3-(4-НИТРОБЕНЗОИЛМЕТИЛЕН)-1H,4H-ГЕКСАГИДРО-2-ХИНОКСАЛОН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 2006 года по МПК C07D241/44 A61K31/498 A61P29/00 

Изобретение относится к новым биологически активным веществам ряда хиноксалонов, а именно к 3-(4-нитробензоилметилен)-1Н,4Н-гексагидро-2-хиноксалону формулы:

обладающему противовоспалительной активностью, что позволяет предполагать возможность использовать его в медицине в качестве препарата, оказывающего выраженное противовоспалительное действие. Из уровня техники известен следующий аналог по структуре [1] - 3-тиобензоилметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-2-он формулы:

который взят за прототип и не обладает противовоспалительным действием.

Эталоном сравнения является натриевая соль 2-[(2,6-дихлорфенил)-амино]-фенилуксусной кислоты (ортофен) [2] формулы:

который применяется в медицинской практике и является аналогом по действию.

Сущность изобретения - поиск в ряду хиноксалонов соединения с выраженной противовоспалительной активностью. Это достигается синтезом 3-(4-нитробензоилметилен)-1Н,4Н-гексагидро-2-хиноксалона, обладающего противовоспалительным действием.

Заявляемое соединение получают взаимодействием метилового эфира 4-нитробензоил-пировиноградной кислоты, (±)-транс-1,2-диаминоциклогексана в присутствии бензальдегида в 1,4-диоксане при кратковременном нагревании с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример получения заявляемого соединения.

Пример 1. 3-(4-нитробензоилметилен)-1Н,4Н-гексагидро-2-хиноксалон. К раствору 1.20 г (0,01 моль) 1,2-диаминоциклогексана в 10 мл 1,4-диоксана при комнатной температуре добавляют раствор 2.51 г (0,01 моль) метилового эфира 4-нитробензоилпировиноградной кислоты 10 мл 1,4-диоксана в присутствии 1,06 г (0,01 моль) бензальдегида и оставляют при той же температуре на 2-3 ч, выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этилового спирта. Выход 1,7 г (54%). Т.пл.: 248-250°С. Найдено, %: С 60.94; Н 5.44; N 13.36. C₁₆H₁₇N₃O₄.

Вычислено, %: С 60.99; Н 5.37; N 13.29.

Заявляемое соединение представляет собой окрашенное кристаллическое вещество, растворимое в этаноле, диметилформамиде, малорастворимое в воде.

ИК-спектр (UR-20, вазелиновое масло, ν, см^-1): 1620 (СО), 1691 (CON), 3085 (N₍₄₎H), 3186 (N₍₁₎H).

ПМР-спектр (Bruker DRX500, DMSO-D₆, TMS, δ, м.д.): 1.29 (2Н, м, С₍₆₎Н₂), 1.34 (2Н, м, С₍₇₎Н₂), 1.72 (2Н, м, С₍₅₎Н₂), 1.91 (1Н, м, C₍₁₀₎H), 2.07 (1H, м, С₍₉₎Н), 3.30 (2Н, м, С₍₈₎Н₂), 6.55 (1Н, с, СН=), 8.10 (2Н, д, С_(о)Н), 8.28 (2Н, д, C_(м)H), 8.80 (1Н, с, N₍₄₎H), 10.72 (1H, с, N₍₁₎H).

Острую суточную токсичность заявляемого соединения определяли на 54 беспородных белых мышах обоего пола массой 18-22 г по экспресс-методу Прозоровского В.Б. (1992). Соединение вводили внутрибрюшинно в 2% крахмальной слизи. Установлено, что LD₅₀ обследованного соединения составляет при внутрибрюшинном введении 1460 мг/кг, а при пероральном - 3688 мг/кг (таблица 1).

Таблица 1Острая токсичностьСерия опытовЛД₅₀, мг/кг, внутрибрюшинноСтепень токсичности по Сидорову, 1973ЛД₅₀, мг/кг, пероральноСтепень токсичности по ГОСТ 17.4.1.02-833-(4-нитробензоилметилен)-1Н,4Н-гексагидро-2-хиноксалон1460 (610-2734)Практически нетоксично3688 (884-7522)Мало опасноОртофен71 (42-132)умеренно токсично780 (488-1248)Высоко опасно

Противовоспалительная активность изучена в опытах на 18 беспородных белых крысах обоего пола массой 220-260 г. Острое воспаление моделировали путем субплантарного введения в заднюю правую лапу крысы 0.1 мл 1% раствора каррагенина. О противовоспалительной активности судили по выраженной воспалительной реакции через 3 и 5 часов после моделирования патологического процесса. Исследуемое вещество вводили перорально в виде взвеси в 2% крахмальной слизи за 1 час до воспаления. Контрольным животным вводили эквиобъемные количества крахмальной слизи. Препарат-эталон (ортофен) вводили перорально в дозе 10 мг/кг в 2% крахмальной слизи. Результаты исследования представлены в таблице 2.

Таблица 2Противовоспалительная активностьСерия опытовДоза, мг/кгПроцент торможения каррагенинового отека через  3 часа5 часов3-(4-нитробензоилметилен)-1Н,4Н-гексагидро-2-хиноксалон5026.4±5.5^*134.6±5.5^**1ортофен1029.0±2.8^*138.7±4.3^**1** - достоверно при р<0.01^* - достоверно при р<0.051-по сравнению с контролем

Как указано в таблице, 4-нитробензоилметилен-1Н,4Н-гексагидро-2-хиноксалон проявил выраженный противовоспалительный эффект на 3 и 5 часе наблюдения, о чем свидетельствует торможение каррагенинового отека через 3 и 5 часов после моделирования воспаления. Из данных таблицы видно, что заявляемое соединение по противовоспалительному действию находится на уровне ортофена.

Таким образом, 4-нитробензолилметилен-1Н,4Н-гексагидро-2-хиноксалон обладает выраженной биологической активностью, которая проявляется низкой токсичностью и противовоспалительным действием. Поскольку по безопасности оно превосходит препарат-эталон, а противовоспалительная активность идентична ортофену, что указывает на большую биологическую активность заявляемого соединения. Вышесказанное свидетельствует о перспективности использования заявляемого соединения для создания лекарственных средств, обладающих противовоспалительным действием.

ЛИТЕРАТУРА

1. Т.Н.Янборисов, Н.Н.Касимова, О.А.Янборисова, И.А.Жикина, Г.Н.Новоселов, Ю.С.Андрейчиков, А.В.Милютин., Хим.-фарм. журн., 2, 31-32 (1996).

2. Машковский М.Д., Лекарственные средства, ч.1, М., Медицина, 1986, стр.198.

Изобретение относится к области органической химии и медицины и касается нового соединения 3-(4-нитробензоилметилен)-1Н,4Н-гексагидро-2-хиноксалона формулы I, обладающего противовоспалительной активностью. Соединения обладает пониженной токсичностью. 2 табл.

3-(4-нитробензоилметилен)-1Н,4H-гексагидро-2-хиноксалон формулы

проявляющий противовоспалительную активность.