СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БАККАТИНА III Российский патент 2005 года по МПК C07D305/14 C07D493/04 

Настоящее изобретение относится к новым промежуточным продуктам, используемым в синтезе производных 14β-гидрокси-1,14-карбонат-дезацетилбаккатина III и к способам их получения. Промежуточные соединения, полученные способом по данному изобретению, могут быть использованы при получении новых производных таксана, обладающих противоопухолевой активностью.

Таксаны представляют собой один из наиболее важных классов противоопухолевых агентов, разработанных в последние годы. Паклитаксел представляет собой сложный дитерпен, выделенный из коры Taxus brevifolia и рассматривается как «ведущее соединение» для лечения рака. В настоящее время идет интенсивный поиск производных таксана, обладающих более высокой терапевтической активностью и улучшенным фармакокинетическим профилем. Конкретные разработки относятся к производным баккатина III, модифицированным различным образом по отношению к основной структуре. Примерами указанных соединений являются производные 14β-гидрокси-баккатина III, описанные в US 5705508, WO 97/43291, WO 96/36622. В настоящее время производные 14β-гидрокси-1,14-карбонат-деацетилбаккатина III получают из предшественника 14β-гидрокси-деацетилбаккатина III, который является природным соединением, получаемым в малых количествах экстракцией из листьев Taxus wallichiana, как описано в ЕР 559019. Существует большая потребность в новых промежуточных соединениях или широко используемых альтернативных способах, которые позволяют просто и эффективно получать производные 14β-гидрокси-1,14-карбонат-деацетилбаккатина III.

В настоящее время обнаружено, что 14β-гидрокси-1,14-карбонат-деацетилбаккатин III может быть получен по способу с использованием 10-дезацетилбаккатина III в качестве исходного соединения, которое, в отличие от 14β-гидрокси-баккатина III, может быть легко выделено в больших количествах из листьев Taxus baccata.

Таким образом, настоящее изобретение относится к способу получения 14β-гидрокси-1,14-карбонат-дезацетилбаккатина III, включающему следующие стадии:

1) защита гидроксигрупп в положениях 7 и 10 10-дезацетилбаккатина III

где R и R₁ выбраны из водорода, С₁-С₁₀ алкила или арила, С₁-С₁₀ алкил- или арил-карбонила, трихлорацетила, С₁-С₄ триалкилсилила; предпочтительно, когда R и R₁ одинаковы, они представляют собой трихлорацетил, тогда как, когда они различны, предпочтительно R является трихлорацетилом и R₁ является ацетилом, или R является триэтилом или триметилсилилом и R₁ представляет собой ацетил;

2) двустадийное окисление с получением производного, окисленного в положении 13- и гидроксилированного в положении 14

3) карбоксилирование вицинальных гидроксилов в положениях 1 и 14 с получением 1,14-карбонатного производного

4) восстановление карбонила в положении 13

5) удаление защитных групп в положениях 7 и 10

Способы защиты гидроксилов в положениях 7 и 10 описаны Holton et al., Tetrahedron Letters 39 (1998), 2883-2886. Селективная защита гидроксилов исходного соединения дезацетилбаккатина III возможна благодаря их различной реакционной способности. В частности, обнаружено, что реакционная способность по отношению к ацилирующим, алкилирующим или силилирующим агентам изменяется в порядке C(7)-OH>C(10)-OH>C(13)-OH>C(1)-OH, поэтому группы в положениях 7 и 10 могут быть селективно защищены, тогда как гидроксилы в положениях 1 и 13 могут оставаться свободными.

Кроме того, путем изменения условий проведения реакции возможно полностью изменить порядок реакционности гидроксилов в положениях 7 и 10, допуская, таким образом, их различное замещение. Примеры реагентов и реакционных условий, используемых при защите гидроксилов в положении 10 и 7, описаны в публикациях, цитируемых выше.

Стадия окисления гидроксила в положении 13 осуществляется с помощью диоксида магния или диоксида висмута в растворителе, выбранном из ацетонитрила, ацетона или смеси 9:1 этилацетата/метиленхлорида, при интенсивном перемешивании предпочтительно с помощью диоксида магния в ацетонитриле или ацетоне. Реакция протекает быстро с образованием производного, окисленного в положении 13, которое может быть выделено из реакционной среды, тогда как более продолжительное взаимодействие дает производное, окисленное в положении 13 и гидроксилированное в положении 14.

