Показать метаданные Скрыть метаданные

(19)

(11)

2 298 003

(13)

(51)

МПК

C07D217/12(2006-01-01)

C07D217/22(2006-01-01)

C07D401/12(2006-01-01)

C07D403/10(2006-01-01)

C07D403/12(2006-01-01)

C07D417/10(2006-01-01)

C07D417/12(2006-01-01)

C07D409/12(2006-01-01)

C07D405/12(2006-01-01)

A61K31/47(2006-01-01)

A61K31/4709(2006-01-01)

A61P9/10(2006-01-01)

(21) (22)

Заявка

2004120295/04, 2002-11-20

(24)

Дата начала отсчета патента

2002-11-20

(22)

дата подачи заявки

2002-11-20

(45)

опубликовано

2007-04-27

(72)

авторы

Хофмайстер АрминХайнельт УвеЛанг Ханс-ЙохенБляйх МаркусВирт КлаусГекле Михель

(73)

патентообладатели

Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

RU 97101475 А, 20.02.1999.

ЗАМЕЩЕННЫЕ 4-ФЕНИЛТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНЫ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА, А ТАКЖЕ СОДЕРЖАЩЕЕ ИХ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2007 года по МПК C07D217/12 C07D217/22 C07D401/12 C07D403/10 C07D403/12 C07D417/10 C07D417/12 C07D409/12 C07D405/12 A61K31/47 A61K31/4709 A61P9/10

Описание патента на изобретение RU2298003C2

Изобретение относится к соединениям формулы (I):

где:

R1, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, C_aH_2a+1, C_qqH_2qq-1, OC_bH_2b+1, COOR10, OCOR10, COR10 или О_х-(СН₂)_у-фенил;

а и b в группах С_аН_2а+1 и OC_bH_2b+1, независимо друг от друга, означают 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, причем один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

qq означает 3, 4, 5, 6, 7 или 8, причем один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

R10 означает Н или С_сН_2с+1;

с означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, причем один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

х означает нуль или 1;

у означает нуль, 1, 2, 3 или 4;

причем фенильное кольцо в группе О_х-(СН₂)_у-фенил незамещено или замещено 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, CN, NO₂, OH, NH₂ или C_dH_2d+1;

d означает 1, 2, 3 или 4, причем один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

или

R1, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, означают гетероарил, причем в цикле могут содержаться 0, 1, 2, 3 или 4 атома азота, 0 или 1 атом кислорода или 0 или 1 атом серы;

или

R1, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, означают CONR11R12 или NR11R12;

R11 и R12, независимо друг от друга, означают Н, С_еН_2е+1, C_rrH_2rr-1;

e означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

rr означает 3, 4, 5, 6, 7 или 8,

причем в группах С_еН_2е+1 и С_rrH_2rr-1 один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами и одна или несколько СН₂-групп могут быть заменены на О или NR13;

R13 означает Н или C_fH_2f+1;

f означает 1, 2, 3 или 4, причем один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

или

R13 и одна СН₂-группа радикала R11 или R12 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный цикл;

или

R11 и R12 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-, 6- или 7-членный цикл;

или

R11 и R12, независимо друг от друга, означают COR14, CSR14 или SO₂R14;

R14 означает C_gH_2g+1;

g означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, причем один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами и одна или несколько СН₂-групп могут быть заменены на О или NR13;

или

R1, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, означают -O_h-SO_j-R15, причем

h означает нуль или 1;

j означает нуль, 1 или 2;

R15 означает C_kH_2k+1, OH, OC_lH_2l+1 или NR17R18;

k означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, причем один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

l означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, причем один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

R17 и R18, независимо друг от друга, означают Н или C_mH_2m+1;

m означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, причем в группе C_mH_2m+1один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами и одна или несколько СН₂-групп могут быть заменены на О, СО, CS или NR19;

R19 означает Н или C_nH_2n+1;

n означает 1, 2, 3 или 4;

причем в C_nH_2n+1 один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

или

R17 и R18 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-, 6- или 7-членный цикл;

или

R19 и СН₂-группа радикала R17 или R18 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный цикл;

причем, однако, всегда R2 не должен означать Н;

R5 означает Н, С_рН_2р+1, C_ssH_2ss-1, COR20 или SO₂R20;

р означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

ss означает 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

R20 означает C_qH_2q+1;

q означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8,

причем в группах С_рН_2р+1, C_ssH_2ss-1 и C_qH_2q+1 один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами и одна или несколько СН₂-групп могут быть заменены на О или NR21;

R21 означает Н или С_rH_2r+1;

r означает 1, 2, 3 или 4;

причем в С_rH_2r+1 один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

R6 означает Н, F, Cl, Br, I, C_sH_2s+1, C_ddH_2dd-1, OH, OC_tH_2t+1 или OCOR22;

s и t, независимо друг от друга, означают 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

dd означает 3, 4, 5, 6, 7 или 8, причем в C_sH_2s+1, C_ddH_2dd-1 и OC_tH_2t+1 один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

R22 означает C_uH_2u+1;

u означает 1, 2, 3 или 4;

причем в C_uH_2u+1 один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

R7, R8 и R9, независимо друг от друга, означают -O_v-SO_w-R23;

v означает нуль или 1;

w означает нуль, 1 или 2;

R23 означает C_nnH_2nn+1, C_mmH_2mm-1, OH, OC_ppH_2pp+1 или NR25R26;

nn и рр, независимо друг от друга, означают 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

mm означает 3, 4, 5, 6, 7 или 8,

причем в C_nnH_2nn+1, C_mmH_2mm-1 и OC_ppH_2pp+1 один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

R25 и R26, независимо друг от друга, означают Н, CN или C_zH_2z+1, C_zzH_2zz-1;

z означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

zz означает 3, 4, 5, 6, 7 или 8, причем один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами и

в C_zH_2z+1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами и одна или несколько СН₂-групп могут быть заменены на О, СО, CS или NR27;

R27 означает Н или С_ааН_2аа+1,

аа означает 1, 2, 3 или 4;

причем в С_ааН_2аа+1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

или

R25 и R26 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-, 6- или 7-членный цикл,

или

R27 и одна СН₂-группа радикала R25 или R26 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный цикл;

или

R7, R8 и R9, независимо друг от друга, означают NR32COR30, NR32CSR30 или NR32SO_bbR30;

R30 означает Н, С_ссН_2cc+1, С_ууН_2уу-1, пирролидинил или пиперидинил, в циклах которых одна СН₂-группа может быть заменена на О или NR33;

R32 и R33, независимо друг от друга, означают Н или C_hH_2h+1;

bb означает 2 или 3;

сс означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

уу означает 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

h означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

причем в C_hH_2h+1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами и в группах С_ссН_2cc+1 и С_ууН_2уу-1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами и одна или несколько СН₂-групп могут быть заменены на NR31 и одна СН₂-группа может быть заменена на О;

R31 означает Н, C_kkH_2kk+1, COR65 или SO₂R65;

kk означает 1, 2, 3 или 4;

причем один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

R65 означает Н, С_ххН_2хх+1;

хх означает 1, 2, 3 или 4, причем один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

или

R31 вместе с одной СН₂-группой радикала R30 образует 5-, 6- или 7-членный цикл;

или

R30 означает 5- или 6-членный гетероарил с 1, 2, 3 или 4 атомами азота, 0 или 1 атомами серы и 0 или 1 атомами кислорода, который незамещен или замещен вплоть до трехкратно заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, C_ooH_2oo+1, NR70R71;

R70 и R71, независимо друг от друга, означают Н, C_uuH_2uu+1 и COR72;

R72 означает Н, С_vvH_2vv+1;

oo, uu и vv, независимо друг от друга, означают 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

причем в группах С_ооН_2оо+1, C_uuH_2uu+1 или C_vvH_2vv+1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

или

R7, R8 и R9, независимо друг от друга, означают H, F, Cl, Br, I, NO₂, CN, OH, NH₂, C_eeH_2ee+1, C_wwH_2ww-1, OC_ffH_2ff+1, NR40R41, CONR40R41, COOR42, COR42 или OCOR42;

ee и ff, независимо друг от друга, означают 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

ww означает 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

причем в группах C_eeH_2ee+1, C_wwH_2ww-1 и OC_ffH_2ff+1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

R40 и R41 означают Н, C_ttH_2tt+1 или C(NH)NH₂;

tt означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

причем в группе C_ttH_2tt+1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами и одна или несколько СН₂-групп могут быть заменены на О или NR44;

R44 означает Н или C_ggH_2gg+1;

gg означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

причем в группе C_ggH_2gg+1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами и R44 вместе с одной СН₂-группой радикала R40 или R41 и атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5- или 6-членный цикл;

или

R40 и R41 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный цикл;

R42 означает Н или C_hhH_2hh+1;

hh означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

причем в группе C_hhH_2hh+1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

причем, однако, два заместителя из группы R7, R8 и R9 одновременно не могут означать ОН или ОСН₃

и по меньшей мере один из остатков R7, R8 или R9 должен быть выбран из группы, состоящей из CONR40R41, -O_vSO_wR23, NR32COR30, NR32CSR30 и NR32SO_bbR30;

а также к их фармацевтически приемлемым солям и трифторацетатам.

Предпочтительны соединения формулы (I), где:

R1, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, C_aH_2a+1, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атомами, OC_bH_2b+1, COOR10;

а и b, независимо друг от друга, означают 1, 2, 3 или 4, причем один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

R10 означает Н или С_сН_2с+1;

с означает 1, 2, 3 или 4, причем один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

или

R1, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, означают 5- или 6-членный гетероарил, выбираемый из группы, состоящей из пиридила, имидазолила, пиразолила, пирролила, триазолила, тетразолила, тиазолила и оксазолила;

или

R1, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, означают CONR11R12 или NR11R12;

R11 и R12, независимо друг от друга, означают Н, С_еН_2е+1, C_rrH_2rr-1;

e означает 1, 2, 3 или 4;

rr означает 3, 4, 5 или 6,

причем в группах С_еН_2е+1 и С_rrH_2rr-1 один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

или

R11 и R12, независимо друг от друга, означают гидроксиэтил, N,N-диметиламиноэтил, N,N-диэтиламиноэтил, пирролидиноэтил, N-метилпиперазиноэтил, пиперазиноэтил, морфолиноэтил или пиперидиноэтил;

или

R11 и R12 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидиновый, пиперидиновый, N-метилпиперазиновый, пиперазиновый или морфолиновый цикл;

или

R11 и R12, независимо друг от друга, означают COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 или SO₂R14;

R14 означает C_gH_2g+1;

g означает 1, 2, 3 или 4, причем один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

или

R1, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, означают OSO₃H, SO₃H, SO₂R15, причем

R15 означает C_kH_2k+1, OC_lH_2l+1 или NR17R18;

k означает 1, 2, 3 или 4, причем один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

l означает 1, 2, 3 или 4, причем один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

R17 и R18, независимо друг от друга, означают Н, C_mH_2m+1, в котором связанная с атомом азота первая СН₂-группа заменена на СО и вторая СН₂-группа заменена на NR19;

m означает 1, 2, 3, 4 или 5, причем в группе C_mH_2m+1один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

R19 означает Н или C_nH_2n+1;

n означает 1, 2, 3 или 4;

причем в C_nH_2n+1 один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

или

R17 и R18 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный цикл;

причем, однако, всегда R2 не должен означать Н;

R5 означает Н, С_рН_2р+1;

р означает 1, 2, 3 или 4;

причем в С_рН_2р+1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

R6 означает Н, C_sH_2s+1, OC_tH_2t+1 или OCOR22;

s и t, независимо друг от друга, означают 1, 2, 3 или 4;

причем в C_sH_2s+1 и OC_tH_2t+1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

R22 означает C_uH_2u+1;

u означает 1, 2, 3 или 4;

причем в C_uH_2u+1 один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

R7, R8 и R9, независимо друг от друга, означают OSO₃H, SO₃H или SO₂R23;

R23 означает C_nnH_2nn+1, C_mmH_2mm-1, OC_ppH_2pp+1 или NR25R26;

nn и рр, независимо друг от друга, означают 1, 2, 3, 4 или 5;

mm означает 3, 4, 5 или 6,

причем в C_nnH_2nn+1, C_mmH_2mm-1 и OC_ppH_2pp+1 один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

R25 и R26, независимо друг от друга, означают Н, CN, C_zH_2z+1, причем связанная с атомом азота первая СН₂-группа заменена на СО или CS и вторая СН₂-группа заменена на NR27;

z означает 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

причем в C_zH_2z+1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

R27 означает Н или С_ааН_2аа+1,

аа означает 1, 2, 3 или 4;

причем в С_ааН_2аа+1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

или

R25 и R26 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный цикл,

или

R7, R8 и R9, независимо друг от друга, означают NR32COR30, NR32CSR30 или NR32SO₂R30;

R30 означает Н, ОН, С_ссН_2cc+1, С_ууН_2уу-1, пирролидинил или пиперидинил, в циклах которых одна СН₂-группа может быть заменена на О или NR33;

R32 и R33, независимо друг от друга, означают Н или C_hH_2h+1;

сс означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

уу означает 3, 4, 5 или 6;

h означает 1, 2, 3 или 4;

R31 означает Н, C_kkH_2kk+1, COR65 или SO₂R65;

kk означает 1, 2, 3 или 4;

причем один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

R65 означает Н, С_ххН_2хх+1;

хх означает 1, 2, 3 или 4, причем один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

или

R31 вместе с одной СН₂-группой радикала R30 и атомом азота, вместе с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный цикл;

или

R30 означает 5- или 6-членный гетероарил, выбираемый из группы, состоящей из пиридила, имидазолила, пиразолила, пирролила, триазолила, тетразолила, тиенила, тиазолила и оксазолила, которые незамещены или замещены вплоть до трехкратно заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, C_ooH_2oo+1, NR70R71;

R70 и R71, независимо друг от друга, означают Н, C_uuH_2uu+1 или COR72;

R72 означает Н, С_vvH_2vv+1;

oo, uu и vv, независимо друг от друга, означают 1, 2, 3 или 4;

причем в группах С_ооН_2оо+1, C_uuH_2uu+1 или C_vvH_2vv+1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

или

ee и ff, независимо друг от друга, означают 1, 2, 3 или 4;

ww означает 3, 4, 5 или 6;

причем в группах C_eeH_2ee+1, C_wwH_2ww-1 и OC_ffH_2ff+1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

R40 и R41 означают Н, C_ttH_2tt+1 или C(NH)NH₂;

tt означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

причем в группе C_ttH_2tt+1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

или

R40 и R41, независимо друг от друга, выбирают из группы, состоящей из гидроксиэтила, N,N-диметиламиноэтила, N,N-диэтиламиноэтила, пирролидиноэтила, N-метилпиперазиноэтила, пиперазиноэтила, морфолиноэтила или пиперидиноэтила;

или

R40 и R41 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют цикл, выбираемый из группы, состоящей из пирролидина, пиперидина, N-метилпиперазина, пиперазина и морфолина;

R42 означает Н или C_hhH_2hh+1;

hh означает 1, 2, 3 или 4;

причем в группе C_hhH_2hh+1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

причем, однако, два заместителя из группы R7, R8 и R9 одновременно не могут означать ОН или ОСН₃

и причем по меньшей мере один из остатков R7, R8 или R9 должен быть выбран из группы, состоящей из CONR40R41, -O_vSO_wR23, NR32COR30, NR32CSR30 и NR32SO_bbR30;

а также их фармацевтически приемлемые соли и трифторацетаты.

Особенно предпочтительны соединения формулы (I), где:

R1, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, OH, NH₂, C_aH_2a+1, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атомами, OC_bH_2b+1;

а и b в группах C_aH_2a+1 и OC_bH_2b+1, независимо друг от друга, означают 1, 2, 3 или 4, причем один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

или

R1, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, означают NR11R12;

R11 и R12, независимо друг от друга, означают Н, С_еН_2е+1, C_rrH_2rr-1;

e означает 1, 2, 3 или 4;

rr означает 3, 4, 5 или 6,

причем в группах С_еН_2е+1 и С_rrH_2rr-1 один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

или

R11 и R12 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют цикл, выбираемый из группы, состоящей из пирролидина, пиперидина, N-метилпиперазина, пиперазина и морфолина;

или

R11 и R12, независимо друг от друга, означают COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 или SO₂R14;

R14 означает C_gH_2g+1;

g означает 1, 2, 3 или 4, причем один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

или

R1, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, означают OSO₃H, SO₃H, SO₂R15;

R15 означает C_kH_2k+1 или NR17R18;

k означает 1, 2, 3 или 4, причем один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

R17 и R18, независимо друг от друга, означают Н или C_mH_2m+1;

m означает 1, 2, 3, 4 или 5, причем в группе C_mH_2m+1один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

или

R17 и R18 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный цикл;

причем, однако, всегда R2 не должен означать Н;

R5 означает метил или трифторметил;

R6 означает Н;

R7, R8 и R9, независимо друг от друга, означают OSO₃H, SO₃H или SO₂R23;

R23 означает C_nnH_2nn+1 или NR25R26;

nn означает 1, 2, 3, 4 или 5;

причем в C_nnH_2nn+1 один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

R25 и R26, независимо друг от друга, означают Н, CN или C_zH_2z+1, в котором связанная с атомом азота первая СН₂-группа заменена на СО или CS и вторая СН₂-группа заменена на NR27;

z означает 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

причем в C_zH_2z+1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

R27 означает Н или С_ааН_2аа+1,

аа означает 1, 2, 3 или 4;

причем в С_ааН_2аа+1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

или

R25 и R26 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный цикл,

или

R7, R8 и R9, независимо друг от друга, означают NR32COR30, NR32CSR30 или NR32SO₂R30;

R32 и R33 означают Н, метил или CF₃;

сс означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

уу означает 3, 4, 5 или 6;

причем в группах С_ссН_2cc+1 и С_ууН_2уу-1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами и одна или несколько СН₂-групп могут быть заменены на NR31 и одна СН₂-группа может быть заменена на О;

R31 означает Н, метил, этил, CF₃, CH₂CF₃, ацетил, пропионил, метансульфонил или этансульфонил;

или

R30 означает пиридил, имидазолил, пиразолил, пирролил, триазолил, тетразолил, тиазолил или оксазолил, которые незамещены или замещены максимально тремя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, метила, этила, трифторметила, NH₂, NH-ацетила;

или

R7, R8 и R9, независимо друг от друга, означают H, F, Cl, OH, NH₂, C_eeH_2ee+1, C_wwH_2ww-1, OC_ffH_2ff+1, NR40R41, CONR40R41, COOR42 или OCOR42;

ee и ff, независимо друг от друга, означают 1, 2, 3 или 4;

ww означает 3, 4, 5 или 6;

причем в группах C_eeH_2ee+1, C_wwH_2ww-1 и OC_ffH_2ff+1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

R40 и R41 означают Н, C_ttH_2tt+1 или C(NH)NH₂;

tt означает 1, 2, 3 или 4;

причем в группе C_ttH_2tt+1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

или

R40 и R41, независимо друг от друга, означают гидроксиэтил, N,N-диметиламиноэтил, N,N-диэтиламиноэтил, пирролидиноэтил, N-метилпиперазиноэтил, пиперазиноэтил, морфолиноэтил или пиперидиноэтил;

или

R40 и R41 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидиновый, пиперидиновый, N-метилпиперазиновый, пиперазиновый или морфолиновый цикл;

R42 означает Н или C_hhH_2hh+1;

hh означает 1, 2, 3 или 4;

причем в группе C_hhH_2hh+1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

причем, однако, два заместителя из группы R7, R8 и R9 одновременно не могут означать ОН или ОСН₃

а также их фармацевтически приемлемые соли и трифторацетаты.

