СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(4,5-БИС-МЕТАНСУЛЬФОНИЛ-2-МЕТИЛБЕНЗОИЛ)ГУАНИДИНА, ГИДРОХЛОРИДА Российский патент 2006 года по МПК C07C315/00 C07C317/50 

Данное изобретение относится к N-(4,5-бис-метансульфонил-2-метил-бензоил)гуанидину, гидрохлоридгидрату, а также к способу получения N-(4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидина, гидрохлорида и гидрохлоридгидрата. N-(4,5-Бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидин, гидрохлорид гидрат является NHE-1-селективным ингибитором Na⁺/H⁺ антипортера.

Сульфонилбензоилгуанидины известны и описаны, например, в ЕР 0758644 A1. Эти вещества являются ингибиторами клеточного Na⁺/H⁺ антипортера, т.е. они являются активными ингредиентами, которые ингибируют механизм Na⁺/H⁺ обмена в клетках (Dusing и др., Med. Klin. 1992, 87, 367-384), и являются соответственно хорошими противоаритмиками, которые пригодны, в частности, для лечения аритмии, встречающейся как следствие недостатка кислорода.

Эти вещества проявляют хорошее кардиозащитное действие и таким образом особенно пригодны для лечения острого инфаркта миокарда, профилактики инфаркта, пост-инфарктного лечения, хронической сердечной недостаточности и для лечения стенокардии. Более того, они препятствуют всем патологическим гипоксическим и ишемическим повреждениям, позволяя лечить заболевания, первично или вторично ими вызванные. Эти активные ингредиенты таким образом пригодны в для профилактического применения.

Благодаря защитному действию этих веществ при патологических гипоксических или ишемических ситуациях из этого следуют дальнейшие возможные применения при хирургических вмешательствах для защиты органов с временно сниженной подачей, при трансплантации органов для защиты удаленных органов, при ангиопластических сосудистых или сердечных вмешательствах, при ишемии нервной системы, при терапии шоковых состояний и для предотвращения эссенциальной гипертонии.

Эти соединения более того также можно применять в качестве терапевтиков при заболеваниях, вызванных пролиферацией клеток, таких как артериосклероз, диабет и поздние осложнения диабета, опухолевые заболевания, фибротические заболевания, в частности, гипертрофия и гиперплазия легких, печени и почек. Дополнительно соединения пригодны для диагностического применения для распознавания заболеваний, которые сопровождаются повышенной активностью антипортера Na⁺/H⁺, например, эритроцитов, тромбоцитов или лейкоцитов.

Соединения таким образом можно применять в качестве активных ингредиентов лекарственных препаратов в человеческой и ветеринарной медицине. Их, более того, можно применять в качестве промежуточных продуктов при получении других активных ингредиентов лекарственных препаратов.

Изобретение имело цель обнаружить новое высокоактивное соединение, имеющее очень хорошее свойство оральной абсорбции.

N-(4,5-Бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидин, гидрохлоридгидрат проявил себя как высоко пригодное и высокоактивное вещество и отличается особенно хорошим свойством оральной абсорбции. N-(4,5-Бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидин, гидрохлоридгидрат таким образом предпочтительно принимается в оральной форме.

Абсорбцию из желудочно-кишечного тракта после орального приема можно вычислить. Сравнивая концентрации принимаемого активного ингредиента, найденные в плазме крови после орального и интравенного введения (доз-стандартизированный AUC_po/AUC_iv) [AUC = площадь под кривой]. У крыс проявлялся уровень абсорбции 98% (принимаемого орально радиоактивно маркированного вещества). Биодоступности гидрохлоридгидрата порядка от 88% до 99% были обнаружены у собак, а у 2 обезьян - 75% и 96%. Так как уровень абсорбции по меньшей мере равен или больше, чем определенная биодоступность, у этих видов животных также была обнаружена очень хорошая абсорбция.

Изобретение таким образом относится к N-(4,5-бис-метансульфонил-2-метил-бензоил)гуанидину, гидрохлоридгидрату. Это изобретение следует рассматривать как выборочное изобретение по отношению к ЕР 0758644.