Следующую стадию карбоксилирования гидроксилов в положениях 1 и 14 обычно осуществляют с помощью фосгена или трифосгена в смеси метиленхлорид/толуол в присутствии пиридина. Затем полученное 1,14-карбонатное производное легко может быть восстановлено в положении 13 с образованием соответствующего 13-гидроксипроизводного. Указанное восстановление происходит региоселективно на карбониле в положении 13, тогда как карбонил в положении 9 остается неизмененнным, и стереоселективно, почти исключительно давая 13-α изомер. Эту реакцию обычно осуществляют с помощью борогидрида натрия в метаноле и достигают высоких выходов. Последняя стадия представляет собой удаление защитных групп гидроксилов в положениях 7 и 10 с получением конечного продукта 14β-гидрокси-1,14-карбонат-дезацетилбаккатина III. Условия и реагенты, которые могут быть использованы для селективного удаления защитных групп гидроксилов в положении 7 и 10, описаны Zheng et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 2001, и Datta et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 761. Полученный конечный продукт представляет собой чрезвычайно полезное промежуточное соединение для синтеза разнообразных производных таксана. Как указано выше, это промежуточное соединение до сих пор получали исходя из 14β-гидрокси-баккатина III, экстрагируемого из листьев Taxus wallichiana с низкими выходами. Способ по настоящему изобретению позволяет получать те же промежуточные соединения с высокими выходами исходя из соединения, доступного в больших количествах. Примеры соединений, обладающих противоопухолевой активностью, которые могут быть получены исходя из 14β-гидрокси-1,14-карбонат дезацетилбаккатина III, представлены в US 5705508, WO 97/43291, WO 96/36622.

В соответствии с предпочтительным вариантом выполнения способа по настоящему изобретению дезацетилбаккатин III подвергают взаимодействию с трихлорацетилхлоридом в метиленхлориде в присутствии триэтиламина и с использованием N,N-диметиламинопиридина (ДМАП) в каталитических количествах. Оказалось, что использование трихлорацетата в качестве защитной группы при окислении, карбоксилировании и восстановлении очень удобно в соответствии со способом по данному изобретению. В частности, производное 7,10-бистрихлорацетата, полученное с количественным выходом из исходного соединения, после окисления и карбоксилирования легко восстанавливается в положении 13 с одновременным удалением защитных трихлорацетатных групп с получением 14β-гидрокси-1,14-карбонат-дезацетилбаккатина III. Использование ДМАП в каталитических количествах обеспечивает определенные преимущества с точки зрения промышленности и окружающей среды, принимая во внимание то, что до сих пор ацилирование этого субстрата проводили в пиридине с последующими проблемами слива оставшегося растворителя.

Следующие промежуточные соединения, полученные в соответствии с предпочтительным вариантом выполнения, описанным выше, являются частью настоящего изобретения.

Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение более подробно.

Пример I

Получение 7,10-бистрихлорацетил-10-дезацетилбаккатина III

Первый вариант

4,77 мл ангидрида трихлоруксусной кислоты (42,32 ммоль) добавляют по каплям к раствору 10 г 10-деацетилбаккатина III (18,4 ммоль) в 125 мл сухого метиленхлорида и 42 мл пиридина. Реакционную смесь перемешивают в течении трех часов или до завершения реакции, контролируя с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси 1:1 н-гексан/этилацетат. После завершения реакции добавляют 5 мл метанола для разложения избытка ангидрида трихлоруксусной кислоты, затем добавляют воду. Органическую фазу тщательно промывают подкисленной (HCl) водой для удаления пиридина, тогда как оставшуюся органическую фазу сушат над MgSO₄ и концентрируют досуха в вакууме с получением бледно-желтого твердого вещества (17 г), которое кристаллизуют из хлороформа, [α]_D -34° (CH₂Cl₂, C 5,8). ИК (KBr): 3517, 1771, 1728, 1240, 981, 819, 787, 675 см^-1;