В высшей степени предпочтительны соединения формулы (I), где:

R1, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, OH, NH₂, C_aH_2a+1, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атомами, OC_bH_2b+1;

или

R1, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, означают NR11R12;

R11 и R12, независимо друг от друга, означают Н, С_еН_2е+1, C_rrH_2rr-1;

e означает 1, 2, 3 или 4;

rr означает 3, 4, 5 или 6,

причем в группах С_еН_2е+1 и С_rrH_2rr-1 один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

или

R11 и R12, независимо друг от друга, означают COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 или SO₂R14;

R14 означает C_gH_2g+1;

g означает 1, 2, 3 или 4, причем один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

или

R1, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, означают OSO₃H, SO₃H, SO₂R15;

R15 означает C_kH_2k+1 или NR17R18;

k означает 1, 2, 3 или 4, причем один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

R17 и R18, независимо друг от друга, означают Н или C_mH_2m+1;

m означает 1, 2, 3, 4 или 5, причем в группе C_mH_2m+1один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

или

R17 и R18 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный цикл;

причем, однако, всегда R2 не должен означать Н;

R5 означает метил или трифторметил;

R6 означает Н;

R7, R8 и R9, независимо друг от друга, означают OSO₃H, SO₃H или SO₂R23;

R23 означает C_nnH_2nn+1 или NR25R26;

nn означает 1, 2, 3, 4 или 5;

причем в C_nnH_2nn+1 один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

z означает 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

причем в C_zH_2z+1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

R27 означает Н или С_ааН_2аа+1,

аа означает 1, 2, 3 или 4;

причем в С_ааН_2аа+1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

или

R25 и R26 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный цикл,

или

R7, R8 и R9, независимо друг от друга, означают NR32COR30, NR32CSR30 или NR32SO₂R30;

R32 и R33 означают Н, метил или CF₃;

сс означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

уу означает 3, 4, 5, 6;

R31 означает Н, метил, этил, CF₃, CH₂CF₃, ацетил, пропионил, метансульфонил или этансульфонил;

или

R7, R8 и R9, независимо друг от друга, означают H, F, Cl, OH, NH₂, C_eeH_2ee+1, C_wwH_2ww-1, OC_ffH_2ff+1, NR40R41, CONR40R41, COOR42 или OCOR42;

ee и ff, независимо друг от друга, означают 1, 2, 3 или 4;

ww означает 3, 4, 5 или 6;

причем в группах C_eeH_2ee+1, C_wwH_2ww-1 и OC_ffH_2ff+1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

R40 и R41 означают Н, C_ttH_2tt+1 или C(NH)NH₂;

tt означает 1, 2, 3 или 4;

причем в группе C_ttH_2tt+1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

или

R42 означает Н или C_hhH_2hh+1;

hh означает 1, 2, 3 или 4;

причем в группе C_hhH_2hh+1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

причем, однако, два заместителя из группы R7, R8 и R9 одновременно не могут означать ОН или ОСН₃

и по меньшей мере один из остатков R7, R8 или R9 должен быть выбран из группы, состоящей из -O_vSO_wR23, NR32COR30, NR32CSR30 и NR32SO_bbR30;

а также их фармацевтически приемлемые соли и трифторацетаты.

В высшей степени предпочтительны соединения:

1) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамид;

2) 4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензолсульфонамид;

3) 3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензолсульфонамид;

4) 4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N,N-диметилбензолсульфонамид;

5) 4-(4-бромфенил)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

6) 4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензойная кислота;

7) 4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N-этилбензамид;

8) 4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N-пропилбензамид;

9) 4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N-(2-диметиламиноэтил)бензамид;

10) 6,8-дихлор-2-метил-4-(4-морфолин-4-илфенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

11) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]диэтиламин;

12) 6,8-дихлор-2-метил-4-(4-пиперидин-1-илфенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

13) 6,8-дихлор-2-метил-4-(4-пирролидин-1-илфенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

14) 6,8-дихлор-2-метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

15) 6,8-дихлор-2-циклопропил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

16) 4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламин;

17) 1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-пропилкарбамид;

18) 1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилтиокарбамид;

19) 1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-этилкарбамид;

20) N-[4-(6-метансульфонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамид;

21) N-[4-(2,6,8-триметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамид;

22) N-[4-(6-бром-8-хлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамид;

23) N-[4-(8-хлор-2-метил-6-пирролидин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамид;

24) N-[4-(8-хлор-2-метил-6-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамид;

25) N-{4-[8-хлор-2-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}ацетамид;

26) N-{4-[8-хлор-6-(циклопропилметиламино)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}ацетамид;

27) 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-2-гидроксибензойная кислота;

28) 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-2-гидрокси-N-метилбензамид;

29) 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N-этил-2-гидроксибензамид;

30) 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N-(2-диметиламиноэтил)-2-гидроксибензамид;

31) N-[5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-2-гидроксибензоил]гуанидин;

32) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамид;

33) 3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламин;

34) 2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламин;

35) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пропионамид;

36) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]бутирамид;

37) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид пентановой кислоты;

38) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]изобутирамид;

39) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-2,2-диметилпропионамид;

40) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид циклопропанкарбоновой кислоты;

41) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид циклобутанкарбоновой кислоты;

42) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид циклопентанкарбоновой кислоты;

43) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-2,2,2-трифторацетамид;

44) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 1-ацетилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

45) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]никотинамид;

46) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метансульфонамид;

47) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид этансульфокислоты;

48) N',N'-диметиламино-N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]сульфамид;

49) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пропионамид;

50) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]бутирамид;

51) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид пентановой кислоты;

52) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]изобутирамид;

53) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-2,2-диметилпропионамид;

54) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид циклопропанкарбоновой кислоты;

55) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид циклобутанкарбоновой кислоты;

56) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид циклопентанкарбоновой кислоты;

57) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-2,2,2-трифторацетамид;

58) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 1-ацетилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

59) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]никотинамид;

60) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метансульфонамид;

61) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид этансульфокислоты;

62) N',N'-диметиламино-N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]сульфамид;

63) N-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пропионамид;

64) N-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]бутирамид;

65) [2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид пентановой кислоты;

66) N-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]изобутирамид;

67) N-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-2,2-диметилпропионамид;

68) [2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид циклопропанкарбоновой кислоты;

69) [2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид циклобутанкарбоновой кислоты;

70) [2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид циклопентанкарбоновой кислоты;

71) N-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-2,2,2-трифторацетамид;

72) [2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 1-ацетилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

73) N-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метансульфонамид;

74) [2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид этансульфокислоты;

75) N',N'-диметиламино-N-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]сульфамид;

76) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-этилкарбамид;

77) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилтиокарбамид;

78) 1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-этилкарбамид;

79) 1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилтиокарбамид;

80) N-{5-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенилсульфамоил]-4-метилтиазол-2-ил}ацетамид;

81) N-{5-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенилсульфамоил]-4-метилтиазол-2-ил}ацетамид;

82) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 1,2-диметил-1Н-имидазол-4-сульфокислоты;

83) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 1,2-диметил-1Н-имидазол-4-сульфокислоты;

84) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-сульфокислоты;

85) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-сульфокислоты;

86) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 5-бромтиофен-2-сульфокислоты;

87) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 5-бромтиофен-2-сульфокислоты;

88) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-С,С,С-трифторметансульфонамид;

89) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-С,С,С-трифторметансульфонамид;

90) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 2,2,2-трифторэтансульфокислоты;

91) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 2,2,2-трифторэтансульфокислоты;

92) N-этил-N'-4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензолсульфонилкарбамид;

93) 2-хлор-5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензолсульфонамид;

94) 2-метил-4-фенил-6,8-бистрифторметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

95) 2-амино-N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамид;

96) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-2-метиламиноацетамид;

97) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-2-диметиламиноацетамид;

98) 2-амино-N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пропионамид;

99) 2-амино-N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]бутирамид;

100) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 2,6-диаминогексановой кислоты;

101) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид пирролидин-2-карбоновой кислоты;

102) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]изоникотинамид;

103) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты;

104) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

105) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 1-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

106) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 1,4-диметил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

107) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 4-нитро-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

108) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 2,5-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты;

109) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;

110) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 1-метансульфонилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

111) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 3,5-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;

112) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;

113) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 3-трифторметил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;

114) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-2-метиламиноацетамид;

115) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-2-диметиламиноацетамид;

116) 2-амино-N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пропионамид;

117) 2-амино-N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]бутирамид;

118) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 2,6-диаминогексановой кислоты;

119) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид пирролидин-2-карбоновой кислоты;

120) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]изоникотинамид;

121) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты;

122) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

123) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 1-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

124) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 1,4-диметил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

125) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 4-нитро-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

126) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 2,5-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты;

127) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;

128) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 1-метансульфонилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

129) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 3,5-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;

130) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;

131) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 3-трифторметил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;

132) 1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-этилтиокарбамид;

133) 1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-этилтиокарбамид;

134) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-этилтиокарбамид;

135) 3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,1-диметилкарбамид;

136) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты;

137) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид пиперидин-1-карбоновой кислоты;

138) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты;

139) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид пирролидин-1-карбоновой кислоты;

140) 3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,1-диэтилкарбамид;

141) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилкарбамид;

142) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-диметиламиноэтил)карбамид;

143) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(тетрагидрофуран-3-ил)карбамид;

144) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(тетрагидропиран-4-ил)карбамид;

145) 3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)карбамид;

146) 3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1-(3-диметиламинопропил)-1-метилкарбамид;

147) 3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1-(2-диметиламиноэтил)-1-метилкарбамид;

148) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(3-диметиламинопропил)карбамид;

149) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-метоксиэтил)карбамид;

150) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-пиридин-3-илкарбамид;

151) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-пиридин-4-илкарбамид;

152) [2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты;

153) 1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилкарбамид;

154) 3-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,1-диметилкарбамид;

155) 3-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,1-диэтилкарбамид;

156) [2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид пиперидин-1-карбоновой кислоты;

157) [2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты;

158) [2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид пирролидин-1-карбоновой кислоты;

159) 1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-диметиламиноэтил)карбамид;

160) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты;

161) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид пирролидин-1-карбоновой кислоты;

162) 1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилкарбамид;

163) 3-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,1-диметилкарбамид;

164) 3-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,1-диэтилкарбамид;

165) 1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-диметиламиноэтил)карбамид;

166) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид пиперидин-1-карбоновой кислоты;

167) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты;

168) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]формамид;

169) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метиламин;

170) 1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,3-диметилкарбамид;

171) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метиламид 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты;

172) 1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,3,3-триметилкарбамид;

173) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метиламид пиперидин-1-карбоновой кислоты;

174) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метиламид морфолин-4-карбоновой кислоты;

175) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метиламид пирролидин-1-карбоновой кислоты;

176) 1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-диметиламиноэтил)-1-метилкарбамид;

177) 1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3,3-диэтил-1-метилкарбамид;

178) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]формамид;

179) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метиламин;

180) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метиламид пирролидин-1-карбоновой кислоты;

181) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метиламид пиперидин-1-карбоновой кислоты;

182) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,3,3-триметилкарбамид;

183) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,3-диметилкарбамид;

184) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метиламид морфолин-4-карбоновой кислоты;

185) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метиламид 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты;

186) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-диметиламиноэтил)-1-метилкарбамид;

187) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3,3-диэтил-1-метилкарбамид;

188) 2-диметиламиноэтиловый эфир [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты;

189) 2-диметиламиноэтиловый эфир [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты;

190) 2-диметиламиноэтиловый эфир [2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты;

191) метиловый эфир [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты;

192) этиловый эфир [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты;

193) изопропиловый эфир [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты;

194) 2,2-диметилпропиловый эфир [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты;

195) метиловый эфир [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты;

196) изопропиловый эфир [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты;

197) 2,2-диметилпропиловый эфир [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты;

198) этиловый эфир [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты;

199) (R)-N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метансульфонамид;

200) (S)-N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метансульфонамид;

201) (R)-1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-этилкарбамид;

202) (S)-1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-этилкарбамид;

203) N-[3-(6,8-дифтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамид;

204) 4-(3-бромфенил)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

205) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-гидроксиэтил)карбамид;

206) этиловый эфир 3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензойной кислоты;

207) 3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензойная кислота;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

В высшей степени предпочтительны соединения из группы:

1) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамид;

2) 4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензолсульфонамид;

3) 3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензолсульфонамид;

4) 1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилтиокарбамид;

5) 1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-этилкарбамид;

6) N-[4-(6-бром-8-хлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамид;

7) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамид;

8) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пропионамид;

9) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 1-ацетилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

10) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метансульфонамид;

11) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид этансульфокислоты;

12) N',N'-диметиламино-N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]сульфамид;

13) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пропионамид;

14) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]бутирамид;

15) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]изобутирамид;

16) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид циклопропанкарбоновой кислоты;

17) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид циклобутанкарбоновой кислоты;

18) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-2,2,2-трифторацетамид;

19) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 1-ацетилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

20) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]никотинамид;

21) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метансульфонамид;

22) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид этансульфокислоты;

23) N',N'-диметиламино-N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]сульфамид;

24) [2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид циклопропанкарбоновой кислоты;

25) [2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 1-ацетилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

26) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-этилкарбамид;

27) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилтиокарбамид;

28) 1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-этилкарбамид;

29) 1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилтиокарбамид;

30) N-{5-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенилсульфамоил]-4-метилтиазол-2-ил}ацетамид;

31) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 1,2-диметил-1Н-имидазол-4-сульфокислоты;

32) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-С,С,С-трифторметансульфонамид;

33) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-С,С,С-трифторметансульфонамид;

34) N-этил-N'-4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензолсульфонилкарбамид;

35) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-2-диметиламиноацетамид;

36) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 2,6-диаминогексановой кислоты;

37) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты;

38) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 1-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

39) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 1-метансульфонилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

40) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;

41) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-2-метиламиноацетамид;

42) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-2-диметиламиноацетамид;

43) 2-амино-N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пропионамид;

44) 2-амино-N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]бутирамид;

45) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 2,6-диаминогексановой кислоты;

46) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 1-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

47) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;

48) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 1-метансульфонилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

49) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 3,5-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;

50) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;

51) 3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,1-диметилкарбамид;

52) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты;

53) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид пиперидин-1-карбоновой кислоты;

54) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты;

55) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид пирролидин-1-карбоновой кислоты;

56) 3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,1-диэтилкарбамид;

57) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилкарбамид;

58) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-диметиламиноэтил)карбамид;

59) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(тетрагидрофуран-3-ил)карбамид;

60) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(тетрагидропиран-4-ил)карбамид;

61) 3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)карбамид;

62) 3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1-(3-диметиламинопропил)-1-метилкарбамид;

63) 3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1-(2-диметиламиноэтил)-1-метилкарбамид;

64) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(3-диметиламинопропил)карбамид;

65) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-метоксиэтил)карбамид;

66) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-пиридин-3-илкарбамид;

67) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-пиридин-4-илкарбамид;

68) [2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты;

69) 1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилкарбамид;

70) 1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-диметиламиноэтил)карбамид;

71) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты;

72) 1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилкарбамид;

73) 3-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,1-диметилкарбамид;

74) 3-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,1-диэтилкарбамид;

75) 1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-диметиламиноэтил)карбамид;

76) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты;

77) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]формамид;

78) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]формамид;

79) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,3,3-триметилкарбамид;

80) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,3-диметилкарбамид;

81) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метиламид морфолин-4-карбоновой кислоты;

82) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метиламид 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты;

83) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-диметиламиноэтил)-1-метилкарбамид;

84) 2-диметиламиноэтиловый эфир [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты;

85) 2-диметиламиноэтиловый эфир [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты;

86) 2-диметиламиноэтиловый эфир [2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты;

87) метиловый эфир [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты;

88) (R или S)-N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метансульфонамид;

89) (R или S)-1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-этилкарбамид;

90) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-гидроксиэтил)карбамид;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Далее, изобретение относится к применению соединений формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, на которые можно влиять путем ингибирования натрий-протонного обмена подтипа III (NHE3), где:

qq означает 3, 4, 5, 6, 7 или 8, причем один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

R10 означает Н или С_сН_2с+1;

с означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, причем один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

х означает нуль или 1;

у означает нуль, 1, 2, 3 или 4;

d означает 1, 2, 3 или 4, причем один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

или

R1, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, означают гетероарил, причем в качестве атомов цикла могут содержаться 0, 1, 2, 3 или 4 атома азота, 0 или 1 атом кислорода или 0 или 1 атом серы;

или

R1, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, означают COR11R12 или NR11R12;

R11 и R12, независимо друг от друга, означают Н, С_еН_2е+1, C_rrH_2rr-1;

e означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

rr означает 3, 4, 5, 6, 7 или 8,

R13 означает Н или C_fH_2f+1;

f означает 1, 2, 3 или 4, причем один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

или

R11 и R12 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-, 6- или 7-членный цикл;

или

R11 и R12, независимо друг от друга, означают COR14, CSR14 или SO₂R14;

R14 означает C_gH_2g+1;

или

R1, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, означают -O_h-SO_j-R15, причем

h означает нуль или 1;

j означает нуль, 1 или 2;

R15 означает C_kH_2k+1, OH, OC_lH_2l+1 или NR17R18;

k означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, причем один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

l означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, причем один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

R17 и R18, независимо друг от друга, означают Н или C_mH_2m+1;

R19 означает Н или C_nH_2n+1;

n означает 1, 2, 3 или 4;

причем в C_nH_2n+1 один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

или

R17 и R18 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-, 6- или 7-членный цикл;

или

R19 и одна СН₂-группа радикала R17 или R18 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный цикл;

R5 означает Н, С_рН_2р+1, C_ssH_2ss-1, COR20 или SO₂R20;

р означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

ss означает 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

причем в С_рН_2р+1 и C_ssH_2ss-1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

R20 означает C_qH_2q+1;

q означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8,

причем в группе C_qH_2q+1 один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами и одна или несколько СН₂-групп могут быть заменены на О или NR21;

R21 означает Н или С_rH_2r+1;

r означает 1, 2, 3 или 4;

причем в С_rH_2r+1 один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

R6 означает Н, F, Cl, Br, I, C_sH_2s+1, C_ddH_2dd-1, OH, OC_tH_2t+1 или OCOR22;

s и t, независимо друг от друга, означают 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

R22 означает C_uH_2u+1;

u означает 1, 2, 3 или 4;

причем в C_uH_2u+1 один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

R7, R8 и R9, независимо друг от друга, означают -O_v-SO_w-R23;

v означает нуль или 1;

w означает нуль, 1 или 2;

R23 означает C_nnH_2nn+1, C_mmH_2mm-1, OH, OC_ppH_2pp+1 или NR25R26;

nn и рр, независимо друг от друга, означают 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

mm означает 3, 4, 5, 6, 7 или 8,

причем в C_nnH_2nn+1, C_mmH_2mm-1 и OC_ppH_2pp+1 один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

R25 и R26, независимо друг от друга, означают Н, CN или C_zH_2z+1, C_zzH_2zz-1;

z означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

zz означает 3, 4, 5, 6, 7 или 8, причем один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами и

в C_zH_2z+1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами и одна или несколько СН₂-групп могут быть заменены на О, СО, CS или R27;

R27 означает Н или С_ааН_2аа+1,

аа означает 1, 2, 3 или 4;

причем в С_ааН_2аа+1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

или

R25 и R26 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-, 6- или 7-членный цикл,

или

R7, R8 и R9, независимо друг от друга, означают NR32COR30, NR32CSR30 или NR32SO_bbR30;

R32 и R33, независимо друг от друга, означают Н или C_hH_2h+1;

bb означает 2 или 3;

сс означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

уу означает 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

h означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

R31 означает Н, C_kkH_2kk+1, COR65 или SO₂R65;

kk означает 1, 2, 3 или 4;

причем один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

R65 означает Н, С_ххН_2хх+1;

хх означает 1, 2, 3 или 4, причем один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

или

R31 вместе с одной СН₂-группой радикала R30 образует 5-, 6- или 7-членный цикл;

или

R70 и R71, независимо друг от друга, означают Н, C_uuH_2uu+1 и COR72;

R72 означает Н, С_vvH_2vv+1;

oo, uu и vv, независимо друг от друга, означают 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

причем в группах С_ооН_2оо+1, C_uuH_2uu+1 или C_vvH_2vv+1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

или

ee и ff, независимо друг от друга, означают 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

ww означает 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

причем в группах C_eeH_2ee+1, C_wwH_2ww-1 и OC_ffH_2ff+1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

R40 и R41 означают Н, C_ttH_2tt+1 или C(NH)NH₂;

tt означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

причем в группе C_ttH_2tt+1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами и одна или несколько СН₂-групп могут быть заменены на О- или NR44;

R44 означает Н или C_ggH_2gg+1;

gg означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

причем в группе C_ggH_2gg+1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

или

R40 и R41 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный цикл;

R42 означает Н или C_hhH_2hh+1;

hh означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

причем в группе C_hhH_2hh+1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

а также их фармацевтически приемлемых солей.

