ПРОИЗВОДНЫЕ ТАКСАНА, ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫЕ ПО 14-ПОЛОЖЕНИЮ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2008 года по МПК C07D305/14 

Описание патента на изобретение RU2320652C2

Настоящее изобретение относится к новому 13-кетобаккатину III и производным таксана и к способам их получения.

WO 94/22856 раскрывает 14-гидрокситаксаны, имеющие улучшенные противоопухолевые свойства по сравнению с общепринятыми таксанами. Одно из указанных 14-гидроксипроизводных, обозначенное как IDN 5109, в настоящее время находится в стадии интенсивной клинической разработки. Указанные 14-гидроксилированные производные могут быть легко получены из природного 14-гидроксибаккатина.

В настоящее время обнаружено, что аналоги IDN 5109 с заместителями, отличными от гидроксигруппы в 14-положении, имеют удивительную биологическую активность, поскольку они эффективны не только против таксан-резистентных опухолей, но также против клеточных линий MDR.

Производные данного изобретения могут быть получены енолизацией 13-кетобаккатина III и обработкой подходящими электрофилами, которые могут быть преобразованы в требуемую группу. Последующее восстановление С13 карбонила и этерификация цепями изосерина позволяют получить соединения данного изобретения, как определено ниже.

7-Защищенный 13-кетобаккатин III представляет собой очень интересное соединение в качестве ключевого промежуточного соединения к 12,13-изотаксанам (Wicniensky et al., US 5821363) к новым таксанам, модифицированным по 13-положению (Menichincheri et al., WO9614308), и кольцам С и D (Dubois et al., Tetrahedr. Lett. 2000, 41, 3331-3334; Uoto et al., Chem. Pharm. Bull. 1997, 45(12), 2093-2095). 7-Защищенный 13-кетобаккатин III представляет собой важное промежуточное соединение в исследованиях полного синтеза таксола и аналогов (Nicolaou et al., J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 624-633; Nicolaou et al. 1995, 117, 2409-2420; Nicolaou et al., US 5504222). Сообщалось также о некоторых модификациях 7-защищенного 13-кетобаккатина III, таких как образование гидразонов и оксимов (Menichincheri et al., WO9614308; Menichincheri et al., Med. Chem. Res. (1996), 6(4), 264-292), прямая обработка окисляющими агентами (Bombardelli et al., WO0212215; Harriman et al, Tetrahedr. Lett. 1995, 36(49), 8909-8912; или восстанавливающими агентами (Marder et al, Tetrahedr. Lett. 1995, 51(7), 1985-1994). До сих пор реакции 13,14-енолизации не были описаны, в то время как реакции перегруппировок у оснований были раскрыты (Pinciroli et al., Tetrahedr. Lett. 1996, 37(52), 9365-9368; Yu and Liu, Tetrahedr. Lett. 1997, 38(23), 4133-4136).

В соответствии с дальнейшим аспектом данное изобретение относится к способу 13,14-енолизации 13-кетобаккатина III с получением промежуточных соединений, достаточно устойчивых для дальнейшей обработки.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединения данного изобретения имеют следующую общую формулу III:

где Х представляет собой -N3, -NH2, -NH-R3, =CH-R8 или -О-R3, где R6 является отличным от фенила,

R2 представляет собой водород или ацил;

R3 представляет собой С14 алкоксикарбонил или, взятый вместе с R4, образует карбонильную, тиокарбонильную, SO, SO2 группу;

R4 представляет собой водород или, взятый вместе с R3 или R8, образует группы, указанные в соответствующих определениях R3 и R8;

R5 представляет собой водород или спирт-защитную группу;

R6 представляет собой арил, замещенный арил, гетероарил, при условии, что он отличается от фенила, когда Х представляет собой -О-R3;

R8 представляет собой водород, С14 алкил, С14 алкоксикарбонил или, взятый вместе с R4, образует карбонильную группу;

R9 представляет собой ацильную или гидроксиаминоацильную группу.

Соединения формулы III могут быть получены из соединений формулы II, в свою очередь, получаемых преобразованием производных 13-кетобаккатина III формулы I:

В формулах I и II R1 представляет собой спирт-защитную группу;

R2 представляет собой ацильную группу или спирт-защитную группу;

Е представляет собой -ОН, -О-R3, =N2, -N3, -NH2, -NH-R3, -NH-NH2, -NH-N=N-Ts, -NH-N=N-Boc, -N(CO2R7)NHCO2R7, =CH-R8;

Ts представляет собой п-толуолсульфонил;

R3 представляет собой С14 алкоксикарбонил или, взятый вместе с R4, образует карбонил, тиокарбонил, SO, SO2-группу;

R4 представляет водород или, взятый вместе с R3 или R8,образует группы, указанные в соответствующих определениях R3 и R8;

R5 представляет собой водород или спирт-защитную группу;

R6 представляет собой арил, замещенный арил, гетероарил;

R7 представляет собой С14 алкил, арильную или арилалкильную группу;

R8 представляет собой водород, С14 алкил, С14 алкоксикарбонил или, взятый вместе с R4, образует карбонильную группу.

Соединения формулы III являются применимыми для лечения неоплазий различного происхождения, в особенности опухолей таких органов, как: яичник, молочная железа, легкое, прямая кишка, мозг, а также для лечения лейкемий и меланомы.

В соединениях формул I, II и III ацильная группа предпочтительно представляет собой прямую или разветвленную С26 алифатическую ацильную группу или бензоильную группу, необязательно замещенную одной или более С14 алкильными группами, С14 алкокси группами, галогенами; арил предпочтительно представляет собой фенил; замещенный арил предпочтительно представляет собой предпочтительно фенил, замещенный одной или более С14 алкильными группами, С14 алкокси группами, галогенами; гетероарил предпочтительно представляет собой 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-фурил, 3- или 3-теноил; арилалкил предпочтительно представляет собой бензил; гидроксиаминоацильная группа предпочтительно представляет собой остаток β-изобутилизосерина или фенилизосерина, замещенный по аминогруппе бензоилом или С14 алкоксикарбонильными группами.

В соответствии с настоящим изобретением соединения формулы II, в которой Е представляет собой -ОН, =N2, -N3, -NH-N=N-Ts, -NH-N=N-Boc, -N(CO2R7)NHCO2R7, =CH-R8, могут быть получены из подходящих защищенных производных 13-кетобаккатина III формулы I посредством способа, который показан на следующей схеме и включает:

а) обработку основаниями с образованием енолята формулы IV, где М представляет щелочной металл;

b) обработку енолята IV подходящим электрофилом, который может быть преобразован в Е группу с получением соединения формулы II.

Схема

Образование енолята на стадии а) может быть легко получено обработкой защищенного 13-кетобаккатина III основанием, такими так трет-бутоксид калия, бис(триметилсилил)амид калия, диизопропиламин лития в инертных растворителях, таких как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, также в смеси с гексаметилфосфорамидом (HMPA) или 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2[1H]-пиримидиноном (DMPU). Реакцию подходящим образом осуществляют в интервале температур от -40 до -78°С.

Особенно предпочтительные защитные группы представляют собой силиловые эфиры, ацетали, эфиры, карбонаты и карбаматы.

Исходный 13-кетобаккатин III (формула I) легко может быть получен из соответствующего защищенного баккатина реакцией с общепринятыми окислителями, как описано в литературе.

7-Защищенный 13-кетобаккатин III, имеющий различные бензоатные группы в 2-положении, может быть получен в соответствии со способом Ojima et al. (J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 5343-5353).

В изложенных примерах R1 обычно представляет собой трет-бутоксикарбонил (Boc), триэтилсилил (TES) или 2-метоксипропан (MOP), а R2 обычно представляет ацетил, но другие эквивалентные группы могут быть обычно использованы для получения сходных соединений.

В соответствии с вышеприведенной схемой на стадии b) енолят IV обрабатывают in situ электрофилами, такими как оксазиридинами (например, N-бензолсульфонилфенилоксазиридином, N-бензолсульфонил-м-нитрофенилоксазиридином и камфорсульфонилоксазиридином), диазадикарбоксилатами (например, ди-трет-бутилдиазадикарбоксилатом и дибензилдиазадикарбоксилатом), п-толуолсульфонилазидом, трет-бутоксикарбонилазидом, альдегидами (например, ацетальдегидом, этилглиоксилатом) с получением 13-кетобаккатина III формулы II, в которой Е представляет собой -ОН, -NH-N=N-Ts, -NH-N=N-Boc, -N(CO2R7)NHCO2R7, =CH-R8.

Когда в качестве электрофила используют п-толуолсульфонилазид, получают продукт, в котором Е представляет собой NH-N=N-Ts (или таутомер N=N-NHTs), кроме того продукты разложения, в которых Е представляет собой N3 или N2. Условия гашения реакции могут быть модулированы для направления реакции в основном к только одному из продуктов. Таким образом, тозилазидное производное может быть выделено из неочищенного продукта экстракцией полярными апротонными растворителями, такими как дихлорметан или этилацетат. Диазопроизводное получают при перемешивании неочищенной реакционной смеси в полярных апротонных растворителях в течение разумно длительного времени, необязательно при нагреве. Азидопроизводное получают обработкой неочищенной реакционной смеси протонными агентами, такими как смеси уксусной кислоты в ТГФ с DMPU или HMPA, немедленно после добавления донора азида.

Когда в качестве электрофила используют этилглиоксилат, происходит кротоновая конденсация с сопутствующим замыканием карбэтокси-группы при С1 гидроксильной группе с получением α,β-ненасыщенного γ-лактона.

Во всех случаях диастереоселективность реакция такова, что группа Е вводится в основном в 14β-конфигурации.

Альтернативно енолят IV может быть обработан силилирующими (например, триизопропилсилилхлоридом), ацилирующими (например, ди-трет-бутилпирокарбонатом), алкилирующими (например, диметилсульфатом или метилйодидом) или фосфорилирующими агентами таким образом с получением енольных производных формулы V:

где R10 представляет собой ацил, алкил, триалкилсилил или фосфат и

R1, R2 и R6 такие, как определено выше.

Соединения V могут быть легко получены енолизацией кетона формулы II с помощью очень слабых оснований, таких как триэтиламин или пиридин в апротонных растворителях, таких как метиленхлорид, толуол или их смеси.

Соединения V могут приводить к получению соединений формулы II посредством обработки электрофилами в подходящих условиях.

Группы, введенные по 14-положению с помощью методики, описанной выше, могут быть далее преобразованы с получением других производных 13-кетобаккатина III, функционализированных по 14-положению.

Таким образом, соединения формулы II, где Е представляет собой -N(CO2R7)NHCO2R7, могут быть преобразованы в соответствующие гидразинопроизводные (где Е представляет собой -NH-NH2) декарбоксилированием в соответствии с общепринятыми способами.

Соединения формулы II, в которых Е представляет собой -N3, легко восстанавливаются до амина (Е=NH2) с помощью восстановительных систем, таких как трифенилфосфин в водной среде или Н2-Pd/C в подходящем растворителе.

Соединения формулы II, в которых Е представляет собой -ОН или -NH2, могут быть обработаны карбонатизирующими (например, карбонилдиимидазол, фосген или трифосген), тиокарбонатизирующими (например, тиокарбонилдиимидазол, тиофосген) или сульфорилирующими агентами (например, сульфорилхлорид или тионилхлорид) с получением соединений формулы II, в которых Е представляет собой -OR3 или -NHR3. Реакцию можно удобно проводить в хлорированных растворителях в присутствии основания (например, пиридина или триэтиламина) в интервале температур от -40°С до 70°С.

Альтернативно соединения формулы II, в которых Е представляет собой -ОН или -NH2, могут быть алкилированы такими агентами как алкилгалогениды или бензилгалогениды в присутствии слабых оснований.

Соединения формулы II представляют собой ключевые промежуточные соединения в синтезе соединений формулы III данного изобретения. Конкретно соединения III могут быть получены из соединений формулы II, в которых Е представляет собой -O-R3, -N3, -NH-R3, =CH-R8 и R1, R4, R6 такие, как определено выше;

посредством способа, который включает в себя:

а) восстановление С13 карбонила с получением соединений формулы VII:

где Х представляет -O-R3, -N3, -NH-R3, -CH2-R8;

Y и Z представляют собой водород или когда Х представляет собой -СН2-R8, взятые вместе, образуют двойную связь;

и другие группы определены, как указано выше;

b) этерификацию 13-положения производными кислот формулы IX с получением соединений формулы VIII:

где R4, R5, R6, R9 такие, как определено выше;

Х представляет -O-R3, -N3, -NH-R3, -CH-R8;

с) необязательное отщепление защитных групп.

Восстановление С13 кетона на стадии а) осуществляют подходящими гидридами, такими как боргидрид натрия, боргидрид лития, боргидрид тетраэтиламмония, триацетоксиборгидрид натрия. Реакция может проводиться со стехиометрическим количеством восстанавливающего агента, реакцию осуществляют в спиртах, простых эфирах, смесях спиртов и простых эфиров или инертных растворителях при температурах в интервале от -50°С до 0°С.

С13 этерификация на стадии b) обычно осуществляется под действием карбоновых кислот или соответствующих солей формулы IX:

где R11 и R13, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой C1-C6 алкил, арил или гетероарил;

R12 представляет собой C1-C6 алкил, арил, гетероарил или C1-C4 алкокси;

в присутствии конденсирующих агентов, таких как карбодиимиды (например, дициклогексилкарбодиимид или этилдиметиламинопропилкарбодиимид). Другие известные способы этерификации по 13-положению 7-защищенного баккатина III также могут успешно применяться.

Защитные группы на стадии с) удаляют в условиях, описанных в литературе для рассматриваемой защитной группы.

Наиболее предпочтительная карбоновая кислота представляет собой N-Boc-изобутилизосериновое производное формулы X:

В данном случае сочетание с соединениями формулы VII в условиях, иллюстрированных в примерах, приводит к соединениям формулы XI:

которые посредством селективного удаления защитных групп по 7-положению дают соединения формулы XII:

которые подвергаются размыканию оксазолидинового цикла с получением соединений формулы XIII:

в которой Х, R3, R4 и R6 такие, как определено выше.

В случае, когда С13 этерификацию осуществляют с карбоновой кислотой формулы X, удаление защитной группы с С7 предпочтительно проводят перед раскрытием оксазолидина.

Производное формулы XI, в котором Х представляет собой -N3, представляет особый интерес, поскольку оно представляет собой полезное промежуточное соединение для получения соединений формулы XIV:

где R3 представляет собой водород, ацил, алкил или, взятый вместе с R4, образует С=О, С=S, SO, SO2 группу;

R4 представляет собой водород или, взятый вместе с R3, образует С=О, С=S, SO, SO2 группу;

в соответствии со способом получения альтернативному способу, описанному выше, включающий в себя:

а) восстановление 14-азидогруппы с получением соединений формулы XV:

b) необязательную обработку ацилирующим или алкилирующим агентом с получением соединений формулы XVI:

c) отщепление С7 защитной группы и раскрытие оксазолидина с получением соединений формулы XIV.

В формулах XIV, XV и XVI R3, R4, R5 и R6 имеют такие же значения, как определено выше.

Для предусмотренных терапевтических применений соединения формулы III будут вводиться в виде подходящих фармацевтических готовых форм, в основном через парентеральный путь введения и при дозировках, принципиально сходных с дозировками, уже применяемыми в течение некоторого времени в клинической практике для коммерчески доступных производных таксана (Паклитаксел и Доцетаксел, например).

Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение значительно подробнее.

Пример 1

7-Вос-13-кетобаккатин III

К раствору 13-кетобаккатина III (1,10 г, 1,9 ммоль) в CH2Cl2 (0,5 мл) при 20°С добавляют тетрахлорид углерода (14 мл). Происходит частичное осаждение производного баккатина. Последовательно, при перемешивании и в токе аргона добавляют 1-метилимидазол (23 мкл, 0,28 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (1,03 г, 4,7 ммоль). Через 8 часов добавляют дальнейший 1-метилимидазол (16,0 мкл, 0,20 ммоль). Раствор оставляют при 25°С в течение 24 часов, далее растворитель выпаривают при пониженном давлении. Маслянистый остаток растворяют в смеси ацетон/вода 1:1 (10 мл) и оставляют при 20°С в течение приблизительно 16 часов. Осадок отфильтровывают, промывают н-пентаном и сушат с получением 1,12 г продукта, указанного в заголовке. Хроматографией маточников получают дополнительные 0,12 г (SiO2, н-гексан/EtOAc, 1,5:1,0). Таким образом, получают 1,24 г продукта (1,81 ммоль, 95%). [α]D20=-35,6° (c 1,05, CHCl3); ИК (CDCl3, см-1): 3483, 1731, 1676, 1371, 1274; 1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ = 1,20 (с, 3H, Me), 1,22 (с, 3H, Me), 1,47 (с, 9H, 3Ме), 1,76 (с, 3H, Me), 1,91 (м, 1H, Hβ-6, J1=10,4Гц, J2=14,8 Гц, J3=2,0 Гц), 1,92 (шир., 1H, OH), 2,17 (с, 3H, Me), 2,19 (с, 3H, Me), 2,20 (с, 3H, Me), 2,64 (м, 1H, Нα-6, J1=7,2 Гц, J2=14,8 Гц, J3=9,5 Гц), 2,66 (д, 1H, Н-14, J=19,6 Гц), 2,94 (д, 1H, H-14, J=19,6 Гц), 4,02 (д, 1H, H-3, J=6,8 Гц), 4,09 (д, 1H, H-20, J=9,0 Гц), 4,32 (д, 1H, H-20, J=9,0 Гц), 4,94 (д, 1H, H-5, J1=9,5 Гц, J2=2,0 Гц), 5,39 (м, 1H, H-7, J1=10,4 Гц, J2=7,2 Гц), 5,67 (д, 1H, H-2, J=6,8 Гц), 6,57 (с, 1H, H-10), 7,44-7,50 (м, 2H, аром.), 7,61-7,64 (м, 1H, аром.), 8,30 (д, 2H, аром.); 13C-ЯМР (CDCl3, 100 МГц): β = 10,7, 14,0, 18,4, 21,0, 21,9, 27,9, 33,1, 33,6, 42,7, 46,7, 57,3, 72,8, 74,7, 76,3, 76,5, 77,4, 78,7, 80,5, 83,4, 84,0, 128,9, 129,0, 130,3, 134,3, 141,0, 152,4, 152,5, 167,0, 168,3, 170,3, 198,4, 200,5. Анал. Рассчитано С36Н44О13: С, 63,15; Н, 6,48. Найдено: С, 63,39; Н, 6,60.

