Способ получения 2-бром- - эРгОКРипТиНА Советский патент 1981 года по МПК C07D457/02 A61K31/48 

1

Предлагается усовершенствованный способ получения 2-6ром-о6-эргокриптина, являющегося биологически активным соединением.

Известен способ получения 2-бром- 5 -et-эргокриптина путем бромирования ot-эргокриптина с применением в качестве бромируницего агента N-бромсукцинимида, N-бромкапролактама, N-бромфталимида и элементарного брома в таком 10 растворителе, как диоксан. Выход 2-бром-{)1-эргокриптина составляет 3040% l.

Однако, несмотря на большой избыток бромирующего агента, процесс прО-15 ходит неселективно и неколичествецно.

Цель изобретения - увеличение йыхода целевого продукта и повышение селективности процесса.20

Предлагаемый способ получения 2-бром-о -эргокриптина отличается тем что с1 эргокриптин бромируют пирролидонгидротрибромидом или N-бромсахарином при температуре от комнатной до 25 в растворе простого циклического эфира - диоксана или тетрагидрофурана, причем процесс проводят в инертной атмосфере в присутствии 2,2 -азо-бис-(2-метилпропионитрила), 30

взятого в качестве Инициатора радикалов.

Преимуществом способа является повышение выхода целевого продукта и увеличение селективности процесса.

Инертной атмосферой может служить .тобой инертный газ, например азот. Для проведения реакции обменного разложения к раствору с -эргокриптина в простом циклическом эфире добавляют при перемешивании в инертной атмосфере бромирующее средство и инициатор радикалов. При такой реакции обменного разложения образование побочных ;продуктов очень мало,во всяком случае значительно меньшее, чем при применении другого бромирующего средства.

На каждый моль об-эргокриптина применяют 1-1,2 моль бромирующего средства .

2-Бром-с -эргокриптин является менее полярным соединением, чем ot-эргокриптин. На пластинке из кизельгура (Мерк 60) при .проявлении с подвижной фазой в виде смеси хлороформа с метанолом 100:5 (объем на объем) 2-бром-Дгэргокриптин характеризуется показателем Rf 0,55, а rf-эргокриптин показателем R{ 0,40.

Чистый 2-бром-с -эргокриптин имеет т.пл, 215-217 С (с разложением, его удельное оптическое вращение составляет cL минус 190-192 (С 1, метиленхлорид).

2-Бром-оЬ-эргокриптин в форме свободного основания нерастворим и неррименим для терапевтических целей, По этой причине его переводит в водорастворимую физиологически приемлемую соль, являющуюся продуктом присоединения кислоты, предпочтительно метансульфокислоты,

Пример 1, 2,3 г (4 О ммоль) ci-эргокриптина растворяют при в атмосфере азота в 100 мл чистого диоксана. При перемешивании добавляют -раствор 2 Т (4,03 ммоль) пирролидон-1идротрибромида и 0,12 г (0,7 ммоль) 2,2 -азо-бис-(2-метилпропионитрила) в 90 мл диоксана. Через 30 мин реакцию прекращают и растворитель выпаривают в вакууме. . .Сухой остаток растворяют в 100 мл хлороформа и трехкратно экстрагируют, кайодый раз 80 мл 1%-ного раствора карбоната натрия в воде, Хлороформную,фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают до 1/7 части первоначального объема. Концентрат помещают в колонку диаметром 5 сму заполненную 230 мл микропористых стекол CPG-75, увлажненных хлороформом. Адсорбент отишвают хлороформом. Фракции, содержащие 2 бром-(-эргокриптин, концентрируют и упаривают в вакууме досуха. Сухой остаток перекристаллизовывают из диизопропилового эфира.Получают 2,05 г (78,2%от теоретического выхода,) 2-бром-с.-эргокриптина с т.пл. 215-217°С, fciJ MMHyc 190 (с 1, метиленхлорид). . П р и м е р 2. 2,07 г (3,59 ммоль) о(эр1Х)криптина растворяют в атмосфере азота в 100 мл чистого тетрагидрофурана. При перемешивании добавляют раствор 2 г (4,03 моль ) пирролидон-гидротрибромида и 0,12 г (о,7 ммоль) 2,2 аэо-бис -(2-метилпро. пионитрила ) в 100 мл тетра.гидрофурана. После двухдневного выдерживания при комнатной температуре растворитель выпаривают в вакууме. Сухой остаток отделяют и очищают, как указано в примере 1.

Получают 2,05 г (87,2% от теоретического) 2-бром-сС-эргокриптина с т.пл. 216-218 0, oL 1 минус 190 (С 1 метиленхлорид ).

Пример 3. 2,3г (4,0 ммоль) .-эргокриптина в атмосфере азота растворяют в 100 мл чистого тетрагидрофурана. При пегремешивании добавляют раствор 1,08 г (4,12 ммоль )Ы-бромсахарина и 0,13 г (0,78 ммоль) 2,2-азо -бис- С2-метилпропионитрила в 90 мл тетрагидрофурана. После двухдневного выдерживания при комнатной температуре растворитель выпаривают в вакууме. Сухой остаток изолируют и очищают, как описано в примере 1.

Получают 2,1 г (80,1% от теоре/гического 2-бром-оЬ-эргокриптина с т.пл. 215-218 С, а минус 192° (с 1, метиленхлорид).

Формула изобретения

Способ получения 2-бром-с6-эргокриптина путем бромирования с -эргокриптина, растворенного в простом циклическом эфире - диоксане или тетрагидрофуране - при температуре от комнатной до , о т л и ч а ю щ и и с я тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и увеличения селективности процесса, в качестве агента бромирования .используют пирролидон-гидротрибромид или N-бромеахарин и продесс проводят в инертной атмосфере в присутствии 2,2 -азо-бис-Сг-метилпропионитрила в качестве инициатора радикалов.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Troxler F.jHofmann А. Helv. Chim. Acta, JjO, (1957), 12160.