¹Н-ЯМР (200 МГц): δ 8,11 (Bz C), 7,46 (Bz, BB'), 6,50 (с, H-10), 5,72 (м, H-7, H-29), 5,02 (д, J=8 Гц, H-5), 4,95 (8м, H-13), 4,37 (д, J=8 Гц, H-20а), 4,18 (д, J=8 Гц, H-20b), 4,02 (д, J=6 Гц, H-3), 2,32 (с, 4-Ac), 2,22 (с, H-18), 1,91 (с, H-19), 1,25 и 1,11 (с, H-16, H-17), 1,94 (м, H 14α), 1,89 (м, H 14β).

Второй вариант

10-Дезацетилбаккатин III (10 г, 18,38 ммоль) суспендируют в CH₂Cl₂ (120 мл), добавляют ДМАП (220 мг, 1,4 ммоль, 0,1 экв.) и охлаждают до 0°C на ледяной бане. Добавляют Et₃N (10,26 мл, 73,6 ммоль, 4 экв.) и сразу же после этого Cl₃CCOCl (4,12 мл, 36,8 ммоль, 2 экв.) в токе азота в течение 5 мин, поддерживая температуру ниже 10°C. После завершения добавления смесь оставляют перемешиваться в ледяной бане в течение 15 мин, затем баню оставляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Через 1 ч реакционную смесь анализируют с помощью ТСХ (AcOEt 2/н-гексан 3, Rf 10-DAB III=0,05, Rf 7,10-бистрихлорацетил-10-DAB III=0,26) и добавляют Cl₃CCOCl (1 мл, 0,5 экв.). Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 10 мин, затем реакционную смесь выливают в химический стакан, содержащий 160 г растертого льда и оставляют при перемешивании до установления равновесного состояния при комнатной температуре (около 1 ч). Затем отделяют водную фазу и экстрагируют СН₂Cl₂ (3×40 мл). Объединенные органические фазы промывают 1 н. HCl (20 мл), затем насыщенным раствором NaHCO₃ (20 мл), сушат над Na₂SO₄ и выпаривают растворитель. Масса неочищенного продукта 16,5 г. После кристаллизации из хлороформа ИК, ¹Н-ЯМР и [α]_D спектры согласуются с теми, которые получены для соединений с использованием пиридина и ангидрида трихлоруксусной кислоты.

Пример II

Окисление по положению 13 и гидроксилирование по положению 14 7,10-бистрихлорацетата 10-дезацетилбаккатина III

30 г активированного MnO₂ добавляют к раствору 7,10-бистрихлорацетата 10-дезацетилбаккатина III (3 г) в ацетонитриле (40 мл), перемешивают суспензию магнитной мешалкой при комнатной температуре и наблюдают за ходом реакции с помощью ТСХ (смесь петролейный эфир-этилацетат 5:5; Rf исходного сырья примерно 0,31). Примерно через один час завершается образование 13-дегидропроизводного (ТСХ анализ, Rf 13-дегидропроизводного примерно 0,50). Затем перемешивание продолжают в течение приблизительно 72 часов, на протяжении этого времени 13-дегидропроизводное медленно окисляется до соответственно 14β-гидроксипроизводного (Rf примерно 0,36). Реакционную смесь фильтруют через целит и осадок повторно промывают этилацетатом. Растворитель выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (100 мл, элюент - смесь петролейный эфир-этилацетат 7:3) с получением 170 мг 13-дегидропроизводного и 2,38 г 14β-гидрокси-13-дегидропроизводного.

13-Дегидро-14β-гидрокси-10-дезацетилбаккатин III, 7,10-бистрихлорацетат, белый порошок, т. пл. 97°C. ИК (KBr диск): 3440, 1780, 1767, 1736, 1686, 1267, 1232, 1103, 1010, 854 см^-1;

¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): δ 8,07 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,49 (Bz, BB'), 6,52 (c, H-10), 5,92 (д, J=6,7 Гц, H-2), 5,70 (ушир. т, J=8,0 Гц, H-7), 4,95 (ушир. д, J=8,2 Гц, H-5), 4,37 (д, J=8,2 Гц, H-20a), 4,31 (д, J=8,2 Гц, H-20b), 4,17 (с, H14), 4,02 (д, J=6,7 Гц, H-3), 2,71 (м, H-6), 2,29 (с, OAc), 2,17 (с, OAc), 1,96 (с, H-18), 1,27, 1,01 (с, H-16, H-17 и H-19).

