1-(3-АМИНОПРОПИЛ)-3-ГИДРОКСИ-5-(4-ФТОРФЕНИЛ)-4-(4-ХЛОРБЕНЗОИЛ)-3-ПИРРОЛИН- 2-ОНА ГИДРОХЛОРИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 2005 года по МПК C07D207/38 A61K31/4015 A61P29/00 

Изобретение относится к новому биологически активному веществу ряда 3-гидрокси-3-пирролин-2-она, а именно к 1-(3-аминопропил)-3-гидрокси-5-(4-фторфенил)-4-(4-хлорбензоил)-3-пирролин-2-она гидрохлориду формулы

обладающему противовоспалительной активностью, что позволяет предполагать возможность использования его в медицине в качестве препарата, оказывающего выраженное противовоспалительное действие и проявляющего в той или иной мере анальгетическую и жаропонижающую активность. Из уровня техники известен следующий аналог по структуре [1] - 1-(2-аминокарбонилметил-4-ацетил-5-(4-бромфенил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-он формулы:

который взят за прототип и не обладает противовоспалительным действием. Эталоном сравнения является натриевая соль 2-(2,6-дихлорфениламино)фенилуксусной кислоты (ортофен) [2] формулы:

который применяется в медицинской практике и является аналогом по действию.

Сущность изобретения - поиск в ряду 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов соединения с выраженной противовоспалительной активностью, уменьшающего воспалительный отек. Это достигается синтезом 1-(3-аминопропил)-3-гидрокси-5-(4-фторфенил)-4-(4-хлорбензоил)-3-пирролин-2-она гидрохлорида, обладающего противовоспалительным действием.

Заявляемое соединение получают в виде основания взаимодействием метилового эфира 4-хлорбензоилпировиноградной кислоты, 4-фторбензальдегида и 1,3-диаминопропана и затем превращают в гидрохлорид по схеме:

Пример получения заявляемого соединения.

Пример 1. 1-(3-Аминопропил)-3-гидрокси-5-(4-фторфенил)-4-(4-хлорбензоил)-3-пирролин-2-она гидрохлорид. К раствору 1.07 мл (0.01 моль) 4-фторбензальдегида и 0.83 мл (0.01 моль) 1,3-диаминопропана в 10 мл 1,4-диоксана комнатной температуры добавляют раствор 2.40 г (0.01 моль) метилового эфира 4-хлорбензоилпировиноградной кислоты в 10 мл 1,4-диоксана комнатной температуры и оставляют при той же температуре на 1 сутки. Затем растворитель выпаривают и образовавшуюся смолу переносят в чашку, растворяют на кипящей водяной бане в 30 мл концентрированной хлороводородной кислоты и выпаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Выход 1.87 г (44%). Т. пл.: 234-236°С. Найдено, %: С 56.19; Н 4.58; N 6.47. C₂₀H₁₉Cl₂FN₂O₃. Вычислено, %: С 56.48; Н 4.50; N 6.59.

Заявляемое соединение представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в этаноле, диметилформамиде, диметилсульфоксиде, мало растворимое в воде.

ИК спектр (UR-20, вазелиновое масло, ν, см^-1): 1656 (СО), 1722 (CON), 3275 (NH₃ ⁺).

ПМР-спектр (Bruker DRX500, DMSO-D₆, TMS, δ, м.д.): 1.80 (1H, m, ), 1.98 (1H, m, ), 2.92 (2Н, m, С₍₃₎H₂), 2.77 (1H, m, ), 3,13 (1Н, m, ), 5.54 (1H, s, С₍₅₎Н), 7.15 (2Н, d, C₍₀₎H), 7.40 (2H, d, C_(m)H), 7.51 (2H, d, C_(O)H), 7.71 (2H, d, C_(m)H), 8.84-8.94 (3Н, b s, NH₃ ⁺).

