СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-АМИНО-3-[N-АЦИЛ-N-АЛКИЛАМИНО]-1-ФЕНИЛ-1,2,4-ТРИАЗОЛОВ И 5-АМИНО-3-[N-СУЛЬФОНИЛ-N-АЛКИЛАМИНО]-1-ФЕНИЛ-1,2,4-ТРИАЗОЛОВ Российский патент 2006 года по МПК C07D249/14 

Изобретение относится к области получения органических веществ и может быть использовано в производстве лекарственных и биологически активных соединений.

Известен способ получения N-этил-п-толуолсульфанилидов алкилированием п-толуолсульфанилида этиловым эфиром п-толуолсульфокислоты в водном растворе NaOH [Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.: Химия, - 1969, с.360]. Основным недостатком этого метода является гидролиз ацильной или сульфонильной группы и образование трудноразделимой смеси при алкилировании алкилгалолгенидами 5-амино-3-[N-ациламино]-1-фенил-1,2,4-триазолов или 5-амино-3-[N-сульфонил]-1-фенил-1,2,4-триазолов.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является способ получения 5-(N-ацетил-N-бензиламино)-2-бензил-3-метилтио-1,2,4-триазола ацилированием 5-(N-бензиламино)-2-бензил-3-метилтио-1,2,4-триазола уксусным ангидридом [Reiter J., Pongo L., Dvortsak P. On triazoles. VI. The acylation of 5-amino-1.2.4-triazoles // J. Het. Chem. 1987. Vol 24. N1. P.127-142]. Недостатком этого способа является образование трудноразделимой смеси соединений при получении соединений общей формулы (I) вследствие побочных реакций ацилирования незамещенной аминогруппы в 3-алкиламино-5-амино-1-фенил-1,2,4-триазолах.

Задачей изобретения является разработка способа получения 5-амино-3-[N-ацил-N-алкиламино]-1-фенил-1,2,4-триазолов и 5-амино-3-[N-сульфонил-N-алкиламино]-1-фенил-1,2,4-триазолов общей формулы (I) из дешевого и доступного сырья без применения сложных технологических операций.

Поставленная задача достигается за счет алкилирования 5-амино-3-[N-ациламино]-1-фенил-1,2,4-триазолов или 5-амино-3-[N-сульфонил]-1-фенил-1,2,4-триазолов (II) алкилгалогенидами (IV) в присутствии алкоголята натрия (III).

В предлагаемом способе получения 5-амино-3-[N-ацил-N-алкиламино]-1-фенил-1,2,4-триазолов и 5-амино-3-(N-сульфонил-N-алкиламино]-1-фенил-1,2,4-триазолов общей формулы (I) к 5-амино-3-[N-ациламино]-1-фенил-1,2,4-триазолу или 5-амино-3-[N-сульфонил]-1-фенил-1,2,4-триазолу общей формулы (II) в диметилсульфоксиде, или диметилформамиде, или N-метилпирролидоне прибавляют алкоголят натрия (III) и алкилгалогенид (IV) при мольном соотношении (II):(III):(IV)=1:1-2:1-2 при температуре 0-25°С. Через 4 часа растворитель отгоняют в вакууме, к остатку добавляют воду, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают.

Исследования показали, что в качестве апротонных полярных растворителей можно использовать диметилсульфоксид, диметилформамид, N-метилпирролидон. В других апротонных полярных растворителях (ацетоне, ацетонитриле, тетрагидрофуране, диметоксиэтане) образуется трудноразделимая смесь соединений, что, вероятно, обусловлено плохой растворимостью натриевых солей соединений (II), образующихся в качестве промежуточных продуктов реакции.

В качестве алкоголятов натрия (III) можно использовать метилат, этилат, изопропилат, третбутилат натрия. Использование других алкоголятов натрия нецелесообразно вследствие их высокой стоимости.

Алкилгалогенидами (IV) могут быть первичные алкилхлориды, алкилбромиды и алкилиодиды. Использование алкилфторидов не целесообразно вследствие их высокой стоимости и низкой реакционной способности.

Мольное соотношение (II):(III):(IV)=1:1-2:1-2 является оптимальным. Изменение мольного соотношения приводит либо к неполному протеканию реакции и неудовлетворительной чистоте целевых соединений (I), либо перерасходу реагентов, что экономически не оправдано.