Так как это вещество является очень многообещающим, его получение представляет особый интерес. Получение свободного N-(4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидинового основания и его аналогов было описано в ЕР 0758644 А1, упомянутом выше.

Однако известные синтезы включают большое количество отдельных стадий, некоторые из которых имеют неудовлетворительных выходы и которые также имеют загрязняющие окружающую среду и опасные условия реакций, такие как, например, реакция с метилмеркаптамом или окисление тиоэфира с получением сульфона.

Таким образом, представляет большой интерес обнаружение усовершенствованного способа получения N-(4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидина, его гидрохлорида и гидрохлоридгидрата.

Таким образом, целью настоящего изобретения было обнаружить новый вариант синтеза для Na⁺/H⁺ антипортера, который короче, а также более эффективен по сравнению с обычными методами.

Изобретение относится к способу получения бензоилгуанидинового производного N-(4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидина, гидрохлорида формулы I

в которой Me представляет собой метил, и гидрохлоридгидрата, который отличается тем, что

во-первых, реакцией исходного соединения формулы II

в которой

Me представляет собой метильную группу, a Q представляет собой фтор или хлор,

с метансульфинатом нуклеофильной заменой на активированном ароматическом кольце 4-метансульфонильную группу вводят при помощи одностадийной реакции,

затем, во второй стадии, соединение формулы III

переводят в кислотный хлорид и подвергают реакции с гуанидином с получением N-(4,5-бисметансульфонил-2-метилбензоил)гуанидина,

и, на третьей стадии, переводят в гидрохлорид формулы I и/или его гидрохлоридгидрат реакцией в водном HCl.

Исходное соединение формулы II получают, например, исходя из 2-бромо-5-хлоротолуола при помощи галоген-металлического обмена и обработки CO₂ с получением 4-хлоро-2-метилбензойной кислотой, после чего следует реакция 4-хлоро-2-метилбензойной кислоты с хлоросульфоновой кислотой, сульфатом натрия и метилйодидом с получением 4-хлоро-2-метил-5-метилсульфонилбензойной кислоты или реакцией 2-бромо-5-хлоротолуола с метансульфоновой кислотой и тионилхлоридом в реакции типа Фриделя-Крафтса (Friedel-Crafts) в присутствии катализатора Фриделя-Крафтса с получением 4-хлоро-2-метил-4-метилсульфонилфенилбромида, после чего следует обмен брома на карбоксильную группу при помощи катализированной палладием реакции карбонилирования в автоклаве при надатмосферном давлении и при повышенной температуре с получением 4-хлоро-2-метил-5-метилсульфонилбензойной кислоты. Выбранные условия реакции известны из литературы (лит.: Houben-Weyl, Methoden der Organ. Chemie [Методы органической химии], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart). Однако также возможно применять другие способы, которые известны из литературы, но не объясняются здесь более детально, для получения соединений формулы II.

Термин метансульфинат обозначает соль щелочного металла метансульфиновой кислотой, в частности метансульфинат натрия или метансульфинат калия, или соль метансульфиновой кислоты и щелочноземельного металла, в частности метансульфинат кальция или метансульфинат магния. Особое предпочтение отдается применению метансульфината натрия.

Реакцию соединения формулы II с метансульфинатом, предпочтительно метансульфинатом натрия, проводят аналогично способу A.Ulman и др., J.Org.Chem. 1989, 54, 4691-4692. Реакцию предпочтительно проводят в полярном растворителе и при температурах реакции между 10 и 200°, предпочтительно между 50 и 180°, особенно предпочтительно между 80 и 140°. Особенно предпочтительными растворителями являются диметилсульфоксид (DMSO), N,N-диметилформамид (DMF) или 1-метил-2-пирролидон (NMP), особенно предпочтительно DMF или NMP. Метансульфинат обычно применяют в избытке. При упомянутых условиях реакции образуется исключительно 4,5-бисметансульфонил-2-метилбензойная кислота формулы III.

Гуадинирование соединения формулы II на стадии 2 не ограничено методом кислотного хлорида, при котором, например, соединение формулы III подвергают реакции с тионилхлоридом с получением кислотного хлорида, а далее с гуанидином. Существует большое количество способов, известных из литературы, которые дают возможность введения гуанидиновой группы (например, из стандартных работ, таких как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Методы органической химии], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart).

