5-АМИНО-3-(МОРФОЛИН-4-КАРБОНИЛ)-1-(2-ОКСО-2-(4-ФТОРФЕНИЛ)ЭТИЛИДЕН)-6,7,8,9-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[4,5]ТИЕНО[3,2-Е]ПИРРОЛО[1,2-А]ПИРИМИДИН-2(1H)-ОН, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2024 года по МПК C07D495/04 A61K31/519 A61P29/00 

Описание патента на изобретение RU2831363C1

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса замещенных тиенопирролопиримидинов, а именно к 5-амино-3-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-оксо-2-(4-фторфенил)этилиден)-6,7,8,9-тетрагидробензо[4,5]тиено[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиримидин-2(1Н)-ону формулы:

который обладает противовоспалительной активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с противовоспалительными свойствами и низкой токсичностью.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является 2,5-диоксо-1-(2-оксо-2-фенилэтилиден)-1,2,4,5,6,7,8,9-октагидробензо[4,5]тиено[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиримидин-3-карбоксамид [Rogova A. et al, European Journal of Medicinal Chemistry, 2023, Vol. 254, pp. 115325] формулы:

Эталоном сравнения был выбран ортофен формулы:

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства.- 15-е изд., перераб., испр. и доп.-М.: ООО «Новая волна», 2005. - с. 170].

Задачей изобретения является поиск веществ в ряду замещенных тиенопирролопиримидинов с выраженным противовоспалительным действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением 5-амино-3-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-оксо-2-(4-фторфенил)этилиден)-6,7,8,9-тетрагидробензо[4,5]тиено[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиримидин-2(1Н)-она, который обладает противовоспалительной активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием нитрила 2-((2-оксо-5-(4-фторфенил)фуран-3(2Н)-илиден)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты с 3-морфолино-3-оксопропаннитрилом в присутствии 1 эквивалента диизопропилэтиламина (DIPEA). Реакция протекает в диоксане при перемешивании и температуре 90°С в течение 90 минут с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример 1. Получение соединения 1: к раствору 3,52 г (0,01 моль) нитрила 2-((2-оксо-5-(4-фторфенил)фуран-3(2Н)-илиден)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты в 50 мл безводного диоксана прибавляли 1,54 г (0,01 моль) 3-морфолино-3-оксопропаннитрила и 1,29 г (0,01 моль) диизопропилэтиламина. Полученный раствор выдерживали 90 минут при температуре 90°С при интенсивном перемешивании. Затем смесь охлаждали до 0°С, выпавший осадок отфильтровывали и промывали диоксаном. Выход 4,40 г (87%), желтые кристаллы, т.пл. 236.1-237.9°С (диоксан). ПК спектр, ν, см-1; 1667 (N-C=O), 3330, 3457 (NH2). Спектр ЯМР 1H (CDCl3), δ, м.д.: 1.96 (м, 4H, 2СН2), 2.79 (м, 2Н, СН2), 3.03 (м, 2Н, СН2), 3.60 (м, 4Н, 2СН2), 3.67 (м, 4Н, 2СН2), 6.68 (с, 1H, С=СН), 7.12 (м, 2Н, Наром), 7.69 (уш. с, 1Н, NH2), 8.01 (м, 2Н, Наром), 9.94 (уш. с, 1Н, NH2). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м. д.: 21.9, 22.2, 24.7, 25.9, 66.8, 67.1, 91.5, 100.0, 111.4, 111.5, 115.9, 116.1, 116.5, 129.6, 130.0, 131.5, 132.8, 135.8, 146.0, 156.3, 161.8, 167.6, 173.6, 190.3. Найдено, %: С, 61.70; Н, 4.60; N, 11.00; S, 6.31. C26H23FN4O4S. Вычислено, %: С, 61.65; Н, 4.58; N, 11.06; S,6.33.

