АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЕ, АНТИКОАГУЛЯНТНОЕ, ФИБРИНДЕПОЛИМЕРИЗАЦИОННОЕ, ФИБРИНОЛИТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ИНТРАНАЗАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ Российский патент 2006 года по МПК A61K38/08 A61P7/02 

Изобретение относится к медицине, к средствам, обладающим антикоагулянтной, фибриндеполимеризационной, фибринолитической и антитромботической активностью.

Известно, что ацетилсалициловая кислота обладает антитромбоцитарной активностью и слабым фибриндеполимеризационным действием (МсКее S.A., Sane D.C., Deliargyris E.N. Aspirin resistance in cardiovascular disease: a review of prevalence mechanisms, and clinical significance // Thromb. Haemost. (Schattauer). 2002. V 88 №5. P.711-715) [1].

Однако она не обнаруживает антикоагулянтной активности и вызывает нежелательные побочные явления - кровоточивость со стороны желудочно-кишечного тракта.

Известен плазмин, обладающий фибринолитической активностью (Gitabert J., Estelies A., Grancella S., Espana F., Aznar J. Fibrinolytic system and reproductive process with special reference to fibrinolytic faiture in preeclampsia //Hum. Reprod. 1995. V.10. Suppl.2. P.121-131) [2].

Однако он не проявляет антикоагулянтной, антитромбоцитарной и антитромботической, фибриндеполимеризационной активностей.

Известны пептиды, продукты расщепления фибриногена, содержащие последовательность трех аминокислот RGD (аргинил-глицил - аспарагиновая кислота) и обладающие антитромботической и антитромбоцитарной активностью и усиливающие локальный фибринолиз (Standker L., Sillard R., Bensch K.W., Ruf A., Raida M., Schulz-Knappe P., Shenky A.G., Patscheke H., Forssmann W.-G. In vivo degradation of humnan fibrinogen Aα.: detection of cleavage sites and release of antithrombotic peptides // Biochem. biophys. research communications. 1995. V. 215. №3. P. 826-832) [3].

Однако эти известные пептиды не обладают антикоагулянтной активностью.

Известным средством антикоагулянтного действия является гепарин (Zaman S.M., Neiring P., Gandhi M.R., Gaines P.A. The pharmacokinetics and US usage of heparin in vascular intervention // Clin. Radiol. 1996. V.51. №2. P.113-116) [4]. Его применяют путем подкожного и внутримышечного введения.

Однако гепарин имеет следующие недостатки:

1) не обладает антитромбоцитарными свойствами,

2) не обладает фибринолитическим действием,

3) при передозировке высокомолекулярные фракции могут вызвать нежелательные побочные явления кровоточивости.

Известен пептид семакс Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro (патент RU 2045958, А 61 К 38/08, опубл. 20.10.95) [5].

Однако его влияние на процессы свертывания крови не описано.

Техническим результатом, достигаемым настоящим изобретением, является рекомендация известного пептида к применению в качестве средства широкого спектра действия на процессы свертывания крови.

Указанный технический результат достигается тем, что пептид семакс рекомендован к применению в качестве средства, обладающего комплексом свойств: антитромботической, антикоагулянтной, фибриндеполимеризационной, фибринолитической активностями при его интраназальном введении.

Ниже приведен пример, иллюстрирующий изобретение.

Пример.

Берут 1 мг препарата пептида семакс - Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro, растворяют в 2,5 мл физиологического раствора и вводят интраназально в течение 5 дней через каждые 24 часа 5-ти лабораторным крысам по 0,5 мл (200 мкт) на 200 г массы тела. Контрольным животным тем же способом вводят 0,85%-ный раствор NaCl. Через 5 дней после последнего введения берут кровь из v.jugularis и проводят ее центрифугирование при 2000 об/мин в течение 10 мин для получения плазмы, бедной тромбоцитами. Затем в в изолированном зажимами участке v.jugularis (стаз) с помощью тромбина вызывают образование тромба и определяют через 1 час антитромботический эффект препарата.

В результате проведенного эксперимента, после интраназального введения семакса животным в плазме крови увеличились общая фибринолитическая активность в 2,2 раза вследствие увеличения активности активатора плазминогена в 2,1 раза, антикоагулянтная активность - в 1,4 раза, фибриндеполимеризационная активность - в 1,7 раза по сравнению с контролем (физиологическим раствором). Препарат семакс проявлял высокий антитромботический эффект, превышающий антитромботические свойства плазмы крови здоровых крыс в 4 раза: в контроле вес тромбов составлял 1,6 мг, в опыте - 0,40 мг.

Таким образом, известный пептид семакс при его интраназальном введении обладает антикоагулянтной, фибриндеполимеризационной, фибринолитической и антитромботической активностями.

В таблице представлены данные, свидетельствующие о преимуществах заявленного пептида Семакс (Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro) по сравнению с эталонными препаратами комплекса гепарин-фибриноген и три- и тетрапептидами (Pro-Gly-Pro и Gly-Pro-Gly-Gly).

ТаблицаАктивностиСемакс Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-ProКомплекс фибриноген-гепарин (прототип)Pro-Gly-Pro (прототип)Gly-Pro-Gly-Gly (прототип)In vitro    Антикоагулянтная100%140%122-140%118%Фибринолитическая (суммарная)9-12 мм²30-36 мм²36-42 мм²24 мм²Антитромбоцитарная67%-83%75%In vivo    Интраназальное введение    Антикоагулянтная активность170%135%173%100%Фибринолитическая неферментативная активность220%140%173%100%Активность тканевого активатора плазминогена612%103%220%100%Агрегация тромбоцитов65,5%-83%100%Антитромботическая активность (по весу тромбов)35%48%19%100%

Таким образом, из таблицы видно, что заявленный пептид Семакс (Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro) имеет преимущества перед препаратами комплекса фибриноген-гепарин и пептидами Pro-Gly-Pro и Gly-Pro-Gly-Gly по степени увеличения антитромбоцитарной активности в условиях in vitro; при интраназальном введении антитромботическая, антикоагулянтная, фибриндеполимеризационная, фибринолитическая активности заявленного пептида Семакс (Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro) превышают те же активности эталонного тетрапептида Gly-Pro-Gly-Gly и комплекса фибриноген-гепарин.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается антитромбического, антикоагулянтного, фибриндеполимеризационного и фибринолитического средства для интраназального введения, содержащего семакс. Заявленное средство обладает высокой активностью и эффективностью по сравнению с известными средствами. 1 табл.

Применение пептида семакса формулы Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro в качестве антитромботического, антикоагулянтного, фибриндеполимеризационного и фибринолитического средства для интраназального введения.