АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО Российский патент 1999 года по МПК A61K31/725 A61K38/02 

Изобретение относится к области фармакологии, физиологии и медицины.

Известно антитромботическое средство комплекса высокомолекулярного гепарина с протеолитическим ферментом тромбином (Кудряшов, Ляпина. 1982: Kudriashov, Lyapina, 1986), обладающего антикоагулянтными и тромболитическими свойствами.

Прототип имеет следующие недостатки:
1) неэкономичность способа,
2) препарат эффективен лишь при внутривенном и внутримышечном введениях,
3) наличие отрицательных побочных эффектов,
4) небольшая длительность действия препарата - 1,5-2 ч,
5) невысокая антикоагулянтная активность препарата.

Целью настоящего изобретения является повышение экономичности способа получения препарата, обладающего высоким антитромботическим и антикоагулянтным действием, повышенным длительным действием и эффективностью при интраназальном применении.

Цель достигается тем, что берут 0,1-0,2%-ные растворы высокомолекулярного гепарина и пептида "Семакс", смешивают в весовом соотношении (1:0.95)- (1:1.05), инкубируют при 36,5-37,5^oC в течение 50-60 мин.

Материалы, иллюстрирующие достижение цели, представлены в таблице.

Как видно из данных таблицы, предлагаемое антитромботическое средство не требует дефицитных дорогостоящих реактивов и оборудования при его изготовлении, способ его получения ускорен - исключает 4 этапа в процессе получения конечного продукта (осаждение, центрифугирование, высушивание, растворение). Комплексный препарат, обладающий высоким антитромботическим эффектом, не имеет отрицательного действия при появлении в кровотоке и эффективен не только при внутривенном, но и при интраназальном введении; обладает дополнительными положительными свойствами - антитромбоцитарными, и усиливает активность активатора плазминогена в плазме крови. В отличие от прототипа в предлагаемый гепариновый комплексный препарат в качестве второго компонента включен не фермент, а регуляторный пептид " Семакс" - аналог актона кортикотропина АКТГ [4-7] -Pro-Gly-Pro (Met-Glu-His-Phe- Pro-Gly-Pro) (3).

Пример 1. Берут 0,1%-ные растворы высокомолекулярного гепарина и пептида "Семакс", смешивают в весовом соотношении 1:1, инкубируют при 36,5^oC в течение 50 мин.

Полученный целевой продукт в условиях in vitro обладает антикоагулянтной активностью по тесту тромбинового времени (время свертывания плазмы крыс 45,5 с), превышающей антикоагулянтные свойства эквивалентной по отношению к комплексному препарату концентрации гепарина (время свертывания 28,7 с), фибринолитической (неферментативной - 38,7 мм, суммарной 39,3 мм) активностью при отсутствии таковых в контрольных образцах с гепарином, "Семаксом" и NaCl. При интраназальном хроническом в течение 5 дней введении 0,3 мл (400 мкг/200 г массы тела) полученного целевого продукта белым крысам установлено увеличение антикоагулянтных свойств плазмы крови животных в 1,5 раза, неферментативного (фибринолиза - в 1,6 раза и активности активатора плазминогена в 4,8 раза, снижение агрегации тромбоцитов с 100 до 15%.

Препарат обладал антитромботическим эффектом - при стимуляции тромбообразования у животных путем введения тканевого тромбопластина гибель от тромбоза наблюдалась лишь в 16% случаев, в то время как в контрольной группе крыс (введение 0,85% раствора NaCl вместо целевого продукта) - она составляла 40%.

Пример 2. Берут 0.2%-ые растворы высокомолекулярного гепарина и пептида "Семакс", смешивают в весовом соотношении 1: 0,95, инкубируют при 37^oC в течение 60 мин.

Далее получают целевой продукт с заданными антитромботическими, антикоагулянтными, фибринолитическими и антитромбоцитарными свойствами, как и в примере 1.

Пример 3. Берут 0,15%-ные растворы высокомолекулярного гепарина и пептида "Семакс", смешивают в весовом соотношении 1:1,05, инкубируют при 37,5^oC в течение 55 мин.

Далее получают целевой продукт с заданными антитромботическими свойствами, как и в примере 1.

Пример 4. Берут 0,15%-ые растворы высокомолекулярного гепарина и пептида "Семакс", смешивают в весовом соотношении 1:0,95, инкубируют при 36,5^oC в течение 50 мин.

Далее получают целевой продукт с заданными антитромботическими свойствами, как и в примере 1.

Семакс - синтетический аналог адренокортикотропного гормона, обладающий ноотропными свойствами и лишенный гормональной активности. Обладает избирательным действием на центральную нервную систему, являясь стимулятором умственной работоспособности. Препарат влияет на процессы, связанные с формированием памяти и обучением. Семакс усиливает избирательное внимание и обучение при анализе информации, улучшает запоминание. В условиях нервно- психического утомления препарат облегчает концентрацию внимания, улучшает операторскую деятельность, способствует сохранению и ускоряет восстановление умственной работоспособности.

Библиографические данные, где отражен данный пептид:
Каплан А. Я., Кошелев В.Б., Незавибатько В.Н., Ашмарин И.П.//Физиология человека.1992.Т.18.N5.С.104.

Ашмарин И.П., Незавибатько В.Н., Мясоедов Н.Ф., Каменский А. А., Гривенников И.А. и др.// Журнал высшей нервной деятельности. 1997. Т. 47. вып, 2. С. 420-430.

Ashmarin 1. P., Nezavibatko V.N.,Levitskaya N.G. et al., Neuros-ci. Res. Comm. 1995. V. 16. N 2. P.105.

Kaplan Ya.A.,Kochetova A.G., Nezavibatko V. N. et al. Neuros- ci.Res.Comm. 1996.V.19 (in press)
Данное наименование пептида "Семакс" утверждено решением Фармакологического комитета МЗ РФ от 11.11.93 г. "Применение семакса в клинике".

Список литературы
1. Кудряшов Б.А., Ляпина Л.А. Неферментативный фибринолиз. // Биохимия животных и человека. Киев. 1982. N 6. с.64-73.

2. Kudrjashov B.A., Lyapina L.A. Nonenzymatic Fibrinolysis and Its Role in the Organiam. In Book: Thrombosis and Thrombolysis. Editors by E.J. Chazov, V.N. Smirnov, Consultant-Bureau (New York), 1986, p. 33-65/
3. Семакср

Изобретение относится к медицине и фармакологии и касается антитромботического средства и способа его получения. Изобретение заключается в том, что антитромботическое средство содержит гепарин и пептид "Семакс" при определенном соотношении компонентов, а способ получения средства заключается в смешении комплексного препарата высокомолекулярного гепарина с регуляторным пептидом "Семакс" в весовом соотношении 1:1, инкубации при 37^oС в течение 50-60 мин. Изобретение обеспечивает получение препарата, обладающего широким спектром противосвертывающих и антитромботических свойств при интраназальном введении в организм. 2 с.п. ф-лы, 1 табл.

1. Антитромботическое средство, содержащее гепарин и белковоподобное соединение, отличающееся тем, что в качестве белковоподобного соединения оно содержит пептид "Семакс" при следующих соотношениях компонентов (1 : 0,95) - (1 : 1,05). 2. Способ получения антитромботического средства путем смешивания гепарина с белковоподобными соединениями, отличающийся тем, что гепарин смешивают с пептидом "Семакс" в весовом соотношении (1 : 0,95) - (1 : 1,05), инкубируют при 36,5 - 37,5^oC в течение 50 - 60 мин.