Предпочтительно применение соединений формулы (I), где:

R10 означает Н или С_сН_2с+1;

с означает 1, 2, 3 или 4, причем один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

или

R1, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, означают CONR11R12 или NR11R12;

R11 и R12, независимо друг от друга, означают Н, С_еН_2е+1, C_rrH_2rr-1;

e означает 1, 2, 3 или 4;

rr означает 3, 4, 5 или 6,

причем в группах С_еН_2е+1 и С_rrH_2rr-1 один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

или

R11 и R12, независимо друг от друга, означают COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 или SO₂R14;

R14 означает C_gH_2g+1;

g означает 1, 2, 3 или 4, причем один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

или

R1, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, означают OSO₃H, SO₃H, SO₂R15, причем

R15 означает C_kH_2k+1, OC_lH_2l+1 или NR17R18;

k означает 1, 2, 3 или 4, причем один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

l означает 1, 2, 3 или 4, причем один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

m означает 1, 2, 3, 4 или 5, причем в группе C_mH_2m+1один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

R19 означает Н или C_nH_2n+1;

n означает 1, 2, 3 или 4;

причем в C_nH_2n+1 один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

или

R17 и R18 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный цикл;

R5 означает Н, С_рН_2р+1, C_ssH_2ss-1;

р означает 1, 2, 3 или 4;

ss означает 3, 4, 5 или 6,

причем в С_рН_2р+1 и C_ssH_2ss-1один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

R6 означает Н, C_sH_2s+1, OC_tH_2t+1 или OCOR22;

s и t, независимо друг от друга, означают 1, 2, 3 или 4;

причем в C_sH_2s+1 и OC_tH_2t+1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

R22 означает C_uH_2u+1;

u означает 1, 2, 3 или 4;

причем в C_uH_2u+1 один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

R7, R8 и R9, независимо друг от друга, означают OSO₃H, SO₃H или SO₂R23;

R23 означает C_nnH_2nn+1, C_mmH_2mm-1, OC_ppH_2pp+1 или NR25R26;

nn и рр, независимо друг от друга, означают 1, 2, 3, 4 или 5;

mm означает 3, 4, 5 или 6,

причем в C_nnH_2nn+1, C_mmH_2mm-1 и OC_ppH_2pp+1 один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

z означает 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

причем в C_zH_2z+1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

R27 означает Н или С_ааН_2аа+1,

аа означает 1, 2, 3 или 4;

причем в С_ааН_2аа+1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

или

R25 и R26 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный цикл,

или

R7, R8 и R9, независимо друг от друга, означают NR32COR30, NR32CSR30 или NR32SO₂R30;

R32 и R33, независимо друг от друга, означают Н или C_hH_2h+1;

сс означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

уу означает 3, 4, 5 или 6;

h означает 1, 2, 3 или 4;

NR31 означает Н, C_kkH_2kk+1, COR65 или SO₂R65;

kk означает 1, 2, 3 или 4;

причем один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

R65 означает Н, С_ххН_2хх+1;

хх означает 1, 2, 3 или 4, причем один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

или

R70 и R71, независимо друг от друга, означают Н, C_uuH_2uu+1 или COR72;

R72 означает Н, С_vvH_2vv+1;

oo, uu и vv, независимо друг от друга, означают 1, 2, 3 или 4;

причем в группах С_ооН_2оо+1, C_uuH_2uu+1 или C_vvH_2vv+1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

или

ee и ff, независимо друг от друга, означают 1, 2, 3 или 4;

ww означает 3, 4, 5 или 6;

причем в группах C_eeH_2ee+1, C_wwH_2ww-1 и OC_ffH_2ff+1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

R40 и R41 означают Н, C_ttH_2tt+1 или C(NH)NH₂;

tt означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

причем в группе C_ttH_2tt+1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

или

R42 означает Н или C_hhH_2hh+1;

hh означает 1, 2, 3 или 4;

причем в группе C_hhH_2hh+1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

а также их фармацевтически приемлемых солей.

Особенно предпочтительно применение соединений формулы (I), где:

R1, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, OH, NH₂, C_aH_2a+1, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 С-атомами, OC_bH_2b+1;

или

R1, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, означают NR11R12;

R11 и R12, независимо друг от друга, означают Н, С_еН_2е+1, C_rrH_2rr-1;

e означает 1, 2, 3 или 4;

rr означает 3, 4, 5 или 6,

причем в группах С_еН_2е+1 и С_rrH_2rr-1 один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

или

R11 и R12, независимо друг от друга, означают COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 или SO₂R14;

R14 означает C_gH_2g+1;

g означает 1, 2, 3 или 4, причем один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

или

R1, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, означают OSO₃H, SO₃H, SO₂R15;

R15 означает C_kH_2k+1 или NR17R18;

k означает 1, 2, 3 или 4, причем один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

R17 и R18, независимо друг от друга, означают Н или C_mH_2m+1;

m означает 1, 2, 3, 4 или 5, причем в группе C_mH_2m+1один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

или

R17 и R18 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный цикл;

R5 означает Н, C_pH_2p+1, C_ssH_2ss-1;

p означает 1, 2, 3 или 4;

ss означает 3, 4, 5 или 6,

причем в С_рН_2р+1 и C_ssH_2SS-1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

R6 означает Н, СН₃;

R7, R8 и R9, независимо друг от друга, означают OSO₃H, SO₃H или SO₂R23;

R23 означает C_nnH_2nn+1 или NR25R26;

nn означает 1, 2, 3, 4 или 5;

причем в C_nnH_2nn+1 один или несколько H-атомов могут быть заменены F-атомами;

z означает 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

причем в C_zH_2z+1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

R27 означает Н или С_ааН_2аа+1,

аа означает 1, 2, 3 или 4;

причем в С_ааН_2аа+1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

или

R25 и R26 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный цикл,

или

R7, R8 и R9, независимо друг от друга, означают NR32COR30, NR32CSR30 или NR32SO₂R30;

R32 и R33 означают Н, СН₃ или CF₃;

сс означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

уу означает 3, 4, 5 или 6;

R31 означает Н, метил, этил, CF₃, CH₂CF₃, ацетил, пропионил, метансульфонил или этансульфонил;

или

R7, R8 и R9, независимо друг от друга, означают H, F, Cl, OH, NH₂, C_eeH_2ee+1, C_wwH_2ww-1, OC_ffH_2ff+1, NR40R41, CONR40R41, COOR42 или OCOR42;

ee и ff, независимо друг от друга, означают 1, 2, 3 или 4;

ww означает 3, 4, 5 или 6;

причем в группах C_eeH_2ee+1, C_wwH_2ww-1 и OC_ffH_2ff+1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

R40 и R41 означают Н, C_ttH_2tt+1 или C(NH)NH₂;

tt означает 1, 2, 3 или 4;

причем в группе C_ttH_2tt+1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

или

R42 означает Н или C_hhH_2hh+1;

hh означает 1, 2, 3 или 4;

причем в группе C_hhH_2hh+1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены F-атомами;

а также их фармацевтически приемлемых солей.

В высшей степени предпочтительно применение соединений, выбираемых из группы, состоящей из

1) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамида;

2) 4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензолсульфонамида;

3) 3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензолсульфонамида;

4) 4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N,N-диметилбензолсульфонамида;

5) 4-(4-бромфенил)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

6) 4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензойной кислоты;

7) 4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N-этилбензамида;

8) 4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N-пропилбензамида;

9) 4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N-(2-диметиламиноэтил)бензамида;

10) 6,8-дихлор-2-метил-4-(4-морфолин-4-илфенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

11) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]диэтиламина;

12) 6,8-дихлор-2-метил-4-(4-пиперидин-1-илфенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

13) 6,8-дихлор-2-метил-4-(4-пирролидин-1-илфенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

14) 6,8-дихлор-2-метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

15) 6,8-дихлор-2-циклопропил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

16) 4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламина;

17) 1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-пропилкарбамида;

18) 1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилтиокарбамида;

19) 1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-этилкарбамида;

20) N-[4-(6-метансульфонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамида;

21) N-[4-(2,6,8-триметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамида;

22) N-[4-(6-бром-8-хлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамида;

23) N-[4-(8-хлор-2-метил-6-пирролидин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамида;

24) N-[4-(8-хлор-2-метил-6-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамида;

25) N-{4-[8-хлор-2-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}ацетамида;

26) N-{4-[8-хлор-6-(циклопропилметиламино)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}ацетамида;

27) 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-2-гидроксибензойной кислоты;

28) 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-2-гидрокси-N-метилбензамида;

29) 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N-этил-2-гидроксибензамида;

30) 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N-(2-диметиламиноэтил)-2-гидроксибензамида;

31) N-[5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-2-гидроксибензоил]гуанидина;

32) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамида;

33) 3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламина;

34) 2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламина;

35) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пропионамида;

36) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]бутирамида;

37) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида пентановой кислоты;

38) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]изобутирамид;

39) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-2,2-диметилпропионамида;

40) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида циклопропанкарбоновой кислоты;

41) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид циклобутанкарбоновой кислоты;

42) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида циклопентанкарбоновой кислоты;

43) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-2,2,2-трифторацетамида;

44) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 1-ацетилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

45) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]никотинамида;

46) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метансульфонамида;

47) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида этансульфокислоты;

48) N',N'-диметиламино-N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]сульфамида;

49) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пропионамида;

50) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]бутирамида;

51) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида пентановой кислоты;

52) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]изобутирамида;

53) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-2,2-диметилпропионамида;

54) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида циклопропанкарбоновой кислоты;

55) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида циклобутанкарбоновой кислоты;

56) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида циклопентанкарбоновой кислоты;

57) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-2,2,2-трифторацетамида;

58) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 1-ацетилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

59) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]никотинамида;

60) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метансульфонамида;

61) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида этансульфокислоты;

62) N',N'-диметиламино-N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]сульфамида;

63) N-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пропионамида;

64) N-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]бутирамида;

65) [2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида пентановой кислоты;

66) N-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]изобутирамида;

67) N-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-2,2-диметилпропионамида;

68) [2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида циклопропанкарбоновой кислоты;

69) [2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида циклобутанкарбоновой кислоты;

70) [2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида циклопентанкарбоновой кислоты;

71) N-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-2,2,2-трифторацетамида;

72) [2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 1-ацетилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

73) N-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метансульфонамида;

74) [2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида этансульфокислоты;

75) N',N'-диметиламино-N-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]сульфамида;

76) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-этилкарбамида;

77) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилтиокарбамида;

78) 1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-этилкарбамида;

79) 1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилтиокарбамида;

80) N-{5-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенилсульфамоил]-4-метилтиазол-2-ил}ацетамида;

81) N-{5-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенилсульфамоил]-4-метилтиазол-2-ил}ацетамида;

82) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 1,2-диметил-1Н-имидазол-4-сульфокислоты;

83) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 1,2-диметил-1Н-имидазол-4-сульфокислоты;

84) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-сульфокислоты;

85) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-сульфокислоты;

86) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 5-бромтиофен-2-сульфокислоты;

87) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 5-бромтиофен-2-сульфокислоты;

88) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-С,С,С-трифторметансульфонамида;

89) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-С,С,С-трифторметансульфонамида;

90) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 2,2,2-трифторэтансульфокислоты;

91) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 2,2,2-трифторэтансульфокислоты;

92) N-этил-N'-4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензолсульфонилкарбамида;

93) 2-хлор-5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензолсульфонамида;

94) 2-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламина;

95) 6,8-дихлор-2-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

96) 4-(8-амино-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенола;

97) 8-метокси-2-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

98) 2-(8-амино-2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенола;

99) 2-(8-амино-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенола;

100) 5-(8-амино-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-2-метоксифенола;

101) 2-метил-8-нитро-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

102) 4-(8-амино-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензол-1,2-диола;

103) 2,8-диметил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

104) 4-(3,4-дихлорфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

105) 4-(3,4-дихлорфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламина;

106) 4-(2,4-дихлорфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламина;

107) 4-(3-хлорфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламина;

108) 2,4-диметил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

109) 2-бутил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-иламина;

110) N-(2-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)ацетамида;

111) 7-хлор-2-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

112) 8-хлор-2-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

113) 2,6-диметил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

114) 6-хлор-2-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

115) 6-метокси-2-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

116) 2-этил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

117) 2-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

118) 6,8-дихлор-2-этил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

119) 4-(4-бромфенил)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

120) 2-метил-4-фенил-6,8-бистрифторметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

121) 6,8-дихлор-2-изопропил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

122) 5,8-дихлор-2-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

123) 6,8-дихлор-4-(4-фторфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

124) 6,8-дихлор-2-метил-4-п-толил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

125) 5,6-дихлор-2-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

126) 6,7-дихлор-2-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

127) 8-бром-2-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

128) 6,8-дихлор-4-(4-хлорфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

129) 6,8-дихлор-2-циклопропил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

130) 2-амино-N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамида;

131) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-2-метиламиноацетамида;

132) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-2-диметиламиноацетамида;

133) 2-амино-N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пропионамида;

134) 2-амино-N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]бутирамида;

135) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 2,6-диаминогексановой кислоты;

136) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида пирролидин-2-карбоновой кислоты;

137) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]изоникотинамида;

138) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты;

139) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

140) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 1-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

141) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 1,4-диметил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

142) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 4-нитро-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

143) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 2,5-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты;

144) 4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;

145) 4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 1-метансульфонилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

146) 4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 3,5-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;

147) 4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;

148) 4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 3-трифторметил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;

149) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-2-метиламиноацетамида;

150) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-2-диметиламиноацетамида;

151) 2-амино-N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пропионамида;

152) 2-амино-N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]бутирамида;

153) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 2,6-диаминогексановой кислоты;

154) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида пирролидин-2-карбоновой кислоты;

155) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]изоникотинамида;

156) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты;

157) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

158) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 1-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

159) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 1,4-диметил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

160) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 4-нитро-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

161) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 2,5-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты;

162) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;

163) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 1-метансульфонилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

164) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 3,5-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;

165) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;

166) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амид 3-трифторметил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;

167) 1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-этилтиокарбамида;

168) 1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-этилтиокарбамида;

169) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-этилтиокарбамида;

170) 3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,1-диметилкарбамида;

171) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты;

172) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида пиперидин-1-карбоновой кислоты;

173) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты;

174) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида пирролидин-1-карбоновой кислоты;

175) 3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,1-диэтилкарбамида;

176) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилкарбамида;

177) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-диметиламиноэтил)карбамида;

178) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(тетрагидрофуран-3-ил)карбамида;

179) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(тетрагидропиран-4-ил)карбамида;

180) 3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)карбамида;

181) 3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1-(3-диметиламинопропил)-1-метилкарбамида;

182) 3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1-(2-диметиламиноэтил)-1-метилкарбамида;

183) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(3-диметиламинопропил)карбамида;

184) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-метоксиэтил)карбамида;

185) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-пиридин-3-илкарбамида;

186) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-пиридин-4-илкарбамида;

187) [2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты;

188) 1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилкарбамида;

189) 3-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,1-диметилкарбамида;

190) 3-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,1-диэтилкарбамида;

191) [2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида пиперидин-1-карбоновой кислоты;

192) [2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты;

193) [2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида пирролидин-1-карбоновой кислоты;

194) 1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-диметиламиноэтил)карбамида;

195) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты;

196) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида пирролидин-1-карбоновой кислоты;

197) 1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилкарбамида;

198) 3-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,1-диметилкарбамида;

199) 3-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,1-диэтилкарбамида;

200) 1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-диметиламиноэтил)карбамида;

201) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида пиперидин-1-карбоновой кислоты;

202) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты;

203) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]формамида;

204) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метиламина;

205) 1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,3-диметилкарбамида;

206) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метиламида 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты;

207) 1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,3,3-триметилкарбамида;

208) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метиламида пиперидин-1-карбоновой кислоты;

209) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метиламида морфолин-4-карбоновой кислоты;

210) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метиламида пирролидин-1-карбоновой кислоты;

211) 1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-диметиламиноэтил)-1-метилкарбамида;

212) 1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3,3-диэтил-1-метилкарбамида;

213) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]формамида;

214) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метиламина;

215) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метиламида пирролидин-1-карбоновой кислоты;

216) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метиламида пиперидин-1-карбоновой кислоты;

217) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,3,3-триметилкарбамида;

218) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,3-диметилкарбамида;

219) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метиламида морфолин-4-карбоновой кислоты;

220) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метиламида 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты;

221) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-диметиламиноэтил)-1-метилкарбамида;

222) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3,3-диэтил-1-метилкарбамида;

223) 2-диметиламиноэтилового эфира [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты;

224) 2-диметиламиноэтилового эфира [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты;

225) 2-диметиламиноэтилового эфира [2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты;

226) метилового эфира [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты;

227) этилового эфира [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты;

228) изопропилового эфира [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты;

229) 2,2-диметилпропилового эфира [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты;

230) метилового эфира [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты;

231) изопропилового эфира [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты;

232) 2,2-диметилпропилового эфира [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты;

233) этилового эфира [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты;

234) (R)-N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метансульфонамида;

235) (S)-N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метансульфонамида;

236) (R)-1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-этилкарбамида;

237) (S)-1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-этилкарбамида;

238) N-[3-(6,8-дифтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамида;

239) 4-(3-бромфенил)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

240) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-гидроксиэтил)карбамида;

241) этилового эфира 3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензойной кислоты;

242) 3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензойной кислоты;

а также из их фармацевтически приемлемых солей.

В высшей степени предпочтительно применение соединений, выбираемых из группы, состоящей из

1) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамида;

2) 4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензолсульфонамида;

3) 3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензолсульфонамида;

4) 4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензойной кислоты;

5) 4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N-этилбензамида;

6) 4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N-пропилбензамида;

7) 4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N-(2-диметиламиноэтил)бензамида;

8) 6,8-дихлор-2-метил-4-(4-морфолин-4-илфенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

9) 4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламина;

10) 1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилтиокарбамида;

11) 1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-этилкарбамида;

12) N-[4-(6-бром-8-хлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамида;

13) 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-2-гидроксибензойной кислоты;

14) 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N-(2-диметиламиноэтил)-2-гидроксибензамида;

15) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамида;

16) 3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламина;

17) 2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламина;

18) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пропионамида;

19) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 1-ацетилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

20) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метансульфонамида;

21) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида этансульфокислоты;

22) N',N'-диметиламино-N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]сульфамида;

23) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пропионамида;

24) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]бутирамида;

25) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]изобутирамида;

26) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида циклопропанкарбоновой кислоты;

27) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида циклобутанкарбоновой кислоты;

28) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-2,2,2-трифторацетамида;

29) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 1-ацетилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

30) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]никотинамида;

31) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метансульфонамида;

32) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида этансульфокислоты;

33) N',N'-диметиламино-N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]сульфамида;

34) [2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида циклопропанкарбоновой кислоты;

35) [2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 1-ацетилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

36) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-этилкарбамида;

37) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилтиокарбамида;

38) 1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-этилкарбамида;

39) 1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилтиокарбамида;

40) N-{5-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенилсульфамоил]-4-метилтиазол-2-ил}ацетамида;

41) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 1,2-диметил-1Н-имидазол-4-сульфокислоты;

42) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-С,С,С-трифторметансульфонамида;

43) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-С,С,С-трифторметансульфонамида;

44) N-этил-N'-4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензолсульфонилкарбамида;

45) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-2-диметиламиноацетамида;

46) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 2,6-диаминогексановой кислоты;

47) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты;

48) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 1-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

49) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 1-метансульфонилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

50) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;

51) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-2-метиламиноацетамида;

52) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-2-диметиламиноацетамида;

53) 2-амино-N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пропионамида;

54) 2-амино-N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]бутирамида;

55) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 2,6-диаминогексановой кислоты;

56) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 1-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

57) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;

58) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 1-метансульфонилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

59) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 3,5-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;

60) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;

61) 3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,1-диметилкарбамида;

62) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты;

63) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида пиперидин-1-карбоновой кислоты;

64) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты;

65) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида пирролидин-1-карбоновой кислоты;

66) 3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,1-диэтилкарбамида;

67) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилкарбамида;

68) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-диметиламиноэтил)карбамида;

69) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(тетрагидрофуран-3-ил)карбамида;

70) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(тетрагидропиран-4-ил)карбамида;

71) 3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)карбамида;

72) 3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1-(3-диметиламинопропил)-1-метилкарбамида;

73) 3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1-(2-диметиламиноэтил)-1-метилкарбамида;

74) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(3-диметиламинопропил)карбамида;

75) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-метоксиэтил)карбамида;

76) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-пиридин-3-илкарбамида;

77) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-пиридин-4-илкарбамида;

78) [2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты;

79) 1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилкарбамида;

80) 1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-диметиламиноэтил)карбамида;

81) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты;

82) 1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилкарбамида;

83) 3-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,1-диметилкарбамида;

84) 3-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,1-диэтилкарбамида;

85) 1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-диметиламиноэтил)карбамида;

86) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты;

87) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]формамида;

88) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метиламина;

89) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]формамида;

90) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метиламина;

91) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,3,3-триметилкарбамида;

92) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,3-диметилкарбамида;

93) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метиламида морфолин-4-карбоновой кислоты;

94) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метиламида 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты;

95) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-диметиламиноэтил)-1-метилкарбамида;

96) 2-диметиламиноэтилового эфира [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты;

97) 2-диметиламиноэтилового эфира [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты;

98) 2-диметиламиноэтилового эфира [2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты;

99) метилового эфира [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты;

100) (R или S)-N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метансульфонамида;

101) (R или S)-1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-этилкарбамида;

102) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-гидроксиэтил)карбамида;

103) этилового эфира 3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензойной кислоты;

104) 3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензойной кислоты;

а также из их фармацевтически приемлемых солей.

