Способ получения эргоалкалоидов (его варианты) Советский патент 1986 года по МПК C07D519/04 

где R-изо-пропилI ВТОР-бутил, мзо- бутил,

или их солей, смесей их соединеиий или их солей отделением осаждением эргоапкалоидов общей формулы Т в присутствии органических раствор ителей и спиртового раствора фосфорной кислоты из смеси, содержащей эргоалкало- иды формул I и и

-

при проведенной при желании эпимери- зации соединений формулы П, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, исходную смесь, содержащую алкалоиды общей формулы Т и/или М, а также эрготамин и/или эргоксин, подвергают отделению осаждением или проведенной при желании эпИмеризации в присутствии 20 - 95 мас,% воды в реакционной смеси, после чего в случае необходимости растворитель частично удаляют упариванием, сгущенную реакционную смесь вьщёрживают 1-7 сут, и отделяют осажденные в виде солей соединения общей формулы I с последующим переводом их в основания.

Способ получения эргоалкалоидов общей формулы L . . сн он,-I Й7 X-iM: o о Лч К--Н R н где R -njo-пропил, втор -бутил, бутил или их солей, или смесей этих соединений или их солей эпимеризацией в присутствии органических соединений и спиртового раствора фосфорной кис лоты эргоалкалоидов общей формулы П о он ft-;. содержащих при необходимости эргоал- калоиды общей формулы Г, о т л и ч а- ю щ и и с я тем, что, с целью упрощения процесса, исходную смесь, содержащую алкалоиды общей формулы Т и/или П, а также эрготамин и/или, эргоксин, подвергают эпимериэации в присутствии 20-95 мас.% ,воды в реакционной смеси, в случае необходимости растворитель частично удаляют упариванием, сгущенную реакционную смесь доводят до рН 1,8-5, вьодерживают I- 7 сут и отделяют осажденные в виде солей соединения общей формулы Т с послед щим переводом их в основания. 2. Способ получения эргоалкалоидов общей формулы I

1

Изобретение относится к усовершенствованному способу ползп1ения эр- гоалкалоидов общей формулы Т

HX . , к-сн; Ч JV-1

-Н

,c-i.o

. Н i

Н

известных фармакологически активных соединений, и его варианту.

Цель изобретения - упрощение (процесса вследствие сохранения количественных пар эпимерных алкалоидов, находящихся в исходном сырье.

Пример 1. В качестве исходного вещества берут 10 г смеси эргоапкалоидов следующего состава, эргокорнинин 53 (0,0094 моль); эрго- криптинин 24 (0,0042 моль), )5-эрго- криптинин 13 (0,0023 моль) ;неидент11- фицированные растительные вещества 10, Смесь растворяют в смеси 100 мл метанола, .2 мл (0,0345 моль) 85%-ной водной фосфорной кислоты и 6 мл форм . амида, Раствор смешивают с 50 мл воды. Реакционную смесь вьтаривают

при пониженном давлении и при до объема 40 мл и затем оставляют при комнатной температуре в течение 7 дней в темноте. Осажденные кристаллы отфильтровывают, промьгоают два раза 10 мл воды и сушат при 40°С в вакууме. Освобожденная из солей смесь оснований имеет следующий состав, мае,%:

Эргокорнин 48 о1-Эргокриптин 22 р-Эргокриптин 12 Использование алкалоида: 94% (смесь фосфатов: 10,3 г), Удельное вращение смеси оснований: 1с -180 (, хлороформ). Пример 2. Юг смеси эрго- алкалоидов следующего состава, мас,%: аргокорнин 39 (0,00692 моль); oi. -эр- гокриптин 15 (0,00263 моль); р -эр- гокриптин 3 (0,000520 моль); эргоорнинин 27 (0,00479 моль); р-эрго- криптинин 2; неидентифицированные В1ещества растительного происхождения 7 - растворяют в смеси 100 мл ацето- ра, 7,мл формамида и 6 мл (0,104моль) б5%-ного водного раствора фосфорной ислоты, В раствор добавляют 100 мп

воды. Затем смесь выпаривают при по- ниженном давлении до объема 50 мл. Сгущенную смесь оставляют на 3 ч при 80°С, затем на 24 ч при комнатной температуре. Продукт вьщеляют описан3

иым в примере 1 способом. Получают 9,8 г фосфатной смеси эргоалкапоидов Освобожденная из нее смесь оснований имеет следующий состав, мас.%:

Эргокорнин 61 о.-Эргокриптин . 20

р-Эргокриптин 4

Использование алкалоида: 98%,

Удельное вращение смеси оснований 185°(с 1, хлороформ).