Пример 2

7-TES-13-кетобаккатин III

13-Кетобаккатин III (5 г, 8,5 ммоль), триэтилсилилхлорид (3,6 мл, 21,4 ммоль, 2,5 экв) и N-метилимидазол (2,73 мл, 34,3 ммоль, 4 экв.) растворяют в безводном метиленхлориде (25 мл). Раствор оставляют при перемешивании в течение 1,5 часа при комнатной температуре, далее гасят, осторожно выливая его в раствор 2M NaHSO4 (25 мл). Водную фазу повторно экстрагируют ДХМ (2×10 мл) и объединенные органические фазы промывают насыщенным солевым раствором (2×20 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают с получением 4,7 г указанного в заголовке продукта, который применяют непосредственно на последующей стадии без дальнейшей очистки. Т.пл.: 212°С. ТСХ: cHex-AcOEt 1:1, Rf=0,57. 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3): δ 0,58-0,66 (м, 6H, Si-CH2), 0,90-0,98 (т, J=8,4 Гц, 9Н, СН2СН3), 1,21 (с, 3Н, 17-Ме), 1,27 (с, 3Н, 16-Ме), 1,69 (с, 3Н, 19-Ме), 1,83-1,96 (м, 1H, 6-Н), 2,20 (с, 3Н, 18-Ме), 2,21 (с, 3Н, 10-ОАс), 2,25 (с, 3Н, 4-ОАс), 2,48-2,65 (м, 1H, 6-Н), 2,81 (ABq, 2H, 14-Н), 3,93 (д, J=6,6 Гц, 1H, 3-H), 4,25 (ABq, 2H, 20-H), 4,51 (дд, J=10,6, 7,0 Гц, 1H, 7-H), 4,94 (д, J=7,7 Гц, 1H, 5-Н), 5,72 (д, J=7,0 Гц, 1H, 2-Н), 6,61 (с, 1H, 10-Н), 7,52 (т, J=6,2 Гц, 2H, Bz), 7,64 (т, J=6,2, 1H, Bz), 8,10 (дд, J=7,4 Гц, 1,1, 2H, Bz).

Пример 3

14β-азидо-7-Вос-13-кетобаккатин III

Раствор 7-Вос-13-кетобаккатина III (0,149 г, 0,22 ммоль) в ТГФ (1,8 мл) и DMPU (0,8 мл) добавляют в течение 2 минут к суспензии трет-бутоксида калия (0,064 г, 0,568 ммоль) в безводном ТГФ (1,5 мл) при -75°С в токе азота и при интенсивном перемешивании. После 15 мин 0,063 г (0,33 ммоль) тозилазида, растворенного в 0,7 мл ТГФ, добавляют в течение двух минут при -75°С. Через два часа температуру повышают до -50°С, реакцию гасят добавлением 0,057 мл (1,00 ммоль) ледяной уксусной кислоты. Температуру медленно повышают до 20°С и через 19 часов реакционную смесь разбавляют 15 мл Et2O и экстрагируют 10 мл водного насыщенного раствора NH4Cl. Органические фазы промывают три раза водой, сушат, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Хроматографией остатка (SiO2, н-гексан/EtOAc, 1,7:1,0) получают 0,080 г (0,10 ммоль, 50%) указанного в заголовке продукта. ИК (KBr, см-1): 2976, 2935, 2122, 1731, 1272; 1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ = 1,01 (с, 3H, Me), 1,22 (с, 3H, Me), 1,47 (с, 9H, 3Ме), 1,81 (с, 3H, Me), 1,96 (м, 1H, Hβ-6, J1=2,0 Гц, J2=10,8 Гц, J3=14,0 Гц), 2,19 (с, 3H, Me), 2,20 (с, 3H, Me), 2,24 (с, 3H, Me), 2,62 (м, 1H, Hα-6, J1=7,2 Гц, J2=9,6 Гц, J3=14,0 Гц), 3,11 (с, 1H, OH), 3,98 (д, 1H, H-3, 6,8 Гц), 4,24 (д, 1H, H-20, J=8,4 Гц), 4,26 (с, 1H, H-14), 4,33 (д, 1H, H-20, J=8,4 Гц), 4,93 (д, 1H, H-5, J1=2,0 Гц, J2=9,6 Гц), 5,37 (м, 1H, H-7, J1=10,8 Гц, J2=7,2 Гц), 5,81 (д, 1H, H-2, J=6,8 Гц), 6,56 (с, 1H, H-10), 7,48-7,52 (м, 2H, аром.), 7,60-7,66 (м 1H, аром.), 8,02-8,05 (д, 2H, аром.); 13C-ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 10,8, 14,4, 19,2, 20,9, 21,9, 27,9, 33,5, 33,7, 43,3, 45,8, 54,0, 57,2, 65,4, 72,5, 74,4, 75,5, 75,8, 76,1, 81,0, 83,5, 83,7, 129,1, 129,2, 130,0, 134,1, 138,8, 152,5, 153,8, 165,4, 168,2, 170,0, 196,6, 199,8. Анал. Рассчитано С36Н43N3O13: С, 59,58; H, 5,97. Найдено: С, 59,81; H, 5,85. МС мz 725,1 (М+ рассчитано С36Н43N3O13 725,7), 687,1, 670,0.

Пример 4

14-диазо-7-Вос-13-кетобаккатин III и 14-β-(1-п-толуолсульфонил)триазенил-7-Вос-13-кетобаккатин III

Раствор 7-Вос-13-кетобаккатина III (0,03 г, 0,04 ммоль) в ТГФ (0,7 мл) и HMPA (0,2 мл) добавляют в течение 2 минут к суспензии трет-бутоксида калия (0,013 г, 0,04 ммоль) в безводном ТГФ (0,7 мл) при -75°С в токе азота и при интенсивном перемешивании. После 15 мин 0,013 г (0,07 ммоль) тозилазида, растворенного в 0,2 мл ТГФ, добавляют в течение двух минут при -75°С. Через два часа и после повышения температуры до -50°С реакцию гасят добавлением 5,0 мл насыщенного раствора NH4Cl. Температуру медленно повышают до 20°С и реакционную смесь разбавляют 3,0 мл Et2O и экстрагируют 6,0 мл водного насыщенного раствора NH4Cl. Органические фазы промывают три раза водой, сушат, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Хроматографией остатка (SiO2, н-гексан/EtOAc, 1,7:1,0) получают 0,080 г (0,10 ммоль, 45%) 7-Вос-14-диазо-13-кетобаккатина III и 14β-(1-п-толуолсульфонил)триазенил-7-Вос-13-кетобаккатина III (0,025 г, 0,028 ммоль, 13%) в виде смеси таутомеров 3:1.

14-диазо-7-Вос-13-кетобаккатин III: (KBr, см-1): 3500-3100, 2982, 2935, 2095, 1734, 1656, 1633, 1272; 1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ = 1,23 (с, 3Н, Me), 1,31 (с, 3H, Me), 1,48 (с, 9H, 3Ме), 1,77 (с, 3H, Me), 1,92 (м, 1H, Hβ-6, J1=1,5 Гц, J2=10,8 Гц, J3=14,0 Гц), 2,18 (с, 3H, Me), 2,19 (с, 3H, Me), 2,22 (с, 3H, Me), 2,63 (м, 1H, Hα-6, J1=6,8 Гц, J2=8,0 Гц, J3=14,0 Гц), 4,04 (д, 1H, H-3, 6,4 Гц), 4,08 (д, 1H, H-20, J=8,4 Гц), 4,36 (д, 1H, H-20, J=8,4 Гц), 4,95 (д, 1H, H-5, J1=1,5 Гц, J2=8,0 Гц), 5,41 (м, 1H, H-7, J1=10,8 Гц, J2=6,8 Гц), 5,85 (д, 1H, H-2, J=7,2 Гц), 6,50 (с, 1H, H-10), 7,48-7,54 (м, 2H, аром.), 7,62-7,68 (м, 1H, аром.), 8,40-8,80 (д, 2H, аром.); 13C-ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 11,1, 14,4, 18,7, 21,0, 27,9, 32,9, 33,5, 43,0, 46,1, 56,6, 65,4, 73,7, 74,5, 76,2, 76,3, 79,5, 80,4, 83,5, 84,0, 128,3, 129,1, 130,4, 134,5, 141,1, 145,7, 152,5, 167,3, 168,3, 170,4, 184,1, 200,9. Анал. Рассчитано С36Н42N2O13: С, 60,84; Н, 5,96. Найдено: С, 60,71; Н, 5,95. MS мz 710,2 (М+ рассчитано для С36Н42N2O13 710,7), 687,1, 670,0.

14β-(1-п-толуолсульфонил)триазенил-7-Вос-13-кетобаккатин III:

1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц, 21°С): δ = 1,26 (с, 3H, Me), 1,29 (с, 3H, Me), 1,43 (с, 9H, 3Ме, второстепенный), 1,46 (шир., 9H, 3Ме, основной), 1,54 (с, 3H, Me), 1,67 (с, 3H, Me), 1,85 (м, 1H, Hβ-6, J1=1,5 Гц, J2=10,0 Гц, J3=14,0 Гц), 2,05-2,18 (шир., 9H, 3Ме), 2,86 (м, 1H, Hα-6, J1=7,0 Гц, J2=8,0 Гц, J3=14,0 Гц), 3,98 (д, 1H, H-3, J=11,0 Гц, второстепенный), 4,10 (д, 1H, H-3, J=10,8 Гц, основной), 4,39 (д, 1H, H-20, J=8,4 Гц), 4,61 (д, 1H, H-20, J=8,4 Гц), 4,87 (с, 1H), 4,95 (д, 1H, H-5, J1=1,5 Гц, J2=8,0 Гц), 5,34 (с, 1H), 5,51 (м, 1H, H-7, J1=10,8 Гц, J2=7,0 Гц), 5,78-5,88 (м, 1H, H-2, основной, J=10,8 Гц и 1H, H-2, второстепенный), 6,42-6,46 (шир., 1H, H-10, основной), 6,46-6,50 (шир., 1H, H-10, второстепенный), 7,28-17,32 (м, 2H, аром.), 7,48-7,54 (м, 2H, аром.), 7,62-7,68 (м, 1H, аром.), 7,79-7,82 (м, 2H, аром.), 8,26-8,30 (д, 2H, аром.).

Пример 5

14β-амино-7-Вос-13-кетобаккатин III

К раствору 0,04 г (0,05 ммоль) 14β-азидо-7-Вос-13-кетобаккатина III в 1,5 мл смеси ацетонитрил-вода 7:3 добавляют 0,013 г (0,05 ммоль) трифенилфосфина. Через два часа реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Хроматографией остатка (SiO2, н-гексан/EtOAc, 1,4:1,0) получают 0,024 г (0,03 ммоль, 71%) указанного в заголовке продукта. ИК (KBr, см-1): 3500-3100, 3053, 2960, 1726, 1478, 1434, 1090; 1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 0,89 (с, 3H, Me), 1,25 (с, 3H, Me), 1,48 (с, 9H, 3Ме), 1,84 (с, 3H, Me), 1,98 (м, 1H, Hβ-6, J1=2,1 Гц, J2=10,8 Гц, J3=14,4 Гц), 2,14 (с, 3H, Me), 2,19 (с, 3H, Me), 2,22 (с, 3H, Me), 2,61 (м, 1H, Hα-6, J1=7,0 Гц, J2=9,6 Гц, J3=14,4 Гц), 3,58 (с, 1H, C14-H), 4,01 (д, 1H, H-3, 6,4 Гц), 4,26 (д, 1H, H-20, J=8,4 Гц), 4,33 (д, 1H, H-20, J=8,4 Гц), 4,94 (д, 1H, H-5, J1=2,1 Гц, J2=9,6 Гц), 5,40 (м, 1H, H-7, J1=10,8 Гц, J2=7,2 Гц), 5,86 (д, 1H, H-2, J=6,8 Гц), 6,55 (с, 1H, H-10), 7,44-7,50 (м, 2H, аром.), 7,58-7,63 (м, 1H, аром.), 7,8-8,15 (д, 2H, аром); Анал. Рассчитано С36Н45NO13: С, 61,79; H, 6,48. Найдено: С, 61,89; H, 6,42.

Пример 6

14β-азидо-7-TES-13-кетобаккатин III

К раствору 1,40 г (2,0 ммоль) 7-TES-13-кетобаккатина III в 7,5 мл ТГФ и 3,7 мл DMPU в токе азота добавляют 5,2 мл 1,0 М раствора трет-бутоксида калия в ТГФ (0,7 мл) при -78°С в течение 2 минут и при интенсивном перемешивании. Через 10 мин 0,70 г (3,6 ммоль) тозилазида, растворенного в 5,8 мл ТГФ, добавляют очень медленно при той же температуре. Реакцию гасят через 1 час 30 минут добавлением 0,5 мл (9,2 ммоль) уксусной кислоты. Температура самопроизвольно достигает значения комнатной температуры. Через 24 часа реакционную смесь разбавляют 50 мл Et2O и экстрагируют 50 мл водного насыщенного раствора NH4Cl. Полученные в результате органические фазы промывают три раза H2O, сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Хроматографией остатка (SiO2, н-гексан/EtOAc/Et2O, 1,8:0,7:0,4) получают 1,12 г (1,5 ммоль, 76%) указанного в заголовке продукта. ИК (KBr, см-1): 3600-3100, 2956, 2878, 2117, 1730, 1370, 1238; 1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ = 0,59 (м, 6H, 3 СН2), 0,93 (м, 9H, 3Ме), 1,00 (с, 3Н, Me), 1,27 (с, 3H, Me), 1,72 (с, 3H, Me), 1,91 (м, 1H, Hβ-6, J1=2,2 Гц, J2=10,7 Гц, J3=14,2 Гц), 2,19 (с, 3H, Me), 2,22 (с, 3H, Me), 2,25 (с, 3H, Me), 2,54 (м, 1H, Hα-6, J1=6,7Гц, J2=9,7 Гц, J3=14,2 Гц), 3,09 (с, 1H, OH), 3,86 (д, 1H, H-3, J=6,7 Гц), 4,24 (д, 1H, H-20, J=8,6 Гц), 4,25 (с, 1H, CHN3), 4,33 (д, 1H, H-20, J=8,6 Гц), 4,46 (м, 1H, H-7, J1=10,7 Гц, J2=6,7 Гц), 4,92 (д, 1H, H-5, J1=2,0 Гц, J2=9,5 Гц), 5,82 (д, 1H, H-2, J=6,9 Гц), 6,53 (с, 1H, H-10), 7,47-7,53 (м, 2H, аром.), 7,60-7,65 (м, 1H, аром.), 8,02-8,04 (д, 2H, аром.); 13C-ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 5,6, 7,2, 10,1, 14,4, 19,4, 21,2, 22,1, 34,0, 37,4, 43,4, 45,7, 59,6, 65,5, 72,5, 72,8, 75,5, 75,6, 76,3, 81,3, 84,0, 129,0, 129,2, 129,9, 134,0, 138,2, 155,4, 165,3, 169,0, 169,9, 196,5, 199,5. Анал. Рассчитано С37Н49N3O11Si: С, 60,06; H, 6,68. Найдено: С, 59,87; H, 6,79. MS (мz) 740,0 (М+ рассчитано С37Н49N3O11Si 739,9), 700,2, 621,0, 242,3.

Пример 7

14-диазо-7-TES-13-кетобаккатин III и 14β-(1-п-толуолсульфонил)триазенил-7-TES-13-кетобаккатин III

К раствору 0,22 г (0,32 ммоль) 7-TES-13-кетобаккатина III в 3,5 мл ТГФ и 0,6 мл DMPU медленно добавляют при интенсивном перемешивании 0,8 мл 1,0 М раствора трет-бутоксида калия в ТГФ при -78°С. Через 15 мин 0,11 г (0,58 ммоль) тозилазида, растворенного в 0,9 мл ТГФ, добавляют шприцем при -70°С. Температуру доводят до -50°С в течение 20 минут. Реакцию гасят через 1 час добавлением 4 мл водного насыщенного раствора NH4Cl. Температуру доводят до 20°С, реакционную смесь разбавляют 3 мл Et2O и экстрагируют 2 мл водного насыщенного раствора NH4Cl. Органические фазы промывают три раза H2O, сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Хроматографией остатка (SiO2, н-гексан/EtOAc, 2,1:1,0) получают 0,092 г (0,13 ммоль, 40%) 7-TES-13-кето-14-диазо-баккатина III и 0,062 г (0,07 ммоль, 23%) 7-TES-13-кето-14β-(1-п-толуолсульфонил)триазенил-баккатина III в виде таутомерной смеси.

14-диазо-7-TES-13-кетобаккатин III: ИК (KBr, см-1): 3600-3100, 2956, 2881, 2098, 1727, 1629, 1370, 1270; 1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ = 0,57 (м, 6H, 3СН2), 0,91 (м, 9H, 3Ме), 1,26 (с, 3H, Me), 1,28 (с, 3H, Me), 1,65 (с, 3H, Me), 1,85 (м, 1H, Hβ-6, J1=2,2 Гц, J2=10,7 Гц, J3=14,2 Гц), 2,16 (с, 3H, Me), 2,20 (с, 3H, Me), 2,21 (с, 3H, Me), 2,53 (м, 1H, Hα-6, J1=6,7 Гц, J2=9,7 Гц, J3=14,2 Гц), 3,89 (д, 1H, H-3, J=6,8 Гц), 4,07 (д, 1H, H-20, J=8,2 Гц), 4,33 (д, 1H, H-20, J=8,2 Гц), 4,47 (м, 1H, H-7, J1=10,5 Гц, J2=6,7 Гц), 4,92 (д, 1H, H-5, J1=2,2 Гц, J2=9,7 Гц), 5,84 (д, 1H, H-2, J=7,2 Гц), 6,50 (с, 1H, H-10), 7,42-7,50 (м, 2H, аром.), 7,59-7,62 (м, 1H, аром.), 8,10-8,20 (д, 2H, аром.); 13C-ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 5,7, 7,2, 10,4, 14,4, 18,9, 21,2, 22,0, 33,1, 37,4, 43,0, 45,9, 59,1, 69,6, 72,3, 74,0, 76,0, 76,5, 79,5, 80,6, 84,2, 127,7, 128,3, 129,0, 130,2, 130,4, 134,3, 140,4, 146,4, 167,0, 168,9, 170,3, 183,9, 200,6. Анал. Рассчитано С37Н48N2O11Si: С, 61,31; Н, 6,67. Найдено: С, 61,39; Н, 6,75.