Пример III

Окисление/гидроксилирование 7-триэтилсилилбаккатина III

10 г активированного MnO₂ добавляют к раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (1,0 г) в ацетонитриле (10 мл), перемешивают суспензию магнитной мешалкой при комнатной температуре и наблюдают за ходом реакции с помощью ТСХ (смесь 6:4 петролейный эфир-этилацетат; Rf исходного сырья примерно 0,25). Примерно через два часа завершается образование 13-дегидропроизводного (ТСХ анализ, Rf 13-дегидропроизводного приблизительно 0,45). Затем продолжают перемешивание примерно в течение 188 часов, в процессе этого добавляют еще MnO₂ (10 г). 13-Дегидропроизводное медленно окисляется до, соответственно, 14β-гидроксипроизводного (Rf примерно 0,38). Реакционную смесь фильтруют через целит и остаток промывают этилацетатом. Выпаривают растворитель и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (40 мл, элюент - смесь 7:3 петролейный эфир-этилацетат) с получением 126 мг 13-дегидропроизводного, 479 мг (46%) 14β-гидрокси-13-дегидропроизводного и 189 мг их смеси. 13-Дегидро-7-триэтилсилилбаккатин III, белый порошок, т. пл. 168°C, [α]_D ²⁵ -35 (CH₂Cl₂, C 0,67). ИК (KBr): 3488, 1726, 1711, 1676, 1373, 1269, 1244, 1230, 1105 см^-1. ¹Н-ЯМР (200 МГц CDCl₃): δ 8,07 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,49 (Bz, BB'), 6,59 (c, H-10), 5,69 (д, J=6,9 Гц, H-2), 4,92 (д, J=8,2 Гц, H-5), 4,48 (дд, J=10,6 Гц, H-7), 4,33 (д, J=8,0 Гц, H-20a), 4,12 (д, J=8,0 Гц, H-20b), 3,91, (д, J=6,9 Гц, H-3), 2,96 (д, J=20 Гц, H-14a), 2,65 (д, J=20 Гц, H-20b), 2,50 (м, H-6α), 2,23 (c, OAc), 2,19 (c, OAc + H-18), 1,67, 1,28, 1,19 (c, H-16, H-17 и H-19), 0,19 (м, TES).

13-Дегидро-14β-гидрокси-10-дезацетилбаккатин III, 7,10-бистрихлорацетат, белый порошок, т. пл. 153°C, [α]_D ²⁵ +20 (CH₂Cl₂, C 0,75). ИК (KBr): 3431, 1723, 1692, 1371, 1269, 1242, 1223, 1096 см^-1. ¹Н-ЯМР (500 МГц CDCl₃): δ 8,06 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,48 (Bz, BB'), 6,51 (c, H-10), 5,88 (д, J=6,9 Гц, H-2), 4,90 (д, J=8,2 Гц, H-5), 4,47 (дд, J=10,67 Гц, H-7), 4,30 (д, J=8 Гц, H-20a), 4,28 (д, J=8,2 Гц, H-20b), 4,13 (ушир. д, J=2 Гц, H-14), 3,84 (д, J=6,9 Гц, H-3), 3,69 (ушир. д, J=2 Гц, 14-OH), 3,62 (c, 1-OH), 2,52 (м, H-6α), 2,24 (c, OAc), 2,21 (c, OAc), 2,11 (c, H-18), 1,92 (м, H-6β), 1,74, 1,56, 1,28 (c, Н-16, H-17 и H-19), 0,94 (м, TES), 0,59 (м, TES). HRNS: 714,3092 (вычислено для C₃₇H₅₀O₁₂Si 714,3092).