Полученное соединение 1 представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, ДМСО, при нагревании в толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Пример 2. Острую токсичность (ЛД50, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД50 составляет >1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].

Пример 3. Противовоспалительная активность соединения 1 изучена в опытах на 30 белых беспородных крысах обоего пола массой 220-260 г. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2% крахмальном растворе за час до моделирования острого каррагенинового воспаления. Каррагениновый отек вызывали субплантарной инъекцией 0,1 мл 1% раствора флогогена в заднюю лапу крысы. О противовоспалительной активности судили по изменению выраженности воспаления в динамике, которое регистрировали онкометрически через 2 и 4 часа после моделирования воспаления [Методические рекомендации по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных веществ, фармакологический комитет МЗ СССР, протокол №22 от 11 ноября 1982. Москва. 1982]. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмального раствора. Препаратом сравнения служил ортофен в дозе 10 мг/кг. Результаты испытаний представлены в таблице:

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную противовоспалительную активность и более чем в 20 раз менее токсично, чем препарат сравнения - ортофен. Следовательно, заявляемое соединение 1 может найти применение в медицинской практике в качестве противовоспалительного лекарственного средства.

Похожие патенты RU2831363C1

название год авторы номер документа
5-Амино-1-(2-оксо-2-фенилэтилиден)-3-(пирролидин-1-карбонил)-6,7,8,9-тетрагидробензо[4,5]тиено[3,2-e]пирроло[1,2-a]пиримидин-2(1Н)-он, обладающий анальгетической активностью 2023
  • Пархома Ксения Юрьевна
  • Липин Дмитрий Владимирович
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Шипиловских Сергей Александрович
RU2810252C1
N'-(ИМИНО(2-((6-(2-МЕТОКСИФЕНИЛ)-2-(4-НИТРОБЕНЗОИЛ)-3-ОКСО-2,3-ДИГИДРОПИРИДАЗИН-4-ИЛ)АМИНО)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[B]ТИОФЕН-3-ИЛ)МЕТИЛ)-4-НИТРОБЕНЗОГИДРАЗИД, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2024
  • Шипиловских Сергей Александрович
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Липин Дмитрий Владимирович
RU2831250C1
1-АМИНО-1,6-ДИОКСО-6-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-2-ЦИАНО-4-(3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО)ГЕКСА-2,4-ДИЕН-3-ОЛАТ КАЛИЯ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2022
  • Шипиловских Сергей Александрович
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Липин Дмитрий Владимирович
  • Козлов Данил Анатольевич
RU2798468C1
ЭТИЛОВЫЙ ЭФИР 2-АМИНО-(3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[B]ТИОФЕН-2-ИЛ)-5-(2-(4-ЭТИЛФЕНИЛ)-2-ОКСОЭТИЛИДЕН)-4-ОКСО-4,5-ДИГИДРО-1H-ПИРРОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2023
  • Шипиловских Сергей Александрович
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Липин Дмитрий Владимирович
  • Пархома Ксения Юрьевна
RU2810070C1
4-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-4-ОКСО-N-ФЕНИЛ-2-((3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ. 2023
  • Шипиловских Сергей Александрович
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Горбунова Ирина Александровна
RU2810072C1
АМИД (Е)-2-АМИНО-4-ОКСО-5-(2-ОКСО-2-ФЕНИЛЭТИЛИДЕН)-1-(3-ЭТОКСИКАРБОНИЛ)-4,5,6-7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)4,5-ДИГИДРО-1Н-ПИРРОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2020
  • Шипиловских Сергей Александрович
  • Рубцов Александр Евгеньевич
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Ткаченко Александр Георгиевич
  • Нестерова Лариса Юрьевна
RU2738405C1
(e)-5-амино-2-оксо-1-((e)-2-оксо-4-фенилбут-3-ен-1-илиден)-1,2,6,7,8,9-гексагидробензо[4,5]тиено[3,2-e]пирроло[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид, обладающий противораковой активностью в терапии меланомы легких 2023
  • Карпов Тимофей Евгеньевич
  • Рогова Анна
  • Тимин Александр Сергеевич
  • Шипиловских Сергей Александрович
RU2815045C1
4-БРОМ-N'-((2-((2-(4-БРОМБЕНЗОИЛ)-3-ОКСО-6-ФЕНИЛ-2,3-ДИГИДРОПИРИДАЗИН-4-ИЛ)АМИНО)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[B]ТИОФЕН-3-ИЛ)(ИМИНО)МЕТИЛ)БЕНЗОГИДРАЗИД, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2024
  • Шипиловских Сергей Александрович
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Липин Дмитрий Владимирович
RU2829963C1
ПРИМЕНЕНИЕ АМИДОВ 2-[(1,4-ДИОКСО-1-R-4-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)БУТ-2-ЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА 2021
  • Шипиловских Сергей Александрович
  • Рубцов Александр Евгеньевич
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Шипиловских Дарья Александровна
RU2779193C1
N-ЭТИЛ-2-((3-ОКСО-6-(4-ФТОРФЕНИЛ)-2-ЭТИЛ-2,3-ДИГИДРОПИРИДАЗИН-4-ИЛ)АМИНО)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-3-КАРБОКСИМИДГИДРАЗИД, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2024
  • Шипиловских Сергей Александрович
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Липин Дмитрий Владимирович
RU2831253C1