Острую суточную токсичность заявляемого соединения определяли на 36 беспородных белых мышах обоего пола массой 16-18 г. Соединение вводили внутрибрюшинно в 2% крахмальной слизи. Установлено, что LD₅₀ обследованного соединения составляет при внутрибрюшинном введении 1460 мг/кг, а при пероральном - 4563 мг/кг (см. табл. 1).

Таблица 1
Острая токсичностьСерия опытовЛД₅₀, мг/кг, внутрибрюшинноСтепень токсичности по Сидорову, 1973ЛД₅₀, мг/кг, пероральноСтепень опасности по ГОСТ 17.4.1.02-831-(3-Аминопропил)-3-гидрокси-5-(4-фторфенил)-4-(4-хлорбензоил)-3-пирролин-2-она гидрохлорид1460(610-2734)Практически нетоксично4563(1906-8544)Умеренно опасноОртофен71(42-132)Умеренно токсично780(488-1248)Высоко опасно

Противовоспалительная активность изучена в опытах на 18 беспородных белых крысах обоего пола массой 200-220 г. Острое воспаление моделировали путем субплантарного введения в заднюю правую лапу крысы 0.1 мл 1% раствора каррагенина. О противовоспалительной активности судили по выраженности воспалительной реакции через 1, 3 и 5 часов после моделирования патологического процесса. Исследуемое вещество вводили перорально в виде взвеси в 2% крахмальной слизи за 1 час до воспаления. Контрольным животным вводили эквиобъемные количества крахмальной слизи. Препарат-эталон (ортофен) вводили перорально в дозе 10 мг/кг в 2% крахмальной слизи. Результаты исследования представлены в таблице 2.

Таблица 2
Противовоспалительная активностьСерия опытовДоза, мг/кгПроцент торможения каррагенинового отека через  1 час3 часа5 часов1-(3-Аминопропил)-3-гидрокси-5-(4-фторфенил)-4-(4-хлорбензоил)-3-пирролин-2-она гидрохлорид50Ортофен10*** - достоверно при р<0.001
** - достоверно при р<0.01
* - достоверно при р<0.05
1 - по сравнению с контролем
2 - по сравнению с ортофеном

Как указано в таблице, 1-(3-аминопропил)-3-гидрокси-5-(4-фторфенил)-4-(4-хлорбензоил)-3-пирролин-2-она гидрохлорид проявил противовоспалительный эффект во все сроки наблюдения, о чем свидетельствует достоверное торможение каррагенинового отека через 1, 3 и 5 часов после моделирования воспаления. Из данных таблицы видно, что заявляемое соединение по противовоспалительному действию почти в 2 раза превосходит ортофен.

Таким образом, 1-(3-аминопропил)-3-гидрокси-5-(4-фторфенил)-4-(4-хлорбензоил)-3-пирролин-2-она гидрохлорид обладает выраженной биологической активностью, которая проявляется низкой токсичностью и высоким противовоспалительным действием. По безопасности и противовоспалительной активности оно превосходит препарат-эталон (ортофен). Вышесказанное свидетельствует о перспективности использования заявляемого соединения для создания лекарственных средств, обладающих противовоспалительным действием.

ЛИТЕРАТУРА

1. В.Л.Гейн, Л.Ф.Гейн, Н.Ю.Порсева и др. Хим.-фарм. журн., 32(9), 23-25 (1998).

2. Машковский М.Д., Лекарственные средства, ч.1, М.: Медицина, 1986, с.198.

Изобретение относится к новому 1-(3-Аминопропил)-3-гидрокси-5-(4-фторфенил)-4-(4-хлорбензоил)-3-пирролин-2-он гидрохлориду формулы:

который проявляет противовоспалительную активность, что позволяет использовать его в медицине. Описан способ его получения. 2 табл.

1-(3-Аминопропил)-3-гидрокси-5-(4-фторфенил)-4-(4-хлорбензоил)-3-пирролин-2-она гидрохлорид формулы

проявляющий противовоспалительную активность.