Пример IV

Окисление/гидроксилирование 7-триэтилсилилбаккатина III

10 г активированного MnO₂ добавляют к раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (1,0 г) в ацетонитриле (10 мл), перемешивают при комнатной температуре и наблюдают за ходом реакции с помощью ТСХ (смесь петролейный эфир-этилацетат 6:4; Rf исходного сырья примерно 0,25). Примерно через два часа завершается образование 13-дегидропроизводного (ТСХ анализ, Rf 13-дегидропроизводного примерно 0,45). Затем продолжают перемешивание в течение приблизительно 188 часов, в течение которых добавляют еще MnO₂ (10 г). 13-Дегидропроизводное медленно окисляется до, соответственно, 14β-гидроксипроизводного (Rf примерно 0,38). Реакционную смесь фильтруют через целит и остаток промывают этилацетатом. Растворитель выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (40 мл, элюент - смесь 7:3 петролейный эфир-этилацетат) с получением 126 мг 13-дегидропроизводного, 479 мг (46%) 14β-гидрокси-13-дегидропроизводного и 189 мг их смеси.

13-Дегидро-7-триэтилсилилбаккатин III, белый порошок, т. пл. 210°C, [α]_D ²⁵ -48 (CH₂Cl₂, C 0,50). ИК (KBr): 3478, 1728, 1676, 1373, 1271, 1240, 1071, 1026 см^-1. ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): δ 8,07 (Bz AA'), 7,64 (Bz, C), 7,50 (Bz, BB'), 6,46 (c, H-10), 5,70 (д, J=6,9 Гц, H-2), 4,95 (д, J=8,2 Гц, H-5), 4,51 (дд, J=10,7 Гц, H-7), 4,32 (д, J=8,4 Гц, H-20a), 4,14 (д, J=8,4 Гц, H-20b), 3,92, (д, J=6,9 Гц, H-3), 2,99 (д, J=20 Гц, H-14a), 2,68 (д, J=20 Гц, H-14b), 2,56 (м, H-6α), 2,29 (c, OAc), 2,18 (c, OAc), 2,08 (c, H-18), 1,68, 1,29, 1,20 (c, H-16,H-17 и H-19), 0,19.

13-Дегидро-14β-гидрокси-7-триэтилсилилбаккатин III, белый порошок, т. пл. 220°C, [α]_D ²⁵ +19 (CH₂Cl₂, C 0,42). ИК (KBr): 3568, 1710, 1719, 1686, 1372, 1282, 1240, 1219, 1073 см^-1. ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): δ 8,09 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,51 (Bz, BB'), 6,39 (c, H-10), 5,89 (д, J=6,9 Гц, H-2), 4,94 (д, J=8,2 Гц, H-5), 4,47 (дд, J=10,7 Гц, H-7), 4,31 (ушир. c, -H-20a + H-20b), 4,15 (c, H-14), 3,69 (д, J=6,9 Гц, H-3), 2,29 (c, OAc), 2,16 (c, H-18), 2,14 (c, OAc), 1,74, 1,21, 1,10 (c, H-16, H-17 и H-19). HRMS: 600,6112 0,19 (вычислено для C₃₁H₃₆O₁₂Si 600,6103).

Пример V

Получение 1,14-карбонат-13-дегидро-7-тес-баккатина III

Раствор 13-дегидро-14β-гидрокси-7-триэтилсилилбаккатина III (124 мг, 1,17 ммоль) в СН₂Cl₂ (1 мл) и пиридин (0,56 мл, 6,8 ммоль, 20 моль эквив.) добавляют по каплям в течение 5 мин к раствору фосгена (1,8 мл 20% раствора в толуоле, 3,4 ммоль, 20 моль эквив.) в СН₂Cl₂ (2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем избыток фосгена нейтрализуют насыщенным раствором NaHCO₃ и экстрагируют СН₂Cl₂. Органическую фазу промывают насыщенным раствором NaHCO₃, насыщенным солевым раствором и сушат (Na₂SO₄). Растворитель выпаривают с получением красноватого остатка, который очищают на небольшой колонке с силикагелем (около 5 мл, элюент - гексан/этилацетат 8:2) с получением 118 мг (92%) карбоната. В том случае, когда реакцию проводят с триэтиламином в качестве основания без обратного добавления, получают смесь 1,14-карбоната и 2-дебензоил-1,2-карбонат-14 бензоата (примерно 1:15).