Повышение температуры более 25°С вызывает уменьшение выхода целевых соединений (I) вследствие протекания побочных реакций. Снижение температуры менее 0°С приводит к значительному уменьшению скорости реакции и к увеличению продолжительности синтеза, что технологически не целесообразно.

Пример 1

К раствору 1 г (0,0046 моль) 5-амино-3-ацетамидо-1-фенил-1,2,4-триазола в 10 мл диметилсульфоксида (ДМСО) прибавляют 0.5 г (0.0092 моль) метилата натрия в 1 мл метанола и затем по каплям при перемешивании и температуре 0-10°С приливают 1.44 г (0.0092 моль) метилиодида в течение 40 минут. Перемешивание продолжают 4 часа, затем ДМСО отгоняют в вакууме. К остатку добавляют воду, полученный осадок отфильтровывают и перекристализовывают из этанола. Получают 0.87 г (82%) 5-амино-3-(N-ацетил-N-метиламино)-1-фенил-1,2,4-триазола. t_пл=199-202°C.

Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д. (ДМСО-d₆) 2.2 с (3Н, СН₃), 3.2 с (3Н, СН₃), 6.4 с (2Н, NH₂), 7.3-7.6 м (5Н, аром.).

Найдено (%): С 57.46, Н 5.66, N 30.35.

C₁₁H₁₃N₅O.

Вычислено (%): С 57.13, Н 5.67, N 30.28.

Пример 2

К раствору 1 г (0,0046 моль) 5-амино-3-ацетамидо-1-фенил-1,2,4-триазола в 10 мл диметилсульфоксида (ДМСО) прибавляют 0.47 г (0.0069 моль) этилата натрия в 2 мл этанола и затем по каплям при перемешивании и температуре 10-25°С приливают 1.08 г (0.0069 моль) этилиодида в течение 40 минут. Перемешивание продолжают 4 часа, затем ДМСО отгоняют в вакууме. К остатку добавляют воду и полученный осадок отфильтровывают. Получают 0.9 г (80%) 5-амино-3-(N-ацетил-N-этиламино)-1-фенил-1,2,4-триазола. t_пл=173-175°C (из этилацетата).

Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д. (CDCl₃) 1.2 т (3Н, СН₃), 2.2 с (3Н, СН₃), 3.8 к (2Н, СН₃), 4.8 с (2Н, NH₂), 7.4-7.6 м (5Н, аром.).

Найдено (%): С 58.85, Н 6.06, N 28.20.

C₁₂H₁₅N₅O.

Вычислено (%): С 58.76, Н 6.16, N 28.55.

Пример 3

К раствору 1 г (0,0046 моль) 5-амино-3-ацетамидо-1-фенил-1,2,4-триазола в 10 мл диметилсульфоксида (ДМСО) прибавляют 0.57 г (0.0069 моль) изопропилата натрия в 2 мл изопропанола и затем по каплям при перемешивании и температуре 0-10°С приливают 1.16 г (0.0069 моль) аллилбромида в течение 40 минут. Перемешивание продолжают 4 часа, затем ДМСО отгоняют в вакууме. К остатку добавляют воду и полученный осадок отфильтровывают. Получают 0.33 г (28%) 5-амино-3-(N-аллил-N-ацетиламино)-1-фенил-1,2,4-триазола. t_пл=165-166°C (из бензола).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (CDCl₃) 2.3 с (3Н, СН₃), 4.4 д (2Н, CH₂), 4.7 с (2Н, NH₂), 5.2 м (2Н, СН₂), 5.9 м (1Н, СН) 7.4-7.6 м (5Н, аром.).

Найдено (%): С 60.71, Н 5.88, N 27.20.

C₁₃H₁₅N₅O.

Вычислено (%): С 60.69, Н 5.88, N 27.22.

Пример 4

К раствору 1 г (0.0046 моль) 5-амино-3-ацетамидо-1-фенил-1,2,4-триазола в 10 мл диметилсульфоксида (ДМСО) прибавляют 0.57 г (0.0069 моль) изопропилата натрия в 2 мл изопропанола и затем по каплям при перемешивании и температуре 20-25°С приливают 0.87 г (0.0069 моль) бензилхлорида в течение 40 минут. Перемешивание продолжают 4 часа, затем ДМСО отгоняют в вакууме. К остатку добавляют воду и полученный осадок отфильтровывают. Получают 0.88 г (62%) 5-амино-3-(N-ацетил-N-бензиламино)-1-фенил-1,2,4-триазола. t_пл=194-196°С (из метанола).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (CDCl₃) 2.3 с (3Н, СН₃), 4.7 с (2Н, NH₂), 5.0 с (2Н, CH₂), 7.1-7.5 м (10Н, аром.).

