3-ГИДРОКСИ-5-(3-НИТРОФЕНИЛ)-4-(4-ХЛОРБЕНЗОИЛ)-1-(2-ДИЭТИЛАМИНОЭТИЛ)-3-ПИРРОЛИН-2-ОНА ГИДРОХЛОРИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 2007 года по МПК A61K31/4015 A61P29/00 

Описание патента на изобретение RU2303448C2

Изобретение относится к новому биологически активному веществу ряда 3-гидрокси-3-пирролин-2-она, а именно к 3-гидрокси-5-(3-нитрофенил)-4-(4-хлорбензоил)-1-(2-даэтиламиноэтил)-3-пирролин-2-она гидрохлориду формулы:

обладающему противовоспалительной активностью, что позволяет предполагать возможность использования его в медицине в качестве препарата, оказывающего выраженное противовоспалительное действие. Из уровня техники известен следующий аналог по структуре [1] - 4-ацетил-3-гидрокси-1-(2-карбоксиэтил)-5-(4-нитрофенил)-3-пирролин-2-он формулы:

который взят за прототип и не обладает противовоспалительным действием. Эталоном сравнения является натриевая соль 2-(2,6-дихлорфениламино)фенилуксусной кислоты (ортофен) [2] формулы:

который применяется в медицинской практике и является аналогом по действию.

Сущность изобретения - поиск в ряду 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов соединения с выраженной противовоспалительной активностью, уменьшающего воспалительный отек. Это достигается синтезом 3-гидрокси-5-(3-нитрофенил)-4-(4-хлорбензоил)-1-(2-диэтиламиноэтил)-3-пирролин-2-она гидрохлорида, обладающего противовоспалительным действием.

Заявляемое соединение получают в виде основания взаимодействием метилового эфира 4-хлорбензоилпировиноградной кислоты, 3-нитробензальдегида и 2-диэтиламиноэтиламина и затем превращают в гидрохлорид по схеме:

Пример получения заявляемого соединения.

Пример 1. 3-Гидрокси-5-(3-нитрофенил)-4-(4-хлорбензоил)-1-(2-диэтиламиноэмил)-3-пирролин-2-она гидрохлорид. К раствору 1.20 г (0.005 М) метилового эфира 4-хлорбензоилпировиноградной кислоты и 0.76 г (0.005 М) 3-нигробензальдегида в 5 мл этанола при температуре 40°С добавляют 0.70 мл (0.005 М) 2-диэтиламиноэтиламина и оставляют при комнатной температуре на 1 сутки. Образовавшийся осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола и высушивают. Получают 1.51 г 3-гидрокси-5-(3-нитрофенил)-4-(4-хлорбензоил)-1-(2-диэтиламиноэтил)-3-пирролин-2-она. Его помещают в выпарительную чашку, заливают 20 мл концентрированной хлороводородной кислоты и упаривают на кипящей водяной бане досуха. Остаток перекристаллизовывают из этанола. Выход 1.39 г (56%). Т. пл.: 233-235°С. Найдено, %: С 55.79; Н 4.88; N 8.52. С23Н25Cl2N3O5. Вычислено, %: С 55.88; Н 5.10; N 8.50.

Заявляемое соединение представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в этаноле, диметилформамиде, диметилсульфоксиде, мало растворимое в воде.

ИК спектр (SPECORD, вазелиновое масло, ν, см-1): 1647 (СО), 1678 (CON), 3082 (ОН), 3149 (+NH).

ПМР спектр (AC-300, 300.13 МГц, DMSO-D6, TMS, δ, м.д.): 1.30 (6Н, t, (СН3)2), 3.15 (6Н, m, N(CH2)3), 3.29 (1H, m, ), 4.07 (1H, m, ), 5.91 (1H, s, C(5)H), 7.40 (2H, Hаром), 7.60 (1H, Hаром), 7.77 (2H, Наром), 7.87 (1H, Hаром), 8.12 (1H, Hаром) 8.31 (1H, Hаром).

Острую суточную токсичность заявляемого соединения определяли на 36 беспородных белых мышах обоего пола массой 16-18 г. Соединение вводили внутрибрюшинно в 2% крахмальной слизи. Установлено, что LD50 обследованного соединения составляет при внутрибрюшинном введении 1180 мг/кг, а при пероральном - 3688 мг/кг.