Если соединения формулы (I) содержат один или несколько асимметрических центров, они могут находиться как в S-, так и в R-конфигурации. Соединения могут находиться в виде оптических изомеров, в виде диастереомеров, в виде рацематов или в виде их смесей.

Указанные алкильные остатки, соответственно, частично или полностью фторированные алкильные остатки могут быть как линейными, так и разветвленными. Группы С_аН_2а-1и их аналоги вплоть до С_ууН_2уy-1 означают либо соответствующие алкенилы, циклоалкилы, циклоалкилалкилы, либо алкилциклоалкилы.

К гетероарилам в особенности относятся 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил; 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил; 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил; 1- или 5-тетразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил или -5-ил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинил, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил. Далее, к ним относятся соответствующие N-оксиды этих соединений, например, 1-окси-2-, -3- или -4-пиридил.

При этом предпочтительны 5- или 6-членные гетероциклы. В особенности предпочительны имидазолил, пиразолил, пирролил, триазолил, тетразолил, тиазолил и оксазолил.

К СН₂-группам относят также концевые СН₃-группы в алкильной цепи, которые рассматриваются как СН₂-Н-группы.

Описываются также способы получения применяемых соединений.

Так, описываемые в данном случае вещества можно получать исходя из бензиламинов формулы (IV) в качестве предшественников. В свою очередь, их можно синтезировать, если они не являются коммерчески доступными, стандартными способами из соответствующих бензилхлоридов или -бромидов формулы (III):

Таким образом полученные бензиламины формулы (IV) известным специалисту образом алкилируют с помощью соответствующих замещенных альфа-бромацетофенонов формулы (V).

альфа-Бромацетофеноны формулы (V) можно получать известными из литературы способами из соответствующих ацетофенонов в качестве предшественников путем бромирования. Путем восстановления карбонильной группы в соединении формулы (VI) и последующей, катализируемой кислотой, циклизации соответствующих спиртов формулы (VII) (см. Tetrahedron Lett., 30, 5837 (1989); Org. Prep. Proced. Int., 27, 513 (1995)) известными способами можно получать тетрагидроизохинолины формулы (I).

В случае R6, не означающего Н, желательные соединения формулы (I) можно получать, например, из иодидов формулы (VIII) путем реакции обмена галоген-металл и последующего нуклеофильного воздействия промежуточного литийорганического соединения на карбонильную группу (см. Chem. Pharm. Bull., 43, 1543 (1995)).

Синтезированные при этом третичные спирты известными способами можно переводить в другие производные.

Для получения разветвленных алкильных аналогов формулы (I) соответствующие эфиры дифенилуксусной кислоты формулы (Х) известными способами алкилируют в альфа-положение. Желательные продукты формулы (XI) стандартными способами можно переводить в соответствующие амиды формулы (XII), которые согласно реакции, аналогичной реакции Pictet-Spengler, превращаются в желательные тетрагидроизохинолины формулы (I) (см. Tetrahedron, 43, 439 (1987); Chem. Pharm. Bull., 33, 340 (1985)).

В описаниях заявок WO 01/32624 и WO 01/32625 описываются соединения типа (I) в качестве ингибиторов повторного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина. Однако в этих патентных заявках защищаются исключительно соединения, в которых R1 и R2 могут означать только Н. В случае предлагаемых согласно изобретению соединений, однако, указывается, что по меньшей мере R2 не означает Н. Далее, с помощью одного из предлагаемых согласно изобретению соединений не смогли обнаружить никаких ингибиторных свойств в отношении описанных рецепторов, так что описанные соединения как структурно, так и по своим фармакологическим свойствам отчетливо отличаются от описанных в указанных патентных заявках соединений.

Далее, соединения типа (I) согласно описанию заявки ЕР 1113007 описываются в качестве агонистов и антагонистов эстрогена. Обнаружено, что предлагаемые согласно изобретению соединения не проявляют активности в отношении указанных рецепторов, так что следствием структурного отличия предлагаемых согласно изобретению соединений являются отчетливо другие фармакологические свойства.

Показано, что соединения формулы (I) представляют собой исключительные ингибиторы натрий-водородного обмена (NHE), в особенности натрий-водородного обмена подтипа 3 (NHE3).

Благодаря этим свойствам соединения пригодны для лечения заболеваний, обусловленных кислородной недостаточностью. Вследствие своих фармакологических свойств соединения исключительно пригодны в качестве антиаритмических лекарственных средств с кардиозащитным компонентом для профилактики и лечения инфаркта, а также для лечения стенокардии, причем они профилактически ингибируют или сильно уменьшают патофизиологические процессы при возникновении ишемически индуцированных повреждений, в особенности в случае возникновения ишемически индуцированных сердечных аритмий. Из-за своих защищающих воздействий в отношении патологических и ишемических состояний используемые согласно изобретению соединения формулы (I), вследствие ингибирования клеточного механизма Na⁺/H⁺-обмена, можно применять в качестве лекарственных средств для лечения всех острых и хронических, вызванных ишемией повреждений или индуцированных за счет этого первичных или вторичных заболеваний. Это относится к их применению в качестве лекарственных средств в случае оперативных вмешательств, например, при трансплантациях органов, причем соединения можно применять как для защиты органов у донора до и во время изъятия, для защиты изъятых органов, например, при обработке с помощью физиологических растворов электролита или в случае их хранения в них, так и при перенесении в организм реципиента. Соединения также являются ценными, протективно действующими лекарственными средствами при ангиопластических оперативных вмешательствах, например, в случае сердца, а также в случае периферических сосудов. Благодаря их протективному воздействию в отношении ишемически индуцируемых повреждений, соединения также пригодны в качестве лекарственных средств для лечения ишемий нервной системы, в особенности центральной нервной системы, например для лечения инсульта или отека мозга. Сверх того, применяемые согласно изобретению соединения формулы (I) также пригодны для лечения различных форм шока, как, например, аллергического, кардиогенного, гиповолемического и бактериального шока.

Далее, соединения индуцируют улучшение дыхательного импульса, и поэтому их используют для лечения состояний дыхательной системы в случае следующих клинических состояний и заболеваний: нарушенный центральный дыхательный импульс (например, центральная остановка дыхания во сне, внезапная смерть ребенка, послеоперационная гипоксия), мышечно-обусловленные нарушения дыхания, нарушения дыхания после длительной искусственной вентиляции легких, нарушения дыхания при адаптации к высокогорью, обструктивная и смешанная форма остановки дыхания во сне, острые и хронические заболевания легких с гипоксией и гиперкапнией. Дополнительно соединения повышают мышечный тонус верхних дыхательных путей, так что подавляется храп.

Комбинация NHE-ингибитора с ингибитором карбоангидразы (как, например, ацетазоламид), причем последний приводит к метаболическому ацидозу и уже за счет этого повышает дыхательную деятельность, является предпочтительной благодаря усиленному воздействию и уменьшенному введению биологически активного вещества.

Показано, что применяемые согласно изобретению соединения обладают умеренным слабительным действием и вследствие этого их можно применять в качестве слабительных средств или при угрожающем запоре, причем особенно предпочтительным является предотвращение ишемических повреждений, вызванных обтурациями в области кишечника.

Далее, появляется возможность для предотвращения образования желчных камней.

Сверх того, применяемые согласно изобретению соединения формулы (I) отличаются сильным ингибирующим действием в отношении пролиферации клеток, например пролиферации фибробластов и пролиферации гладкомышечных клеток. Поэтому соединения формулы (I) рассматриваются в качестве ценных терапевтических средств в случае заболеваний, при которых клеточная пролиферация является первичной или вторичной причиной, и вследствие этого их можно применять в качестве антиатеросклеротических средств, средств против диабетических поздних осложнений, раковых заболеваний, фиброзных заболеваний, как фиброз легких, фиброз печени или фиброз почек, гипертоний и гиперплазий органов, в особенности при гиперплазии простаты или гипертрофии простаты.

Применяемые согласно изобретению соединения являются эффективными ингибиторами клеточного натрий-протонного антипорта (Na/H-обмен), который в случае многочисленных заболеваний (эссенциальной гипертонии, атеросклероза, диабета и т.д.) повышен в клетках, доступных для измерений, как, например, в эритроцитах, тромбоцитах или лейкоцитах. Применяемые согласно изобретению соединения поэтому пригодны в качестве исключительных и простых научных средств, например, в качестве диагностических средств для определения и распознавания определенных форм гипертонии, а также атеросклероза, диабета, пролиферативных заболеваний и т.д. Сверх того, соединения формулы (I) пригодны для превентивной терапии для предотвращения генеза высокого кровяного давления, например эссенциальной гипертонии.

Кроме того, обнаружено, что NHE-ингибиторы оказывают благоприятное влияние на сывороточные липопротеины. Общеизвестно, что для возникновения атеросклеротических изменений сосудов, в особенности коронарной болезни сердца, существенным фактором риска являются слишком высокие концентрации липопротеинов в крови, так называемые гиперлипопротеинемии. Для профилактики и регрессии атеросклеротических изменений чрезвычайное значение придают снижению повышенного содержания сывороточных липопротеинов. Применяемые согласно изобретению соединения поэтому можно использовать для профилактики и регрессии атеросклеротических изменений, поскольку они исключают каузальный фактор риска. За счет этой защиты сосудов в отношении синдрома эндотелиальной дисфункции соединения формулы (I) являются ценными лекарственными средствами для профилактики и лечения коронарных спазмов сосудов, атерогенеза и атеросклероза, левожелудочковой гипертрофии и расширенной кардиомиопатии, и тромботических заболеваний.

Указанные соединения поэтому преимущественно находят применение для получения лекарственного средства для профилактики и лечения остановок дыхания во сне и мышечно-обусловленных нарушений дыхания; для получения лекарственного средства для профилактики и лечения храпа; для получения лекарственного средства для снижения кровяного давления; для получения лекарственного средства для профилактики и лечения заболеваний, которые провоцируются ишемией и реперфузией центральных и периферических органов, как острая почечная недостаточностть, инсульт, эндогенные шоковые состояния, заболевания кишечника и т.д.; для получения лекарственного средства для лечения диабетических поздних повреждений и хронических заболеваний почек, в особенности любых воспалений почек (нефритов), связанных с повышенным выделением протеина/альбумина; для получения лекарственного средства для лечения поражения эктопаразитами в медицине человека и ветеринарии; для получения лекарственного средства для лечения указанных болезней в сочетании со снижающими кровяное давление веществами, предпочтительно с ингибиторами ангиотензинконвертирующих ферментов (АСЕ), с диуретиками и салуретиками, как фуросемид, гидрохлоротиазид, антагонисты псевдоальдостерона и антагонисты альдостерона; с модуляторами рецептора аденозина, в особенности с активаторами рецептора аденозина (А2-агонисты); и с антагонистами рецептора ангиотензина.

Согласно изобретению предлагается введение ингибиторов натрий-протонного обмена формулы (I) в качестве нового рода лекарственных средств для снижения повышенного уровня липидов в крови, а также комбинация ингибиторов натрий-протонного обмена со снижающими кровяное давление и/или гиполипидемически действующими лекарственными средствами.

Содержащие соединение формулы (I) лекарственные средства при этом можно вводить орально, парентерально, внутривенно, ректально, трансдермально или путем ингаляции, причем предпочтительное введение зависит от соответствующей клинической картины заболевания. Соединения формулы (I) при этом можно применять индивидуально или вместе с галеновыми вспомогательными веществами, как в ветеринарии, так и в медицине человека.

Какие вспомогательные вещества пригодны для желаемой готовой формы лекарственного средства, специалисту известно на основании его специальных знаний. Наряду с растворителями, гелеобразователями, основами суппозиториев, вспомогательными веществами для получения таблеток и другими носителями биологически активных веществ можно применять, например, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, антивспениватели, корригирующие вкус вещества, консерванты, способствующие растворению вещества или красители.

Для оральной формы применения активные вещества смешивают с пригодными добавками, как носители, стабилизаторы или инертные разбавители, и обычными способами доводят до пригодных форм введения, таких как таблетки, драже, разъемные капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертных носителей можно применять, например, гуммиарабик, магнезию, карбонат магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкозу или крахмал, в особенности кукурузный крахмал. При этом приготовление препарата можно осуществлять как в виде сухого, так и в виде мокрого гранулята. В качестве масляных носителей или растворителей используют, например, растительные или животные масла, такие как подсолнечное масло или рыбий жир.

Для подкожного или внутривенного введения активные соединения, в желательном случае, вместе с обычными для этой цели веществами, такие как способствующие растворению вещества, эмульгаторы или другие вспомогательные вещества, доводят до формы раствора, суспензии или эмульсии. В качестве растворителей используют, например, воду, физиологический раствор хлорида натрия или спирты, как, например, этанол, пропанол, глицерин, а также растворы сахаров, как растворы глюкозы или маннита, или также смесь различных указанных растворителей.

В качестве фармацевтической композиции для применения в форме аэрозолей или спреев пригодны, например, растворы, суспензии или эмульсии биологически активного вещества формулы (I) в фармацевтически приемлемом растворителе, в особенности таком, как этанол или вода, или смеси таких растворителей.

Композиция, при необходимости, может также содержать другие фармацевтические вспомогательные вещества, как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, а также пропеллент. Такая композиция содержит биологически активное вещество в концентрации обычно от примерно 0,1 до 10 мас.% в особенности от примерно 0,3 до 3 мас.%.

Дозировка вводимого биологически активного вещества формулы (I) и частота приема зависят от силы и продолжительности действия используемых соединений; кроме того, от рода и интенсивности излечиваемой болезни, а также от пола, возраста, массы и индивидуальной чувствительности подвергаемого лечению млекопитающего.

В среднем, суточная доза соединения формулы (I) при массе пациента примерно 75 кг составляет по меньшей мере 0,001 мг/кг, предпочтительно 0,01 мг/кг, вплоть до самое большее 10 мг/кг, предпочтительно 1 мг/кг массы тела. При острых вспышках болезни, например, непосредственно после перенесенного инфаркта миокарда, могут быть необходимы еще более высокие и, прежде всего, более частые дозировки, например, вплоть до 4-разовых доз в сутки. В особенности при внутривенном введении, например, в случае пациента с инфарктом в отделении интенсивной терапии, могут требоваться вплоть до 200 мг в сутки.

Описания опытов и примеры:

Список используемых сокращений:

R_tВремя удерживанияТФУК (TFA) Трифторуксусная кислотаВЭЖХВысокоэффективная жидкостная хроматографияЭкв.ЭквивалентLCMSЖидкостная хроматография с масс-спектрометриейМС (MS) Масс-спектрометрияCIХимическая ионизацияES, ESI Ионизация электронным распылениемТГФ (THF) ТетрагидрофуранTOTUО-[(этоксикарбонил)цианометиленамино]-N,N,N',N'-тетраметилуронийтетрафторборатДМСО (DMSO) ДиметилсульфоксидАбс.АбсолютныйZers. РазложениеДМФА (DMF) Диметилформамид

Общая часть

Указанные ниже времена удерживания (R_t) относятся к LCMS-измерениям со следующими параметрами:

Способ А:

неподвижная фаза:Merck Purospher; 3 микрона; 2×55 ммподвижная фаза:95% Н₂О (0,05% ТФУК) → 95% ацетонитрил; 4 мин; 95% ацетонитрил; 1,5 мин → 5% ацетонитрил; 1 мин; 0,5 мл/мин; 30°С

Способ В:

неподвижная фаза:Merck Purospher; 3 микрона; 2×55 ммподвижная фаза:0 мин 90% Н₂О (0,05% ТФУК); 2,5 мин - 95% ацетонитрил; 95% ацетонитрил вплоть до 3,3 мин; 10% ацетонитрил 3,4 мин; 1 мл/мин

Способ В1:

неподвижная фаза:YMC, J'sphere ODS H80; 4 микрона; 2×20 ммподвижная фаза0 мин 90% Н₂О (0,05% ТФУК); 1,9 мин - 95% ацетонитрил; 95% ацетонитрил вплоть до 2,4 мин; 10% ацетонитрил 2,45 мин; 1 мл/мин

Способ С:

неподвижная фазаMerck LiChroCart 55-2 Purosper STAR RP 18eподвижная фазарастворитель А: ацетонитрил/вода 90:10+ 0,5% НСООН
растворитель В: ацетонитрил/вода 10:90+0,5% НСООНрасход:0,75 мл/мин время (мин)растворитель В [%] 0,0095,0 0,5095,0 1,755,0 4,255,0 4,5095,0 5,0095,0время остановки:6,20 мин температура:40°С

Способ D

неподвижная фазаMerck RP18 Purospher Star, 55×2 мм, размер зерен 3 микронаподвижная фазарастворитель А: ацетонитрил+ 0,08% НСООН
растворитель В: вода + 0,1% НСООН расход:0,45 мл/мин время (мин)растворитель В [%] 095 55 75 895 95температура:комнатная температура

Пример 1

N-[4-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-

4-ил)фенил]ацетамид

Промежуточный продукт 1: 2,4-дихлорбензилметиламин

Получают известными из литературы способами (J. Med. Chem., 27, 1111 (1984)).

Промежуточный продукт 2: N-[4-(2-бромацетил)фенил]ацетамид

Синтезируют известным специалисту способом путем бромирования N-(4-ацетилфенил)ацетамида.

Исходное соединение (0,256 моль) вносят в 300 мл уксусной кислоты и при температуре 60°С прикапывают раствор 39,9 г (1,0 экв.) брома в 60 мл уксусной кислоты. Спустя 1,5 часа оставляют охлаждаться до комнатной температуры и реакционную смесь вносят в 1 л воды со льдом. Осадок отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушивают, причем выделяют 60 г указанного в заголовке соединения (т.пл.: 192°С).

Промежуточный продукт 3: N-{4-[2-(2,4-дихлорбензиламино)ацетил]фенил}ацетамид

37,1 г (0,195 моль) промежуточного продукта 1 вносят в 400 мл диоксана и смешивают с раствором из 60 г (0,234 моль) промежуточного продукта 2 в 600 мл диоксана. Добавляют 134 мл триэтиламина и перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре. После выдерживания в течение ночи осадок отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают этилацетатом, промывают раствором NaHCO₃ и Н₂О, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Образующийся при этом маслянистый остаток растирают со смесью этилацетата и диэтилового эфира, причем получают 36 г промежуточного продукта 3 в форме кристаллического твердого вещества (т.пл.: 115-117°С).

Промежуточный продукт 4: N-{4-[2-(2,4-дихлорбензиламино)-1-гидроксиэтил]фенил}ацетамид

36 г (0,099 моль) промежуточного продукта 3 растворяют в 500 мл метанола и при температуре 0°С смешивают с 7,8 г (2 экв.) боргидрида натрия. Дополнительно перемешивают еще в течение 30 минут при температуре 0°С и в течение следующего часа при комнатной температуре. Для обработки, реакционную смесь концентрируют и остаток распределяют между 1н. HCl и этилацетатом. Водную фазу отделяют, устанавливают значение рН 9 и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют. Таким образом полученный сырой продукт без дальнейшей очистки можно далее подвергать превращению.