13-Дегидро-14β-гидрокси-7-триэтилсилилбаккатин III 1,14-карбонат, белый порошок, т. пл. 153°C, [α]_D ²⁵ +23 (CH₂Cl₂, C 0,75). ИК (KBr): № полосы OH 1834, 1734, 1709, 1373, 1242, 1225, 1088, 1057 см^-1. ¹Н-ЯМР (200 МГц CDCl₃): δ 7,99 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,48 (Bz, BB'), 6,51 (c, H-10), 6,12 (д, J=6,9 Гц, H-2), 4,90 (д, J=8,2 Гц, H-5), 4,78 (c, H-14), 4,44 (дд, J=10,7 Гц, H-7), 4,34 (д, J=8 Гц, H-20a), 4,19 (д, J=8,2 Гц, H-20b), 3,80 (д, J=6,9 Гц, H-3), 2,50 (м, H-6α), 2,23 (c, OAc), 2,22 (c, OAc), 2,19 (c, H-18), 1,92 (м, H-6β), 1,72, 1,39, 1,26 (c, -H-16, H-17 и H-19), 0,90 (м, TES), 0,56 (м, TES). HRNS: 740,2851 (вычислено для C₃₈H₄₈O₁₃Si 740, 2864).

13-Дегидро-14β-гидроксибаккатин III 1,14-карбонат, белый порошок, 240°C, [α]_D ²⁵ -2,5 (CH₂Cl₂, C 0,4). ИК (KBr): 3539, 1831, 1736, 1240, 1088, 1068, 1057, 1024 см^-1. ¹Н-ЯМР (200 МГц CDCl₃): δ 7,98 (Bz AA'), 7,61 (Bz, C), 7,50 (Bz, BB'), 6,39 (c, H-10), 6,14 (д, J=6,9 Гц, H-2), 4,98 (д, J=8,2 Гц, H-5), 4,80 (c, H-14), 4,43 (дд, J=10,7 Гц, H-7), 4,35 (д, J=8 Гц, H-20a), 4,24 (д, J=8,2 Гц, H-20b), 3,80 (д, J=6,9 Гц, H-3), 2,50 (м, H-6α), 2,30 (c, OAc), 2,20 (c, OAc), 2,15 (c, H-18), 1,90 (м, H-6β), 1,74, 1,34, 1,25 (c, H-16, H-17 и H-19). HRMS: 626,2005 (вычислено для C₃₃H₃₄О₁ 626,1999).

Пример VI

Получение 1,14-карбонат-7-О-триэтилсилилбаккатина III

Избыток NaBH₄ (примерно 20 мг) добавляют малыми порциями к раствору 13-дегидро-14β-гидрокси-7-триэтилсилилбаккатин III 1,14-карбоната (50 мг) в метаноле (5 мл). Через 30 мин добавляют в реакционную смесь насыщенный NH₄Cl, экстрагируют этилацетатом, промывают солевым раствором, высушивают над Na₂SO₄ и удаляют растворитель с получением остатка, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (примерно 5 мл, элюирование гексан-этилацетатом 8:2) с получением 35 мг 13α-гидроксипроизводного и 9 мг 13β-гидроксипроизводного.

14β-Гидрокси-7-триэтилсилилбаккатин III 1,14-карбонат, [α]_D ²⁵ -35 (CH₂Cl₂, C 0,60). ИК (KBr): 3054, 1819, 1736, 1603, 1371, 1261, 1238, 1090, 1069 см^-1. ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): δ 8,06 (Bz AA'), 7,65 (Bz, C), 7,50 (Bz, BB'), 6,47 (c, H-10), 6,12 (д, J=6,9 Гц, H-2), 5,05 (ушир. д, J=5,5 Гц, H-13), 4,98 (ушир. д, J=9 Гц, H-5), 4,83 (д, J=5 Гц, H-14), 4,50 (дд, J=10,7 Гц, H-7), 4,34 (д, J=8 Гц, H-20a), 4,23 (д, J=8 Гц, H-20b), 3,75 (д, J=6,9 Гц, H-3), 2,56 (м, H-6α), 2,34 (c, OAc), 2,22 (c, OAc), 1,78 (м, H-6β), 1,35 (c, H-18), 1,75, 1,18, 0,95 (c, H-16, H-17 и H-19), 0,90 (м, TES), 0,62 (м, TES).