14β-(1-п-толуолсульфонил)триазенил-7-TES-13-кетобаккатин III: ИК (KBr, см-1): 3600-3100, 2957, 1728, 1625, 1615; 1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц, 60°С) отнесенные резонансы при: δ = 0,57-0,64 (м, 6H, 3СН2), 0,90-0,96 (м, 9H, 3Ме), 1,34 (с, 3H, Me), 1,44 (с, 3H, Me), 1,45 (с, 3H, Me), 1,89 (м, 1H, Hβ-6, J1=3,3 Гц, J2=10,8 Гц, J3=13,9 Гц), 2,06-2,10 (шир., 3H, Me), 2,10-2,14 (шир., 3H, Me), 2,16-2,18 (шир., 3H, Me), 2,39-2,44 (шир., 3H, Me), 2,58 (м, 1H, Hα-6, J1=6,3 Гц, J2=9,5 Гц, J3=13,9 Гц), 3,80-4,02 (шир., 1H, H-3), 4,35 (д, 1H, H-20, J=8,8 Гц), 4,62 (д, 1H, H-20, J=8,8 Гц), 4,78 (м, 1H, H-7, J1=10,8 Гц, J2=6,3 Гц), 4,80 (с, 1H, H-14), 4,94 (д, 1H, H-5, J1=3,3 Гц, J2=9,5 Гц), 5,12-5,30 (шир., 1H, NH), 5,80 (д, 1H, H-2, J=10,8 Гц), 6,66-6,70 (шир., 1H, H-10), 7,24-7,30 (м, 2H, аром.), 7,46-7,50 (м, 2H, аром.), 7,58-7,60 (м, 1H, аром.), 7,78-7,82 (д, 2H, аром.), 8,24-8,28 (д, 2H, аром.); 13C-ЯМР (CDCl3, 100 МГц) отнесенные резонансы основного таутометра при: 5,8 (3 СН2, второстепенный), 6,1 (3СН2, основной), 7,04 (3Me, второстепенный), 7,1 (3Me, основной), 9,1, 20,8, 21,7, 21,8, 25,4, 26,5, 37,5, 42,7, 71,5, 74,7, 74,8, 78,3, 79,2, 84,3, 126,6, 127,5, 128,5, 128,9, 129,3, 129,7, 130,0, 130,7 (2 СН), 133,7, 164,7, 168,5, 170,7, 202,2, 203,8.

Пример 8

14β-азидо-7-TES-кетобаккатин III

К раствору 0,46 г (0,63 ммоль) 14β-азидо-7-TES-13-кетобаккатина III в 0,7 мл ТГФ и 12 мл этанола добавляют 0,47 г (12,5 ммоль) боргидрида натрия небольшими частями при -40°С и при интенсивном перемешивании. Температура самопроизвольно повышается до -28°С. Через 4 дня реакцию гасят добавлением 2 мл уксусной кислоты и экстрагируют три раза 15 мл диэтилового эфира. Органические фазы сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Хроматографией неочищенного остатка (SiO2, н-гексан/EtOAc, 2,1:1,0) получают 0,33 г (0,44 ммоль, 70%) указанного в заголовке соединения. ИК (KBr, см-1): 3600-3300, 2956, 2881, 2112, 1728, 1371, 1233; 1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ = 0,59 (м, 6H, 3 СН2), 0,93 (м, 9H, 3Ме), 0,98 (с, 3H, Me), 1,24 (с, 3H, Me), 1,71 (с, 3H, Me), 1,90 (м, 1H, Нβ-6, J1=2,1 Гц, J2=10,7 Гц, J3=14,2 Гц), 2,18 (с, 3H, Me), 2,20 (м, 3H, Me), 2,34 (с, 3H, Me), 2,53 (м, 1H, Hα-6, J1=6,6 Гц, J2=9,7 Гц, J3=14,2 Гц), 2,82 (шир., 1H, OH), 3,00 (с, 1H, OH), 3,82 (д, 1H, H-3, J=7,1 Гц), 3,98 (д, 1H, CHN3, J=7,3 Гц), 4,23 (д, 1H, H-20, J=8,4 Гц), 4,33 (д, 1H, H-20, J=8,4 Гц), 4,46 (м, 1H, H-7, J1=10,4 Гц, J2=6,5 Гц), 4,80 (м, 1H, C13-H), 4,97 (д, 1H, H-5, J1=1,9 Гц, J2=9,5 Гц), 5,82 (д, 1H, H-2, J=7,1 Гц), 6,41 (с, 1H, H-10), 7,44-7,50 (м, 2H, аром.), 7,58-7,62 (м, 1H, аром.), 8,07-8,1 (д, 2H, аром.); 13C-ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 5,7, 7,2, 10,4, 15,2, 21,3, 22,1, 22,8, 26,6, 30,1, 37,5, 43,3, 46,8, 59,0, 68,8, 72,5, 74,6, 75,4, 75,7, 76,6, 76,9, 81,3, 84,3, 128,8, 129,4, 130,1, 133,8, 134,3, 140,9, 165,8, 169,4, 170,4, 201,4. Анал. Рассчитано С37Н51N3O11Si: С, 59,90; Н, 6,93. Найдено: С, 60,16; Н, 6,89.

Пример 9

13-[N-Boc-N,O-(2,4-диметоксибензилиден)-β-изобутилизосериноил]-14β-азидо-7-TES-баккатин III

К раствору 0,074 г (0,18 ммоль) N-Boc-N,O-(2,4-диметоксибензилиден)-β-изобутилизосериновой кислоты в 5 мл толуола, охлажденному до 0°С, добавляют в токе азота и при перемешивании 0,08 г (0,11 ммоль) 7-TES-14β-азидо-баккатина III, 0,04 г (0,18 ммоль) дициклогексилкарбодиимида (DCC), 0,01 г (0,12 ммоль) диметиламинопиридина (DMAP) и 0,003 (0,02 ммоль) п-толуолсульфоновой кислоты (PTSA). Через 2 часа при 70°С реакционную смесь охлаждают и фильтруют и твердое вещество промывают три раза дихлорметаном; объединенные органические фазы последовательно упаривают при пониженном давлении. Хроматографией неочищенной реакционной смеси (SiO2, н-гексан/EtOAc, 2,2:1,0) получают 0,089 г (0,08 ммоль, 72%) указанного в заголовке соединения. ИК (KBr, см-1): 3491, 2957, 2111, 1731, 1614, 1508, 1368; 1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) отнесенные резонансы при: δ = 0,59 (м, 6H, 3 CH2), 0,93 (м, 9H, 3Me), 1,71 (с, 3H, Me), 1,91 (м, 1H, Hβ-6, J1=2,0 Гц, J2=11,2 Гц, J3=14,0 Гц), 2,11 (с, 3H, Me), 2,19 (с, 3H, Me), 2,33 (с, 3H, Me), 2,52 (м, 1H, Hα-6, J1=6,8 Гц, J2=9,6 Гц, J3=14,0 Гц), 3,83 (д, 1H, H-3), 3,83 (с, 3H, OMe), 3,87 (с, 3H, OMe), 4,04 (д, 1H, H-14, J=8,8 Гц), 4,24 (д, 1H, H-20, J=8,0 Гц), 4,32 (д, 1H, H-20), 4,94 (м, 1H, H-5), 5,88 (д, 1H, H-2, J=7,6 Гц), 6,25 (д, 1H, H-13, J=8,8 Гц), 7,44-7,50 (м, 2H, аром.), 7,58-7,62 (м, 1H, аром.), 8,07-8,1 (д, 2H, аром.). Анал. Рассчитано С58Н80N4O17Si: C, 61,47; H, 7,11. Найдено: C, 60,89; Н, 7,34.

Пример 10

13-(N-Boc-β-изобутилизосериноил]-14β-азидо-баккатин III

К раствору 0,080 г (0,07 ммоль) 13-[N-Boc-N,O-(2,4-диметоксибензилиден)-β-изобутилизосериноил]-14β-азидо-7-TES-баккатина III в 2 мл ацетонитрила и 2 мл пиридина добавляют при 0°С 0,8 мл (0,1 мл/10 мг субстрата) смеси фтористоводородная кислота-пиридин. После получаса температуру доводят до 25°С. Через три часа реакцию гасят добавлением 4 мл насыщенного раствора NH4Cl и экстрагируют три раза 8 мл AcOEt. Органические фазы промывают три раза водным насыщенным раствором CuSO4, сушат фильтруют и упаривают при пониженном давлении. К полученной в результате неочищенной реакционной смеси (растворенной в 1,5 мл дихлорметана) добавляют при 0°С 0,7 мл 0,1 М раствора ацетилхлорида в МеОН. Через три часа реакцию гасят добавлением 3 мл водного насыщенного раствора NH4Cl. Органические фазы сушат, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Хроматографией (SiO2, н-гексан/EtOAc, 1,0:1,2) получают 0,04 г (0,05 ммоль, 70%) указанного в заголовке соединения. ИК (KBr, см-1): 3461, 2110, 1734, 1636, 1373, 1242, 1048; 1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ = 0,97 (т, 6H, 2Ме), 1,19 (с, 3H, Me), 1,20 (с, 3H, Me), 1,38-1,4 (шир. с, 11H), 1,68-1,74 (м, 1H, H-5'), 1,71 (с, 3H, Me), 1,88 (с, 3H, Me), 1,91 (м, 1H, Hβ-6, J1=2,3 Гц, J2=10,7 Гц, J3=14,8 Гц), 2,24 (с, 3H, Me), 2,43 (с, 3H, Me), 2,46-2,52 (шир., 1H, OH), 2,57 (м, 1H, Hα-6, J1=6,6 Гц, J2=9,6 Гц, J3=14,9 Гц), 3,76 (д, 1H, H-3, J=7,1 Гц), 3,85 (д, 1H, OH), 4,04 (д, 1H, H-14, J=8,8 Гц), 4,08 (м, 1H, H-3'), 4,26 (д, 1H, H-20, J=8,8 Гц), 4,35 (д, 1H, H-20), 4,39 (м, 1H, H-7), 4,72 (д, 1H, H-2'), 4,98 (м, 1H, H-5, J1=2,3 Гц, J2=9,6 Гц), 5,88 (д, 1H, H-2, J=7,1 Гц), 6,07 (д, 1H, H-13, J=8,8 Гц), 6,28 (с, 1H, H-10), 7,44-7,50 (м, 2H, аром.), 7,58-7,62 (м, 1H, аром.), 8,07-8,1 (д, 2H, аром.); 13C-ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 10,0, 15,3, 21,3, 22,3, 22,7, 23,6, 23,7, 25,1, 27,1, 28,6, 35,9, 40,8, 43,5, 45,3, 52,0, 59,0, 65,5, 72,3, 74,1, 74,8, 75,5, 76,5, 77,2, 77,6, 80,5, 81,6, 84,5, 128,9, 129,1, 130,1, 133,9, 134,9, 139,1, 156,2, 165,7, 170,0, 171,1, 173,4, 202,9. Анал. Рассчитано: С39Н53NO11Si: С, 62,70; Н, 7,34. Найдено: С, 62,36; Н, 7,49.

Пример 11

14β-амино-7-TES-13-кетобаккатин III

К раствору 0,08 г (0,11 ммоль) 14β-азидо-7-TES-13-кетобаккатина III в 3,2 мл смешанного раствора ацетонитрил/вода 9/1 добавляют 0,03 г (0,12 ммоль) трифенилфосфина. Реакцию охлаждают до 5°С и через 18 часов упаривают при пониженном давлении. Хроматографией остатка (SiO2, н-гексан/EtOAc/Et2O, 1,8:0,7:0,3) получают 0,07 г (0,11 ммоль, 97%) указанного в заголовке соединения. ИК (KBr, см-1): 3500-3100, 3053, 1730, 1438, 1239, 1063; 1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ = 0,58 (м, 6H, 3СН2), 0,84 (с, 3H, Me), 0,93 (м, 9H, 3Ме), 1,27 (с, 3H, Me), 1,73 (с, 3H, Me), 1,90 (м, 1H, Hβ-6, J1=2,0 Гц, J2=11,2 Гц, J3=14,0 Гц), 2,12 (с, 3H, Me), 2,19 (м, 3H, Me), 2,21 (с, 3H, Me), 2,52 (м, 1H, Hα-6, J1=6,4 Гц, J2=9,2 Гц, J3=14,0 Гц), 3,57 (с, 1H, H-14), 3,84 (д, 1H, H-3, J=6,8 Гц), 4,24 (д, 1H, H-20, J=8,8 Гц), 4,30 (д, 1H, H-20, J=8,8 Гц), 4,47 (м, 1H, H-7, J1=10,4 Гц, J2=6,4 Гц), 4,89 (д, 1H, H-5, J1=2 Гц, J2=9,6 Гц), 5,86 (д, 1H, H-2, J=6,8 Гц), 6,50 (с, 1H, H-10), 7,43-7,45 (м, 2H, аром.), 7,61-7,66 (м, 1H, аром.), 7,99-8,01 (д, 2H, аром.); Анал. Рассчитано. C43H58N4O15Si: C, 59,30; H, 6,71. Найдено: C, 60,3; H, 7,19.

Пример 12

14,1-карбамат 14β-амино-7-TES-13-кетобаккатина III

К раствору 0,18 г (0,26 ммоль) 14β-амино-7-TES-13-кетобаккатина III в 6 мл CH2Cl2 при -78°С добавляют 0,13 мл (0,26 ммоль) 1,93 М раствора фосгена в толуоле и 0,04 мл (0,51 ммоль) пиридина при перемешивании. Через 1 час реакционную смесь гасят добавлением 5 мл воды и экстрагируют 10 мл дихлорметана; органические фазы промывают три раза насыщенным солевым раствором, сушат, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Хроматографией (SiO2, н-гексан/EtOAc/Et2O, 1,8:0,7:0,3) получают 0,16 г (0,22 ммоль, 86%) указанного в заголовке соединения. ИК (KBr, см-1): 3342, 2955, 1731, 1452, 1238, 1090; 1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ = 0,60 (м, 6H, 3СН2), 0,93 (м, 9H, 3Ме), 1,14 (с, 3H, Me), 1,34 (с, 3H, Me), 1,73 (с, 3Н, Me), 1,92 (м, 1Н, Hβ-6, J1=2,4 Гц, J2=10,8 Гц, J3=14,0 Гц), 2,15 (с, 3Н, Me), 2,20 (м, 3H, Me), 2,22 (с, 3H, Me), 2,52 (м, 1H, Hα-6, J1=6,6 Гц, J2=9,7 Гц, J3=14,0 Гц), 3,83 (д, 1H, H-3, J=6,8 Гц), 4,17 (с, 1H, H-14), 4,23 (д, 1H, H-20, J=8,8 Гц), 4,32 (д, 1H, H-20, J=8,8 Гц), 4,46 (м, 1H, H-7, J1=10,7 Гц, J2=6,5 Гц), 4,90 (д, 1H, H-5, J1=1,9 Гц, J2=9,5 Гц), 6,02 (с, 1H, N-H), 6,06 (д, 1H, H-2, J=6,9 Гц), 6,48 (с, 1H, H-10), 7,42-7,45 (м, 2H, аром.), 7,58-7,61 (м, 1H, аром.), 7,96-7,98 (д, 2H, аром.); 13C-ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 5,7, 7,2, 10,4, 14,2, 19,8, 21,1, 22,1, 30,1, 32,9, 37,3, 42,6, 45,4, 59,2, 59,3, 69,7, 72,3, 74,9, 76,3, 80,9, 84,2, 86,2, 128,4, 129,0, 129,9, 134,2, 138,9, 151,1, 155,7, 164,6, 168,9, 170,1, 195,6, 199,3. Анал. Рассчитано C39H51NO12Si: С, 62,13; Н, 6,82. Найдено: С, 60,16; Н, 6,89.

Пример 13

14,1-карбамат 14β-амино-7-TES-баккатина III

К раствору 0,07 г (0,1 ммоль) 14,1-карбамата 14β-амино-7-TES-13-кетобаккатина III в 4 мл этанола при -40°С добавляют при перемешивании 0,056 г (1,49 ммоль) боргидрида натрия. Температуру доводят до -18°С, далее через 4 часа добавляют дальнейшие 0,04 г (1,0 ммоль) боргидрида натрия. Через 18 часов реакционную смесь гасят добавлением 2 мл уксусной кислоты и экстрагируют 10 мл этилацетата. Органические фазы сушат, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. 1Н-ЯМР спектр остатка показывает наличие 14,1-карбамата 14β-амино-7-TES-баккатина III и его 13β эпимера при соотношении α/β=62/38. Хроматографией смеси (SiO2, дихлорметан/EtOAc, 1,0:0,9) получают 0,04 г (0,06 ммоль, 62%) указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ = 0,58 (м, 6H, 3CH2), 0,93 (м, 9H, 3Ме), 1,08 (с, 3H, Me), 1,26 (с, 3H, Me), 1,70 (с, 3Н, Me), 1,88 (м, 1H, Hβ-6, J1=2,0 Гц, J2=10,0 Гц, J3=13,2 Гц), 2,15 (с, 3H, Me), 2,17 (м, 3H, Me), 2,19 (с, 3H, Me), 2,52 (м, 1H, Hα-6, J1=7,2 Гц, J2=9,6 Гц, J3=14,0 Гц), 3,66 (шир., 1H, OH), 3,75 (д, 1H, H-3, J=7,2 Гц), 3,98 (д, 1H, H-14 J=6,0 Гц), 4,15 (д, 1H, H-20, J=8,4 Гц), 4,23 (д, 1H, H-20, J=8,4 Гц), 4,44 (м, 1H, H-7, J1=10,0 Гц, J2=6,0 Гц), 4,66 (м, 1H, H-13), 4,93 (д, 1H, H-5, J1=2,0 Гц, J2=8 Гц), 5,98 (д, 1H, H-2, J=7,2 Гц), 6,42 (с, 1H, H-10), 7,41-7,45 (м, 2H, аром.), 7,58-7,61 (м, 1H, аром.), 7,98-8,01 (д, 2H, аром.); 13C-ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 5,7, 7,2, 10,6, 15,1, 21,3, 22,1, 22,6, 26,2, 30,1, 37,4, 42,2, 46,5, 58,9, 61,1, 71,1, 72,3, 73,4, 75,4, 80,7, 84,3, 88,9, 128,8, 128,9, 129,9, 132,5, 134,0, 143,1, 158,2, 165,3, 169,2, 170,3, 201,3. Анал. Рассчитано C39H53NO12Si: С, 61,97; Н, 7,07. Найдено: С, 62,3; Н, 6,93.