N-[4-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамид

20 г (0,054 моль) промежуточного соединения 4 растворяют в 250 мл дихлорметана и при температуре 0°С по каплям смешивают с 250 мл концентрированной H₂SO₄. Перемешивают в течение 2 часов при температуре 0°С и в течение 1 часа при комнатной температуре. Для обработки, реакционную смесь вносят в воду со льдом и осадок отфильтровывают в вакууме. Путем высушивания органической фазы и концентрирования получают сырой продукт, который растирают с диизопропиловым эфиром, причем выделяют 11,7 г указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества (т.пл.: 205-206°С).

1а: N-[4-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамидгидрохлорид

Образец (100 мг) указанного в заголовке соединения из примера 1 суспендируют в 10 мл 2н. HCl и смешивают с таким количеством тетрагидрофурана, чтобы образовался прозрачный раствор. Концентрируют в вакууме, остаток растирают с диэтиловым эфиром и отфильтровывают в вакууме, после чего получают указанное в заголовке соединение в виде кристаллического твердого вещества (R_t=3,807 мин (способ А); т.пл.: 125°С при разложении).

Пример 2

2а: (+)-4-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензолсульфонамидгидрохлорид

2b: (+)-3-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензолсульфонамидгидрохлорид

2с: (-)-4-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензолсульфонамидацетат

2d: (-)-3-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензолсульфонамидацетат

2а/2с2b/2d

Промежуточный продукт 1: 2,4-дихлорбензилметиламин

Получают известными из литературы способами (J. Med. Chem., 27, 1111 (1984)).

Промежуточный продукт 2: 2-[(2,4-дихлорбензил)метиламино]-1-фенилэтанон

Промежуточный продукт 1 вводят во взаимодействие с 2-бром-1-фенилэтаноном согласно описанной в примере 1, для промежуточного продукта 3 методике. Обработка аналогичным образом и очистка на силикагеле приводят к целевому продукту алкилирования с хорошим выходом в виде желтоватого масла (R_t=4,188 мин (способ А); МС (CI⁺)=308,2/310,2).

Промежуточный продукт 3: 2-[(2,4-дихлорбензил)метиламино]-1-фенилэтанол

Промежуточный продукт 2, согласно описанной в примере 1 для промежуточного продукта 4 методике, восстанавливают с помощью боргидрида натрия. После того, как контроль за протеканием реакции показывает полное превращение, концентрируют и остаток обрабатывают этилацетатом. Промывают два раза водой, сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют. Полученный с количествнным выходом сырой продукт без дальнейшей очистки можно далее подвергать превращению (R_t=4,149 мин (способ А); МС (CI⁺)=310,2/312,2).

Промежуточный продукт 4: 6,8-дихлор-2-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

20 г (64,5 ммоль) промежуточного продукта 3 растворяют в 55 мл дихлорметана и охлаждают до температуры 0°С. Этот раствор прикапывают к 55 мл предварительно охлажденной концентрированной H₂SO₄ и после этого перемешивают в течение двух часов при комнатной температуре. Для обработки, помещают на лед и сильно подщелачивают с помощью 6н. раствора NaOH. Экстрагируют три раза дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют. Маслянистый сырой продукт очищают на силикагеле, причем получают промежуточный продукт 4 с выходом 53% (R_t=4,444 мин (способ А); МС (CI⁺)=292,2/294,2).

4а: (-)-6,8-Дихлор-2-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинтрифторацетат

4b: (+)-6,8-Дихлор-2-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинтрифторацетат

Промежуточный продукт 4 разделяют на хиральной фазе посредством ВЭЖХ на оба энантиомера.

Колонка с хиральной фазой Chiralpak OD, 250×4,6 см;

растворитель: н-гептан/изопропанол 7:3+0,1 ТФУК;

объемная скорость потока: 1 мл/мин;

R_t ((-)-энантиомер/4а)=9,340 мин;

R_t ((+)-энантиомер/4b)=20,327 мин.

2а: (+)-4-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензолсульфонамидгидрохлорид

2b: (+)-3-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензолсульфонамидгидрохлорид

Суспензию 500 мг (1,7 ммоль) промежуточного продукта 4а в 10 мл дихлорметана при температуре 0°С вносят в 1,2 мл хлорсульфокислоты. Перемешивают в течение 1 часа при температуре 0°С и в течение следующего часа при комнатной температуре. Добавляют 5 мл хлорсульфокислоты и перемешивают еще в течение часа при комнатной температуре. Для обработки, помещают на лед и с помощью NaHCO₃ устанавливают значение рН 8. Экстрагируют три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют. Таким образом полученный сырой продукт в 20 мл концентрированного раствора NH₃ нагревают при температуре 90°С в течение трех часов. После полной конверсии реакционный раствор концентрируют и остаток распределяют между водой и этилацетатом. Органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют еще раз этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Последующей хроматографией на силикагеле получают 335 мг смеси соединений примеров 2а и 2b в виде желтоватого аморфного твердого вещества. Путем дальнейшей очистки посредством препаративной ВЭЖХ получают 212 мг указанного в заголовке пара-замещенного соединения 2а, а также 58 мг мета-изомера 2b.

Условия препаративной ВЭЖХ:

колонка с хиральной фазой Chiralpak AS, 250×4,6 мм;

растворитель: н-гептан/этанол/метанол/ацетонитрил в соотношении 20:1,5:0,5:0,5;

объемная скорость потока: 1 мл/мин;

R_t (основная фракция) = 14,145 мин (→2а);

R_t (побочная фракция) = 11,623 мин (→2b).

Обе фракции растворяют в смесях метанола и 2н. HCl и подвергают сушке вымораживанием, причем указанные в заголовке соединения 2а и 2b можно получать в виде кристаллических твердых веществ.

(R_t(2a)=3,630 мин (способ А); МС(2а),(ES⁺)=371,3/373,3 (М⁺+Н)/412,3/414,3 (М⁺+СН₃CN); R_t(2b)=3,668 мин (способ А); МС(2b),(ES⁺)=371,3/373,3 (М⁺+Н)/412,3/414,3 (М⁺+СН₃CN)).

2с: (-)-4-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензолсульфонамидацетат

2d: (-)-3-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензолсульфонамидацетат

Синтез указанного в заголовке соединения осуществляют по описанной в случае 2а/2b методике, причем в качестве исходного соединения используют промежуточный продукт 4b. Очистку и отделение от целевого мета-изомера осуществляют в следующих условиях:

колонка с хиральной фазой Chiralpak AS, 250×4,6/12 мм;

растворитель: ацетонитрил;

объемная скорость потока: 1 мл/мин;

R_t (основная фракция) = 4,394 мин (→2с);

R_t (побочная фракция) = 4,130 мин (→2d).

Очищенные продукты обрабатывают 10%-ным раствором уксусной кислоты и подвергают сушке вымораживанием, причем получают целевые ацетаты в виде слегка желтоватых твердых веществ. (R_t(2c)=3,656 мин (способ А); МС(ES⁺)=371,1/373,1 (М⁺+Н)/412,1/414,1 (М⁺+СН₃CN); R_t(2d)=1,562 мин (способ В); МС(ES⁺)=371,1/373,1 (М⁺+Н)/412,1/414,1 (М⁺+СН₃CN)).

Пример 3

4-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N,N-диметилбензолсульфонамидгидрохлорид

В 6,6 мл хлорсульфокислоты порциями вносят 6,8-дихлор-2-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (промежуточный продукт 4, пример 2). Затем перемешивают в течение часа при температуре 40°С. После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и смешивают со смесью воды и льда. Выпавший при этом осадок отфильтровывают в вакууме и обрабатывают этилацетатом, полученную этилацетатную фазу после промывки насыщенным раствором хлорида натрия сушат над сульфатом магния. Путем последующего концентрирования получают 4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензолсульфонилхлорид в виде твердого сырого продукта, часть которого (150 мг) порциями вносят непосредственно в охлажденный до температуры 10°С раствор диметиламина (5 мл; примерно 40%-ный в воде). Образовавшуюся суспензию затем перемешивают при этой температуре в течение 1,5 часов. После этого смешивают с водой и льдом, экстрагируют три раза этилацетатом, объединенные этилацетатные фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. Остаток обрабатывают водой, смешивают с 2н. HCl и подвергают сушке вымораживанием. Таким образом полученный сырой продукт затем очищают путем препаративной ВЭЖХ.

Условия:

неподвижная фаза: Merck Purospher RP18 (10 мкМ), 250×25 мм;

подвижная фаза: 90% Н₂О (0,05% ТФУК) → 90% ацетонитрил; 40 мин; объемная скорость потока: 25 мл/мин.

Содержащие продукт фракции объединяют, ацетонитрил удаляют в роторном испарителе, водную фазу промывают насыщенным раствором карбоната калия и затем экстрагируют три раза этилацетатом. Объединенные этилацетатные фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток обрабатывают водой, смешивают с 2н. HCl и подвергают сушке вымораживанием. Получают 80 мг светлого твердого вещества, примерно на 80% состоящего из целевого соединения наряду с примерно 20% региоизомера (R_t=4,000 мин (способ А); МС(CI⁺)=399,1).

Пример 4

4а: 4-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-бензолсульфонамидгидрохлорид

Промежуточный продукт 1: 4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензолсульфонилхлорид

При температуре 0°С 1 ммоль 6,8-дихлор-2-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (промежуточный продукт 4, пример 2) вносят в 1 мл хлорсульфокислоты и перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Для обработки, реакционную смесь помещают на лед, с помощью 1н. раствора NaOH устанавливают значение рН 7-8 и экстрагируют два раза этилацетатом. Объединенные этилацетатные фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют в роторном испарителе. Таким образом полученный сырой продукт без дальнейшей очистки далее подвергают превращению.

Промежуточный продукт 2: 4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензолсульфонамид

319 мг промежуточного продукта 1 суспендируют в 6 мл 25%-ного раствора аммиака и нагревают до температуры 90°С. Спустя 3 часа разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу отделяют и сушат над сульфатом натрия, причем получают 165 мг указанного в заголовке соединения.

4-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-бензолсульфонамидгидрохлорид

145 мг промежуточного продукта 2 суспендируют в 15 мл диэтилового эфира и смешивают с 1 мл раствора HCl в диэтиловом эфире. После перемешивания в течение 30 минут при комнатной температуре осадок отфильтровывают в вакууме и высушивают, при этом получают 136 мг гидрохлорида в виде желтоватого твердого вещества.

4b: 4-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензолсульфонамидацетат

255 мг промежуточного продукта 2, пример 8, смешивают с 5 мл ледяной уксусной кислоты и добавляют 50 мл воды. После отфильтровывания труднорастворимых составных частей подвергают сушке вымораживанием, при этом получают 250 мг указанного в заголовке соединения.

Пример 5

4-(4-Бромфенил)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолингидрохлорид

Промежуточный продукт 1: 1-(4-бромфенил)-1-[(2,4-дихлорбензил)метиламино]этанон

(2,4-Дихлорбензил)метиламин (см. пример 1, промежуточный продукт 1) и 2-бром-1-(4-бромфенил)этанон вводят во взаимодействие аналогично описанной в примере 1 для промежуточного продукта 3 методике. После аналогичной обработки и хроматографии на силикагеле может быть выделен продукт алкилирования с 69%-ным выходом.

Промежуточный продукт 2: 1-(4-бромфенил)-2-[(2,4-дихлорбензил)метиламино]этанол

Аналогично описанной в примере 1 для промежуточного продукта 4 методике промежуточный продукт 1 с помощью 2 эквивалентов NaBH₄ восстанавливают до соответствующего спирта, который можно выделять с выходом 86%.

Промежуточный продукт 3: 4-(4-бромфенил)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

5,45 г (14,0 ммоль) 1-(4-бромфенил)-2-[(2,4-дихлорбензил)-метиламино]этанола вносят в 15 мл дихлорметана и при температуре 0°С смешивают с 15 мл концентрированной H₂SO₄. После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре реакционную смесь помещают на лед и подщелачивают с помощью 6н. раствора NaOH. Экстрагируют три раза дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют. Для дальнейшей очистки остаток хроматографируют на силикагеле, при этом получают 2,6 г указанного в заголовке соединения в виде желтоватого масла.

4-(4-Бромфенил)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолингидрохлорид

300 мг 4-(4-Бромфенил)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в 2н. HCl перемешивают при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают в вакууме и высушивают.

Пример 6

4-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензойная кислота

5,57 г (15 ммоль) 4-(4-Бромфенил)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (пример 5, промежуточный продукт 3) растворяют в 150 мл смеси абсолютного диметилформамида и бензола (в соотношении 1:1). После дегазации раствора в атмосфере аргона добавляют 1,18 г (4,5 ммоль) трифенилфосфина и 1,17 г (9 ммоль) Са(НСО₃)₂. После новой продувки аргоном добавляют 867 мг (0,75 ммоль) Pd[P(C₆H₅)₃]₄ и в раствор вводят монооксид углерода. Перемешивают при температуре 120°С. Спустя шесть часов при температуре 120°С и выдерживания в течение ночи в атмосфере аргона добавляют еще раз 867 мг (0,75 ммоль) Pd[P(C₆H₅)₃]₄ и перемешивают следующие восемь часов при температуре 120°С и в раствор вводят монооксид углерода. После нового выдерживания в течение ночи добавляют 135 мг PdCl₂ и в тех же условиях оставляют реагировать. Для обработки, растворитель удаляют в вакууме и остаток обрабатывают этилацетатом. Экстрагируют три раза с помощью 2н. раствора NaOH. В объединенных водных фазах с помощью 6н. HCl устанавливают значение рН 6 и экстрагируют три раза этилацетатом. Органические фазы сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют. Остаток очищают на силикагеле с помощью смеси дихлорметана и метанола, при этом получают 420 мг указанного в заголовке соединения (R_t=4,025 мин (способ А); МС(CI⁺)=336,1/338,1).

Пример 7

4-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N-этилбензамидтрифторацетат

146 мг (0,43 ммоль) 4-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензойной кислоты (см. пример 6) растворяют в 5 мл диметилформамида и смешивают с 1,0 эквивалентом триэтиламина. При температуре 0°С добавляют раствор 141 мг (0,43 ммоль) TOTU в 3 мл диметилформамида. Перемешивают в течение 30 минут при температуре 0°С, а также в течение 30 минут при комнатной температуре. Этот раствор затем при 0°С добавляют к раствору из 0,28 мл 2М раствора этиламина и 0,06 мл (0,043 ммоль) триэтиламина в 5 мл диметилформамида и реакционную смесь перемешивают в течение трех часов при комнатной температуре. Для обработки, растворитель отгоняют в вакууме, остаток обрабатывают этилацетатом и промывают два раза 1н. раствором КОН, а также один раз водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Для дальнейшей очистки осуществляют хроматографию на силикагеле (дихлорметан/метанол в соотношении 95:5). Путем дальнейшей очистки посредством препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота) получают целевой амид карбоновой кислоты в виде трифторацетата. (R_t=4,169 мин (способ А); МС(CI⁺)=363,3/365,3).

Пример 8

4-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N-пропилбензамидтрифторацетат

Исходя из н-пропиламина и 4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензойной кислоты (см. пример 6) можно получать указанное в заголовке соединение по описанной в примере 7 методике (R_t=1,881 мин (способ В); МС(CI⁺)=377,3/379,3).

Пример 9

4-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N-(2-диметиламиноэтил)бензамидтрифторацетат

Получают аналогично методике примера 7, исходя из соединения примера 6 и N1,N1-диметилэтан-1,2-диамина, путем опосредованной TOTU реакции сочетания (R_t=1,449 мин (способ В); МС(CI⁺)=406,3/408,3).

Пример 10

6,8-Дихлор-2-метил-4-(4-морфолин-4-илфенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинтрифторацетат

456 мг (1,4 ммоль) Cs₂CO₃, 6,75 мг (0,03 ммоль) ацетата палладия, а также 28 мг (0,045 ммоль) 2,2-бис(дифенилфосфино)-1,1-бинафтила вносят в 5 мл абсолютного толуола. В атмосфере аргона добавляют раствор 0,104 мл (1,2 ммоль) морфолина в 2,5 мл абсолютного диметилформамида, а также раствор 371 мг (1,0 ммоль) 4-(4-бромфенил)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в 2,5 мл абсолютного толуола и перемешивают в течение 9 часов при температуре 100°С. Для обработки, удаляют растворитель, остаток обрабатывают дихлорметаном и отфильтровывают от нерастворимой части. После концентрирования фильтрата путем хроматографии выделенного остатка на силикагеле (дихлорметан/метанол в соотношении 95:5) получают 350 мг целевого производного морфолина. После дальнейшей очистки путем препаративной ВЭЖХ можно выделять 160 мг соответствующего трифторацетата в виде бесцветного твердого вещества.

Пример 11

4-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-диэтиламинтрифторацетат

Исходя из диэтиламина и 4-(4-бромфенил)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетраизохинолина (пример 5, промежуточный продукт 3) следуют аналогично описанной в примере 10 методике. Продолжительность реакции составляет 2 дня при температуре 100°С, используют трехкратное количество палладиевого катализатора и фосфинового лиганда. Путем препаративной ВЭЖХ может быть выделен целевой трифторацетат в виде бесцветного твердого вещества.

Пример 12

6,8-Дихлор-2-метил-4-(4-пиперидин-1-илфенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинтрифторацетат

Аналогично описанной в примере 10 методике, целевое пиперидиновое производное можно получать исходя из пиперидина и 4-(4-бромфенил)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (пример 5, промежуточный продукт 3).

Пример 13

6,8-Дихлор-2-метил-4-(4-пирролидин-4-илфенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолингидрохлорид

Реакцию осуществляют по аналогии с описанной в примере 10 методикой исходя из пирролидина и 4-(4-бромфенил)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (пример 5, промежуточный продукт 3). После хроматографической очистки полученный продукт обрабатывают смесью диметилсульфоксида и ацетонитрила, причем выпадает осадок, который отфильтровывают, растворяют в 2н. HCl и подвергают сушке вымораживанием, при этом получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества.

Пример 14

6,8-Дихлор-2-метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинтрифторацетат

Путем введения во взаимодействие N-метилпиперазина и 4-(4-бромфенил)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (пример 5, промежуточный продукт 3) согласно описанной в примере 10 методике получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества.

Пример 15

6,8-Дихлор-2-циклопропил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинтрифторацетат

Промежуточный продукт 1: циклопропил-(2,4-дихлорбензил)амин

5,25 г (30 ммоль) 2,4-дихлорбензальдегида вносят в 140 мл метанола и при комнатной температуре добавляют раствор 1,71 г (30 ммоль) циклопропиламина. Перемешивают при комнатной температуре в течение 40 минут и после этого порциями смешивают с 1,42 г (37,5 ммоль) NaBH₄. После выдерживания в течение ночи растворитель удаляют и остаток обрабатывают с помощью 2н. HCl. Экстрагируют два раза этилацетатом. Водную фазу подщелачивают с помощью NaOH и снова экстрагируют два раза этилацетатом. Органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют. Таким образом полученный сырой продукт в виде слегка желтоватого масла без дальнейшей очистки можно далее подвергать превращению.

Промежуточный продукт 2: 2-[циклопропил-(2,4-дихлорбензил)амино]-1-фенилэтанон

Промежуточный продукт 1 в присутствии триэтиламина в диоксане вводят во взаимодействие с альфа-бромацетофеноном согласно описанной в примере 1 для промежуточного продукта 3 методике. Для обработки, растворитель отгоняют и остаток обрабатывают этилацетатом. Промывают два раза водой и два раза с помощью 2н. HCl, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Таким образом полученный сырой продукт без дальнейшей очистки можно далее подвергать превращению.

Промежуточный продукт 3: 2-[циклопропил-(2,4-дихлорбензил)амино]-1-фенилэтанол

Промежуточный продукт 2, аналогично описанной в примере 1 для промежуточного продукта 4 методике, восстанавливают с помощью NaBH₄. Для обработки, концентрируют и остаток распределяют между 1н. HCl и этилацетатом. Водную фазу отделяют и еще раз экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме.

6,8-Дихлор-2-циклопропил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинтрифторацетат

Промежуточный продукт 3 (1,9 г) без дальнейшей очистки растворяют в 10 мл дихлорметана и по описанной в примере 1 методике циклизуют с помощью концентрированной H₂SO₄. Для обработки реакционную смесь помещают на лед. Органическую фазу отделяют, а водную фазу еще раз экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют. Хроматографией на силикагеле (н-гептан/этилацетат в соотношении 5:1 → 3:1) получают 200 мг желтоватого масла, которое подвергают дальнейшей очистке путем препаративной ВЭЖХ. При этом получают 184 мг указанного в заголовке соединения в виде трифторацетата.