Пример 3. В качестве исходного вещества берут 10 г смеси эрго- алкалоидов следующего составу, мас.% эргокорнин 39 (0,00619 моль); d -эр- гокриптин 15 (0,00260 моль); fs-эр- гокриптин 3 (0,000520 моль); эргокор- нинин 27 (0,00479 моль); о(- Эргокрип- тинин 7 (0,00122 моль); о(.-эргокрип- тийин 2 (0,00035 моль); неидентифн- цированные вещества растительного происхозкдения 7. Смесь растворяют при комнатной температуре в смеси 100 мл метанола и 8 мл ледяной уксусной кислоты. В раствор добавляют при перемешивании 7,76 г (0,0647 мл) дигидро- фосфата натрия и реакционную смесь перемешивают при 35-40°С 2 ч. Затем смесь перемешивают с 80 мл воды и выпаривают при 50 С в вакууме до объема 70 мл. Сгущенную смесь оставляют при комнатной температуре на 24 ч, Затем продукт отделяют описанным в примере 1 способом. Получают 10,6 г фосфатной смеси. Освобожденная из нее смесь эргоалкалоидов - оснований имеет следующий состав, мас.%:

Эргокорнин 61 oi. -Эргокриптин 20 Р -Эргокриптин 5

Использование алкалоидов: 98%.

Удельное вращение смеси оснований

о13

10

-183 (с 1, хлороформ);

Пример4. В качестве исходного вещества берут 10 г смеси эргоалкалоидов, которая имеет следующий состав, мас.%: эргокорнинин 45 (0,00798 моль); oi--эргокриптинин 23 (0,00402 моль); р-эргокриптин .. 12 (0,0021 моль); неидентифицированные вещества растительного происхождения 20. Смесь суспендируют при комнатной температуре в смеси 100 мл метанола и 10 мл ледяной уксусной кислоты, При перемешивании добавляют 11 г (0,081 моль) дигидрофосфата калия и смесь перемешивают при 40 С 2 ч. Затем смесь перемешивают с 80 мл воды и выпаривают в вакууме при 45°С до

221984

.объема 70 мл. Сгущенную смесь оставляют при комнатной температуре на 24 ч. Продукт отделяют описанныг- в примере 1 способом. Получают 11,9 г 5 фосфатной смеси эргот-алкалоидов. Освобожденная смесь оснований имеет следующий состав, мас.%: Эргокорнин 37 Ы-Эргокриптин 19 10 - р -Эргокриптин 10

Использование алкалоидов: 98%, Удельное врещение смеси оснований: -186° (с 1, хлороформ).

j Пример5.Б качестве исходного вещества берут 10 г смеси оснований следующего состава, мас.%: эргокорнин 45 -(0,00798 моль); ot -эр- гокриптин 25 (0,00437 моль); р -эрго- 2р криптин 10 (0,00175 моль); эрготамин 4 (0,000698 моль); неидентифициро-.: ванные вещества растительного происхождения 16. Смесь суспендируют в . смеси 100 мл метанола и 3,5 мл форм- 25 амида. В суспензию добавляют при перемешивании 2,45 г (0,0163 моль) D- винной кислоты и 100 мл воды. Реакц - оннзто смесь выпаривают в вакууме максимально при 30°С до объема 30 мл и затем оставляют при -5 С на 2ч. Продукт отделяют описанным в примере 1 способом. Получают 10,45 г смеси тартратов эргоалкалоидов. Освобож денная из этой смеси солей смесь оснований имеет следующий состав, : ., 5 мас.%:

Эргокорнин 41 0 -Эргокриптин 22 -Эргокриптин 9,1 Эрготамин 0,2 Использование алкалоида: 94%.