14β-Гидрокси-7-триэтилсилил-13-эпибаккатин III 1,14-карбонат, некристаллический, [α]_D ²⁵ -13 (CH₂Cl₂, C 0,60). ИК (KBr): 3630, 1825, 1734, 1603, 1375, 1262, 1091, 1071, 1049 см^-1. ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): δ 8,01 (Bz AA'), 7,63 (Bz, C), 7,48 (Bz, BB'), 6,44 (c, H-10), 6,12 (д, J=7,2 Гц, H-2), 4,90 (ушир. д, J=9 Гц, H-5), 4,81 (д, J=8 Гц, H-14), 4,48 (ушир., J=8, H-13), 4,50 (дд, J=10, 7 Гц, H-7), 4,41 (д, J=8 Гц, H-20a), 4,31 (д, J=8 Гц, H-20b), 3,68 (д, J=7,2 Гц, H-3), 2,60 (м, H-6α), 2,32 (c, OAc), 2,26 (c, H-18), 2,21 (c, OAc), 1,80 (м, H-6β), 1,72, 1,43, 1,27 (c, H-16, H-17 и H-19), 0,93 (м, TES), 0,61 (м, TES).

Пример VII

Получение 13-дегидро-14β-гидрокси-7,10-бистрихлорацетилбаккатин III 1,14-карбоната

К раствору 13-дегидро-14β-гидрокси-7,10-бистрихлорацетилбаккатина III (200 мг) в СН₂Cl₂ (2 мл) и пиридине (1,12 мл, 20 эквив.) добавляют в течение 5 мин раствор фосгена (20% в толуоле, 3,6 мл, 20 эквив.) в СН₂Cl₂ (2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем нейтрализуют избыток фосгена насыщенным раствором NaHCO₃ (3 мл). Смесь экстрагируют СН₂Cl₂, органическую фазу промывают насыщенным раствором NaHCO₃, затем насыщенным раствором NaCl и высушивают над Na₂SO₄. После удаления растворителя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент - гексан/ AcOEt 9:1) с получением 175 мг(89%) карбоната.

13-Дегидро-14β-гидрокси-7,10-бистрихлорацетилбаккатин III 1,14-карбонат, твердое белое некристаллическое вещество. ИК (KBr): 1834, 1771, 1735, 1709, 1232, 1103, 1010, 854 см^-1.

¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): δ 8,03 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,50 (Bz, BB'), 6,52 (c, H-10), 5,92 (д, J=6,7 Гц, H-2), 5,70 (ушир. т, J=8,0 Гц, H-7), 4,95 (ушир. д, J=8,2 Гц, H-20b), 4,77 (c, H-14), 4,02 (д, J=6,7 Гц, H-3), 2,71 (м, H-6), 2,29 (c, OAc), 1,96 (c, H-18), 1,27-1,01 (м, H-16, H-17, H-19).

Пример VIII

Получение 14β-гидрокси-10-деацетилбаккатин III 1,14-карбоната

Раствор 13-дегидро-14β-гидрокси-7,10-бистрихлорацетилбаккатин III 1,14-карбоната (500 мг) в MeOH (8 мл) охлаждают до 0°C на ледяной бане и в течение 5 мин к нему добавляют твердый NaBH₄ (44 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч затем охлаждают до 0°C. В течение 5 мин добавляют ацетон (2 мл), смесь концентрируют, затем добавляют AcOEt (10 мл) и фильтруют через целит. Чистый раствор промывают насыщенным раствором NaCl и высушивают над Na₂SO₄. Растворитель выпаривают с получением остатка (4,5:1 смесь эпимеров С13), который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент - гексан/AcOEt 1:1) с получением 251 мг 13β эпимера и 55 мг 13α эпимера (88% всего) карбоната с удаленной защитной группой.

