет-бутиламинокарбонилметил) пиперазин-1-илсульфонил)-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил- 3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R⁵=SO₂NR⁶R⁷, R¹=CH₂CH₃, R²=H, R³=CH₂СН₃, R⁴=CH₂CH₃; NR⁶R⁷ представляет 4-(трет-бутиламинокарбонилметил) пиперазин-1-ил)