Для гуанидинирования на стадии 2 возможно, среди прочего, подвергать свободную кислоту формулы III реакции с N-(бензилоксикарбонил)гуанидином, с последующим удалением бензилоксикарбонильной защитной группы (сокращение = Z), освобождая гуанидиновую группу, как описано в DE 19919349. Для получения бензилоксикарбонилгуанидина, см. М.Goodman и др., РСТ Int. Заявка WO 9852917, 1998, К.Nowak, Rocz. Chem. 1969, 43, 231-232 или R.Krug и К.Nowak, Rocz, Chem. 1967, 41, 1087-1091). Связывание проводят при помощи известного способа Микаямы, см. Т.Mukaiyama, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1979, 18, 707-721. Удаление Z-защитной группы при помощи каталитической гидрогенации можно проводить при общих условиях для этого (лит.: T.W.Greene, P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2-е Изд., Wiley, New York 1991 или P.J.Kocienski, Protecting Groups, 1-е Изд., Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New York, 1994).

Основание N-(4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидин, полученное согласно изобретению на стадиях 1 и 2, также можно перевести в соль по способам, известным из литературы при помощи кислот, отличных от HCl. Кислоты, которые пригодны для этой цели, описаны в ЕР 0785644.

В способе, описанном в ЕР 0758644 для получения сульфонилбензоилгуанидинов, сульфонильную группу в пара-позиции по отношению к карбоксильной группе вводят при помощи нуклеофильного галоген-серного алкильного обмена дополнительно к последующему окислению получившегося тиофенольного эфира.

Способ, представляемый сейчас в данном изобретении, вводит сульфонильную группу в пара-положении при помощи одностадийной стадии реакции. Количество стадий синтеза и затраты на получение, связанные с ним, снижены. Более того, реакция с метилмеркаптамом и окисление, которые делают необходимыми особенные меры технической безопасности при большом промышленном масштабе, благодаря возможности образования перкислоты, отсутствуют.

Таким образом, доступен эффективный способ получения N-(4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидина, гидрохлорида и его гидрохлоридгидрата, который существенно усовершенствован по сравнению со способом, известным до настоящего времени, как в отношении количества стадий синтеза, так и в отношении общего выхода.

Даже без дальнейших комментариев допускается, что специалист в данной области техники будет способен использовать вышеназванное описание в широчайшем спектре. Предпочтительные осуществления таким образом едва следует упомянуть как описательное пояснение, которое абсолютно не является ограничивающим никоим образом.

Полное содержание всех заявок и публикация, упомянутых выше и ниже, включено в данную заявку в качестве ссылок.

Все температуры выше и ниже даны в °С.

Пример:

1. Синтез 4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензойной кислоты

6 кг 4-хлоро-2-метил-5-(метилсульфонил)бензойной кислоты растворяют в 15 л N,N-диметилформамида (DMF) при комнатной температуре (25°С), после чего нагревают до 50°С. К этому раствору добавляют 3,6 кг метансульфината натрия. Внутреннюю температуру затем поднимают до 120°С и перемешивают при этой температуре на протяжении 2 дней, после чего, через 24 часа, добавляют еще 3 кг метансульфината натрия. После охлаждения до 25° реакционную смесь вводят в 40 л воды и добавляют 300 г активированного угля и 1 кг диатомита. К фильтрату добавляют 5 л льда и по каплям добавляют 3,5 л концентрированной соляной кислоты (рН 1). Рекристаллизация из 2-пропанола дает 3,8 кг 4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензойной кислоты, т.пл. 234-235°.

2. Синтез N-(4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидина

2.1. синтез кислотного хлорида

15 л тионилхлорида изначально вводят при 40°С и добавляют 50 мл DMF. Медленно при перемешивании вводят 3,8 кг 4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензойной кислоты и смесь затем перемешивают при точке кипения на протяжении 1 часа. После охлаждения избыток SOCl₂ удаляют, а остаток перегоняют несколько раз совместно с 5 л толуола, получая 4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоилхлорид, который подвергают дальнейшим реакциям в виде неочищенного продукта.