Удельное вращение смеси оснований: -185 (с I, -хлороформ),

П р и м е р 6, В качестве исходного вещества служат 10 г полученной 5 ферментацией смеси эргоапкалоидов с следующего состава, мас,%: эргокор- ;нин 38 (0,00674 моль); о1-эргокрип- тин 23 (0,00402 мель); -эргокрип- тин 12 (0,00209 моль); эргонин 18 0 (0,00312 моль); неидентифицированные примеси 9,Смесь растворяют в 500 мл этилацетата. Раствор экстрагируют один раз при помощи 100 мл, затем четыре раза, каждый раз при помощи 5 20 мл смеси формамид: врда;фосфорная кислота в отношении 10:87:3 с вели- :чиной рН 1,8, Водные фазы соединяют и эткпацетат экстрагируют из водной

30

фазы добавкой 50 мл четыреххлористо- го углерода. рН водной фазы, не содержащей этилацетат-устанавливают при интенсивном перемешивании с концентрированным аммиаком до 3,5. Фосфаты эрготоксин-алкалоидов начинают сразу осаждаться, и при 10-часовой выдержке при основное количество осаждается. Осажденную смесь солей дважды промывают 20 мл воды и затем сушат в вакууме максимально при АО С. Полученный при фильтровании маточный раствор идет на дальнейшую переработку. Получают 9,8 г фосфатной смеси, в которой основания распределяют следующим образом, мас.%:

Эргокорнин 45

о(.- Эргокриптин 26

Э-Эргокриптин 15

Эргонин 1

Удельное, вращение смеси оснований -183° (с 1, хлороформ).

Величину рН маточного раствора устанавливают до 7 при помощи концентрированного аммиака, осажденный осадок отфильтровывают, дважды промывают 20 мл воды и сушат в вакууме максимально при . Получают 2,28 г содержащей в основном эргоксин-алка- лоиды смеси оснований следующего состава, %:

Эргонин 72

Эргокорнин 7 : с1-Эргокриптин 4

Р-Эргокриптйн 2

Пр и м ер 7. В качестве исходного вещества применяют 10 г полученно ферментацией смеси эргоалкалоидов следующего состава, %: Эргокорнин 15 (0,00266 моль); ot-эргокриптин 11 (О,00192 моль); р-эргокриптин 17 (0,003 .оль) ; эргокорнинин 6 (0,0016 моль); oi-эргокриптинин 9 (0,00105 моль); р -эргокриптинин 2 (0,00035 моль); эрготамин 7 (0, моль); эрготаминин 4 (0,000698 моль); эргонин 5 (0,000869 моль); эргонинин 3 (0,00052 моль); эргоптин 2 (0,000354 моль); эргоптинин 8 (0,00142 моль); неидентифицированные йримеси 11. Смесь растворяют в смеси 100 мл метанола, 5 мл диметилформ- амида и б мл концентрированной водной фосфорной кислоты. В раствор добавляют 400 мл воды. Затем смесь выпаривают при пониженном давлении максимально при 40°С до объема 300 мл. Величину рН кристаллизуемого раствора устанавливают до 3, затем смесь пере- мепшвают при 20 ч . Кристаллы отфильтровывают, дважды промывают 20 мл воды и сушат в вакууме максимально при . Полученный при фильтровании кристаллов маточный раствор нап-, 0 равляют на дальнейшую переработку. Получают 5,62 г фосфатной смеси эргоалкалоидов. Основания находятся в этой смеси в следующем отношении, %:

5 Эргокорнин 29 d, -Эргокриптин 22 (5-Эргокриптин 31 Эрготамин 0,5 Эргонин 0|5 0 Эргоптин 0,3

Удельное вращение смеси оснований : -181° (с 1, хлороформ). Из маточного раствора описанным в примере 6 способом получают 4,48 г 5 содержащей:в основном эрготамин- и эргоксинкомпоненты смеси алкалоидов следующего состава, %: Эрготамин 9 Эргатаминин 8 0 Эргонин 8

Эргонинин 8.