Таблица 1Острая суточная токсичностьСерия опытовLD50, мг/кг, внутрибрюшинноСтепень токсичности по Сидорову (1973)LD50, мг/кг, пероральноСтепень опасности по ГОСТ 17.4.1.02-833-Гидрокси-5-(3-нитрофенил)-4-(4-хлорбензоил)-1-(2-диэтиламиноэтил)-3-пирролин-2-она гидрохлорид1180 (283-2407)Практически нетоксично3688 (884-7522)Умеренно опасноОртофен71(42-132)Умеренно токсично780
488-1248)
Высоко опасно

Противовоспалительная активность изучена в опытах на 30 беспородных белых крысах обоего пола массой 200-220 г. Острое воспаление моделировали путем субплантарного ведения в заднюю правую лапу крысы 0.1 мл 1% раствора каррагенина. О противовоспалительной активности судили по выраженности воспалительной реакции через 3 и 5 часов после моделирования патологического процесса. Исследуемое вещество вводили перорально в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2% крахмальной слизи за 1 час до воспаления. Контрольным животным вводили эквиобъемные количества крахмальной слизи. Препарат-эталон (ортофен) вводили перорально в дозе 10 мг/кг в 2% крахмальной слизи. Результаты исследования представлены в таблице 2.

Таблица 2Противовоспалительная активностьСерия опытовДоза, мг/кгПроцент торможения каррагенинового отека через3 часа5 часов3-Гиарокси-5-(3-нитрофенил)-4-(4-хлорбензоил)-1-(2-диэтиламиноэтил)-3-пирролин-2-она гихлорид5043.9±51.9±Ортофен1029.0±38.7±

*** - достоверно при р<0.001

** - достоверно при р<0.01

1 - по сравнению с контролем

2 - по сравнению с ортофеном

Как указано в таблице, 3-гидрокси-5-(3-нитрофенил)-4-(4-хлорбензоил)-1-(2-диэтиламиноэтил)-3-пирролин-2-она гидрохлорид проявил противовоспалительный эффект во все сроки наблюдение, о чем свидетельствует достоверное торможение каррагенинового отека. Из данных таблицы видно, что заявляемое соединение по противовоспалительному действию на 3 и 5 часе наблюдения превосходит ортофен в 1.5 и 1.3 раза соответственно. Следует отметить, что оно обладает большей специфической активностью, поскольку оказывает противовоспалительный эффект в дозе 1/23 LD50, тогда как препарат - эталон (ортофен) - лишь в дозе 1/7 LD50.

Таким образом, 3-гидрокси-5-(3-митрофенил)-4-(4-хлорбензоил)-1(2-диэтиламиноэтил)-3-пирролин-2-она гидрохлорид обладает выраженной биологической активностью, которая проявляется низкой токсичностью и высоким противовоспалительным действием. По безопасности и противовоспалительной активности он превосходит препарат-эталон (ортофен). Вышесказанное свидетельствует о перспективности использования заявляемого соединения для создания лекарственных средств, обладающих противовоспалительным действием.

Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (проект №04-03-96042).

Источники информации

1. В.Л.Гейн, Л.Ф.Гейн, Н.Ю.Порсева и др., Хим.-фарм. журн., 31(5), 33-36 (1997).

2. М.Д.Машковский, Лекарственные средства, ч.1, М.: Медицина, 1986, с.198.