Пример 14

14,1 карбамат 13-[N-Boc-N,O-(2,4-диметоксибензилиден)-β-изобутилизосериноил]-14β-амино-7-TES-баккатина III

К раствору 0,124 г (0,30 ммоль) N-Boc-N,O-(2,4-диметоксибензилиден)-β-изобутилизосерина в 6 мл толуола, охлажденному до 0°С, добавляют 0,102 г (0,14 ммоль) 14,1-карбамата 7-TES-14β-амино-баккатина III, 0,06 г (0,30 ммоль) дициклогексилкарбодиимида (DCC), 0,02 г (0,15 ммоль) диметиламинопиридина (DMAP) и 0,005 г (0,03 ммоль) п-толуолсульфоновой кислоты (PTSA) в токе азота и при перемешивании. Через 2 часа при 70°С добавляют дальнейшие 0,045 г (0,11 ммоль) N-Boc-N,O-(2,4-диметоксибензилиден)-β-изобутилизосерина и 0,22 г (0,11 ммоль) DCC. Через следующие 3 часа реакционную смесь охлаждают и фильтруют. Твердое вещество промывают три раза дихлорметаном; объединенные органические фазы последовательно концентрируют при пониженном давлении. Хроматографией реакционной смеси (SiO2, н-гексан/EtOAc/СН2Cl2, 1,0:0,6:0,6) получают 0,136 г (0,12 ммоль, 86%) указанного в заголовке соединения. ИК (KBr, см-1): 3435, 2956, 1735, 1454, 1369, 1235; 1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) отнесенные резонансы: δ = 0,58 (м, 6Н, 3 СН2), 0,93 (м, 9H, 3Ме), 1,75 (с, 3H, Me), 2,19 (с, 3H, Me), 2,26 (с, 3H, Me), 2,52 (м, 1H, Hα-6, J1=6,4 Гц, J2=10,0 Гц, J3=14,4 Гц), 3,87 (с, 3H, OMe), 3,88 (с, 3H, OMe), 4,22 (д, 1H, H-20, J=7,6 Гц), 4,26 (д, 1H, H-20), 4,90 (м, 1H, H-5, J=7,2 Гц), 6,05 (д, 1H, H-2, J=7,2 Гц), 7,40-7,44 (м, 2H, аром.), 7,56-7,60 (м, 1H, аром.), 7,98-7,99 (д, 2H, аром.). Анал. Рассчитано C59H80N2O18Si: C, 62,53; H, 7,11. Найдено: C, 63,3; H, 6,99.

Пример 15. 14,1 карбамат 13-(N-Boc-β-изобутилизосериноил)-14β-амино-баккатина III

К раствору 0,114 г (0,10 ммоль) 14,1 карбамата 13-[N-Boc-N,O-(2,4-диметоксибензилиден)-β-изобутилизосериноил]-14β-амино-7-TES-баккатина III в 1,6 мл дихлорметана добавляют при 0°С 1,0 мл 0,01 М раствора ацетилхлорида в метаноле. Через 24 часа при 5°С реакционную смесь гасят добавлением 7 мл водного насыщенного раствора NH4Cl и экстрагируют 10 мл AcOEt. Объединенные органические фазы последовательно сушат и концентрируют при пониженном давлении. Хроматографической очисткой (SiO2, н-гексан/EtOAc/Et2O, 1:0,7:0,3) получают 0,06 г (0,061 ммоль, 66%) указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ = 0,97 (т, 6H, 2Me), 1,25-1,31 (шир., 8H, 2Me и 2H для H-4'), 1,37 (с, 9H, 3Ме), 1,69-1,72 (с, 4H, Me, H-5'), 1,78-1,96 (м, 4H, Hβ-6, Me), 2,25 (с, 3H, Me), 2,33 (с, 3H, Me), 2,55 (м, 1H, Hα-6), 3,05 (д, 1H, OH, J=6,4 Гц ), 3,76 (д, 1H, H-3, J=7,2 Гц), 4,15-4,22 (м, 3H, H-14, H-2', H3'), 4,28 (д, 1H, H-20), 4,35 (д, 1H, H-20), 4,38 (м, 1H, H-7), 4,73 (д, 1H, N'-H, J=9,6 Гц), 4,94 (м, 1H, H-5, J1=0,8 Гц, J2=7,6 Гц), 6,02 (д, 1H, H-2, J=7,6 Гц), 6,11 (д, 1H, H-13, J=6,8 Гц, J=1,6 Гц), 6,26 (с, 1H, H-10), 7,42-7,45 (м, 2H, аром.), 7,54-7,58 (м, 1H, аром.), 8,02-8,1 (д, 2H, аром.); 13C-ЯМР (CDCl3, 100 МГц) отнесенные резонансы: 10,2, 15,4, 21,2, 21,8, 22,9, 23,4, 23,8, 25,0, 26,3, 28,7, 30,1, 35,8, 41,8, 42,5, 44,9, 51,8, 57,8, 58,8, 71,2, 72,1, 73,0, 75,3, 76,4, 81,2, 81,7, 84,4, 128,7, 128,9, 130,0, 134,0, 134,1, 140,1, 156,4, 164,9, 173,5, 202,5; Анал. Рассчитано C44H58N2O16: С, 60,68; Н, 6,71. Найдено: С, 61,2; Н, 6,99.

Пример 16. 13-[N-Boc-N,O-(2,4-диметоксибензилиден)-β-изобутилизосериноил]-7-TES-14β-амино-баккатин III

Каталитическое количество палладия на активированном угле добавляют к раствору 0,052 г (0,05 ммоль) 13-[N-Boc-N,O-(2,4-диметоксибензилиден)-β-изобутилизосериноил]-7-TES-14β-азидо-баккатина III в 2,0 мл МеОН, далее через него барботируют газообразный водород. После 18 часов при комнатной температуре реакционную смесь фильтруют через слой целита и твердое вещество промывают 6 мл этилацетата. Полученные в результате органические фазы нагревают при 45°С в течение 20 минут и последовательно упаривают при пониженном давлении. Хроматографией остатка (SiO2, н-гексан/EtOAc/CH2Cl2, 0,7:0,3:1,0) получают 0,72 г (0,064 ммоль, 70%) указанного в заголовке соединения. ИК (KBr, см-1): 3449, 2957, 1726, 1617, 1368, 1237, 1105; 1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) отнесенные резонансы при δ = 0,58 (м, 6Н, 3СН2), 0,94 (м, 9H, 3Ме), 1,07 (м, 10Н), 1,72 (с, 3Н, Me), 2,12 (с, 3H, Me), 2,18 (с, 3H, Me), 2,30 (с, 3H, Me), 2,51 (м, 1H, Нα-6), 3,35 (д, 1H, J=8,8 Гц), 3,83 (с, 3Н, ОМе), 3,88 (с, 3H, ОМе), 4,26 (м, 2H, 2H-20), 4,53 (м, 3Н), 4,93 (д, 1H, Н-5), 5,85 (д, 1H, H-2, J=7,2 Гц), 6,06 (д, 1H, H-13), 6,45-6,51 (м, 3Н), 6,59 (с, 1H, H-10), 7,42-7,45 (м, 2H, аром.), 7,54-7,60 (м, 1H, аром.), 8,00-8,02 (д, 2H, аром.). Анал. Рассчитано C58H82N2O17Si: С, 62,91; Н, 7,46. Найдено: С, 63,4; Н, 6,87.

Пример 17. 13-(N-Boc-β-изобутилизосериноил)-14β-амино-баккатин III

К раствору 0,107 г (0,09 ммоль) 13-[N-Boc-N,O-(2,4-диметоксибензилиден)-β-изобутилизосериноил]-7-TES-14β-амино-баккатина III в 2,7 мл ацетонитрила и 2,7 мл пиридина добавляют при 0°С 10,7 мл (0,1 мл/10 мг субстрата) смеси фтористоводородная кислота - пиридин. После получаса температуру доводят до 25°С. Через три часа реакцию гасят добавлением 6 мл водного насыщенного раствора NH4Cl и экстрагируют три раза 8 мл AcOEt. Органические фазы промывают три раза водным насыщенным раствором CuSO4, сушат, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Полученную в результате неочищенную реакционную смесь растворяют в 3,5 мл дихлорметана, далее к ней добавляют при 0°С 1,15 мл 0,1 М раствора ацетилхлорида в МеОН. Через три часа реакцию гасят добавлением 5 мл водного насыщенного раствора NH4Cl и экстрагируют 8 мл AcOEt. Органические фазы сушат, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Хроматографией (SiO2, н-гексан/EtOAc, 1,0:1,2) получают 0,05 г (0,06 ммоль, 70%) указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ = 1,00 (м, 6Н, 2Ме), 1,14 (с, 3Н, Me), 1,19 (с, 3H, Me), 1,32 (с, 9H, 3Ме), 1,62-1,78 (с, 4H, Me, H-5'), 1,84-1,94 (м, 4H, Hβ-6, Me), 2,24 (с, 3H, Me), 2,39 (с, 3H, Me), 2,55 (м, 1H, Hα-6, J1=6,4 Гц, J2=9,6 Гц, J3=14,8 Гц), 3,09 (шир., 1H, OH), 3,35 (д, 1H, J=9,2 Гц), 3,74 (д, 1H, J=7,2 Гц), 4,18-4,33 (м, 4H, H-2', Н3', 2Н-20), 4,41 (м, 1H, H-7), 4,70 (д, 1H, N'-H, J=9,6 Гц), 4,95 (м, 1H, H-5, J1=2 Гц, J2=9,6 Гц), 5,81 (д, 1H, H-2, J=7,6 Гц), 5,90 (д, 1H, H-13, J=9,2 Гц, J=1,2 Гц), 6,27 (с, 1H, H-10), 7,42-7,46 (м, 2H, аром.), 7,52-7,61 (м, 1H, аром.), 8,0-8,06 (д, 2H, аром.); 13C-ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 10,1, 15,3, 21,3, 22,3, 23,0, 23,7, 24,4, 25,1, 26,8, 28,6, 30,1, 35,8, 42,2, 43,3, 45,0, 51,4, 53,5, 58,7, 72,3, 72,9, 75,1, 75,3, 75,7, 80,6, 81,5, 84,5, 128,8, 129,8, 130,0, 133,4, 135,0, 138,8, 156,1, 165,6, 169,8, 171,4, 203,3. МС (mz) (М+ рассчитано, C43H60N2O15 844,4), 845,4, 789,5. Анал. Рассчитано C43H60N2O15: С, 61,12; Н, 7,16. Найдено: С, 62,3; Н, 6,99.

Пример 18. 14,1-карбамат 13-[N-Boc-N,O-(2,4-диметоксибензилиден)-β-изобутилизосериноил]-7-TES-14β-трет-бутоксикарбамоил-баккатина III

К раствору 0,11 г (0,10 ммоль) 13-[N-Boc-N,O-(2,4-диметоксибензилиден)-β-изобутилизосериноил]-7-TES-14β-амино-баккатина III в 3 мл дихлорметана добавляют 0,04 г (0,20 ммоль) ВОС2О, 0,03 мл (0,21 ммоль) триэтиламина и 0,006 г (0,05 ммоль) диметиламинопиридина при комнатной температуре. Через три часа реакцию гасят добавлением 4 мл водного насыщенного раствора NH4Cl и экстрагируют три раза 6 мл дихлорметана. Органические фазы сушат, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Хроматографией (SiO2, н-гексан/EtOAc/CH2Cl2, 8,0:3,0:5,0) получают 0,09 г (0,06 ммоль, 69%) указанного в заголовке соединения. ИК (KBr, см-1): 3450, 2961, 1803, 1733, 1370, 1239, 1089; 1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) отнесенные резонансы при δ = 0,59 (м, 6Н, 3CH2), 0,94 (м, 9H, 3Ме), 1,37 (с, 9H), 1,72 (с, 3H, Me), 2,19 (с, 3H, Me), 2,23 (с, 3H, Me), 2,46 (с, 3H, Me), 2,52 (м, 1H, Hα-6), 3,82 (с, 3H, OMe), 3,88 (с, 3H, OMe), 4,18 (д, 1H, H-20, J=8 Гц), 4,24 (д, 1H, H-20, J=8 Гц), 4,56 (м, 3H), 4,76 (д, 1H, J=7,2 Гц), 4,93 (д, 1H, H-5), 6,01 (д, 1H, H-2, J=7,2 Гц), 6,36 (с, 1H, H-10), 6,42 (д, 1H), 6,47-6,51 (м, 3H), 7,32-7,42 (м, 2H, аром.), 7,51-7,58 (м, 1H, аром.), 7,92-7,98 (д, 2H, аром.); 13C-ЯМР (CDCl3, 100 МГц) отнесенные резонансы: 5,7, 7,2, 10,7, 15,5, 21,2, 22,2, 22,4, 22,9, 23,7, 26,7, 28,1, 28,6, 37,4, 42,1, 43,7, 46,3, 55,5, 55,7, 58,7, 59,8, 71,3, 72,1, 74,1, 74,7, 76,2, 80,2, 84,4, 84,8, 104,5, 128,5, 129,0, 129,9, 133,9, 134,1, 139,5, 150,4, 151,2, 159,2, 164,6, 171,0, 200,7; Анал. Рассчитано C64H94N2O19Si: С, 62,8; Н, 7,74. Найдено: С, 61,3; Н, 6,64.

Пример 19. 14,1 карбамат 13-(N-Boc-β-изобутилизосериноил)-14β-трет-бутоксикарбамоил-баккатина III

К раствору 0,08 г (0,07 ммоль) 13-[N-Boc-N,O-(2,4-диметоксибензилиден)-β-изобутилизосериноил]-7-TES-14β-трет-бутоксикарбамоил-баккатина III в 2,1 мл ацетонитрила и 2,1 мл пиридина добавляют при 0°С 0,8 мл (0,1 мл/10 мг субстрата) смеси фтористоводородная кислота - пиридин. После получаса температуру доводят до 25°С. Через три часа реакцию гасят добавлением 6 мл водного насыщенного раствора NH4Cl и экстрагируют три раза 7 мл AcOEt. Органические фазы промывают три раза водным насыщенным раствором CuSO4, сушат, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Полученную в результате неочищенную реакционную смесь растворяют в 3 мл дихлорметана, далее к ней добавляют при 0°С 0,82 мл 0,1 М раствора ацетилхлорида в МеОН. Через три часа реакцию гасят добавлением 7 мл водного насыщенного раствора NH4Cl и экстрагируют 8 мл AcOEt. Органические фазы сушат, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Хроматографией, полученной в результате смеси (SiO2, н-гексан/EtOAc, 1,0:1,2), получают 0,03 г (0,06 ммоль, 46%) указанного в заголовке продукта. ИК (KBr,см-1): 3450, 2961, 1803, 1733, 1506, 1370, 1239, 1089, 732; 1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) отнесенные резонансы при δ = 0,98 (м, 6H, 2Ме), 1,28 (с, 3H, Me), 1,31 (с, 3H, Me), 1,38 (с, 9H, 3Me), 1,43 (с, 9H, 3Me), 1,66 (м, 1Н, H-5'), 1,72 (с, 3H, Me), 1,91 (м, 4H, Hβ-6, Me), 2,25 (с, 3H, Me), 2,53 (м, 4H, Me, Hα-6), 3,82 (д, 1H, H-3, J=7,2 Гц), 3,95 (шир., 1H, OH), 4,07 (м, 1H, H-3'), 4,25 (м, 3H, 2H-20, H-2'), 4,42 (м, H, H-7), 4,74 (д, 1H, H-14, J=7,6 Гц), 4,89 (д, 1H, N-H, J=8,8 Гц), 4,96 (м, 1H, H-5, J2=7,6 Гц), 6,01 (д, 1H, H-2, J=7,2 Гц), 6,26 (м, 2H, H-10, H-13), 7,38-7,42 (м, 2H, аром.), 7,54-7,58 (м, 1H, аром.), 7,95-7,97 (д, 2H, аром.); 13C-ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 10,2, 16,0, 21,2, 22,6, 23,3, 23,5, 25,3, 27,0, 28,1, 28,7, 35,9, 42,0, 45,2, 51,6, 58,9, 59,5, 71,2, 72,1, 74,2, 75,3, 76,3, 80,7, 84,6, 85,4, 128,4, 129,0, 129,9, 133,3, 134,0, 141,4, 150,2, 155,9, 164,4, 169,5, 171,0, 171,2, 172,1, 202,5; Анал. Рассчитано С48Н68N2O17: С, 61,00; H, 7,25. Найдено: С, 61,3; H, 6,64

Пример 20. 14,1-тиокарбамат 13-[N-Boc-N,O-(2,4-диметоксибензилиден)-β-изобутилизосериноил]-7-TES-14β-амино-баккатина III

К раствору 0,171 г (0,15 ммоль) 13-[N-Boc-N,O-(2,4-диметоксибензилиден)-β-изобутилизосериноил]-7-TES-14β-амино-баккатина III в 7 мл ацетонитрила добавляют при комнатной температуре 0,14 г (0,61 ммоль) ди-2-пиридил-тионокарбоната. Через два часа реакционную смесь гасят добавлением 4 мл воды и экстрагируют три раза 6 мл дихлорметана. Органические фазы сушат, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Хроматографией остатка (SiO2, н-гексан/EtOAc/CH2Cl2, 7,0:5,0:8,0) получают 0,13 г (0,11 ммоль, 69%) указанного в заголовке соединения. ИК (KBr, см-1): 3446, 2958, 1732, 1694, 1595, 1278, 1167; 1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц, 55°С) отнесенные резонансы при: δ = 0,60 (м, 6H, 2СН3), 0,95 (м, 9H, 3Ме), 1,08 (м, 6Н), 1,18-1,48 (м, 18H), 1,73 (с, 3H, Me), 2,13 (с, 3H, Me), 2,19 (с, 3H, Me), 2,23 (с, 3Н, Me), 2,51 (м, 1H, Hα-6, J1=6,6 Гц, J2=9,7 Гц, J3=14,3 Гц), 3,78 (д, 1H, H-14, J1=7,4 Гц), 3,82 (с, 3H, OMe), 3,87 (с, 3H, OMe), 4,23-4,29 (м, 3H, H-3, 2H-20, J=7,2 Гц), 4,44 (м, 2H, H-7, H-3'), 4,90 (м, 1H, H-5, J=9,8 Гц), 6,09 (д, 1H, H-13, J=7,1 Гц), 6,13 (д, 1H, H-2, J=7,2 Гц), 6,48 (м, 4H, аром.), 7,37-7,41 (м, 2H, аром.), 7,54-7,57 (м, 1H, аром.), 7,96-7,98 (д, 2H, аром.); 13C-ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 5,69, 7,17, 10,7, 15,0, 21,1, 22,3, 22,6, 22,8, 25,7, 26,2, 28,5, 37,3, 42,7, 46,4, 55,6, 55,7, 58,8, 62,8, 70,6, 72,1, 74,6, 75,7, 76,2, 80,7, 84,3, 86,9, 98,7, 104,3, 128,8, 128,8, 129,1, 129,9, 133,8, 134,7, 137,9, 159,0, 161,6, 164,8, 169,2, 169,9, 171,5, 187,9, 200,4; Анал. Рассчитано С60Н84N2O17SSi: С, 61,83; Н, 7,26. Найдено: С, 61,2; Н, 7,3.