2.2. Синтез гуанидина

1,4 кг натрия растворяют в 15 мл кипящего метанола в защитном газе и разводят еще 10 л метанола. К раствору добавляют 5,9 кг гидрохлорида гуанидиния, охлаждают до 20-22°, и смесь перемешивают на протяжении 1 часа. Получившийся хлорид натрия затем отфильтровывают, а раствор выпаривают. Остаток перегоняют совместно с толуолом, а затем отбирают в 10 л DMF.

2.3 Синтез N-(4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидина

Раствор 4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоилхлорида, полученного как описано в 2.1., в 5 л DMF по каплям добавляют при 12° к раствору гуанидина, полученного как описано в 2.2. Реакционную смесь перемешивают при 20° на протяжении 5 часов и медленно добавляют 45 л холодной воды (0-5°). Выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают ледяной водой, ацетонитрилом и диэтиловым эфиром. Неочищенные кристаллы растворяют в 315 л горячего ацетонитрила/воды (20:1). Раствор обрабатывают 200 г активированного угля, фильтруют и охлаждают до 0°, получая N-(4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидин в виде ацетонитрильного аддукта с выходом 64,8%; т.пл. 233-234°.

3.1. Синтез N-(4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидина, гидрохлорид гидрата

2,7 кг N-(4,5-бисметансульфонил-2-метилбензоил)гуанидина суспендируют в 25 л воды при 60°С и добавляют 10,6 л 1н. раствора HCl. При нагревании до 80° получают прозрачный раствор. Раствору дают медленно охладиться, с началом кристаллизации при 50°, получая N-(4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидин, гидрохлоридгидрат, с выходом 97%, т.пл. 181-188°.

3.2. Синтез N-(4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидина, гидрохлорида

N-(4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидин, гидрохлоридгидрат, полученный на стадии 3.1, сушат до постоянного веса при 120° при сниженном давлении, получая N-(4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидин, гидрохлорид, с выходом 97%.

3.3. Синтез N-(4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидина, гидрохлорида

2,7 кг N-(4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидина суспендируют в 25 л воды при 60°С и добавляют 10,6 л 1н. раствора HCl. При нагревании до 80° получают прозрачный раствор. Раствору дают медленно охладиться с началом кристаллизации при 50°. Полученный продукт затем сушат до постоянного веса при 60°С, получая N-(4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидин, гидрохлорид с выходом 97%.

Настоящее изобретение относится к NHE-1-селективному ингибитору Na⁺/H⁺ антипортера N-(4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоил)-гуанидину, гидрохлориду формулы I

в которой Me представляет собой метил, или его гидрохлоридгидрату, а также к его способу получения. Способ заключается в том, что на первой стадии проводят реакцию исходного соединения формулы II

в которой Q представляет собой фтор или хлор, с метансульфинатом, при которой нуклеофильной заменой на активированном ароматическом кольце в одну стадию вводят 4-метансульфонильную группу, затем, во второй стадии, соединение формулы III переводят в хлорид кислоты и подвергают реакции с гуанидином с получением N-(4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидина, и на третьей стадии переводят в гидрохлорид формулы I и гидрохлоридгидрат реакцией в водном HCl, и при необходимости в гидрохлорид формулы I. На первой стадии, как правило, применяют метансульфинат натрия и может быть использован полярный растворитель, а температура реакции на первой стадии обычно находится между 80 и 140°. 2 н. и 3 з.п. ф-лы.

1. N-(4,5-Бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидин, гидрохлоридгидрат.2. Способ получения N-(4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидина, гидрохлорида формулы I

в которой Me представляет собой метил, или гидрохлоридгидрата, отличающийся тем, что

на первой стадии проводят реакцию исходного соединения формулы II

в которой

Me представляет собой метильную группу, a Q представляет собой фтор или хлор,

с метансульфинатом, при которой нуклеофильной заменой на активированном ароматическом кольце одностадийной реакцией вводят 4-метансульфонильную группу,

затем во второй стадии соединение формулы III

переводят в хлорид кислоты и подвергают реакции с гуанидином с получением N-(4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидина, на третьей стадии переводят в гидрохлоридгидрат реакцией в водном HCl и при необходимости в гидрохлорид формулы I.