Эргоптин 7 Эргоптинин 13 Эргокорнин 2 Эргокорнинин 7 d-Эргокриптин 1 d-Эргокриптинин 16 р-Эргокриптин I -Эргокриптинин 2

Пример8. В качестве исходного вещества применяют 10 г полученной ферментацией смеси эргоалкалоидов следующего состава,%: Эргокорнин 25 (0,00443 моль); эргонин 3

(0,000530 моль); эргоптин 2 (0,000350 моль); эргокорнин 8 (0,00140 моль); о -эргокриптинин 15 (0,00266 моль); /1-эргокриптинин 7 (0,00120 моль); эргонинин 2

0 (0,000360 моль); эргоптинин 2

(0,000360 моль); неидентифицированные примеси 12. Смесь растворяют в смеси 40 мл формамида и 5 мл концент- ,рированной фосфорной кислоты. После

полного растворения добавляют 40 мл воды, рН раствора при интенсивном перемешивании с помощью концентрирован-, ипго аммиака доводят до 3. Содержа40 21 17

щий осадок раствор оставляют при на 3ч, Затем твердый продукт отфильтровывают, дважды промывают 20 мл воды и сушат в вакууме максимально при 40°С. Получают 5,82 г фофатной смеси эргоалкалоидов. Основания находятся в смеси в следующем отношении, %:

Эргокорнин

d-Эргокриптин

-Эргокриптин

Эргоксина и

эрготамина 2

Полученный при отфильтровывании фосфатной смеси маточный раствор пе рерабатьгоают описанным в примере 6 способом. Получают 4,82 г содержащей в основном соединения общей формулы П и эргоксин-алкалоиды смеси Смесь имеет следующий состав, %:

Эргокорнин 2 гокрип тин 2 jp-Эргокриптин 2

Эргонки 5

Эргоптин 4 oL-Эргокорнин 14 oL-Эргокриптинин 29

-Эргокриптинин 13

Эргонкнин 4 Эргоптинин 5

10 г смеси эпимеризуют и отделяют от эргоксин-алкалоидов, причем действуют следздощим образом, 10 г смеси растворяют в смеси 100 мл метанола, 2 мл 85%-ной водной фосфорной кислоРедактор М, Циткина Заказ 1623/61

Составитель И, Федосеева

Техред;Г.Гербер Корректор А

Тираж 379Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д,4/5

Филиал ШШ Патент, г, Ужгород,, ул. Проектная, 4

ты и 6 мл формамида, В раствор добавляют 150 мл воды. Реакционную смесь сгущают при пониженном давлении при до объема 100 мл и затем оставл.яют на 7 дней в темноте. Осажденные кристаллы отфильтровывают, дважды промывают 10 мл воды и сушат при 40°С, Получают 6,46 г фосфатной смеси эргот-алкалоидов, Основания находятся в смеси в следующем соотношении , %:

Эргокорнин d. -Эргокриптнн j5-Эpгoкpиптин Эргоксин- алкалоиды П р и м е р 9,

21

42 19

10 г сырого основа

ния эргоалкалоидов, содержащего, вес,%: Эргокорнин 78 (0,01374 моль); эргокорнинин 3; эргометрина 10, растг воряют в смеси 50 мл метанола и 3 мл 85%-ной водной фосфорной кислоты. Раствор разбавляют, устанавливают рН 5,0, Затем реакционную смесь упаривают до 50 мл и вьщерживают при комнатной температуре 30 мин. Выделившийся продукт отфильтровывают и про- мьшают водой два раза по 5 мл. Выход: 10,1 г эргокорнинфосфата. Из него выделяют основание. Полученный эрго- корний содержит 1% эргокорнинина и менее 2% аргометрина.

Использование алкалоида: 97%, Удельное вращение: -187° (с 1, хлороформ),

Составитель И, Федосеева

Техред;Г.Гербер Корректор А, Обручар