Пример 21. 14,1 тиокарбамат 13-(N-Boc-β-изобутилизосериноил)-14β-амино-баккатина III

К раствору 0,11 г (0,10 ммоль) 13-[N-Boc-N,O-(2,4-диметоксибензилиден)-β-изобутилизосериноил]-7-TES-14β-амино-баккатина III в 2,7 мл ацетонитрила и 2,7 мл пиридина добавляют при 0°С 1,1 мл смеси фтористоводородная кислота - пиридин. После получаса температуру повышают до 25°С. Через два часа реакцию гасят добавлением 6 мл водного насыщенного раствора NH4Cl и экстрагируют три раза 11 мл AcOEt. Органические фазы промывают три раза водным насыщенным раствором CuSO4, сушат, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. К полученной в результате неочищенной реакционной смеси (растворенной в 4 мл дихлорметана), добавляют при 0°С 1,2 мл 0,1 М раствора ацетилхлорида в МеОН. Через три часа реакцию гасят добавлением 7 мл водного насыщенного раствора NH4Cl и экстрагируют 8 мл AcOEt. Органические фазы сушат, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Хроматографией остатка (SiO2, EtOAc/н-гексан, 1,4:1) получают 0,03 г (0,05 ммоль, 62%) указанного в заголовке продукта. ИК (KBr, см-1): 3343, 2960, 1735, 1686, 1514, 1239, 1088, 733; 1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ = 0,99 (м, 6H, 2Ме), 1,29 (с, 3Н, Me), 1,41 (с, 9H, 3Ме), 1,73 (с, 3H, Me), 1,74-1,94 (м, 10Н, Нβ-6, Н-5', Н-4', 2Ме), 2,24 (с, 3Н, Me), 2,31 (с, 3Н, Me), 2,48 (м, 1H, Hα-6, J1=6,4 Гц, J2=9,0 Гц, J3=15,0 Гц), 3,72 (д, 1H, H-3, J=7,2 Гц), 4,10-4,18 (м, 2H, H-2', H3'), 4,28 (м, 2H, H-20), 4,36 (м, 2H, H-7, H-20), 4,78 (д, 1H, N'-H, J=9,2 Гц), 4,94 (м, 1H, H-5, J1=2,4 Гц, J2=9,6 Гц), 6,09 (д, 2H, H-2, H-13, J=7,6 Гц), 6,26 (с, 1H, H-10), 7,40-7,45 (м, 2H, аром.), 7,49-7,52 (м, 1H, аром.), 7,99-8,01 (д, 2H, аром.), 9,33 (с, 1H, NH); 13C-ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 10,2, 15,3, 21,2, 21,9, 23,1, 23,7, 25,0, 26,2, 28,7, 35,9, 41,6, 42,7, 45,3, 52,0, 58,9, 62,0, 70,7, 72,0, 72,8, 75,3, 76,4, 76,7, 81,2, 82,1, 84,4, 94,8, 128,8, 129,8, 130,0, 133,9, 134,1, 139,9, 156,2, 164,8, 169,5, 171,0, 173,5, 202,3; Анал. Рассчитано C44H58N2O15S: С, 59,58; Н, 6,59. Найдено: С, 61,3; Н, 6,64.

Пример 22. 7-TES-14-(Boc)-триазенил-13-кетобаккатин III

(0,06 г, 0,52 ммоль) трет-бутоксида калия суспендируют при -75°С, в токе азота и интенсивном перемешивании в 1,5 мл безводного ТГФ. Через 10 минут добавляют раствор 0,13 г (0,19 ммоль) 7-TES-13-кетобаккатина III в 1,0 мл ТГФ и 0,7 мл DMPU в течение 3 минут при той же температуре. Через 15 мин 0,06 г (0,41 ммоль) тер-Вос-азида, растворенного в 1 мл ТГФ, добавляют в течение 2 минут при -70°С. Через два часа и после повышения температуры до -50°С реакцию гасят добавлением 5,0 мл насыщенного водного раствора NH4Cl. Температуру медленно повышают до 20°С и реакционную смесь разбавляют 3,0 мл Et2O и экстрагируют 6,0 мл водного насыщенного раствора NH4Cl. Органические фазы промывают три раза водой, сушат, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Хроматографией остатка (SiO2, н-гексан/EtOAc, 2,3:1,0) получают 0,022 г (0,26 ммоль, 50%) указанного в заголовке продукта. ИК (KBr, см-1): 3500-3100, 2962, 1731, 1374, 1238; 1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): отнесенные резонансы δ = 0,58 (м, 6H, 3СН2), 0,91 (м, 9H, 3Ме), 1,11 (с, 3H, Me), 1,31 (с, 3H, Me), 1,55 (с, 9H, 3Ме), 1,71 (с, 3H, Me), 1,88 (м, 1H, Hβ-6), 2,20 (с, 3H, Me), 2,21 (с, 3H, Me), 2,22 (с, 3H, Me), 2,52 (м, 1H, Hα-6), 3,91 (д, 1H, H-3), 4,23 (с, 2H, 2H-20), 4,47 (м, 2H, H-7, H-14), 4,92 (д, 1H, H-5), 5,80 (д, 1H, CH2), 6,54 (с, 1H, H-10), 6,89 (с, 1H), 7,38-7,60 (м, 4H, аром.), 7,96-7,99 (м, 2H, аром.); 13С-ЯМР (CDCl3, 100 МГц): δ = 5,5, 7,0, 10,0, 14,3, 19,2, 21,0, 22,0, 28,3, 33,8, 37,3, 43,1, 45,1, 59,3, 72,5, 73,5, 73,9, 75,6, 76,4, 76,7, 80,8, 83,3, 84,0, 128,9, 129,0, 129,2, 130,3, 130,4, 133,7, 138,6, 150,4, 152,1, 165,7, 169,2, 171,0, 194,7, 200,3; МС (мz) (М+ рассчитано, С42Н59N3O13Si 841,4), 842,4, 714, 652, 574; Анал. Рассчитано С42Н59N3O13Si: С, 59,91; Н, 7,06. Найдено: С, 58,9; Н, 6,57.

Пример 23. 14-[N,N'-бис-(бензилоксикарбонил)гидразино]-7-Вос-13-кетобаккатин III

0,16 г (1,47 ммоль) трет-бутоксида калия суспендируют в токе азота и интенсивном перемешивании в 3,0 мл безводного ТГФ при -72°С. К смеси добавляют через две минуты и при той же температуре 0,37 г (0,54 ммоль) 7-Boc-13-кетобаккатина III в 2,5 мл ТГФ и 1,8 мл DMPU. Через 15 минут 0,32 г (1,19 ммоль) ди-трет-бензил-азодикарбоксилата, растворенного в 3,0 мл ТГФ и 0,2 мл DMPU медленно добавляют при -68°С. Температура повышается до -50°С и через 8 часов реакционную смесь гасят добавлением 2 мл (0,03 ммоль) уксусной кислоты, разбавляют 10 мл этилового эфира и экстрагируют 10 мл насыщенного водного раствора NH4Cl. Органические фазы промывают три раза водой, сушат, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Хроматографией остатка (SiO2, н-гексан/EtOAc, 1,3:5,0) получают 0,30 г (0,29 ммоль, 55%) указанного в заголовке продукта. 1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ = 0,86 (с, 3H, Me), 1,23 (с, 3H, Me), 1,47 (с, 9H, 3Me), 1,82 (с, 3H, Me), 1,97 (м, 1H, Hβ-6, J1=2,5 Гц, J2=10,9 Гц, J3=14,3 Гц), 2,13 (с, 3H, Me), 2,18 (с, 3H, Me), 2,19 (с, 3H, Me), 2,59 (м, 1H, Hα-6, J1=7,2 Гц, J2=9,5 Гц, J3=14,3 Гц), 4,14 (д, 1H, H-3, 6,2 Гц), 4,24 (д, 1H, H-20, J=8,6 Гц), 4,37 (д, 1H, H-20, J=8,6 Гц), 4,90 (с, 1H, H-14), 4,92 (д, 1H, H-5, J1=2,5 Гц, J2=9,5 Гц), 4,99 (д, 1H, CH2, J=12,5 Гц), 5,06 (д, 1H, СН2, J=12,5 Гц), 5,12 (д, 1H, CH2, J=12,5 Гц), 5,18 (д, 1H, CH2, J=12,5 Гц), 5,41 (м, 1H, H-7, J1=10,8 Гц, J2=6,9 Гц), 5,62 (с, 1H), 5,97 (д, 1H, H-2, J=6,2 Гц), 6,56 (с, 1H, H-10), 6,89 (с, 1H), 7,15-7,30 (м, 10H, аром.), 7,34-7,40 (м, 2H, аром.), 7,50-7,55 (м, 1H, аром.), 8,25 (д, 2H, аром.); 13C-ЯМР (CDCl3, 100 МГц): δ=10,9, 14,4, 20,1, 21,0, 22,0, 27,9, 33,6, 43,5, 45,9, 57,2, 66,1, 68,8, 69,5, 73,6, 74,4, 75,2, 75,8, 76,8, 80,9, 83,3, 84,2, 127,5, 128,3, 128,5, 128,6, 128,7, 128,8, 128,9, 129,2, 131,1, 133,6, 135,0, 135,3, 138,4, 152,6, 153,3, 157,0, 158,0, 166,2, 168,4, 171,7, 196,4, 200,2; Анал. Рассчитано C52H58N2O17: С, 63,53; Н, 5,95. Найдено: С, 62,5; Н, 6,02.

Пример 24. 14-[N,N'-бис-(Вос)гидразино]-7-Вос-13-кетобаккатин III

0,16 г трет-бутоксида калия (1,47 ммоль) суспендируют в токе азота и при интенсивном перемешивании в 3,0 мл безводного ТГФ при -72°С. К смеси добавляют через две минуты и при той же температуре 0,37 г (0,54 ммоль) 7-Boc-13-кетобаккатина III в 2,5 мл ТГФ и 1,8 мл DMPU. Через 15 минут 0,27 г (1,19 ммоль) ди-трет-бутил-азодикарбоксилата, растворенного в 3,0 мл ТГФ и 0,2 мл DMPU медленно добавляют при -68°С. Через 1 час реакционную смесь гасят добавлением 2 мл (0,03 ммоль) уксусной кислоты, разбавляют 10 мл этилового эфира и экстрагируют 10 мл насыщенного водного раствора NH4Cl. Органические фазы промывают три раза водой, сушат, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Хроматографией остатка (SiO2, н-гексан/EtOAc, 1,3:5,0) получают 0,35 г (0,37 ммоль, 70%) указанного в заголовке продукта. 1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ = 1,00 (с, 3H, Me), 1,26 (с, 3H, Me), 1,35 (с, 9H, 3Ме), 1,40 (с, 9Н, 3Ме), 1,46 (с, 9H, 3Ме), 1,82 (с, 3H, Me), 1,97 (м, 1H, Hβ-6, J1=2,6 Гц, J2=10,7 Гц, J3=14,3 Гц), 2,17 (с, 3H, Me), 2,18 (с, 3H, Me), 2,21 (с, 3H, Me), 2,59 (м, 1H, Hα-6, J1=7,0 Гц, J2=9,7 Гц, J3=14,3 Гц), 4,15 (д, 1H, H-3, 6,3 Гц), 4,23 (д, 1H, H-20, J=8,4 Гц), 4,35 (д, 1H, H-20, J=8,4 Гц), 4,90 (д, 1H, H-5, J1=2,2 Гц, J2=9,7 Гц), 5,14 (с, 1H, H-14), 5,41 (м, 1H, H-7, J1=10,7 Гц, J2=6,9 Гц), 5,58 (с, 1H), 5,97 (д, 1H, H-2, J=6,4 Гц), 6,53 (с, 1H, H-10), 6,58 (с, 1H), 7,38-7,42 (м, 2H, аром.), 7,50-7,55 (м, 1H, аром.), 8,29 (д, 2H, аром.); 13С-ЯМР (CDCl3, 100 МГц): δ = 10,9, 14,3, 20,1, 21,0, 21,9, 27,9, 28,1, 28,2, 33,7, 34,6, 43,6, 45,9, 57,3, 65,1, 73,4, 74,5, 75,0, 76,1, 76,8, 80,9, 82,7, 83,2, 83,3, 84,2, 128,4, 129,4, 131,2, 133,3, 138,5, 152,6, 153,2, 155,8, 157,3, 166,2, 168,4, 171,7, 196,9, 200,4; Анал. Рассчитано С46Н62N2O19: С, 58,34; Н, 6,60. Найдено: С, 60,3; Н, 6,64.

Пример 25. 13,14-триизопропилсилиловый енольный эфир 13-кетобаккатина III

К раствору 0,07 г (0,10 ммоль) 7-TES-13-кетобаккатина III в 2 мл безводного ТГФ добавляют 0,25 мл (0,25 ммоль) 1,0 М раствор трет-бутоксида калия при перемешивании и в токе азота, при -75°С. Через 12 минут 0,04 мл (0,17 ммоль) триизопропилсилилхлорида добавляют очень медленно с помощью шприца при той же температуре. Через 45 минут реакцию гасят добавлением 7 мл водного насыщенного раствора NH4Cl и экстрагируют три раза 15,0 мл Et2O. Органические фазы промывают четыре раза водой, сушат, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Хроматографией остатка (SiO2, н-гексан/EtOAc/Et2O, 1,8:0,7:0,5) получают 0,035 г (0,04 ммоль, 43%) указанного в заголовке соединения. ИК (KBr, см-1): 3474, 2948, 1725, 1369, 1239, 1108, 732; 1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ = 0,58 (м, 6H, 3СН2), 0,92 (м, 9H, 3Ме), 1,05 (с, 3H, Me), 1,14 (м, 18 Н, 6Ме), 1,25 (с, 3Н, Me), 1,70 (с, 3H, Me), 1,88 (м, 1H, Hβ-6, J1=1,2 Гц, J2=11,2 Гц, J3=14 Гц), 2,10 (с, 3H, Me), 2,19 (м, 3H, Me), 2,23 (с, 3H, Me), 2,50 (м, 1H, Hα-6, J1=1,2 Гц, J2=9,5 Гц, J3=14,0 Гц), 3,74 (д, 1H, H-3, J=7,6 Гц), 4,16 (д, 1H, H-20, J=8,4 Гц), 4,27 (д, 1H, H-20, J=8,4 Гц), 4,46 (м, 1H, H-7, J1=6,4 Гц, J2=11,2 Гц), 4,82 (с, 1H, H-14), 4,94 (д, 1H, H-5, J1=1,2 Гц, J2=8 Гц), 5,76 (д, 1H, H-2, J=7,2 Гц), 6,40 (с, 1H, H-10), 7,43-7,47 (м, 2H, аром.), 7,57-7,60 (м, 1H, аром.), 8,07-8,09 (д, 2H, аром.); 13C-ЯМР (CDCl3, 100 МГц): δ = 5,71, 7,2, 10,7, 13,0, 14,2, 18,1, 18,4, 18,5, 19,8, 21,4, 22,3, 28,5, 30,1, 37,5, 41,0, 45,6, 58,4, 72,2, 74,2, 76,2, 75,5, 80,8, 81,9, 84,4, 110,6, 128,7, 129,7, 130,2, 133,6, 134,7, 137,8, 153,5, 166,7, 169,3, 170,0, 201,7. МС (мz) (М+ рассчитано C47H72O10Si2 854,5), 855,5, 795,5, 735,5, 673,4; Анал. Рассчитано C47H72O10Si2: С, 66,16; Н, 8,51. Найдено: С, 67,5; Н, 8,64.

Пример 26. 13,14-диэтилфосфоенолят 7-TES-13-кетобаккатина III

К раствору 7-TES-13-кетобаккатина III (258 мг, М.М.=698 г/моль, 0,37 ммоль) в безводном ТГФ (7,5 мл) добавляют по каплям 0,5 М раствор KHMDS (1,7 мл, 0,85 ммоль, 2,3 экв) в толуоле, в атмосфере азота и при -78°С. После перемешивания при -78°С в течение 1 часа к раствору добавляют диэтилхлорфосфат (80 мкл, М.М.=172,55 г/моль, 0,55 ммоль, 1,2 г/мл, 1,5 экв.). Смесь оставляют при перемешивании при -78°С в течение 30 минут, при 0°С в течение 1,5 часов и при комнатной температуре в течение ночи, далее к ней добавляют воду (15 мл) и экстрагируют AcOEt (3×15 мл). Неочищенное вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле (AcOEt:гексан 1:1) с получением требуемого продукта (150 мг, М.М.=834 г/моль, 0,18 ммоль) с выходом 48%. ТСХ (AcOEt:гексан 1:1) Rf=0,26

Пример 27. 13,14-Вос-енольный эфир 7-Вос-13-кетобаккатина III

К раствору 13-кетобаккатина III (0,525 г, 0,9 ммоль) и DMAP (9 мг, 70 ммоль) в метиленхлориде (5,0 мл) добавляют Вос-ангидрид (0,236 г, 1,10 ммоль) при перемешивании. Раствор оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении и маслянистый осадок растворяют в 50% водном ацетоне (10 мл) и оставляют при перемешивании в течение 1 часа. Раствор экстрагируют метиленхлоридом и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и далее упаривают. Остаток хроматографируют на оксиде кремния с получением 0,36 г указанного в заголовке продукта (0,52 ммоль, 58%), 80 мг непрореагировавшего продукта и 50 мг 7-Вос-13-кетобаккатина III.

[α]D20=-35,6° (с 1,05, CHCl3); ИК (CDCl3, см-1): 3483, 1731, 1676, 1371, 1274; 1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ = 1,20 (с, 3H, Me), 1,22 (с, 3Н, Me), 1,47 (с, 9H, 3Ме), 1,76 (с, 3H, Me), 1,91 (м, 1H, H?-6, J1=10,4 Гц, J2=14,8 Гц, J3=2,0 Гц), 1,92 (шир., 1H, OH), 2,17 (с, 3H, Me), 2,19 (с, 3H, Me), 2,20 (с, 3H, Me), 2,64 (м, 1H, H?-6, J1=7,2 Гц, J2=14,8 Гц, J3=9,5 Гц), 2,66 (д, 1H, H-14, J=19,6 Гц), 2,94 (д, 1H, H-14,J=19,6 Гц), 4,02 (д, 1H, H-3, J=6,8 Гц), 4,09 (д, 1H, H-20, J=9,0 Гц), 4,32 (д, 1H, H-20, J=9,0 Гц), 4,94 (д, 1H, H-5, J1=9,5 Гц, J2=2,0 Гц), 5,39 (м, 1H, H-7, J1=10,4 Гц, J2=7,2 Гц), 5,67 (д, 1H, H-2, J=6,8 Гц), 6,57 (с, 1H, H-10), 7,44-7,50 (м, 2H, аром.), 7,61-7,64 (м, 1H, аром.), 8,30 (д, 2H, аром.); 13С-ЯМР (CDCl3, 100 МГц): δ = 10,7, 14,0, 18,4, 21,0, 21,9, 27,9, 33,1, 33,6, 42,7, 46,7, 57,3, 72,8, 74,7, 76,3, 76,5, 77,4, 78,7, 80,5, 83,4, 84,0, 128,9, 129,0, 130,3, 134,3, 141,0, 152,4, 152,5, 167,0, 168,3, 170,3, 198,4, 200,5. Анал. Рассчитано для С36Н44O13: С, 63,15; Н, 6,48. Найдено: С, 63,39; Н, 6,60.