Найдено (%): С 66.44, Н 5.61, N 22.74.

C₁₇H₁₇N₅O.

Вычислено (%): С 66.43, Н 5.58, N 22.79.

Пример 5

К раствору 1 г (0.003 моль) 5-амино-3-n-толуолсульфамидо-1-фенил-1,2,4-триазола в 10 мл N-метилпирролидона прибавляют 0.24 г (0.0035 моль) метилата натрия в 1.5 мл метанола, затем по каплям при перемешивании и температуре 5-10°С приливают 0.44 г (0.0035 моль) бензилхлорида в течение 30 минут. Перемешивание продолжают 3 часа, затем растворитель отгоняют в вакууме. К остатку добавляют воду и полученный осадок отфильтровывают. Получают 0.88 г (70%) 5-амино-3-(N-n-толуолсульфонил-N-бензиламино)-1-фенил-1,2,4-триазола. t_пл=170-172°С (из этанола).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (ДМСО-d₆) 2.4 с (3Н, СН₃), 4.9 с (2Н, NH₂), 6.4 с (2Н, CH₂), 7.1-7.8 м (14Н, аром.).

Найдено (%): С 69.95, Н 5.07, N 16.63.

C₂₂H₂₁N₅O₂S.

Вычислено (%): С 69.99, Н 5.05, N 16.69.

Пример 6

К раствору 1 г (0.0036 моль) 5-амино-3-бензамидо-1-фенил-1,2,4-триазола в 10 мл диметилформамида прибавляют 0.28 г (0.0041 моль) метилата натрия в 1.5 мл метанола и затем по каплям при перемешивании и температуре 5-10°С приливают 0.58 г (0.0041 моль) метилиодида в течение 30 минут. Перемешивание продолжают 2.5 часа, затем растворитель отгоняют в вакууме. К остатку добавляют воду и полученный осадок отфильтровывают. Получают 0.64 г (61%) 5-амино-3-(N-бензоил-N-метиламино)-1-фенил-1,2,4-триазола. t_пл=208-210°C (из этанола).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (ДМСО-d₆) 3.3 с (3Н, СН₃), 5.0 с (2Н, NH₂), 7.2-7.5 м (10Н, аром.).

Найдено (%): С 65.48, Н 5.17, N 23.74.

C₁₆H₁₅N₅O.

Вычислено (%): С 65.52, Н 5.15, N 23.88.

Описывается способ получения новых производных 1,2,4-триазола общей формулы I:

где R¹ - R³CO или R³SO₂ группа;

R² - Н, метил, группу СН₂=СН-, фенил,

R³ - метил, фенил, 4-МеС₆Н₄, заключающийся в том, что к раствору 5-амино-3-[N-R¹]-амино-1-фенил-1,2,4-триазола в диметилсульфоксиде, или диметилформамиде, или N-метилпирролидоне прибавляют соответствующий алкилгалогенид в присутствии алкоголята натрия. Описываемый способ может быть использован для синтеза лекарственных и биологически активных веществ из дешевого и доступного сырья без применения сложных технологических операций.

Способ получения 5-амино-3-[N-ацил-N-алкиламино]-1-фенил 1,2,4-триазолов и 5-амино-3-[N-сульфонил-N-алкиламино]-1-фенил-1,2,4-триазолов общей формулы (I)

где R¹ представляет собой R³CO или R³SO₂ группу;

R² представляет собой независимо Н, метил, группу CH₂=CH-, фенил;

R³ представляет собой метил, фенил, 4-МеС₆Н₄,

отличающийся тем, что к раствору 5-амино-3-[N-ацил]-амино-1-фенил-1,2,4-триазола или 5-амино-3-[N-сульфонил]-амино-1-фенил-1,2,4-триазола общей формулы (II)

где R¹ имеет указанные значения,

в диметилсульфоксиде, или диметилформамиде, или N-метилпирролидоне прибавляют алкоголят общей формулы (III)

где R представляет собой метальный, этильный, изопропильный или трет-бутильный радикал,

и алкилгалогенид общей формулы (IV)

где R² имеет указанные значения, Х представляет собой Cl, Br, I, при мольном соотношении (II):(III):(IV)=1:1-2:1-2 и температуре 0-25°С.