Пример 16

16а: (-)-N-[4-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамид

16b: (+)-N-[4-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамид

500 мг указанного в заголовке примера 1 соединения разделяют на хиральной фазе, причем получают примерно по 250 мг обоих энантиомерных ацетамидов 16а и 16b.

Колонка с хиральной фазой Chiralpak OD, 250×4,6 мм;

растворитель: ацетонитрил;

объемная скорость потока: 1 мл/мин;

R_t((-)-энантиомер/16а)=5,856 мин;

R_t((+)-энантиомер/16b)=8,613 мин.

Пример 17

4-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламингидрохлорид

Промежуточный продукт 1: 4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламин

3,0 г (8,6 ммоль) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамида (пример 1) растворяют в 100 мл 20%-ного раствора метилата натрия и кипятят с обратным холодильником в течение четырех часов. Добавляют следующие 2,0 г (29,4 ммоль) твердого метилата натрия и кипятят с обратным холодильником еще в течение трех часов. Для обработки растворитель удаляют в вакууме, остаток обрабатывают с помощью 200 мл воды и экстрагируют два раза дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют. С целью дальнейшей очистки осуществляют хроматографию на силикагеле (этилацетат/гептан в соотношении 1:1), причем получают анилин с количественным выходом в виде желтоватого масла.

4-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламингидрохлорид

200 мг (0,65 ммоль) 4-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламина растворяют в 30 мл раствора HCl в этаноле. Прозрачный раствор концентрируют в вакууме. Остаток растирают в диэтиловом эфире, отфильтровывают в вакууме и высушивают, причем можно выделить 208 мг желательного гидрохлорида.

Пример 18

N-Этил-N'-4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензолсульфонилкарбамидгидрохлорид

1,0 ммоль 4-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензолсульфонамида (пример 4, промежуточный продукт 2) в 15 мл безводного ацетона смешивают с 350 мг (2,5 экв.) К₂СО₃ и перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. При комнатной температуре прикапывают раствор 2,5 экв. этилизоцианата в ацетоне и раствор нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. Для обработки, концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают водой и экстрагируют два раза этилацетатом. Водную фазу подкисляют с помощью 6н. HCl и выпавший осадок отфильтровывают в вакууме. Путем промывки этилацетатом и высушивания в вакууме получают указанное в заголовке соединение с хорошим выходом.

Пример 19

1-[4-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-фенил]-3-пропилкарбамид

К раствору 500 мг (1,63 ммоль) 4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламина (см. пример 17) в 15 мл толуола при перемешивании прикапывают раствор 0,17 г (2,0 ммоль) н-пропилизоцианата в толуоле. После выдерживания в течение одного часа при температуре 40°С добавляют следующие 0,17 г н-пропилизоцианата и перемешивают в течение одного часа при температуре 80°С. Для обработки, удаляют растворитель и остаток растирают с водой и диэтиловым эфиром. После высушивания получают 503 мг целевого н-пропилкарбамида.

19а: 1-[4-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-пропилкарбамидгидрохлорид

450 мг 1-[4-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-пропилкарбамида растворяют в смеси из 2н. HCl и тетрагидрофурана. Прозрачный раствор концентрируют в вакууме, остаток растирают с диэтиловым эфиром и отфильтровывают в вакууме. После высушивания получают 473 мг целевого гидрохлорида.

Пример 20

1-[4-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилтиокарбамид

Исходя из 500 мг (1,63 ммоль) 4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламина (см. пример 17) и 220 мг (3,0 ммоль) метилизотиоцианата аналогично описанной в примере 19 методике можно выделить 245 мг целевого тиокарбамида.

Пример 21

1-[4-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-этилкарбамид

Получают аналогично описанной в примере 19 методике, исходя из 500 мг (1,63 ммоль) 4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламина и 284 мг (4 ммоль) этилизоцианата.

21а: 1-[4-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-этилкарбамидгидрохлорид

Переведение в соответствующий гидрохлорид осуществляют аналогично описанной в примере 19а методике.

Пример 22

N-[4-(6-Метансульфонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамид

Промежуточный продукт 1: (4-метансульфонилбензил)метиламин

Синтезируют известным специалисту образом, исходя из 1-бромметил-4-метансульфонилбензола и метиламина.

Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1, исходя из (4-метансульфонилбензил)метиламина (промежуточный продукт 1) и N-[4-(2-бромацетил)фенил]ацетамида (пример 1, промежуточный продукт 2).

Пример 23

N-[4-(2,6,8-Триметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамид

Исходя из (2,4-диметилбензил)метиламина, который может быть получен из 1-бромметил-2,4-диметилбензола и метиламина известным специалисту образом, и N-[4-(2-бромацетил)фенил]ацетамида (пример 1, промежуточный продукт 2) проводят синтез аналогично примеру 1.

Пример 24

N-[4-(6-Бром-8-хлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-фенил]ацетамид

Исходя из (4-бром-2-хлорбензил)метиламина, который может быть получен известным специалисту образом из 4-бром-1-бромметил-2-хлорбензола и метиламина, и N-[4-(2-бромацетил)фенил]ацетамида (пример 1, промежуточный продукт 2) проводят синтез аналогично примеру 1.

Пример 25

N-[4-(8-Хлор-2-метил-6-пирролидин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамид

1,02 г (3,12 ммоль) Cs₂CO₃, 8,8 мг (0,04 ммоль) ацетата палладия, а также 36,1 мг (0,06 ммоль) 2,2-бис(дифенилфосфино)-1,1-бинафтила в атмосфере аргона вносят в 6,5 мл абсолютного толуола. При комнатной температуре добавляют раствор 512 мг (1,3 ммоль) N-[4-(6-бром-8-хлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамида (пример 24) в 4 мл абсолютного диметилформамида, а также раствор 111 мг (1,56 ммоль) пирролидина в 4 мл диметилформамида и нагревают в течение 7 часов при температуре 100°С. Для обработки, растворитель удаляют в вакууме и остаток обрабатывают дихлорметаном. Отфильтровывают от нерастворимых компонентов и фильтрат концентрируют. Из остатка путем хроматографии на силикагеле с помощью смеси дихлорметана и метанола, при этом могут быть выделены 360 мг указанного в заголовке примера соединения.

25а: N-[4-(8-Хлор-2-метил-6-пирролидин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамидгидрохлорид

320 мг N-[4-(8-Хлор-2-метил-6-пирролидин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамида растворяют в 20 мл раствора HCl в этаноле, перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре и концентрируют. Остаток обрабатывают водой и подвергают сушке вымораживанием.

Пример 26

N-[4-(8-Хлор-2-метил-6-морфолин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамидтрифторацетат

Получают аналогично описанному в примере 25 способу, исходя из N-[4-(6-бром-8-хлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамида (пример 24) и морфолина. После хроматографического разделения на силикагеле осуществляют дальнейшую очистку путем препаративной ВЭЖХ.

Пример 27

N-{4-[8-Хлор-2-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}ацетамид

Получают аналогично описанной в примере 25 методике, исходя из N-[4-(6-бром-8-хлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамида (пример 24) и N-метилпиперазина.

27а: N-{4-[8-Хлор-2-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}ацетамидгидрохлорид

220 мг N-{4-[8-Хлор-2-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}ацетамида растворяют в небольшом количестве метанола, разбавляют с помощью 2н. HCl и подвергают сушке вымораживанием, причем получают 226 мг целевого гидрохлорида.

Пример 28

N-{4-[8-Хлор-6-(циклопропилметиламино)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}ацетамидгидрохлорид

Получают аналогично описанной в примере 25 методике, исходя из N-[4-(6-бром-8-хлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамида (пример 24) и С-циклопропилметиламина. После хроматографического разделения на силикагеле осуществляют дальнейшую очистку путем препаративной ВЭЖХ. Очищенное соединение растворяют в 1н. HCl, разбавляют водой и подвергают сушке вымораживанием.

Пример 29

5-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-2-гидроксибензойная кислота

Промежуточный продукт 1: этиловый эфир 5-ацетил-2-гидроксибензойной кислоты

Получают известным специалисту образом из 5-ацетил-2-гидроксибензойной кислоты путем катализируемой кислотой реакции этерификации.

Промежуточный продукт 2: этиловый эфир 5-(2-бромацетил)-2-гидроксибензойной кислоты

Получают известными способами из этилового эфира 5-ацетил-2-гидроксибензойной кислоты аналогично описанной в примере 1 для промежуточного продукта 2 методике.

Промежуточный продукт 3: этиловый эфир 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-2-гидроксибензойной кислоты

Исходя из этилового эфира 5-(2-бромацетил)-2-гидроксибензойной кислоты и 2,4-дихлорбензилметиламина (см. пример 1, промежуточный продукт 1) синтезируют указанное в заголовке соединение согласно описанному в примере 1 способу.

5-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-2-гидроксибензойная кислота

6,8 г (18 ммоль) этилового эфира 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-2-гидроксибензойной кислоты известным специалисту образом омыляют в смеси этанола и 2н. раствора КОН, при этом получают 5,4 г свободной кислоты.

29а: Натриевая соль 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-2-гидроксибензойной кислоты

352 мг (1 ммоль) 5-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-2-гидроксибензойной кислоты растворяют в 10 мл 0,1М раствора NaOH, разбавляют водой и подвергают сушке вымораживанием, при этом получают 375 мг указанного в заголовке соединения.

Пример 30

5-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-2-гидрокси-N-метилбензамидтрифторацетат

Исходя из 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-2-гидроксибензойной кислоты можно получать указанное в заголовке соединение путем опосредованной TOTU реакции с метиламином аналогично описанной в примере 7 методике.

Пример 31

5-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N-этил-2-гидроксибензамидтрифторацетат

Исходя из 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-2-гидроксибензойной кислоты можно получать указанное в заголовке соединение путем опосредованной TOTU реакции с этиламином аналогично описанной в примере 7 методике.

Пример 32

5-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N-

(2-диметиламиноэтил)-2-гидроксибензамидтрифторацетат

Исходя из 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-2-гидроксибензойной кислоты можно получать указанное в заголовке соединение путем опосредованной TOTU реакции с N1,N1-диметилэтан-1,2-диамином аналогично описанной в примере 7 методике.

Пример 33

N-[5-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-2-гидроксибензоил]гуанидин

К раствору 2,39 г (25 ммоль) гуанидингидрохлорида в 15 мл абсолютного диметилформамида добавляют 2,52 г трет-бутилата калия и перемешивают в течение 45 минут при комнатной температуре. Добавляют раствор 950 мг (2,5 ммоль) этилового эфира 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-2-гидроксибензойной кислоты (пример 29, промежуточный продукт 3) в 10 мл абсолютного диметилформамида и перемешивают в течение четырех часов при комнатной температуре. После того как более не удается установить никакого увеличения конверсии, осадок отфильтровывают в вакууме и растворитель удаляют в вакууме. Остаток обрабатывают с помощью 2н. HCl и экстрагируют 2 раза дихлорметаном. В водной фазе устанавливают значение рН примерно 10 с помощью КОН, причем целевой ацилгуанидин выпадает в виде бесцветного осадка. Путем отфильтровывания в вакууме и высушивания получают 793 мг указанного в заголовке соединения.

Пример 34

N-[3-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамид

Целевой мета-ацетанилид получают аналогично описанному в примере 1 синтезу исходя из N-(3-ацетилфенил)ацетамида и 2,4-дихлорбензилметиламина (пример 1, промежуточный продукт 1), согласно четырем аналогичным стадиям.

Пример 35

3-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламин

Отщепление ацетильной группы от N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамида (пример 34) осуществляют согласно описанной в примере 17 для промежуточного продукта 1 методике в присутствии метилата натрия.

Пример 36

2-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламин

Промежуточный продукт 1: N-[2-(2-бромацетил)фенил]ацетамид

31 г (0,175 моль) N-(2-ацетилфенил)ацетамида (полученного путем ацилирования 2-аминоацетофенона с помощью ацетилхлорида согласно Fuerstner Alois, Jumbam Denis N., Tetrahedron, 48, 29, 5991-6010 (1992)) растворяют в 200 мл ледяной уксусной кислоты. Добавляют 127 мл 33%-ного раствора HBr в ледяной уксусной кислоте и затем при комнатной температуре медленно добавляют 8,75 мл (0,175 моль) брома. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и при перемешивании вносят в 1,5 л воды со льдом, выпавший в осадок продукт отфильтровывают в вакууме, дополнительно хорошо промывают ледяной водой и высушивают в вакууме. Согласно ВЭЖХ и ЯМР сырой продукт содержит небольшое количество исходного вещества и дибромированного продукта, однако для дальнейшего превращения является достаточно чистым (примерно 85%-ной чистоты). Выход: 43 г.

Промежуточный продукт 2: N-(2-{2-[(2,4-дихлорбензил)метиламино]ацетил}фенил)ацетамид

12,4 г (65,24 ммоль) 2,4-дихлор-N-метилбензиламина (пример 1, промежуточный продукт 1) растворяют в 200 мл диоксана. К полученному раствору добавляют 19,96 г сырого продукта предыдущего бромирования, также растворенного в 200 мл диоксана, и 45 мл триэтиламина. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем фильтруют. Фильтрат выпаривают, остаток обрабатывают этилацетатом и промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в роторном испарителе. Сырой продукт (20,4 г) согласно ЯМР является достаточно чистым для дальнейшего превращения.

Промежуточный продукт 3: N-(2-{2-[(2,4-дихлорбензил)метиламино]-1-гидроксиэтил}фенил)ацетамид

20 г (примерно 50 ммоль) полученного на предыдущей стадии сырого продукта растворяют в 200 мл метанола и охлаждают на бане со льдом до температуры <5°С. К полученному раствору при хорошем перемешивании порциями добавляют 4,3 г (109 ммоль) боргидрида натрия, так, чтобы внутренняя температура не превышала 10°С. Затем дополнительно перемешивают еще в течение 30 минут на бане со льдом и в течение 1 часа при комнатной температуре. После выдерживания в течение ночи смесь выпаривают, остаток обрабатывают этилацетатом, промывают 3 раза водой и 1 раз раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в роторном испарителе. Сырой продукт (19,4 г) без дальнейшей очистки далее подвергают превращению.

Промежуточный продукт 4: 1-(2-аминофенил)-2-[(2,4-дихлорбензил)метиламино]этанол

10 г полученного на предыдущей стадии сырого продукта растворяют в 300 мл метанола. Добавляют 200 мл концентрированной соляной кислоты и перемешивают в течение 10 часов при температуре 50°С. Оставляют охлаждаться, реакционную смесь выливают в воду и с помощью 20%-ного раствора NaOH устанавливают значение рН 10-12. Продукт экстрагируют этилацетатом, объединенные экстракты промывают раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Сырой продукт (9,9 г) содержит немного хлорида натрия, что, однако, не мешает дальнейшему превращению.

2-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламин

9,9 г полученного на предыдущей стадии сырого продукта растворяют в 350 мл хлороформа. При охлаждении на бане со льдом прикапывают 123 мл концентрированной серной кислоты. Дополнительно перемешивают в течение 2 часов на бане со льдом, затем температура медленно повышается до комнатной и, наконец, в течение ночи нагревают при температуре 50°С. Охлажденную смесь выливают на лед и подщелачивают с помощью раствора гидроксида натрия (рН>10). Органическую фазу отделяют, водную фазу дополнительно экстрагируют 2 раза дихлорметаном, объединенные органические фазы промывают водой и раствором NaCl, сушат над сульфатом натрия и выпаривают.

Общая методика получения соединений примеров 37-77

154 мг (0,5 ммоль) целевых соединений из примера 35, примера 36 или примера 17, промежуточный продукт 1, вносят в 5 мл дихлорметана и смешивают с 0,076 мл (0,55 ммоль) триэтиламина. При температуре 0°С добавляют раствор 1,1 эквивалентов (0,55 ммоль) хлорангидрида кислоты в 5 мл дихлорметана и перемешивают в течение ночи при оттаивании. Для переработки, фильтруют и удаляют растворитель. Остаток растворяют в 20 мл этилацетата и промывают по одному разу с помощью 5%-ного раствора NaHCO₃, а также 5%-ного раствора NaCl, и сушат. После удаления растворителя осуществляют окончательную очистку путем препаративной ВЭЖХ.

Пример 78

1-[3-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-фенил]-3-этилкарбамидтрифторацетат

0,355 ммоль соединения примера 35 растворяют в 5 мл безводного ацетонитрила и смешивают с 0,39 ммоль этилизоцианата. После выдерживания в течение ночи при исключении влаги растворитель удаляют и сырой продукт очищают путем препаративной ВЭЖХ, при этом получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества.

Пример 79

1-[3-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилтиокарбамидтрифторацетат

Исходя из соединения примера 35 и метилизотиоцианата согласно описанной в примере 78 методике синтезируют указанное в заголовке соединение.

Пример 80

1-[2-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-этилкарбамид

Исходя из соединения примера 36 и этилизоцианата следуют методике, аналогичной примеру 78. Для переработки, образовавшийся осадок отфильтровывают в вакууме и промывают ацетонитрилом, при этом получают целевой этилкарбамид в виде бесцветного твердого вещества.

Пример 81

1-[2-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилтиокарбамидтрифторацетат

Соединение примера 36 и метилизотиоцианат вводят во взаимодействие аналогично описанному в примере 78 способу.

Пример 82

Гидрохлорид [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида этансульфокислоты

307,1 мг (1 ммоль) соединения примера 35 растворяют в 10 мл пиридина и при температуре 0°С смешивают с 0,19 г (1,5 ммоль) этансульфонилхлорида, а также с каталитическим количеством 4-диметиламинопиридина (DMAP). Перемешивают при комнатной температуре. Для обработки, растворитель удаляют в вакууме, остаток обрабатывают этилацетатом и промывают водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле. Таким образом полученный сульфонамид растворяют в смеси тетрагидрофурана и 2н. HCl и снова концентрируют в вакууме, при этом получают 208 мг целевого гидрохлорида.

Пример 83

N-[3-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-фенил]метансульфонамидгидрохлорид

Исходя из соединения примера 35 и метансульфонилхлорида следуют аналогично описанной в примере 82 методике.

Пример 84

Гидрохлорид [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида этансульфокислоты

Исходя из соединения примера 17, промежуточный продукт 1, и этансульфонилхлорида, следуют аналогично описанной в примере 82 методике.

Пример 85

N-[4-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-фенил]метансульфонамидгидрохлорид

Исходя из соединения примера 17, промежуточный продукт 1, и метансульфонилхлорида, следуют аналогично описанной в примере 82 методике.

Пример 86

86а: (-)-N-[3-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамид

86b: (+)-N-[3-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамид

2,0 г указанного в заголовке примера 34 соединения разделяют на хиральной фазе, причем получают примерно по 1,0 г обоих энантиомерных ацетамидов 86а и 86b.

Колонка с хиральной фазой Chiralpak ADH/31; 250×4,6 мм;

растворитель: ацетонитрил;

объемная скорость потока: 1 мл/мин.;

R_t((-)-энантиомер/86а)=5,541 мин;

R_t((+)-энантиомер/86b)=7,033 мин.

Общая методика получения соединений примеров 87-98

1,0 ммоль 4-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламина (пример 17, промежуточный продукт 1), соответственно, 3-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламина (пример 35) вносят в 10 мл пиридина и при температуре 0°С прикапывают раствор 1,2 эквивалентов соответствующего хлорангидрида кислоты (см. таблицу 2) в 5 мл дихлорметана. Перемешивают при комнатной температуре. В зависимости от развития реакции добавляют каталитическое количество DMAP и, в случае необходимости, повышают температуру реакции до 50°С, пока нельзя будет более установить никакого увеличения конверсии. Для обработки, концентрируют и остаток распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором NaHCO₃. Органическую фазу отделяют и еще раз промывают насыщенным раствором NaHCO₃ и водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Для дальнейшей очистки полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле. Для переведения полученных продуктов в соответствующие гидрохлориды вещества растворяют в 2н. HCl или этанольном растворе HCl и растворитель удаляют, при этом получают целевые HCl-соли.

При очистке путем препаративной ВЭЖХ получают соответствующие продукты в виде трифторацетатов.