Пример 28. 7-TES-13-кето-14-(N,N'-бис-(бензилоксикарбонил)гидразино)баккатин III

Раствор 13-кето-7-TES-баккатина III (450 мг, 0,64 ммоль) в безводном ТГФ (12 мл) и DMPU (2,5 мл) при перемешивании охлаждают до -70°С в атмосфере азота, далее к нему по каплям добавляют трет-бутоксид калия (1,61 мл, 1М в ТГФ, 1,61 ммоль). Раствор перемешивают при -65°С в течение 45 минут, далее к нему добавляют дибензилазадикарбоксилат (276 мг, 90%, 0,82 ммоль), проверяя ход реакции по ТСХ: через 2 часа превращение еще не закончено, поэтому добавляют дальнейший дибензилазадикарбоксилат (69 мг, 0,20 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь обрабатывают уксусной кислотой (0,15 мл, 40% в ТГФ) и оставляют нагреваться до комнатной температуры, далее разбавляют водным насыщенным раствором NaCl (10 мл) и экстрагируют AcOEt (2×10 мл). Органическую фазу промывают водным насыщенным раствором NaCl (10 мл), сушат (Na2SO4) и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (оксид кремния, 1→2% AcOEt в CH2Cl2) с получением указанного в заголовке продукта (451 мг, 70%) и 13-кето-7-TES-баккатина III (45 мг, 10%). Rf=0,6 (оксид кремния, 50% AcOEt в циклогексане); т.пл. 181-182°С (Et2O/EtP); 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 8,29 (д, J=7,0 Гц, 2 H, Bz), 7,19-7,55 (м, 13 H, Bz, Ar), 6,87 (с, 1H, NH), 6,53 (с, 1H, 10-Н), 5,99 (д, J=6,6 Гц, 1H, 2-Н), 5,63 (с, 1Н, 14-Н), 5,16 (д, J=3,3 Гц, 2H, CH2Ph), 5,04 (д, J=4,8 Гц, 2H, CH2Ph), 4,88 (д, J=4,0 Гц, 1Н, 5-Н), 4,51 (дд, J=6,6, 4,0 Гц, 1Н, 7-Н), 4,32 (Abq, 2Н, 20-Н), 4,01 (д, J=6,6 Гц, 1H, 3-Н), 2,42-2,61 (м, 1Н, 6-Н), 2,23 (с, 3Н, 4-ОАс), 2,22 (с, 3Н, 10-ОАс), 2,15 (с, 3Н; 18-Ме), 1,84-1,98 (м, 1Н, 6-Н), 1,74 (с, 3Н, 19-Ме), 1,29 (с, 3Н, 16-Ме), 1,28 (с, 3Н, 17-Ме), 0,90-0,98 (т, J=8,7 Гц, 9Н, Si(СН2СН3)3), 0,58-0,66 (м, 6H, Si(CH2CH3)3); 13C-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 200,1, 196,7, 171,9, 169,3, 166,3, 158,1, 157,1, 138,0, 135,5, 135,2, 133,6, 131,3, 129,5, 129,0, 128,9, 128,7, 128,5, 127,7, 84,6, 81,3, 75,8, 75,3, 74,0, 72,5, 69,6, 68,9, 66,3, 59,6, 46,0, 43,7, 37,6, 34,8, 22,2, 21,1, 20,2, 14,2, 10,2, 7,1, 5,6.

Пример 29. 7-TES-13-кето-14-гидразинобаккатин III

Раствор 13-кето-7-TES-14-(N,N'-бис-(бензилоксикарбонил)-гидразино)баккатина (564 мг, 0,55 ммоль) в AcOEt (45 мл) гидрируют 10% Pd/C в качестве катализатора (557 мг) в течение 45 минут. Катализатор отфильтровывают через Целит, далее растворитель выпаривают при пониженном давлении без нагрева с получением указанного в заголовке продукта (386 мг, 96%). Данное соединение является нестабильным в различных условиях (хроматографическая колонна) и растворителях (CDCl3). Rf=0,2 (оксид кремния, 5% AcOEt в CH2Cl2); 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 8,21 (д, J=7,3 Гц, 2H, Bz), 7,41-7,61 (м, 3H, Bz), 6,54 (с, 1H, 10-H), 5,85 (д, J=6,6 Гц, 1H, 2-H), 5,37 (с, 1H), 5,18 (с, 1H), 4,92 (д, J=8,1 Гц, 1H, H-5), 4,51 (дд, J=6,6, 4,1 Гц, 1H, Н-7), 4,29 (с, 2Н, Н-20), 3,92 (д, J=7,0 Гц, 1Н, Н-3), 2,47-2,62 (м, 1Н, Н-6), 2,25 (с, 3Н, 4-ОАс), 2,23 (с, 3Н, 10-ОАс), 2,06 (с, 3Н; 18-Ме), 1,84-1,98 (м, 1Н, 6-Н), 1,74 (с, 3Н, 19-Ме), 1,31 (с, 3Н, 16-Ме), 1,28 (с, 3Н, 17-Ме), 0,90-0,98 (т, J=8,7 Гц, 9Н, Si(СН2СН3)3), 0,58-0,66 (м, 6H, Si(СН2СН3)3).

Пример 30. 7-TES-13-кето-баккатин III [14,1-d]-3,4-дегидрофуран-2-он

Раствор 13-кето-7-TES-баккатина (600 мг, 0,86 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) при перемешивании охлаждают до -70°С в атмосфере азота, далее к нему по каплям добавляют трет-бутоксид калия (2,16 мл, 1М в ТГФ, 2,16 ммоль) и перемешивают при -65°С в течение 45 минут. Далее добавляют этилглиоксилат (0,36 мл, 50% в толуоле, 1,29 ммоль), проверяя ход реакции по ТСХ: через 2 часа превращение еще не закончено, поэтому добавляют дальнейший дибензилазадикарбоксилат (0,12 мл, 0,43 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь обрабатывают безводной лимонной кислотой (290 мг) и оставляют нагреваться при комнатной температуре, далее немедленно очищают колоночной хроматографией (оксид кремния, 10→20% AcOEt в циклогексане) с получением указанного в заголовке продукта (503 мг, 79%) в виде желтого твердого вещества. Rf=0,55 (оксид кремния, 50% AcOEt в циклогексане); т.пл. 252-253°С (Et2O/Etp); 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 7,97 (д, J=8,4 Гц, 2H, Bz), 7,43-7,62 (м, 3H, Bz), 6,87 (с, 1H, 21-H), 6,66 (с, 1H, 10-H), 6,16 (д, J=6,9 Гц, 1H, 2-H), 4,88 (д, J=8,8 Гц, 1H, 5-H), 4,50 (дд, J=6,6, 3,6 Гц, 1H, 7-H), 4,13-4,24 (Abq, 2H, 20-H), 3,98 (д, J=6,9 Гц, 1H, 3-H), 2,49-2,64 (м, 1H, 6-H), 2,39 (с, 3H, 4-OAc), 2,27 (с, 3H, 10-OAc), 2,14 (с, 3H, 18-Me), 1,84-1,98 (м, 1H, 6-H), 1,75 (с, 3H, 19-Me), 1,45 (с, 3H, 16-Me), 1,27 (с, 3H, 17-Me), 0,91-0,99 (т, J=8,4 Гц, 9H, Si(CH2CH3)3), 0,56-0,68 (м, 6H, Si(CH2CH3)3); 13С (300 МГц, CDCl3) δ 199,4, 182,9, 171,0, 169,5, 165,2, 158,7, 156,3, 143,1, 134,7, 130,5, 129,4, 128,7, 127,4, 94,3, 84,4, 77,3, 77,1, 76,4, 72,8, 68,6, 60,8, 47,3, 45,2, 32,9, 22,3, 21,4, 20,8, 14,6, 10,3, 7,4, 5,3; [α]20D+72 (c 1, CHCl3).

Пример 31. 7-TES-13,14-дегидробаккатин III [14,1-d]-фуран-2-он

Раствор производного 13-кето-7-TES-баккатин [14,1-d]-3,4-дегидрофуран-2-она (90 мг, 0,12 ммоль) в AcOEt (10 мл) гидрируют 10% Pd/C в качестве катализатора (90 мг) в течение 45 минут. Катализатор отфильтровывают через Целит, далее растворитель выпаривают и остаток очищают через колонну (оксид кремния, 2050% AcOEt в циклогексане) с получением указанного в заголовке продукта (67 мг, 75%) в виде белого твердого вещества. Rf=0,2 (оксид кремния, 50% AcOEt в циклогексане); т.пл. 235-236°С (EtOAc/гексан); 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 8,01 (д, J=6,9 Гц, 2H, Bz), 7,44-7,62 (м, 3H, Bz), 6,43 (с, 1H, 10-H), 6,10 (д, J=6,6 Гц, 1H, 2-Н), 4,98 (д, J=5,9 Гц, 1H, 5-H), 4,44 (дд, J=6,6, 3,6 Гц, 1H, 7-H), 4,17-4,39 (Abq, 2H, 20-Н), 3,76 (д, J=7,0 Гц, 1H, 3-H), 3,13-3,41 (Abq, 2H, 21-Н), 2,49-2,64 (м, 1H, 6-H), 2,23 (с, 3H, 4-ОАс), 2,22 (с, 3H, 10-OAc), 2,20 (с, 3H; 18-Me), 1,84-1,98 (м, 1H, 6-H), 1,74 (с, 3H, 19-Me), 1,27 (с, 3H, 16-Me), 1,16 (с, 3H, 17-Me), 0,90-0,98 (т, J=8,1 Гц, 9H, Si(CH2CH3)3), 0,56-0,68 (м, 6H, Si(CH2CH3)3); 13C (300 МГц, CDCl3;) δ 201,5, 175,0, 170,1, 169,6, 164,9, 148,7, 136,8, 134,9, 133,8, 129,6, 128,8, 128,7, 102,2, 92,4, 84,1, 80,8, 76,1, 75,9, 72,2, 70,4, 58,4, 45,0, 39,6, 37,3, 32,0, 28,1, 21,3, 20,9, 19,6, 13,5, 10,0, 6,7, 5,3.

Пример 32. 7-TES-баккатин [14,1-d]-3,4-дегидрофуран-2-он

Раствор Bu4NBH4 (180 мг, 0,7 ммоль) в МеОН (10 мл) при перемешивании охлаждают до -30°С, далее добавляют по каплям в раствор 7-TES-13-кетобаккатин [14,1-d]-3,4-дегидрофуран-2-она (200 мг, 0,28 ммоль) в ТГФ (1 мл). Через 30 мин реакционную смесь обрабатывают лимонной кислотой (180 мг) и оставляют нагреваться при комнатной температуре. После добавления воды (10 мл) смесь экстрагируют AcOEt (2×10 мл) и органическую фазу промывают водой (5 мл), сушат над Na2SO4 и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (2030% AcOEt в циклогексане) с получением 7-TES-13,14-дегидробаккатин [14,1-d]-фуран-2-она (103 мг, 52%) и указанного в заголовке продукта (52 мг, 26%) в виде белых твердых веществ.

Rf=0,15 (оксид кремния, 50% AcOEt в циклогексане); 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 8,02 (д, J=6,9 Гц, 2H, Bz), 7,40-7,63 (м, 3H, Bz), 6,47 (с, 1H, 21-H), 6,25 (с, 1H, 10-H), 6,12 (д, J=8,1 Гц, 1H, 2-H), 5,14 (м, 1H, 13-H), 4,92 (д, J=8,1 Гц, 1H, 5-H), 4,55 (дд, J=7,0, 3,6 Гц, 1H, 7-H), 4,15-4,30 (Abq, 2H, 20-H), 4,07 (д, J=8,0 Гц, 1H, 3-H), 2,49-2,56 (м, 1H, 6-H), 2,28 (с, 3H, 4-OAc), 2,22 (с, 3H, 10-OAc), 2,13 (с, 3H; 18-Me), 1,84-1,97 (м, 1Н, 6-Н), 1,80 (с, 3Н, 19-Ме), 1,35 (с, 3Н, 16-Ме), 1,27 (с, 3Н, 17-Ме), 0,90-0,99 (т, J=8,1 Гц, 9Н, Si(CH2CH3)3), 0,58-0,65 (м, 6Н, Si(CH2CH3)3).

Пример 33. 13-[N-Boc-N,O-(2,4-диметоксибензилиден)-β-изобутилизосериноил]-7-TES-баккатин [14,1-d]-3,4-дегидрофуран-2-он

Получение N-Boc-N,O-(2,4-диметоксибензилиден)-β-изобутилизосерина

Натриевую соль N-Boc-N,O-(2,4-диметоксибензилиден)-β-изобутилизосерина растворяют в воде (5 мл) и к раствору добавляют CH2Cl2 (3 мл). К раствору по каплям добавляют водный раствор NaHSO4 (2М, 0,15 мл) для приведения рН до 3,0. После перемешивания в течение нескольких минут органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют CH2Cl2 (2 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (5 мл) и насыщенным раствором NaCl (5 мл), сушат над Na2SO4 и упаривают с получением свободной кислоты (68 мг, 100%) в виде белого твердого вещества.

Этерификация

7-TES-13,14-дегидробаккатин [14,1-d]-фуран-2-он (100 мг, 0,14 ммоль) суспендируют в толуоле (4 мл) и к суспензии добавляют по каплям N-Boc-N,O-(2,4-диметоксибензилиден)-β-изобутилизосерин (68 мг, 0,168 ммоль), растворенный в CH2Cl2 (2 мл), далее N,N-диметиламинопиридин (DMAP) (7 мг) и дициклогексилкарбодиимид (DCC) (35 мг, 0,168 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 70°С в течение 3 часов, далее оставляют охладиться и выдерживают при комнатной температуре до полного осаждения DCU. Осадок отфильтровывают (DCU) и промывают толуолом (2×3 мл), далее фильтрат промывают насыщенным раствором NaHCO3 (5 мл), далее 0,4 М HCl (10 мл) для удаления DMAP и окончательно насыщенным раствором NaHCO3 (5 мл). Органическую фазу сушат над Na2SO4 и упаривают досуха. Остаток очищают колоночной хроматографией (2030% AcOEt в циклогексане) с получением первой фракции, содержащей указанный в заголовке продукт (88 мг, 56%). Rf=0,55 (оксид кремния, 20% AcOEt в циклогексане); т.пл. 150-153°С (iPR2O/EtP); 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 7,97 (д, J=7,0 Гц, 2H, Bz), 7,42-7,60 (м, 3H, Bz), 7,19-7,25 (м, 1H), 6,68 (с, 1H, 10-H), 6,46-6,54 (м, 2H), 6,03 (с, 1H), 5,98 (д, J=5,1 Гц, 1H, 2-H), 5,81 (с, 1H), 5,05-5,13 (м, 1H), 4,91 (д, J=7,0 Гц, 1H, 5-H), 4,42 (м, 1H, 7-H), 4,28 (с, 2H, 20-Н), 3,95 (д, J=5,5 Гц, 1H, 3-H), 3,89 (с, 3H, О-Ме), 3,85 (с, 3H, О-Ме), 2,81 (с, 1H, 13-H), 2,49-2,64 (м, 1H, 6-H), 2,34 (с, 3 H, 4-OAc), 2,22 (с, 3H, 10-OAc), 2,08 (с, 3H; 18-Me), 1,84-1,98 (м, 1H, 6-H), 1,69 (с, 3H, 19-Me), 1,27 (с, 3H, 16-Me), 1,24 (с, 3H, 17-Me), 1,03-1,13 (9H, N-Boc), 0,90-0,97 (т, J=7,7 Гц, 9H, Si(СН2СН3)3), 0,54-0,62 (м, 6H, Si(СН2СН3)3); 13С-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 203,5, 170,6, 170,2, 168,8, 164,5, 161,7, 159,1, 155,7, 139,0, 138,5, 133,9, 130,0, 129,6, 129,0, 128,7, 128,3, 127,8, 118,8, 104,3, 98,6, 90,0, 87,0, 84,3, 81,3, 80,8, 79,5, 75,0, 73,6, 72,9, 72,1, 67,7, 60,1, 58,9, 56,9, 55,4, 50,9, 50,1, 45,4, 43,7, 39,3, 38,3, 37,4, 29,7, 29,1, 28,2, 26,9, 25,5, 22,8, 22,6, 22,5, 21,1, 19,8, 15,9, 9,5, 6,8, 5,6; [α]20D+44 (с 0,25, CHCl3).

Пример 34. 13-[N-Boc-N,O-(2,4-диметоксибензилиден)-β-изобутилизосериноил]-баккатин [14,1-d]-3,4-дегидрофуран-2-он

Раствор 13-[N-Boc-N,O-(2,4-диметоксибензилиден)-β-изобутилизосериноил]-7-TES баккатин [14,1-d]-3,4-дегидрофуран-2-она (63 мг, 0,056 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) и пиридине (3 мл) перемешивают в полиэтиленовом контейнере и охлаждают до 0°С. К раствору медленно добавляют раствор HF-пиридин (0,4 мл), далее смесь оставляют нагреться до комнатной температуры и выдерживают при перемешивании в течение 24 часов, далее выливают в холодную воду (10 мл) и экстрагируют CH2Cl2 (2×5 мл). Органическую фазу промывают 2М NaHSO4 до рН 2, далее 5% NaHCO3 (5 мл) и окончательно насыщенным раствором NaCl (5 мл). Смесь сушат над Na2SO4 и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (2535% AcOEt в циклогексане) с получением указанного в заголовке продукта (45 мг, 80%) в виде белого твердого вещества. Rf=0,3 (оксид кремния, 50% AcOEt в циклогексане); 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 7,95 (д, J=7,5 Гц, 2H, Bz), 7,43-7,59 (м, 3H, Bz), 7,22-7,27 (м, 1H), 6,66 (с, 1H, 21-H), 6,51-6,54 (м, 2H), 5,99 (д, J=5,5 Гц, 1H, 2-H), 5,84 (с, 1H), 5,57 (с, 1H, 10-H), 5,05-5,13 (м, 1H), 4,90 (д, J=7,0 Гц, 1H, 5-H), 4,70(=), 4,42 (м, 1H, 7-H), 4,30-4,32 (ABq, 2H, 20-Н), 3,89 (с, 3H, O-Ме), 3,86 (д, J=5,5 Гц, 1H, 3-H), 3,84 (с, 3H, O-Ме), 3,03 (с, 1H, 13-Н), 2,49-2,64 (м, 1H, 6-H), 2,34 (с, 3H, 4-OAc), 2,27 (с, 3H, 10-OAc), 1,88 (с, 3H; 18-Me), 1,84-1,98 (м, 1H, 6-H), 1,69 (с, 3H, 19-Me), 1,27 (с, 3H, 16-Me), 1,25 (с, 3H, 17-Me), 1,07-1,12 (9H, N-Boc). 13C-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 205,6, 172,2, 171,2, 170,1, 169,0, 164,9, 162,1, 159,4, 155,6, 153,5, 139,2, 137,6, 134,3, 130,3, 129,3, 129,1, 128,5, 127,9, 119,0, 114,2, 104,6, 98,9, 90,5, 87,2, 84,7, 81,6, 81,2, 79,8, 76,8, 72,0, 68,3, 59,2, 58,4, 57,5, 55,9, 55,8, 44,0, 39,4, 38,1, 35,8, 30,0, 29,3, 28,5, 25,8, 23,2, 22,9, 22,8, 21,3, 20,8, 16,3, 9,5; [α]20D+82 (с 0,9, CHCl3).