Реферат патента 2024 года 5-АМИНО-3-(МОРФОЛИН-4-КАРБОНИЛ)-1-(2-ОКСО-2-(4-ФТОРФЕНИЛ)ЭТИЛИДЕН)-6,7,8,9-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[4,5]ТИЕНО[3,2-Е]ПИРРОЛО[1,2-А]ПИРИМИДИН-2(1H)-ОН, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса замещенных тиенопирролопиримидинов. Предложен 5-амино-3-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-оксо-2-(4-фторфенил)этилиден)-6,7,8,9-тетрагидробензо[4,5]тиено[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиримидин-2(1Н)-он формулы:

обладающий противовоспалительной активностью. 5-Амино-3-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-оксо-2-(4-фторфенил)этилиден)-6,7,8,9-тетрагидробензо[4,5]тиено[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиримидин-2(1Н)-он получают взаимодействием нитрила 2-((2-оксо-5-(4-фторфенил)фуран-3(2Н)-илиден)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты с 3-морфолино-3-оксопропаннитрилом в присутствии 1 эквивалента диизопропилэтиламина (DIPEA). Реакция протекает в диоксане при перемешивании и температуре 90°С с последующим выделением целевых продуктов известными методами. Технический результат: получено соединение с высоким выходом, обладающее выраженной противовоспалительной активностью, а также низкой токсичностью.

Формула изобретения RU 2 831 363 C1

5-амино-3-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-оксо-2-(4-фторфенил)этилиден)-6,7,8,9-тетрагидробензо[4,5]тиено[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиримидин-2(1H)-он формулы:

обладающий противовоспалительной активностью.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2024 года RU2831363C1

Rogova A
et al., Synthesis of thieno[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrimidine derivatives and their precursors containing 2-aminothiophenes fragments as anticancer agents for therapy of pulmonary metastatic melanomaEuropean Journal of Medicinal Chemistry, Vol
Гонок для ткацкого станка 1923
  • Лапин А.Ф.
SU254A1
АВТОМАТИЧЕСКИЙ СТАЦИОНАРНЫЙ БУРОВОЙ КЛЮЧ 1956
  • Судницын Н.В.
SU115325A1
SHIPILOVSKIKH S.A
et al
One-Pot Synthesis of

RU 2 831 363 C1

Авторы

Шипиловских Сергей Александрович

Махмудов Рамиз Рагибович

Горбунова Ирина Александровна

Пархома Ксения Юрьевна

Даты

2024-12-04Публикация

2024-04-04Подача