Общая методика синтеза соединений примеров 99-110

Получение аминного компонента

4,0 ммоль ароматического альдегида (см. таблицу 3) вместе с 8,0 ммоль алифатического амина (см. таблицу 3) в метаноле перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре и затем, в зависимости от хода реакции, смешивают порциями с 0,67-2,0 эквивалентами NaBH₄. После выдерживания в течение ночи при комнатной температуре удаляют растворитель и остаток обрабатывают с помощью 1н. HCl. Экстрагируют дихлорметаном. В водной фазе устанавливают значение рН от 11 до 12 с помощью NaOH и снова экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют в роторном испарителе. Дальнейшую очистку осуществляют путем хроматографии на силикагеле или путем препаративной ВЭЖХ.

Получение бромкетонового компонента

Бромкетоновые компоненты синтезируют известными из литературы способами, исходя из коммерчески доступных ацетофенонов, путем обработок бромом в ледяной уксусной кислоте, аналогично методике примера 1 для промежуточного продукта 2.

Исходя из указанных в таблице 3 аминных и бромкетоновых компонентов соединения примеров 100-111 можно получать по аналогии с описанным в примере 1 синтезом (алкилирование аминного компонента с помощью бромкетонового компонента, последующее восстановление с помощью NaBH₄ и последующая, опосредованная H₂SO₄ циклизация).

Полученные тетрагидроизохинолины известным специалисту образом можно переводить в соответствующие соли.

Общая методика получения соединений примеров 111-124

0,358 ммоль указанных в таблице 4 кислот растворяют в 1 мл диметилформамида и добавляют 0,221 мл (1,30 ммоль) диизопропилэтиламина. При температуре 0°С прикапывают раствор 128 мг (0,390 ммоль) TOTU в 1 мл диметилформамида. После смешения с раствором 100 мг (0,325 ммоль) указанного в таблице 4 аминного компонента в 2 мл диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Для обработки, отфильтровывают от нерастворимых компонентов и дополнительно промывают с помощью 20 мл этилацетата. Фильтрат промывают два раза с помощью насыщенного раствора NaHCO₃, а также один раз с помощью 5%-ного раствора NaCl, сушат и концентрируют.

Из сырых продуктов, которые еще содержат Вос-защитные группы, без дальнейшей очистки удаляют защитные группы (см. ниже: общая методика отщепления Вос-защитных групп). В случае не защищенных Вос-группами компонентов, после их выделения проводят препаративную ВЭЖХ, при этом получают целевые соединения примеров в виде трифторацетатов.

Общая методика получения соединений примеров 125-147

0,358 ммоль указанных в таблице 4 кислот растворяют в 1 мл диметилформамида и добавляют 0,221 мл (1,30 ммоль) диизопропилэтиламина. При температуре 0°С смешивают с 151 мг (0,975 ммоль) диэтилкарбодиимида, раствором 132 мг (0,975 ммоль) N-гидроксибензотриазола (HOBt) в 1 мл диметилформамида, а также 20 мг (0,162 ммоль) 4-диметиламинопиридина (DMAP). После прикапывания раствора указанного в таблице 4 аминного компонента в 2 мл диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Для обработки, отфильтровывают от нерастворимых компонентов и дополнительно промывают с помощью 20 мл этилацетата. Фильтрат промывают два раза с помощью насыщенного раствора NaHCO₃, а также 1 раз с помощью 5%-ного раствора NaCl, сушат и концентрируют.

Общая методика отщепления Вос-защитных групп

Полученные сырые продукты в 5 мл 10%-ного раствора трифторуксусной кислоты в дихлорметане перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. Затем концентрируют в вакууме и остаток очищают путем препаративной ВЭЖХ, причем получают целевые соединения примеров в виде трифторацетатов.

Пример 148

1-[2-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-фенил]-3-этилтиокарбамидгидрохлорид

95 мг 2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламина (соединение примера 36) вносят в 4 мл ацетонитрила и при перемешивании добавляют 27 мг этилизотиоцианата. После выдерживания в течение 15 часов при комнатной температуре растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают путем препаративной ВЭЖХ. Таким образом полученный трифторацетат обрабатывают водой и подщелачивают с помощью К₂СО₃. Водную фазу экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток обрабатывают разбавленной соляной кислотой и подвергают сушке вымораживанием, причем получают 36 мг указанного в заголовке соединения.

Пример 149

1-[4-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-этилтиокарбамидгидрохлорид

50 мг 4-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламина (соединение примера 17, промежуточный продукт 1) вносят в 4 мл тетрагидрофурана и смешивают с 14 мг этилизотиоцианата. После кипячения с обратным холодильником в течение 2 часов реакционный раствор концентрируют и нагревают в течение 2 часов при температуре 85°С. Таким образом полученный сырой продукт очищают путем препаративной ВЭЖХ. Дальнейшая обработка таким образом полученного трифторацетата, как описано в примере 148, после сушки вымораживанием дает 33 мг целевого гидрохлорида.

Пример 150

1-[3-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-этилтиокарбамидтрифторацетат

50 мг 3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламина (соединение примера 35) растворяют в 3 мл тетрагидрофурана и при перемешивании смешивают с 14 мг этилизотиоцианата. После кипячения с обратным холодильником в течение 2 часов реакционный раствор концентрируют и нагревают в течение 2 часов при температуре 85°С. Таким образом полученный сырой продукт очищают путем препаративной ВЭЖХ, причем получают 66 мг указанного в заголовке соединения.

Пример 151

3-[3-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-фенил]-1,1-диметилкарбамидгидрохлорид

Промежуточный продукт 1: гидрохлорид 4-нитрофенилового эфира [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты

350 мг 3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламина (соединение примера 35) растворяют в 17,5 мл дихлорметана и при перемешивании смешивают с 230 мг 4-нитрофенилового эфира хлормуравьиной кислоты. Спустя 4,5 часа добавляют следующие 0,1 эквивалента (23 мг) 4-нитрофенилового эфира хлормуравьиной кислоты и раствор перемешивают в течение ночи. Для обработки, отфильтровывают выпавший осадок и промывают дихлорметаном. Таким образом полученное, указанное в заголовке соединение без дальнейшей очистки можно далее подвергать превращению.

3-[3-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,1-диметилкарбамидгидрохлорид

35 мг гидрохлорида 4-нитрофенилового эфира [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты (промежуточный продукт 1) суспендируют в 3,5 мл дихлорметана и при перемешивании прикапывают раствор 3,7 мг диметиламина в 1 мл дихлорметана. Спустя 1 час разбавляют дихлорметаном и промывают водным раствором К₂СО₃. Органическую фазу отделяют и промывают два раза с помощью насыщенного раствора К₂СО₃, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток обрабатывают разбавленной соляной кислотой и подвергают сушке вымораживанием, причем получают 29 мг указанного в заголовке соединения.

Соединения следующих примеров получают аналогично описанной в примере 151 методике исходя из промежуточного продукта 1 и соответствующих аминных компонентов:

Соединения нижеследующих примеров получают аналогично описанной в примере 151 методике. В качестве растворителя служит тетрагидрофуран, реакцию осуществляют в закрытом реакционном сосуде. В случае примеров 159-166 была необходима температура реакции 85°С. Соединение примера 167 очищают путем препаративной ВЭЖХ.

Пример 168

Гидрохлорид [2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты

Промежуточный продукт 1: гидрохлорид 4-нитрофенилового эфира [2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты

200 мг 2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламина (соединение примера 36) растворяют в 10 мл дихлорметана и при перемешивании смешивают с 131 мг 4-нитрофенилового эфира хлормуравьиной кислоты. Спустя 3,5 часа выпавший осадок отфильтровывают в вакууме и промывают дихлорметаном. Таким образом полученный сырой продукт перекристаллизовывают из дихлорметана, при этом получают 159 мг указанного в заголовке соединения.

15 мг гидрохлорида 4-нитрофенилового эфира [2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты суспендируют в 2 мл дихлорметана и смешивают с раствором 3,2 мг 1-метилпиперазина в 1 мл дихлорметана. Спустя 1 час разбавляют дихлорметаном и промывают водным раствором К₂СО₃. Органическую фазу отделяют и промывают два раза с помощью насыщенного раствора К₂СО₃, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток обрабатывают разбавленной соляной кислотой и подвергают сушке вымораживанием, при этом получают 13 мг указанного в заголовке соединения.

Соединения нижеследующих примеров получают аналогично описанной в примере 168 методике.

Пример 176

Гидрохлорид [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты

Промежуточный продукт 1: гидрохлорид 4-нитрофенилового эфира [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты

200 мг 4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламина (соединение примера 17, промежуточный продукт 1) растворяют в 10 мл дихлорметана и при перемешивании смешивают с 131 мг 4-нитрофенилового эфира хлормуравьиной кислоты. Спустя 4,5 часа выпавший осадок отфильтровывают в вакууме и промывают дихлорметаном. Таким образом полученный сырой продукт дважды перекристаллизовывают из дихлорметана, причем получают 254 мг указанного в заголовке соединения.

15 мг гидрохлорида 4-нитрофенилового эфира [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты суспендируют в 2 мл дихлорметана и смешивают с раствором 3,2 мг 1-метилпиперазина в 1 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 5 часов и выдерживания в течение ночи разбавляют дихлорметаном и промывают водным раствором К₂СО₃. Органическую фазу отделяют и промывают два раза с помощью насыщенного раствора К₂СО₃, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток обрабатывают разбавленной соляной кислотой и подвергают сушке вымораживанием, причем получают 13 мг указанного в заголовке соединения.

Соединения нижеследующих примеров получают аналогично описанной в примере 176 методике.

Пример 184

N-[4-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-фенил]формамидгидрохлорид

200 мг 4-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламина (соединение примера 17, промежуточный продукт 1) растворяют в 1 мл муравьиной кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 15 минут. После выдерживания в течение ночи смесь вносят в смесь воды со льдом и экстрагируют два раза этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток обрабатывают дихлорметаном и промывают насыщенным раствором NaHCO₃. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют еще три раза дихлорметаном. Путем высушивания органических фаз (MgSO₄) и отгонки растворителя получают 167 мг сырого продукта. 10 мг продукта растворяют в разбавленной HCl и подвергают сушке вымораживанием, причем получают 11 мг указанного в заголовке соединения.

Пример 185

[4-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-фенил]метиламингидрохлорид

150 мг N-[4-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]формамида (соединение примера 184) растворяют в 2,5 мл тетрагидрофурана и при температуре 50°С в атмосфере аргона прикапывают к раствору из 0,45 мл 1М раствора литийалюминийгидрида в тетрагидрофуране в 2,5 мл тетрагидрофурана. Кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. После выдерживания в течение ночи добавляют при температуре 50°С следующие 0,22 мл 1М раствора литийалюминийгидрида и кипятят с обратным холодильником в течение следующего часа. Для обработки, удаляют растворитель и остаток распределяют между дихлорметаном и водным раствором HCl. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют три раза дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют. Дальнейшую очистку осуществляют путем препаративной ВЭЖХ. Таким образом полученный продукт обрабатывают раствором NaHCO₃ и экстрагируют дихлорметаном. Высушиванием органической фазы над сульфатом магния получают 80 мг свободного основания. 10 мг основания обрабатывают разбавленным раствором HCl и подвергают сушке вымораживанием, причем получают 10 мг указанного в заголовке соединения.

Пример 186

1-[4-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,3-диметилкарбамидгидрохлорид

Указанное в заголовке соединение получают по описанной в примере 151 методике, исходя из [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метиламина (пример 185), 4-нитрофенилхлорформиата и метиламина (20 мкл, 2М раствор в тетрагидрофуране), причем получают 9 мг целевого гидрохлорида.

Аналогично методике примера 186 исходя из [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метиламина (пример 185), 4-нитрофенилхлорформиата и соответствующих аминных компонентов, получают следующие соединения:

Пример 194

N-[3-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]формамид

600 мг 3-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламина (соединение примера 35) растворяют в 2,4 мл муравьиной кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 15 минут. После выдерживания в течение ночи реакционную смесь вносят в смесь из воды со льдом и насыщенного раствора NaHCO₃ и экстрагируют три раза дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют, причем получают 588 мг указанного в заголовке соединения.

Пример 195

[3-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метиламингидрохлорид

588 мг N-[3-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]формамида (соединение примера 194) растворяют в 10 мл тетрагидрофурана и при температуре 50°С в атмосфере аргона добавляют к раствору из 1,8 мл 1М раствора литийалюминийгидрида в тетрагидрофуране. Кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. После выдерживания в течение ночи добавляют при температуре 50°С следующие 2 мл 1М раствора литийалюминийгидрида и кипятят с обратным холодильником в течение следующих 30 минут. Для обработки, смешивают со льдом и водную фазу экстрагируют четыре раза этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют. Дальнейшую очистку осуществляют путем препаративной ВЭЖХ. Таким образом полученный продукт обрабатывают раствором NaHCO₃ и экстрагируют этилацетатом. Высушивание органической фазы над сульфатом магния дает 270 мг свободного основания. 45 мг этого основания обрабатывают разбавленным раствором HCl и подвергают сушке вымораживанием, причем получают 45 мг указанного в заголовке соединения.

По описанной в примере 151 методике исходя из [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метиламина (пример 195), 4-нитрохлорформиата и соответствующих аминных компонентов получают следующие соединения:

Пример 204

Гидрохлорид 2-диметиламиноэтилового эфира [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты

При перемешивании и в атмосфере аргона 15 мг гидрохлорида 4-нитрофенилового эфира [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты (см. пример 151, промежуточный продукт 1) суспендируют в 1,5 мл дихлорметана и смешивают с раствором 3 мг 2-диметиламиноэтанола в 0,5 мл дихлорметана и перемешивают в течение 6 часов. После выдерживания в течение ночи добавляют воду, дихлорметан и насыщенный раствор NaHCO₃ и органическую фазу отделяют. Дихлорметановую фазу промывают три раза насыщенным раствором NaHCO₃, сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме. Таким образом полученный сырой продукт очищают путем препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции концентрируют и распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором NaHCO₃. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток обрабатывают разбавленной соляной кислотой и подвергают сушке вымораживанием, причем получают 5 мг указанного в заголовке соединения.

Аналогичным образом, исходя из гидрохлорида 4-нитрофенилового эфира [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты и гидрохлорида 4-нитрофенилового эфира [2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты получают соответствующие изомеры: гидрохлорид 2-диметиламиноэтилового эфира [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты и гидрохлорид 2-диметиламиноэтилового эфира [2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты.

Пример 207

Гидрохлорид метилового эфира [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты

В атмосфере аргона и при перемешивании 15 мг 3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламина (пример 35) вносят в 1,5 мл дихлорметана и смешивают с раствором 4,6 мг метилхлорформиата в 0,5 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 6 часов и выдерживания в течение ночи добавляют следующие 2,3 мг метилхлорформиата и перемешивают в течение 5 часов. Для обработки, удаляют растворитель, остаток обрабатывают разбавленной соляной кислотой и подвергают сушке вымораживанием, при этом получают 20 мг указанного в заголовке соединения.

Аналогичным образом, исходя из соответствующих анилинов - 3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламина, соответственно, 4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фениламина можно получать следующие карбаматы:

Пример 215

215а: (+)-N-[3-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метансульфонамидгидрохлорид

215b: (-)-N-[3-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метансульфонамидгидрохлорид

96 мг рацемического N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метансульфонамида (см. пример 83) разделяют на энантиомеры путем препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе.

Колонка с хиральной фазой Chiralpak AD, 20 микрон; 250×50 мм;

растворитель: гептан:этанол:метанол в соотношении 10:1:1;

объемная скорость потока: 50 мл/мин.

Полученные энантиомеры растворяют в разбавленной соляной кислоте и подвергают сушке вымораживанием, причем получают указанные в заголовке соединения 215а и 215b. Чистоту энантиомеров определяют с помощью ВЭЖХ на хиральной фазе.

Колонка с хиральной фазой Chiralpak AD-Н/31; 250×4,6 мм;

растворитель: гептан:этанол:метанол в соотношении 10:1:1;

объемная скорость потока: 1 мл/мин;

R_t(первый элюируемый энантиомер)= 6,84 мин, 100%-ный избыток энантиомера;

R_t(второй элюируемый энантиомер)= 8,02 мин, 100%-ный избыток энантиомера.

Пример 216

216а: (+)-1-[2-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-этилкарбамидгидрохлорид

216b: (-)-1-[2-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-этилкарбамидгидрохлорид

316 мг рацемического 1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-этилкарбамида (соединение примера 80) разделяют на энантиомеры путем препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе.

Колонка с хиральной фазой Chiralpak OD, 20 микрон; 250×50 мм;

растворитель: гептан:этанол:изопропанол в соотношении 50:2:1; 0,3% диэтиламина;

объемная скорость потока: 50 мл/мин.

Энантиомеры раздельно подвергают дальнейшей очистке путем препаративной ВЭЖХ. Полученные продукты распределяют между насыщенным раствором NaHCO₃ и этилацетатом, органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют. Растворением остатков в разбавленной соляной кислоте и сушкой вымораживанием получают 37 мг элюируемого первым и 58 мг элюируемого вторым энантиомера. Чистоту энантиомеров определяют путем аналитической ВЭЖХ.

Колонка с хиральной фазой Chiralpak OD-20; 250×4,6 мм;

растворитель: гептан:этанол:изопропанол в соотношении 50:2:1 (0,3% диэтиламина);

объемная скорость потока: 1 мл/мин;

R_t(первый элюируемый энантиомер)=9,22 мин, 100%-ный избыток энантиомера;

R_t(второй элюируемый энантиомер)=9,96 мин, 98%-ный избыток энантиомера.

Пример 217

N-[3-(6,8-Дифтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамидгидрохлорид

Промежуточный продукт 1: 2,4-дифторбензилметиламин

Исходя из 2,4-дифторбензальдегида можно получить 2,4-дифторбензилметиламин известным специалисту образом (см. пример 1, промежуточный продукт 1).

N-[3-(6,8-Дифтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамидгидрохлорид

Исходя из N-(3-ацетилфенил)ацетамида и 2,4-дифторбензилметиламина (промежуточный продукт 1) можно получать указанное в заголовке соединение по описанному в примере 1 пути синтеза.

Пример 218

4-(3-Бромфенил)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолингидрохлорид

Исходя из 2,4-дихлорбензилметиламина (см. пример 1) и 2-бром-1-(3-бромфенил)этанона в качестве алкилирующего средства можно получать указанное в заголовке соединение по описанному в примере 1 синтезу.

Пример 219

1-[3-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-гидроксиэтил)карбамид

509 мг (1 ммоль) гидрохлорида 4-нитрофенилового эфира [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбаминовой кислоты (соединение примера 151, промежуточный продукт 1) растворяют в 15 мл абсолютного диметилформамида и при температуре 0°С смешивают с раствором 67,2 мг (1,1 ммоль) 2-аминоэтанола в 10 мл диметилформамида. Перемешивают в течение трех часов при комнатной температуре и затем растворитель удаляют в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором NaCl. Органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют еще два раза этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором NaHCO₃, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол) получают 265 мг указанного в заголовке соединения.

Пример 220

Этиловый эфир 3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензойной кислоты

Промежуточный продукт 1: 3-ацетилбензойная кислота

Получают известным специалисту образом из 3-ацетилбензонитрила путем омыления нитрильной группы.

Промежуточный продукт 2: этиловый эфир 3-ацетилбензойной кислоты

Получают известным специалисту образом из промежуточного продукта 1.

Промежуточный продукт 3: этиловый эфир 3-(2-бромацетил)бензойной кислоты

Синтезируют из этилового эфира 3-ацетилбензойной кислоты (промежуточный продукт 2) аналогично описанной в примере 1 для промежуточного продукта 2 методике.

Этиловый эфир 3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензойной кислоты

Можно следовать описанному в примере 1 синтезу исходя из этилового эфира 3-(2-бромацетил)бензойной кислоты (промежуточный продукт 3) и 2,4-дихлорбензилметиламина (пример 1, промежуточный продукт 1), при этом после реакции алкилирования, восстановления и реакции циклизации получают этиловый эфир 3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензойной кислоты.

Пример 221

3-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензойная кислота

500 мг этилового эфира 3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензойной кислоты растворяют в 15 мл метанола и смешивают с 10 мл 2н. раствора КОН. После выдерживания в течение часа при температуре 50°С концентрируют в вакууме и остаток распределяют между водой и диэтиловым эфиром. В водной фазе устанавливают значение рН примерно 6 с помощью 2н. HCl и образовавшийся осадок отфильтровывают в вакууме. После высушивания получают 304 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.