Пример 35. 13-(N-Boc-β-изобутилизосериноил)баккатин [14,1-d]-3,4-дегидрофуран-2-он

Раствор [14,1-d]-3,4-дегидрофуран-2-онового производного 13-[N-Boc-N,O-(2,4-диметоксибензилиден)-β-изобутилизосериноил]баккатина (44 мг, 0,04 ммоль) в CH2Cl2 (4 мл) при перемешивании охлаждают до 0°С. Раствор ацетилхлорида в метаноле (0,01 М, 0,7 мл) добавляют по каплям к смеси, которую оставляют для нагрева при комнатной температуре, проверяя ход реакции по ТСХ: через 18 часов исходный продукт еще частично присутствует, поэтому добавляют дальнейшее количество раствора ацетилхлорида (0,3 мл). Через 3 часа добавляют насыщенный раствор NH4Cl (4 мл) и органическую фазу сушат над Na2SO4 и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (2535% AcOEt в циклогексане) с получением указанного в заголовке продукта (30 мг, 85%) в виде белого твердого вещества. Rf=0,2 (оксид кремния, 50% AcOEt в циклогексане); т.пл. 149-154°С (СН2Cl2/iPR2O); 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 7,95 (д, J=7,4 Гц, 2H, Bz), 7,42-7,60 (м, 3H, Bz), 6,16 (с, 1H, 21-H), 5,99 (д, J=5,5 Гц, 1H, 2-H), 5,57 (с, 1H, 10-H), 4,90 (дд, J=3,7, 6,2 Гц, 1H, 5-H), 4,77 (д, J=10,2 Гц, 1Н, NH), 4,30-4,47 (м, 4H, 2'-H, 7-H, 20-H, 3'-H), 3,81 (д, J=5,5 Гц, 1H, 3-H), 3,00 (с, 1H, 13-H), 2,49-2,61 (м, 1H, 6-H), 2,45 (с, 3H, 4-OAc), 2,27 (с, 3H, 10-OAc), 1,84-1,97 (м, 1H, 6-H), 1,83 (с, 3H; 18-Me), 1,69 (с, 3H, 19-Me), 1,44 (с, 9H, N-Boc), 1,27 (с, 3H, 16-Me), 1,24 (с, 3H, 17-Me), 1,01-1,07 (м, 8H); 13C-ЯМР (300 МГц, CDCl3) d 205,4, 172,0, 171,6, 171,3, 170,0, 164,8, 156,1, 154,8, 139,7, 136,3, 134,0, 130,3, 128,9, 128,4, 115,5, 90,1, 84,6, 81,2, 81,0, 77,8, 76,7, 73,3, 71,9, 68,1, 58,3, 57,4, 51,2, 42,3, 39,1, 38,1, 35,7, 29,9, 29,1, 28,5, 25,0, 23,4, 23,3, 22,4, 21,2, 20,6, 16,4, 9,3.

Пример 36. 13-карбэтокси-7-TES-13,14-дегидробаккатин

Раствор 13-кето-7-TES-баккатина (150 мг, 0,21 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) и DMPU (1 мл) при перемешивании охлаждают до -70°С в атмосфере азота. К раствору добавляют по каплям трет-бутоксид калия (0,54 мл, 1М в ТГФ, 0,54 ммоль) и смесь выдерживают при перемешивании при -65°С в течение 45 минут, далее к ней добавляют ClCOOEt (31 л, 0,31 ммоль), проверяя ход реакции по ТСХ: через 2 ч 30 мин, к смеси добавляют по каплям уксусную кислоту (0,05 мл, 40% в ТГФ) и смесь оставляют нагреваться при комнатной температуре. После разбавления насыщенным раствором NaCl (5 мл) реакционную смесь экстрагируют AcOEt (2×5 мл) и органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl (5 мл), сушат (Na2SO4) и упаривают. Остаток очищают хроматографией на оксиде кремния (15% AcOEt в CH2Cl2) для получения указанного в заголовке продукта (136 мг, 82%).

Rf=0,55 (оксид кремния, 50% AcOEt в циклогексане); 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 8,09 (д, J=7,0 Гц, 2H, Bz), 7,45-7,62 (м, 3H, Bz), 6,45 (с, 1H, 10-H), 5,83 (д, J=7,4 Гц, 1H, 2-H), 5,38 (с, 1H, 14-H), 4,98 (д, J=8,4 Гц, 1H, 5-Н), 4,46 (дд, J=6,9, 3,7 Гц, 1Н, 7-Н), 4,16-4,35 (м, 4Н, 20-Н, СООСН2СН3), 3,76 (д, J=5,5 Гц, 1Н, 3-Н), 2,47-2,62 (м, 1Н, 6-Н), 2,28 (с, 3Н, 4-ОАс), 2,20 (с, 3Н, 10-ОАс), 2,04 (с, 3Н; 18-Ме), 1,84-1,98 (м, 1Н, 6-Н), 1,72 (с, 3Н, 19-Ме), 1,46 (с, 3Н, 16-Ме), 1,37 (с, 3Н, 17-Ме), 1,33 (м, 3Н, СООСН2СН3), 0,90-0,98 (т, J=8,7 Гц, 9Н, Si(СН2СН3)3), 0,57-0,65 (м, 6Н, Si(СН2СН3)3); 13C-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 201,5, 170,3, 169,3, 166,5, 153,0, 151,2, 136,9, 134,6, 133,7, 130,0, 129,3, 128,6, 119,1, 84,0, 80,6, 80,5, 75,3, 73,0, 72,2, 65,3, 58,3, 44,8, 41,0, 37,2, 27,6, 21,7, 21,0, 18,9, 14,2, 13,5, 10,0, 6,8, 5,3.

Пример 37. 13-карбобензилокси-7-TES-13,14-дегидробаккатин III

Раствор 13-кето-7-TES-баккатина III (150 мг, 0,21 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) и DMPU (1 мл) при перемешивании охлаждают до -70°С в атмосфере азота. К смеси добавляют по каплям трет-бутоксид калия (0,54 мл, 1М в ТГФ 0,54 ммоль) и смесь выдерживают при перемешивании при -65°С в течение 45 минут, далее к ней добавляют ClCOOCH2Ph (49 мкл, 0,31 ммоль), проверяя ход реакции по ТСХ: через 2 ч 30 мин, к смеси добавляют по каплям уксусную кислоту (0,05 мл, 40% в ТГФ) и смесь оставляют нагреваться при комнатной температуре. После разбавления насыщенным раствором NaCl (5 мл) реакционную смесь экстрагируют AcOEt (2×5 мл) и органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl (5 мл), сушат (Na2SO4) и упаривают. Остаток очищают хроматографией на оксиде кремния (13% AcOEt в CH2Cl2) для получения указанного в заголовке продукта (117 мг, 67%).

Rf=0,6 (оксид кремния, 50% AcOEt в циклогексане); 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 8,09 (д, J=7,0 Гц, 2H, Bz), 7,37-7,62 (м, 8H, Bz, Ar), 6,44 (с, 1H, 10-H), 5,83 (д, J=7,4 Гц, 1H, 2-H), 5,39 (с, 1H, 14-H), 5,25 (с, 2H, CH2), 4,97 (д, J=8,0 Гц, 1H, 5-H), 4,45 (дд, J=7,0, 3,7 Гц, 1H, 7-Н), 4,15-4,30 (Abq, 2H, 20-Н), 3,74 (д, J=7,4 Гц, 1Н, 3-Н), 2,47-2,62 (м, 1Н, 6-Н), 2,25 (с, 3Н, 4-ОАс), 2,20 (с, 3Н, 10-ОАс), 2,01 (с, 3Н; 18-Ме), 1,84-1,98 (м, 1Н, 6-Н), 1,72 (с, 3Н, 19-Ме), 1,44 (с, 3Н, 16-Ме), 1,28 (с, 3Н, 17-Ме), 0,90-0,98 (т, J=8,7 Гц, 9Н, Si(CH2CH3)3), 0,57-0,65 (м, 6Н, Si(CH2CH3)3); 13С-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 201,5, 170,3, 169,3, 166,5, 153,0, 151,3, 137,0, 134,5, 133,7, 130,1, 129,3, 129,0, 128,8, 128,7, 128,6, 119,1, 84,0, 80,6, 80,5, 76,3, 75,3, 73,0, 72,2, 70,7, 58,3, 44,8, 41,0, 37,2, 27,7, 21,7, 21,0, 18,9, 13,5, 10,0, 6,8, 5,3.

Пример 38. 1,14-сульфит 14-гидрокси-13-кето-7-TES-баккатин III

Раствор 14-гидрокси-13-кето-7-TES-баккатина (300 мг, 0,42 ммоль) в безводном CH2Cl2 (3 мл) добавляют по каплям в раствор SOCl2 (0,092 мл, 1,26 ммоль) и триэтиламина (0,35 мл, 2,52 ммоль) в безводном CH2Cl2 (6 мл) при 0°С. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение 20 минут, далее выливают в смесь лед-вода (10 мл) и отделенную органическую фазу промывают водой (10 мл), сушат (Na2SO4) и упаривают. Остаток очищают хроматографией на оксиде кремния (1020% AcOEt в циклогексане) для получения двух сульфитных изомеров А (86 мг, 27%) и В (201 мг, 63%) в виде желтых твердых веществ.

Изомер А - Rf=0,65 (оксид кремния, 50% AcOEt в циклогексане); 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 8,09 (д, J=7,0 Гц, 2H, Bz), 7,44-7,65 (м, 3H, Bz), 6,59 (с, 1H, 10-H), 6,16 (д, J=6,2 Гц, 1H, 2-H), 5,16 (с, 1H, 14-H), 4,92 (д, J=8,4 Гц, 1H, 5-H), 4,50 (дд, J=6,6, 3,6 Гц, 1H, 7-Н), 4,12-4,38 (Abq, 2H, 20-Н), 3,99 (д, J=6,6 Гц, 1H, 3-Н), 2,49-2,64 (м, 1Н, 6-Н), 2,25 (с, 3Н, 4-ОАс), 2,23 (с, 3Н, 10-ОАс), 2,19 (с, 3Н; 18-Ме), 1,84-1,98 (м, 1Н, 6-Н), 1,71 (с, 3Н, 19-Ме), 1,39 (с, 3Н, 16-Ме), 1,15 (с, 3Н, 17-Ме), 0,91-0,99 (т, J=8,7 Гц, 9Н, Si(CH2CH3)3), 0,58-0,66 (м, 6Н, Si(CH2CH3)3); МС: 760 М/Z.

Изомер В - Rf=0,60 (оксид кремния, 50% AcOEt в циклогексане); 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 8,03 (д, J=7,3 Гц, 2H, Bz), 7,49-7,68 (м, 3H, Bz), 6,55 (с, 1H, 10-H), 6,13 (д, J=6,9 Гц, 1H, 2-H), 4,92 (д, J=8,4 Гц, 1H, 5-H), 4,90 (с, 1H, 14-H), 4,50 (дд, J=6,3, 4,0 Гц, 1Н, 7-Н), 4,12-4,37 (Abq, 2H, 20-Н), 3,91 (д, J=6,6 Гц, 1H, 3-Н), 2,49-2,64 (м, 1Н, 6-Н), 2,26 (с, 3Н, 4-ОАс), 2,25 (с, 3Н, 10-ОАс), 2,21 (с, 3Н; 18-Ме), 1,84-1,98 (м, 1Н, 6-Н), 1,75 (с, 3Н, 19-Ме), 1,35 (с, 6Н, 16,17-Ме), 0,91-0,99 (т, J=8,7 Гц, 9Н, Si(CH2CH3)3), 0,58-0,66 (м, 6Н, Si(CH2CH2)3); МС: 760 М/Z.

Пример 39. 1,14-сульфат 14-гидрокси-13-кето-7-TES-баккатина III

Способ А: Раствор 14-гидрокси-13-кето-7-TES-баккатина III (300 мг, 0,42 ммоль) в безводном CH2Cl2 (3 мл) добавляют по каплям в раствор SO2Cl2 (0,1 мл, 1,26 ммоль) и триэтиламина (0,35 мл, 2,52 ммоль) в безводном CH2Cl2 (6 мл) при 0°С. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение 20 минут, далее выливают в смесь лед-вода (10 мл) и отделенную органическую фазу промывают водой (10 мл), сушат (Na2SO4) и упаривают. Остаток очищают хроматографией на оксиде кремния (1020% AcOEt в циклогексане) для получения указанного в заголовке продукта (145 мг, 45%) и менее полярного продукта (53 мг) в виде желтых твердых веществ.

Способ В: Раствор 1,14-сульфита 14-гидрокси-13-кето-7-TES-баккатина III (изомер В) (91 мг, 0,12 ммоль) в CCl4 (2 мл) и CH3CN (2 мл) охлаждают до 0°С, далее к нему добавляют последовательно RuCl3 (1 мг), NaIO4 (38 мг, 0,18 ммоль) и окончательно воду (3 мл): реакционная смесь становится темной и ее перемешивают в течение 15 минут, далее выливают в этиловый эфир (10 мл) и две фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют этиловым эфиром (5 мл) и объединенные органические фазы сушат (Na2SO4) и упаривают с получением указанного в заголовке продукта (90 мг, 97%).

Rf=0,65 (оксид кремния, 50% AcOEt в циклогексане); 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 8,09 (д, J=7,0 Гц, 2H, Bz), 7,46-7,65 (м, 3H, Bz), 6,59 (с, 1H, 10-H), 6,18 (д, J=6,6 Гц, 1H, 2-H), 5,10 (с, 1H, 14-H), 4,92 (д, J=7,6 Гц, 1H, 5-H), 4,47 (дд, J=6,9, 3,7 Гц, 1H, 7-Н), 4,08-4,38 (Abq, 2H, 20-Н), 3,88 (д, J=6,6 Гц, 1H, 3-Н), 2,49-2,64 (м, 1Н, 6-Н), 2,31 (с, 3Н, 4-ОАс), 2,27 (с, 3Н, 10-ОАс), 2,24 (с, 3Н; 18-Ме), 1,84-1,98 (м, 1Н, 6-Н), 1,70 (с, 3Н, 19-Ме), 1,44 (с, 3Н, 16-Ме), 1,36 (с, 3Н, 17-Ме), 0,91-0,99 (т, J=8,4 Гц, 9Н, Si(CH2CH3)3), 0,58-0,66 (м, 6Н, Si(CH2CH3)3).

Пример 40. 14-β-гидрокси-2-дебензоил-2-м-метоксибензоил-7-TES-13-кетобаккатин III

1М раствор трет-BuOK в ТГФ (2,5 мл, 0,86 ммоль), охлажденный до -50°С, добавляют по каплям в раствор 2-дебензоил-2-м-метоксибензоил-7-TES-13-кетобаккатина III (670 мг, 0,96 ммоль) в безводном ТГФ (9 мл) и DMPU (2 мл), охлажденный до -50°С. Раствор выдерживают при перемешивании при -60°С в течение 45 минут, далее к нему добавляют по каплям раствор (+)-камфорсульфонилоксазиридина (440 мг, 2 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл). Смесь перемешивают в течение 3 часов при -60°С, далее обрабатывают раствором 10% ледяной уксусной кислоты в безводном ТГФ (2 мл). Смесь оставляют для нагрева до комнатной температуры, далее экстрагируют ДХМ (2×10 мл). Объединенные органические фазы промывают водой, насыщенным солевым раствором и сушат над Na2SO4. Неочищенный продукт используют для последующей стадии без дальнейшей очистки. 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 0,58-0,66 (м, 6H, Si-CH2); 0,91-0,99 (т, J=8,7 Гц, 9Н, СН2CH3); 1,24 (с, 3H, 17-Ме); 1,28 (с, 3H, 16-Ме); 1,75 (с, 3H, 19-Ме); 1,83-2,05 (м, 1H, 6-H); 2,14 (с, 3H, 18-Ме); 2,24 (с, 3H, 10-OAc); 2,26 (с, 3H, 4-ОАс); 2,46-2,61 (м, 1H, 6-H); 3,64 (с, 1H, 1-OH) 3,73 (д, J=1,8 Гц, 1H, 14-OH); 3,87 (д, J=6,9 Гц, 1H, 3-H); 4,14 (д, J=1,8 Гц, 1H, 14-H); 4,31 (с, 2H, 20-H); 4,49 (дд, J=10,7, 6,6 Гц, 1H, 7-H); 4,93 (д, J=7,3 Гц, 1H, 5-Н); 5,89 (д, J=7,0 Гц, 1H, 2-Н); 6,53 (с, 1H, 10-H); 7,54 (2', 1Н, м), 7,13 (4', 1Н, дд, 7,9, 3,0), 7,36 (5', 1Н, т, 7,9 Гц), 7,61 (6', 1H, д 7,9), 3,85 (OMe, 3H, с).

Пример 41. 1,14-карбонат 14-β-гидрокси-2-дебензоил-2-м-метоксибензоил-7-TES-13-кетобаккатина III

Раствор 14-β-гидрокси-2-дебензоил-2-м-метоксибензоил-7-TES-13-кетобаккатина III (12,2 г) в безводном ДХМ (50 мл) и пиридине (16 мл) добавляют по каплям в 20% раствор фосгена в ДХМ (45 мл, 5 экв) при -10°С. Через 2 часа к нему добавляют по каплям 5% водный раствор NaHCO3 (100 мл). Водную фазу подвергают обратной экстракции ДХМ (3×50 мл). Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и упаривают. Неочищенный реакционный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, ДХМ-AcOEt=50:1) с получением требуемого соединения с выходом 95%. 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 0,58-0,66 (м, 6H, Si-CH2); 0,91-0,99 (т, J=8,7 Гц, 9H, СН2СН3); 1,21 (с, 3H, 17-Me); 1,39 (с, 3H, 16-Me); 1,75 (с, 3H, 19-Me); 1,86-2,13 (м, 1H, 6-H); 2,22 (с, 3H, 18-Me); 2,25 (с, 3H, 10-OAc); 2,26 (с, 3H, 4-OAc); 2,48-2,63 (м, 1H, 6-H); 3,83 (д, J=7,0 Гц, 1H, 3-H); 4,30 (ABq, 2H, 20-H); 4,49 (дд, J=11,0, 7,0 Гц, 1H, 7-H); 4,81 (с, 1H, 14-Н); 4,93 (д, J=7,3 Гц, 1H, 5-H); 6,15 (д, J=7,0 Гц, 1H, 2-Н); 6,54 (с, 1H, 10-Н); 7,54 (2', 1Н, м), 7,13 (4', 1Н, дд, 7,9, 3,0), 7,36 (5', 1Н, т, 7,9 Гц), 7,61 (6', 1Н, д, 7,9), 3,85 (ОМе, 3 Н, с).