13α-14β-Гидрокси-10-дезацетилбаккатин III 1,14-карбонат, некристаллическое твердое белое вещество. ИК (KBr): 3520 (OH), 1834, 1709,1232, 1103, 1010, 854 см^-1.

¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): δ 8,03 (Bz AA^'), 7,60 (Bz, C), 7,50 (Bz, BB'), 6,27 (c, H-10), 5,92 (д, J=6,7 Гц, H-2), 4,95 (ушир. д, J=8,2 Гц, H-20b), 4,85 (м, H-13), 4,77 (c, H-14), 4,42 (ушир. т, J=8,0 Гц, H-7), 4,02 (д, J=6,7 Гц, H-3), 2,71 (м, H-6), 2,29 (c, OAc), 1,96 (c, H-18), 1,27-1,01 (м, H-16, H-17, H-19).

13α-14β-Гидрокси-10-дезацетилбаккатин III 1,14-карбонат, некристаллическое твердое белое вещество. ИК (KBr): 3520 (OH), 1834, 1709, 1232, 1103, 1010, 854 см^-1.

¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): δ 8,03 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,50 (Bz, BB'), 6,27 (c, H-10), 5,92 (д, J=6,7 Гц, H-2), 4,95 (ушир. д, J=8,2 Гц, H-20b), 4,80 (м, H-13), 4,77 (c, H-14), 4,42 (ушир. т, J=8,0 Гц, H-7), 4,02 (д, J=6,7 Гц, H-3), 2,71 (м, H-6), 2,29 (c, OAc), 1,96 (c, H-18), 1,27 - 1,01 (м, H-16, H-17, H-19).

Изобретение относится к новому способу получения 14β-гидрокси-1,4-карбонат-дезацетилбаккатина III и промежуточных продуктов, используемых при получении новых производных таксана, обладающих противоопухолевой активностью. Способ включает следующие стадии: a) защиту гидроксилов в положениях 7 и 10 10-дезацетилбаккатина III, где R и R₁ выбраны из водорода, C₁-C₁₀ алкила или арила, C₁-C₁₀ алкил- или арилкарбонила, трихлорацетила, C₁-C₄ триалкилсилила; предпочтительно, когда R и R₁ одинаковые, они представляют собой трихлорацетил, тогда как, когда они различны, предпочтительно R представляет собой трихлорацетил и R₁ представляет собой ацетил, или R представляет собой триэтил или триметилсилил и R₁ представляет собой ацетил; b) двустадийное окисление с получением производного, окисленного до карбонила в положении 13 и гидроксилированного в положении 14; c) карбоксилирование вицинальных гидроксилов в положениях 1 и 14 с получением 1,14-карбонатного производного; d) восстановление карбонила в положении 13; e) удаление защитных групп в положениях 7 и 10. Изобретение также относится к промежуточным продуктам. Технический результат - получения промежуточных соединений для синтеза таксана. 2 н. и 6 з.п. ф-лы.

1. Способ получения 14βгидрокси-1,14-карбонат-дезацетилбаккатина III, включающий следующие стадии:

a. защиту гидроксилов в положениях 7 и 10 10-дезацетилбаккатина III:

где R и R₁ выбраны из водорода, С₁-С₁₀ алкила или арила, С₁-С₁₀ алкил- или арил-карбонила, трихлорацетила, С₁-С₄ триалкилсилила; предпочтительно, когда R и R₁ одинаковые, они представляют собой трихлорацетил, тогда как, когда они различны, предпочтительно, R представляет собой трихлорацетил и R₁ представляет собой ацетил, или R представляет собой триэтил или триметилсилил и R₁ представляет собой ацетил;

b. двухстадийное окисление с получением производного, окисленного до карбонила в положении 13 и гидроксилированного в положении 14:

с. карбоксилирование вицинальных гидроксилов в положениях 1 и 14 с получением 1,14-карбонатного производного:

d. восстановление карбонила в положении 13:

е. удаление защитных групп в положениях 7 и 10:

13-дегидро-14β-гидрокси-10-дезацетилбаккатин III,

1,14-карбонат-13-дегидро-7-триэтилсилилбаккатин III,

13-дегидро-14β-гидрокси-7,10-бистрихлорацетилбаккатин III

1,14-карбонат.