Похожие патенты RU2303448C2

название год авторы номер документа
1-(3-АМИНОПРОПИЛ)-3-ГИДРОКСИ-5-(4-ФТОРФЕНИЛ)-4-(4-ХЛОРБЕНЗОИЛ)-3-ПИРРОЛИН- 2-ОНА ГИДРОХЛОРИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ 2004
  • Гейн В.Л.
  • Юшков В.В.
  • Касимова Н.Н.
  • Шуклина Н.С.
  • Губанова М.В.
RU2259354C1
3-(4-НИТРОБЕНЗОИЛМЕТИЛЕН)-1H,4H-ГЕКСАГИДРО-2-ХИНОКСАЛОН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ 2004
  • Гейн Владимир Леонидович
  • Юшков Владимир Викторович
  • Панина Марина Александровна
  • Шуклина Наталья Сергеевна
  • Губанова Марина Владимировна
RU2271352C2
1,4,5,6-ТЕТРАГИДРО-6-ОКСО-5-(2-ПИПЕРАЗИНОЭТИЛ)-4-ФЕНИЛ-3-(4-ХЛОРФЕНИЛ)ПИРРОЛО[3, 4-С]ПИРАЗОЛА ДИГИДРОХЛОРИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ГИПОТЕНЗИВНУЮ И АНТИКОАГУЛЯНТНУЮ АКТИВНОСТИ 2006
  • Гейн Владимир Леонидович
  • Сыропятов Борис Яковлевич
  • Касимова Наталья Нурисламовна
  • Дозморова Наталья Викторовна
  • Егорова Анастасия Олеговна
  • Исмайлова Наталья Геннадьевна
RU2320661C2
2-(1,2-ДИФЕНИЛ-2-ОКСОЭТИЛИДЕНГИДРАЗИНО)-4-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВАЯ КИСЛОТА, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2006
  • Пулина Наталья Алексеевна
  • Залесов Владимир Васильевич
  • Быстрицкая Оксана Анатольевна
  • Юшков Владимир Викторович
  • Яценко Константин Вячеславович
RU2348613C2
4-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-4-ОКСО-2-[3-ЭТОКСИКАРБОНИЛ-4,5-R,R-ТИОФЕН-2-ИЛАМИНО]БУТ-2-ЕНОВЫЕ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2008
  • Шипиловских Сергей Александрович
  • Рубцов Александр Евгеньевич
  • Махмудов Рамиз Рагипович
  • Залесов Владимир Васильевич
RU2389724C1
ФУРАН-2-ИЛМЕТИЛОВЫЙ ЭФИР 2-((3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[B]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО)-4-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2022
  • Шипиловских Сергей Александрович
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Горбунова Ирина Александровна
  • Шаравьёва Юлия Олеговна
RU2784434C1
БИС{3-ФЕНИЛ-1-[N-(3-ПИРИДИЛ)КАРБОКСАМИДО]-1,3-ПРОПАНДИОНАТО}КАДМИЙ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2007
  • Пулина Наталья Алексеевна
  • Юшков Владимир Викторович
  • Мокин Павел Александрович
  • Залесов Владимир Васильевич
  • Яценко Константин Вячеславович
RU2342364C1
4-МЕТИЛБЕНЗИЛОВЫЙ ЭФИР 2-(2-(4-НИТРОБЕНЗОИЛ)ГИДРАЗОНО)-4-ОКСО-4-ФЕНИЛБУТАНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2022
  • Шипиловских Сергей Александрович
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Липин Дмитрий Владимирович
  • Козлов Данил Анатольевич
RU2798431C1
ПРИМЕНЕНИЕ 2-[(3-(АМИНОКАРБОНИЛ)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[B]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-ОКСО-4-(4-ХЛОРФЕНИЛ)БУТ-2-ЕНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА 2022
  • Шипиловских Сергей Александрович
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Рубцов Александр Евгеньевич
RU2785780C1
4-(4-БРОМФЕНИЛ)-4-ОКСО-2-{[3-(ЭТОКСИКАРБОНИЛ)-4,5-ДИМЕТИЛТИЕН-2-ИЛ]АМИНО}-2-БУТЕНОВАЯ КИСЛОТА, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2012
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Рубцов Александр Евгеньевич
  • Шипиловских Сергей Александрович
RU2485112C1

Реферат патента 2007 года 3-ГИДРОКСИ-5-(3-НИТРОФЕНИЛ)-4-(4-ХЛОРБЕНЗОИЛ)-1-(2-ДИЭТИЛАМИНОЭТИЛ)-3-ПИРРОЛИН-2-ОНА ГИДРОХЛОРИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ

Предложено противовоспалительное средство, - 3-Гидрокси-5-(3-нитрофенил)-4-(4-хлорбензоил)-1-(2-диэтиламиноэтил)-3-пирролин-2-она гидрохлорид формулы (1). Данное соединение превосходит соединение - эталон ортофен по специфической активности (торможение каррагенинового отека), поскольку оказывает противовоспалительное действие в дозе 1/23 LD50, тогда как ортофен - в дозе 1/7 LD50 проявляет низкую токсичность. 2 табл.

Формула изобретения RU 2 303 448 C2

Применение 3-гидрокси-5-(3-нитрофенил)-4-(4-хлорбензоил)-1-(2-диэтил-аминоэтил)-3-пирролин-2-она гидрохлорида в качестве средства, обладающего противовоспалительной активностью.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2007 года RU2303448C2

Способ получения производных 2-пирролин-3-карбонитрила или их солей 1983
  • Губерт Барт
  • Эдгар Фритши
  • Фолькер Ганзер
  • Иоганнес Хартенштейн
  • Манфред Геррманн
  • Гергард Затцингер
SU1195902A3
US 6303602 B1, 16.10.2001
ГЕЙН В.Л
и др
Печь для непрерывного получения сернистого натрия 1921
  • Настюков А.М.
  • Настюков К.И.
SU1A1
Химико-фармацевтический журнал
- М.: ФОЛИУВ, 1997, т.31, №11 (ноябрь), с.35-37
ГЕЙН В.Л
и др
Синтез и биологическая активность

RU 2 303 448 C2

Авторы

Гейн Владимир Леонидович

Юшков Владимир Викторович

Касимова Наталья Нурисламовна

Шуклина Наталья Сергеевна

Губанова Марина Владимировна

Даты

2007-07-27Публикация

2005-04-28Подача