Пример 42. 1,14-карбонат 14β-гидрокси-2-дебензоил-2-м-метоксибензоил-7-TES-баккатина III

Суспензию боргидрида тетраэтиламмония (12 экв) в абсолютном метаноле (10 мл) охлаждают до -50°С и добавляют к раствору 1,14-карбоната 14β-гидрокси-2-дебензоил-2-м-метоксибензоил-7-TES-13-кетобаккатина III (0,5 г, 0,6 ммоль) в метаноле (10 мл). После исчезновения исходного вещества (8 ч) реакционную смесь обрабатывают лимонной кислотой, далее экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и упаривают. Полученное в результате неочищенное вещество очищают хроматографией с получением требуемого соединения с выходом 60%. 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 0,58-0,66 (м, 6H, Si-CH2); 0,91-0,99 (т, J=8,7 Гц, 9H, СН2СН3); 1,16 (с, 3H, 17-Me); 1,28 (с, 3H, 16-Me); 1,74 (с, 3H, 19-Me); 1,85-2,14 (м, 1H, 6-H); 2,06 (с, 3H, 18-Me); 2,21 (с, 3H, 10-OAc); 2,33 (с, 3H, 4-OAc); 2,47-2,65 (м, 1H, 6-Н); 3,74 (д, J=7,4 Гц, 1H, 3-H); 4,12-4,35 (м, 2H, 20-Н); 4,49 (дд, J=10,3, 6,6 Гц, 1H, 7-Н); 4,82 (д, 1H, 14-Н); 4,99 (д, J=7,3 Гц, 1H, 5-Н); 5,00-5,03 (м, 1H, 13-Н); 6,11 (д, J=7,4 Гц, 1H, 2-Н); 6,45 (с, 1H, 10-H), 7,54 (2', 1Н, м), 7,13 (4', 1H, дд, 7,9, 3,0), 7,36 (5', 1H, т, 7,9 Гц), 7,61 (6', 1Н, д, 7,9), 3,85 (ОМе, 3Н, с).

Пример 43. 1,14-карбонат 13-[N-Boc-N,O-(2,4-диметоксибензилиден)-β-изобутилизосериноил]-14β-гидрокси-2-дебензоил-2-м-метоксибензоил-7-TES-баккатина III

Данный продукт получают из 1,14-карбоната 14β-гидрокси-2-дебензоил-2-м-метоксибензоил-7-TES-баккатина III по такой же методике, что описана в примере 33. 1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 6,17, (H2, д, 8,5 Гц), 3,78, (H3, д, 8,3 Гц), 4,95, (Н5, дд, 9,5, 1,1 Гц), 2,54, (Н6α, м), 1,90, (Н6β, м), 3,96, (Н7, д, 6,7 Гц), 6,51, (Н10, с), 6,49, (H13, м), 4,87, (H14, д, 6,8 Гц), 1,40, (H16, с), 1,35, (H17, с), 2,18, (H18, с), 1,76, (H19, с), 4,29, (Н20α, АВ Система, 22,6, 8,3 Гц), 6,51, (H2', м), 7,29, (H3', м), 1,65, (Н4', м), 1,88, (Н5', м), 1,12, (Н6', д, 6,3 Гц), 1,12, (Н7', д, 6,3 Гц), 2,34, (4 Ac, с), 2,24, (10 Ac, с), 1,40, (Вос, с), 8,06, 6,51, (2,4diMeOPhCH, м), 3,91, (MeO Ph, с), 3,86, (MeO Ph, с), 2,81, (ОН, шир. с), 1,56, (ОН, шир. с), 0,97, (CH3Tes, т, 8,1), 0,62, (CH2Tes, кв, 8,1 Гц), 7,54 (2', 1H, м), 7,13 (4', 1H, дд, 7,9, 3,0), 7,36 (5', 1H, т, 7,9 Гц), 7,61 (6', 1H, д, 7,9), 3,85 (ОМе, 3 Н, с).

Пример 44. 1,14-карбонат 13-[N-Boc-N,O-(2,4-диметоксибензилиден)-β-изобутилизосериноил]-14β-гидрокси-2-дебензоил-2-м-метоксибензоилбаккатина III

Данный продукт получают из 1,14-карбоната 13-[N-Boc-N,O-(2,4-диметоксибензилиден)-β-изобутилизосериноил]-14β-гидрокси-2-дебензоил-2-м-метоксибензоил-7-TES-баккатина III по такой же методике, что описана в примере 34. 1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 6,16 (Н2, д, 7,5 Гц), 3,78 (H3, д, 7,4 Гц), 4,98 (Н5, дд, 9,5, 2,2 Гц), 2,59 (Н6α, ддд, 15,0, 9,8, 6,4 Гц), 1,94 (Н6β, ддд, 14,9, 11,4, 2,7 Гц), 4,48 (Н7, дд, 10,9, 6,5 Гц), 6,34 (Н10, с), 6,52 (Н13, м), 4,87 (Н14, д, 6,7 Гц), 1,40 (Н16, с), 1,33 (Н17, с), 2,05 (Н18, с), 1,76 (Н19, с), 4,33 (H20α, д, 8,3), 4,27 (Н20β, д, 8,3 Гц), 6,53 (Н2', м), 7,29 (H3', м), 1,65-1,88 (H4', м), 1,77 (Н5', м), 1,11 (Н6', д, 6,2 Гц), 1,11 (Н7', д, 6,2 Гц), 2,30 (4 Ac, с), 2,34 (10 Ac, с), 1,40 (Boc, с), 6,51-6,57 (2,4 diMeOPhCH, м), 3,91 (MeO Ph, с), 3,86 (MeO Ph, с), 2,81 (OH, шир. с) 7,54 (2', 1H, м), 7,13 (4', 1Н, дд, 7,9, 3,0), 7,36 (5', 1 H, т, 7,9 Гц), 7,61 (6', 1 H, д, 7,9), 3,85 (ОМе, 3 Н, с).

Пример 45. 1,14-карбонат 13-(N-Boc-β-изобутилизосериноил]-14β-гидрокси-2-дебензоил-2-м-метоксибензоилбаккатина III

Данный продукт получают из 1,14-карбоната 13-[N-Boc-N,O-(2,4-диметоксибензилиден)-β-изобутилизосериноил]-14β-гидрокси-2-дебензоил-2-м-метоксибензоил-7-TES-баккатина III по такой же методике, что описана в примере 35. 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 6,09 (2, 1H, д, 7,3 Гц), 3,68 (3, 1H, д, 7,4 Гц), 4,93 (5, 1H, дд, 9,7, 2,5 Гц), 2,52 (6α, 1H, ддд, 14,8, 9,8, 6,9 Гц), 1,86 (6β, 1H, м), 4,37 (7, 1H, м), 6,25 (10, 1H, с), 6,44 (13, 1H, д, широкий, 6,9 Гц), 4,83 (14, 1H, д, 6,9 Гц), 1,26 (16, 3H, с), 1,33 (17, 3H, с), 1,88 (18, 3H, д, 1,6 Гц), 1,70 (19, 3H, с), 4,32 (20a, 1H, д, 8,3 Гц), 4,20 (20b, 1H, д, 8,3 Гц), 2,46 (4-СО2СН3, 3Н, с), 2,23 (10-СО2СН3, 3H, с), 4,30 (2', 1H, дд, 6,4, 3,2 Гц), 4,08 (3', 1H, м), 1,21 (4'a, 1H, м), 1,43 (4'b, 1H, м), 1,68 (5', 1H, м), 0,96 (6'a, 3H, д, 6,3 Гц), 0,95 (6'b, 3H, д, 6,3 Гц), 1,34 (Boc, 9H, с), 4,73 (NH, 1H, д, 9,8 Гц), 7,54 (2", 1H, м), 7,13 (4", 1H, дд, 7,9, 3,0), 7,36 (5", 1H, т, 7,9 Гц), 7,61 (6", 1H, д, 7,9), 3,85 (OMe, 3H, с).

Похожие патенты RU2320652C2

название год авторы номер документа
С-2'-МЕТИЛИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПАКЛИТАКСЕЛА ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ АГЕНТОВ 2002
  • Бомбарделли Эцио
  • Фонтана Габриэле
  • Батталия Артуро
  • Чимитан Саманта
RU2287528C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 14БЕТА-ГИДРОКСИБАККАТИН III-1,14-КАРБОНАТА 2002
  • Бомбарделли Эцио
  • Фонтана Габриеле
  • Джелми Мария Луиза
  • Покар Донато
RU2291866C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПАКЛИТАКСЕЛА 2001
  • Батталья Артуро
  • Дамбруосо Паоло
  • Гуэррини Андреа
  • Бомбарделли Эцио
  • Понтироли Алессандро
RU2276147C2
ПРОИЗВОДНЫЕ КАМПТОТЕЦИНА С ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2007
  • Фонтана Габриеле
  • Бомбарделли Эцио
  • Мандзотти Карла
  • Батталья Артуро
  • Самори Кристиан
RU2450008C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТАКСАНА 2001
  • Понтироли Алессандро
  • Бомбарделли Эцио
RU2275365C2
ПРОИЗВОДНЫЕ КАМПТОТЕЦИНА С ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2007
  • Фонтана Габриеле
  • Бомбарделли Эцио
  • Мандзотти Карла
  • Батталья Артуро
  • Самори Кристиан
RU2450007C2
СПОСОБЫ СИНТЕЗА АПЛИДИНА И НОВЫХ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ, СПОСОБЫ ИХ ПРОМЫШЛЕННОГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ 2001
  • Родригес Игнасио
  • Поланко Консепсьон
  • Куэвас Феликс
  • Мендес Палома
  • Куэвас Кармен
  • Гальего Пилар
  • Мант Саймон
  • Мансанарес Игнасио
RU2299887C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ТАКСАНА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 2000
  • Бомбарделли Эцио
  • Габетта Бруно
  • Понтироли Алессандро
RU2245882C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БАККАТИНА III 2001
  • Понтироли Алессандро
  • Бомбарделли Эцио
RU2264394C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ CGRP 2013
  • Белык Кевин М.
  • Клитор Эдвард
  • Ко Шэнь-Чунь
  • Малигрес Питер Эммануэль
  • Сян Банпин
  • Ясуда Нобуеси
  • Инь Цзяньго
RU2672056C2

Реферат патента 2008 года ПРОИЗВОДНЫЕ ТАКСАНА, ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫЕ ПО 14-ПОЛОЖЕНИЮ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Изобретение относится к новым производным таксана, функционализированным по 14-положению формулы III:

где Х представляет собой -N3, -NH2, -NH-R3, =CH-R8 или -О-R3, когда R6 является отличным от фенила, R2 представляет собой водород или ацил; R3 представляет собой C14 алкоксикарбонил или, взятый вместе с R4, образует карбонильную, тиокарбонильную, SO, SO2 группу; R4 представляет собой водород или взятый вместе с R3 или R8 образует группы, указанные в соответствующих определениях R3 и R8; R5 представляет собой водород или спирт-защитную группу; R6 представляет собой арил, замещенный арил, при условии, что он отличается от фенила, когда X=О-R3; R8 представляет собой водород, C1-C4 алкил, C1-C4 алкоксикарбонил или взятый вместе с R4 образует карбонильную группу; R9 представляет собой ацильную, такую как С26 алифатическая ацильная группа или бензоильная группа, необязательно замещенная С14 алкокси группами, или гидроксиаминоацильную группу, такую как остаток β-изобутилизосерина или фенилизосерина, а также к способу их получения, промежуточным соединениям и способам их получения. Полученные соединения обладают улучшенными противоопухолевыми свойствами. 8 н.п. ф-лы.

Формула изобретения RU 2 320 652 C2

1. Соединения формулы III

где X представляет собой -N3, -NH2, -NH-R3, =CH-R8 или -О-R3, когда R6 является отличным от фенила,

R2 представляет собой водород или ацил;

R3 представляет собой C1-C4 алкоксикарбонил или, взятый вместе с R4, образует карбонильную, тиокарбонильную, SO, SO2 группу;

R4 представляет собой водород или, взятый вместе с R3 или R8, образует группы, указанные в соответствующих определениях R3 и R8;

R5 представляет собой водород или спирт-защитную группу;

R6 представляет собой арил, замещенный арил, при условии, что он отличается от фенила, когда Х=O-R3;

R8 представляет собой водород, C1-C4 алкил, C1-C4 алкоксикарбонил или, взятый вместе с R4, образует карбонильную группу;

R9 представляет собой ацильную, такую как С26 алифатическая ацильная группа или бензоильная группа, необязательно замещенная С14 алкокси группами, или гидроксиаминоацильную группу, такую как остаток β-изобутилизосерина или фенилизосерина.

2. Способ получения соединений формулы III из соединений формулы II

где Е представляет собой -N3, -NH-R3, =CH-R8 или -О-R3, когда R6 является отличным от фенила, a R2, R5, R4 и R6 такие, как определено в п.1,

включающий а) восстановление С13 карбонила с получением соединений формулы VII

где Х представляет -О-R3, -N3, -NH-R3, -CH2-R8;

Y и Z представляют собой водород или, когда Х представляет собой -CH2-R8, взятые вместе образуют двойную связь;

и другие группы определены, как указано выше;

b) этерификацию 13-положения производными кислот формулы IX

с получением соединений формулы VIII

где R4, R5, R6, R9 и Х такие, как определено выше;

с) необязательное отщепление защитных групп.

3. Способ получения соединений формулы II из соединений формулы I,

где R1 представляет собой спирт-защитную группу;

R2 представляет собой ацильную группу или спирт-защитную группу;

Е представляет собой -ОН, -O-R3, =N2, -N3, -NH2, -NH-R3, -NH-NH2, -NH-N=N-Ts, -NH-N=N-Boc, -N(CO2R7)NHCO2R7, =CH-R8;

Ts представляет собой п-толуолсульфонил;

R3 представляет собой C1-C4 алкоксикарбонил или, взятый вместе с R4, образует карбонил, тиокарбонил, SO, SO2 группу;

R4 представляет собой водород, взятый вместе с R3 или R8, образует группы указанные в соответствующих определениях R3 и R8;

R5 представляет собой водород или спирт-защитную группу;

R6 представляет собой арил, замещенный арил, при условии, что он отличается от фенила, когда Х=O-R3;

R7 представляет собой C1-C4 алкил, арильную или арилалкильную группу,

R8 представляет собой водород, C1-C4 алкил, C1-C4 алкоксикарбонил или, взятый вместе с R4, образует карбонильную группу,

включающий a) обработку защищенного в 7-положении 13-кетобаккатина формулы I основаниями с образованием енолятного промежуточного соединения формулы IV;

b) гашение енолята IV подходящим электрофилом, который может быть преобразован в группу Е или ацилирующим, алкилирующим или силилирующим агентом с получением соединений формулы V

где R10 представляет собой алкильную, ацильную или силильную группу, которая может далее быть преобразована в соединения II.

4. Способ получения соединений формулы XIV, исходя из соединений формулы XIII

где R2 представляет собой ацильную группу или спирт-защитную группу;

R3 представляет собой водород, ацил, алкил или, взятый вместе с R4, образует С=O, C=S, SO, SO2 группу;

R4 представляет собой водород или, взятый вместе с R3, образует С=O, C=S, SO, SO2 группу;

R3 образует С=O, C=S, SO, SO2 группу;

R5 представляет собой водород или спирт-защитную группу;

R6 представляет собой арил, замещенный арил, при условии, что он отличается от фенила, когда Х=O-R3;

включающий a) селективное восстановление азидогруппы в аминогруппу;

b) необязательную обработку алкилирующими или ацилирующими агентами;

c) отщепление С7 защитной группы;

d) раскрытие оксазолидина.

5. Соединения формулы II

где Е, R2, R4 и R6 такие, как определено в п.3.

6. Соединения формулы IV, V

где М представляет собой щелочной металл;

R10 представляет собой ацильную, алкильную, силильную или фосфогруппу;

R1, R2, R6 такие, как определено в п.3.

7. Соединения формулы VII

где R2, R4, R5, R6, X, Z и Y такие, как определено в п.2.

8. Соединения формулы XI и XII

где X представляет собой -N3, -NH-R3, =CH-R8 или -О-R3, когда R6 отличается от фенила;

R3 представляет собой алкоксикарбонил или, взятый вместе с R4, образует карбонил, тиокарбонил, SO, SO2 группу;

R4 представляет собой водород или, взятый вместе с R3 или R8, образует группы, указанные в соответствующих определениях R3 и R8;

R6 представляет собой арил, замещенный арил, при условии, что он отличается от фенила, когда Х=O-R3;

R5 представляет собой водород или спирт-защитную группу;

R8 представляет водород, C1-C4 алкил, C1-C4 алкоксикарбонил или, взятый вместе с R4, образует карбонильную группу.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2008 года RU2320652C2

WO 9422856 A1, 13.10.2002
МЕХАНИЗМ ДЛЯ РАВНОМЕРНОЙ УКЛАДКИ ПРОВОЛОКИ И КАНАТОВ НА КАТУШКУ НАМОТОЧНОГО УСТРОЙСТВА 0
  • В. М. Колесов, И. И. Сиволобов, Л. А. Шлиомензон, В. П. Манаенкоз,
SU212215A1
US 5821363 A, 13.10.1998
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ БАККАТИНА-III И 10-ДЕЗАЦЕТИЛ-БАККАТИНА-III, АКТИВИРОВАННЫЕ КИСЛОТЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ 1993
  • Жан-Ноэль Дени
  • Эндрю Грин
  • Жан-Манюель Мас
RU2123493C1
ПРОИЗВОДНЫЕ ТАКСАНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ 1994
  • Ивао Одзима
  • Эцио Бомбарделли
RU2137764C1

RU 2 320 652 C2

Авторы

Фонтана Габриеле

Бомбарделли Эцио

Батталья Артуро

Бальделли Элеонора

Гверрини Андреа

Джельми Мария Луиза

Каренци Джакомо

Покар Донато

Даты

2008-03-27Публикация

2003-09-05Подача