Аналитические данные для соединений примеров 1-221:

Фармакологические данные

Описание теста

В этом тесте устанавливали восстановление внутриклеточного значения рН (рН_i) после подкисления, которое используют в случае нормально функционирующего натрий-водородного обмена (NHE), а также в условиях отсутствия бикарбоната. Для этого определяли рН_i с помощью рН-чувствительного флуоресцентного красителя BCECF (2',7'-бис(2-карбоксиэтил)-5,6-карбоксифлуоресцеин) (Calbiochem; используют предшественник BCECF-АМ). Клетки сначала нагружали с помощью BCECF. Флуоресценцию BCECF определяли при использовании спектрометра "Ratio Fluorescence Spectrometer" (Photon Technology International, South Brunswick, N.J., США) при длинах волн возбуждения 505 нм и 440 нм и длине волны эмиссии 535 нм и с помощью калибровочных кривых пересчитывали на рН_i. Клетки уже при нагрузке BCECF инкубировали в NH₄Cl-буфере (рН 7,4) (NH₄Cl-буфер: 115 мМ NaCl, 20 мМ NH₄Cl, 5 мМ KCl, 1 мМ CaCl₂, 1 мМ MgSO₄, 20 мМ Hepes, 5 мМ глюкозы, 1 мг/мл бычьего сывороточного альбумина; с помощью 1М раствора NaOH устанавливают значение рН7,4). Внутриклеточное подкисление индуцировали путем добавления 975 мкл не содержащего NH₄Cl буфера (см. ниже) к аликвотам по 25 мкл инкубированных в NH₄Cl-буфере клеток. Последующую скорость восстановления рН регистрировали при NHE1 две минуты, при NHE2 пять минут и при NHE3 три минуты. Для расчета ингибирующей способности тестируемых веществ клетки исследовали прежде всего в буферах, в которых происходило полное восстановление рН или не происходило вообще никакого восстановления рН. Для полного восстановления рН (100%) клетки инкубировали в Na⁺-содержащем буфере (133,8 мМ NaCl, 4,7 мМ KCl, 1,25 мМ CaCl₂, 1,25 мМ MgCl₂, 0,97 мМ Na₂HPO₄, 0,23 мМ NaH₂PO₄, 5 мМ Hepes, 5 мМ глюкозы; с помощью 1М раствора NaOH устанавливают значение рН=7,0). Для определения значения 0% клетки инкубировали в не содержащем Na⁺-ионы буфере (133,8 мМ холинхлорида, 4,7 мМ KCl, 1,25 мМ CaCl₂, 1,25 мМ MgCl₂, 0,97 мМ K₂HPO₄, 0,23 мМ KH₂PO₄, 5 мМ Hepes, 5 мМ глюкозы; с помощью 1М раствора NaOH устанавливают значение рН=7,0). Тестируемые вещества вводили в Na⁺-содержащий буфер. Восстановление внутриклеточного значения рН в случае каждой тестируемой концентрации вещества выражали в процентах от максимального восстановления. Из выраженных в процентах значений восстановления рН с помощью программы Sigma-Plot рассчитывали величину IC₅₀ (концентрация, вызывающая 50%-ное ингибирование) соответствующего вещества для отдельных подтипов NHE.

Результаты

Реферат патента 2007 года ЗАМЕЩЕННЫЕ 4-ФЕНИЛТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНЫ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА, А ТАКЖЕ СОДЕРЖАЩЕЕ ИХ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО

Изобретение относится к новым замещенным 4-фенилтетрагидроизохиналина общей формулы

где R1, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, C_aН_2a+b где один или более атомов Н замещены F, NR11R12 или SO_j-R15; а 1-8, R11 и R12 независимо друг от друга, означают Н, C_eH_2e+1 или C_rrH_2rr-1; е означает 1-4; rr означает 3, 4; или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют цикл, выбранный из группы, состоящей из пирролидинила, пипперидинила, N-метилпиперазинила, пиперазинила или морфолина; j означает 1 или 2; R15 означает C_kH_2k+1; k означает 1-8; R5 означает C_pH_2p+1 или C_ssH_2ss-1; p означает 1-8; ss означает 3-8; R6 Н; R7, R8 и R9, независимо друг от друга, означают SO_wR23, NR32COR30, NR32CSR30, NR32SO_bbR30, Н, F, Cl, Br, ОН, NH₂, С_ееН2_ее+1 NR40R41, CONR40R41 или COOR42; w означает 0,1 или 2; bb означает 2 или 3; R23 означает NR25R26; R25 и R26, независимо друг от друга, означают Н, или C_zH_2z+1, C_zzH_2zz-1; z означает 1-8; zz означает 3-8, где в C_zH_2z+1, C_zzH_2zz-1 один или более атомов Н замещены атомом фтора и одна или более CH₂-группы замещены на C(=O) или NR27; R27 означает Н или C_aaH_2aa+1; аа означает 1-4; или R25 и R26 вместе с атомом азота, с которым они связаны образуют 5-, 6- или 7-членный цикл, R30 означает Н, С_ссН_2сс+1, C_yyH_2yy-1, пирролидинил, пиперидинил, в циклах которых группа СН₂- может быть замещена на О или NR33; R32 и R33 независимо друг от друга означают Н или C_hH_2h+1; ее означает 1-8; yy означает 3-8; h означает 1-8; где в C_hH_2h+1 один или более атомов водорода замещены на атом фтора и в группах C_ccH_2cc+1 и C_yyH_2yy-1 один или более атомов водорода могут быть замещены атомами фтора и группа СН₂ может быть замещена О или NR31; R31 означает Н, метил, этил, ацетил или SO₂CH₃; или R30 6-членный гетероарил с 1-4 атомами азота, ноль или 1 S-атомам или ноль или 1 O-атомом, который является незамещенным или замещенным до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, C_ooH2_oo+1 где один или более атомов водорода могут быть замещены атомом фтора, NO₂ или NR70R71; oo 1-8; R70 и R71 независимо друг от друга означают Н, C_uuH_2uu+1 или COR72; uu означает 1-8; R72 означает Н, C_vvH_2vv+1; vv означает 1-8; ее означает 1-8; R40 и R41 означают независимо друг от друга Н, C_ttH_2tt+1 или C(NH)NH₂; tt означает 1-8; где в группе C_ttH_2tt+1 один или более групп СН₂- могут быть замещены на NR44; R44 означает C_ggH_2gg+1; gg означает 1-8; R42 означает Н или C_hhH_2hh+1; hh означает 1-8; причем однако, два заместителя из группы R7, R8 и R9 одновременно не могут означать ОН, и по меньшей мере один из остатков R7, R8 или R9 должен быть выбран из группы, состоящей из CONR40R41, -O_vSO_wR23, NR32COR30, NR32CSR30 и NR32SO_bbR30, Изобретение относится также к применению вышеуказанных соединений, для получения лекарственного средства. Также рассматривается лекарственное средство, являющееся ингибитором натрий-протонного обмена подтипа III (NHE3), на основе этих соединений. Технический результат - получение новых соединений, лекарственного средства на их основе, в целях лечения таких заболеваний как: ишемия нервной системы, инсульт и отек мозга, для лечения храпа, шока, нарушенного дыхательного импульса, в качестве слабительных средств, в качестве средств против эктопаразитов, для предотвращения образования желчных камней, в качестве антиатеросклеротических средств, средств против диабетических поздних осложнений, раковых заболеваний, фиброзных заболеваний, эндотелиальной дисфункции, гипертрофии и гиперплазии органов и др. 3 н. и 18 з.п. ф-лы, 14 табл.

Формула изобретения RU 2 298 003 C2

1. 4-Фенилтетрагидроизохинолины формулы (I)

где R1, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, С_аН_2a+1, где один или более атомов Н замещены F, NR11R12 или SO_j-R15;

а означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

R11 и R12, независимо друг от друга, означают Н, C_еН_2е+1 или C_rrH_2rr-1;

е означает 1, 2, 3, 4;

rr означает 3, 4;

или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют цикл, выбранный из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила, N-метилпиперазинила, пиперазинила или морфолинил;

j означает 1 или 2;

R15 означает C_kH_2k+1;

k означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

R5 означает C_pH_2p+1 или C_ssH_2ss-1;

р означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

ss означает 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

R6 означает Н;

R7, R8 и R9, независимо друг от друга, означают SO_wR23, NR32COR30, NR32CSR30, NR32SO_bbR30, H, F, Cl, Br, ОН, NH₂, C_eeH_2ee+1, NR40R41, CONR40R41 или COOR42;

w означает 0, 1 или 2;

bb означает 2 или 3;

R23 означает NR25R26;

R25 и R26, независимо друг от друга, означают Н, или C_zH_2z+1, C_zzH_2zz-1;

z означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

zz означает 3, 4, 5, 6, 7 или 8, где в C_zH_2z+1, C_zzH_2zz-1 один или более атомов Н замещены атомом фтора и одна или более СН₂-группы замещены на C(=O) или NR27;

R27 означает Н или С_ааН_2аа+1,

аа означает 1, 2, 3 или 4;

или R25 и R26 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-, 6-или 7-членный цикл,

R30 означает Н, C_ccH_2cc+1, C_yyH_2yy-1, пирролидинил, пиперидинил, в циклах которых группа СН₂- может быть замещена на О или NR33;

R32 и R33, независимо друг от друга, означают Н или C_hH_2h+1;

cc означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

yy означает 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

h означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

где в C_hH_2h+1 один или более атомов водорода замещены на атом фтора и в группах C_ccH_2cc+1 и C_yyH_2yy-1 один или более атомов водорода могут быть замещены атомами фтора и группа CH₂ может быть замещена О или NR31;

R31 означает H, метил, этил, ацетил или SO₂CH₃;

или R30 означает 6-членный гетероарил с 1, 2, 3 или 4 атомами азота, ноль или 1 S-атомом или ноль или 1 O-атомом, который является незамещенным или замещенным до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, С_ooН_2oo+1, где один или более атомов водорода могут быть замещены атомом фтора, NO₂ или NR70R71;

oo означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

R70 и R71, независимо друг от друга, означают H, C_uuH_2uu+1 или COR72;

uu означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

R72 означает H, C_vvH_2vv+1;

vv означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

ее означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

R40 и R41 означают, независимо друг от друга, H, C_ttH_2tt+1 или C(NH)NH₂;

tt означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

где в группе C_ttH_2tt+1 один или более групп СН₂ могут быть замещены на NR44;

R44 означает C_ggH_2gg+1;

gg означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

R42 означает Н или С_hhН_2hh+1;

hh означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

причем, однако, два заместителя из группы R7, R8 и R9 одновременно не могут означать ОН и по меньшей мере один из остатков R7, R8 или R9 должен быть выбран из группы, состоящей из CONR40R41, -O_vSO_wR23, NR32COR30, NR32CSR30 и NR32SO_bbR30;

а также их фармацевтически приемлемые соли и трифторацетаты.

2. Соединения формулы (I) по п.1, выбранные из группы, состоящей из

1) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил] ацетамида;

2) 4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензолсульфонамида;

3) 3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензолсульфонамида;

4) 4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N,N-диметилбензолсульфонамида;

5) 4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N-этилбензамида;

6) 4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N-пропилбензамида;

7) 4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N-(2-диметиламиноэтил)бензамида;

8) 1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-пропилкарбамида;

9) 1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилтиокарбамида;

10) 1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-этилкарбамида;

6,8-дихлор-2-метил-4-(4-морфолин-4-ил-фенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

11) N-[4-(6-метансульфонил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамида;

12) N-[4-(2,6,8-триметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамида;

13) N-[4-(6-бром-8-хлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамида;

14) N-[4-(8-хлор-2-метил-6-пирролидин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил] ацетамида;

15) N-[4-(8-хлор-2-метил-6-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил] ацетамида;

16) N-{4-[8-хлор-2-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}ацетамида;

17) N-{4-[8-хлор-6-(циклопропилметиламино)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}ацетамида;

18) 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-2-гидрокси-N-метилбензамида;

19) 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N-этил-2-гидроксибензамида;

20) 5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-N-(2-диметиламиноэтил)-2-гидроксибензамида;

21) N-[5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-2-гидроксибензоил]гуанидина;

22) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамида;

23) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пропионамида;

24) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]бутирамида;

25) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пентанамида;

26) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]изобутирамида;

27) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-2,2-диметилпропионамида;

28) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]циклопропанкарбоксамида;

29) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]циклобутанкарбоксамида;

30) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]циклопентанкарбоксамида;

31) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-2,2,2-трифторацетамида;

32) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1-ацетилпиперидин-4-карбоксамида;

33) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]никотинамида;

34) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метансульфонамида;

35) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]этансульфонамида;

36) N',N'-диметиламино-N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]сульфамида;

37) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил] пропионамида;

38) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил] бутирамида;

39) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пентанамида;

40) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]изобутирамида;

41) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-2,2-диметилпропионамида;

42) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]циклопропанкарбоксамида;

43) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]циклобутанкарбоксамида;

44) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]циклопентанкарбоксамида;

45) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-2,2,2-трифторацетамида;

46) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1-ацетилпиперидин-4-карбоксамида;

47) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]никотинамида;

48) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метансульфонамида;

49) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]этансульфонамида;

50) N',N'-диметиламино-N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]сульфамида;

51) N-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил] пропионамида;

52) N-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]бутирамида;

53) N-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пентанамида;

54) N-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]изобутирамида;

55) N-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-2,2-диметилпропионамида;

56) N-[2-(6,8-дихлор-2-метил-l,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]циклопропанкарбоксамида;

57) N-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]циклобутанкарбоксамида;

58) N-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]циклопентанкарбоксамида;

59) N-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-2,2,2-трифторацетамида;

60) N-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1-ацетилпиперидин-4-карбоксамида;

61) N-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метансульфонамида;

62) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]этансульфонамида;

63) N',N'-диметиламино-N-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]сульфамида;

64) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-этилкарбамида;

65) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилтиокарбамида;

66) 1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-этилкарбамида;

67) 1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилтиокарбамида;

68) N-{5-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенилсульфамоил]-4-метилтиазол-2-ил}ацетамида;

69) N-{5-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенилсульфамоил]-4-метилтиазол-2-ил}ацетамида;

70) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]1,2-диметил-1Н-имидазол-4-сульфонамида;

71) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]1,2-диметил-1Н-имидазол-4-сульфонамида;

72) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-сульфонамида;

73) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-сульфонамида;

74) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-5-бромтиофен-2-сульфонамида;

75) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-5-бромтиофен-2-сульфонамида;

76) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-C,C,C-трифторметансульфонамида;

77) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-C,C,C-трифторметансульфонамида;

78) [4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтансульфонамида;

79) [3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтансульфонамида;

80) N-этил-N'-4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензолсульфонилкарбамида;

81) 2-хлор-5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензолсульфонамида;

82) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-2-метиламиноацетамида;

83) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-2-диметиламиноацетамида;

84) 2-амино-N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пропионамида;

85) 2-амино-N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]бутирамида;

86) 2,6-диамино-N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]гексанамида;

87) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-пирролидин-2-карбоксамида;

88) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]изоникотинамида;

89) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамида;

90) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1Н-пиррол-2-карбоксамида;

91) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]1-метилпиперидин-4-карбоксамида;

92) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,4-диметил-1Н-пиррол-2-карбоксамида;

93) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-4-нитро-1Н-пиррол-2-карбоксамида;

94) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-2,5-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида;

95) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1Н-имидазол-4-карбоксамида;

96) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1-метансульфонилпиперидин-4-карбоксамида;

97) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

98) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

99) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-трифторметил-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

100) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-2-метиламиноацетамида;

101) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-2-диметиламиноацетамида;

102) 2-амино-N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пропионамида;

103) 2-амино-N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]бутирамида;

104) 2,6-диамино-N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]гексанамида;

105) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил] пирролидин-2-карбоксамида;

106) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]изоникотинамида;

107) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамида;

108) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1Н-пиррол-2-карбоксамида;

109) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1-метилпиперидин-4-карбоксамида;

110) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,4-диметил-1Н-пиррол-2-карбоксамида;

111) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-4-нитро-1Н-пиррол-2-карбоксамида;

112) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-2,5-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида;

113) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1Н-имидазол-4-карбоксамида;

114) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1-метансульфонилпиперидин-4-карбоксамида;

115) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

116) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

117) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-трифторметил-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

118) 1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-этилтиокарбамида;

119) 1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-этилтиокарбамида;

120) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-этилтиокарбамида;

121) 3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,1-диметилкарбамида;

122) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]4-метилпиперазин-1-карбоксамида;

123) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-пиперидин-1-карбоксамида;

124) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-морфолин-4-карбоксамида;

125) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пирролидин-1-карбоксамида;

126) 3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,1-диэтилкарбамида;

127) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилкарбамида;

128) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-диметиламиноэтил)карбамида;

129) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(тетрагидрофуран-3-ил)карбамида;

130) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(тетрагидропиран-4-ил)карбамида;

131) 3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)карбамида;

132) 3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1-(3-диметиламинопропил)-1-метилкарбамида;

133) 3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1-(2-диметиламиноэтил)-1-метилкарбамида;

134) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(3-диметиламинопропил)карбамида;

135) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-метоксиэтил)карбамида;

136) N-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-4-метилпиперазин-1-карбоксамида;

137) 1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилкарбамида;

138) 3-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,1-диметилкарбамида;

139) 3-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,1-диэтилкарбамида;

140) N-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-пиггеридин-1-карбоксамида;

141) N-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-морфолин-4-карбоксамида;

142) N-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-пирролидин-1-карбоксамида;

143) 1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-диметиламиноэтил)карбамида;

144) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-4-метилпиперазин-1-карбоксамида;

145) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-пирролидин-1-карбоксамида;

146) 1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилкарбамида;

147) 3-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,1-диметилкарбамида;

148) 3-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,1-диэтилкарбамида;

149) 1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-диметиламиноэтил)карбамида;

150) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-пиперидин-1-карбоксамида;

151) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-морфолин-4-карбоксамида;

152) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]формамида;

153) 1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,3-диметилкарбамида;

154) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метил-4-метилпиперазин-1-карбоксамида;

155) 1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,3,3-триметилкарбамид;

156) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метилпиперидин-1-карбоксамида;

157) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метилморфолин-4-карбоксамида;

158) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метилпирролидин-1-карбоксамида;

159) 1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-диметиламиноэтил)-1-метилкарбамида;

160) 1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3,3-диэтил-1-метилкарбамида;

161) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]формамида;

162) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метилпирролидин-1-карбоксамида;

163) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метилпиперидин-1-карбоксамида;

164) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,3,3-триметилкарбамида;

165) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,3-диметилкарбамида;

166) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метилморфолин-4-карбоксамида;

167) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метил-4-метилпиперазин-1-карбоксамида;

168) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-диметиламиноэтил)-1-метилкарбамида;

169) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3,3-диэтил-1-метилкарбамида;

170) 2-диметиламиноэтил[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбамата;

171) 2-диметиламиноэтил[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбамата;

172) 2-диметиламиноэтил[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбамата;

173) метил[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбамата;

174) этил[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбамата;

175) изопропил[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбамата;

176) 2,2-диметилпропил[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбамата;

177) метил[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбамата;

178) изопропил[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбамата;

179) 2,2-диметилпропил[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбамата;

180) этил[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбамата;

181) (R)-N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метансульфонамида;

182) (S)-N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метансульфонамида;

183) (R)-1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-этилкарбамида;

184) (S)-1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-этилкарбамида;

185) N-[3-(6,8-дифтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамида;

186) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-гидроксиэтил)карбамида;

а также из их фармацевтически приемлемых солей.

3. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из группы, состоящей из

1) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамида;

2) 4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензолсульфонамида;

3) 3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензолсульфонамида;

4) 1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилтиокарбамида;

5) 1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-этилкарбамида;

6) N-[4-(6-бром-8-хлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамида;

7) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]ацетамида;

8) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пропионамида;

9) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1-ацетилпиперидин-4-карбоксамида;

10) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метансульфонамида;

11) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]этансульфонамида;

12) N',N'-диметиламино-N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]сульфамида;

13) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пропионамида;

14) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]бутирамида;

15) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]изобутирамида;

16) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]амида циклопропанкарбоновой кислоты;

17) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-циклобутанкарбоксамида;

18) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-2,2,2-трифторацетамида;

19) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1-ацетилпиперидин-4-карбоксамида;

20) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]никотинамида;

21) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метансульфонамида;

22) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]этансульфонамида;

23) N',N'-диметиламино-H-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]сульфамида;

24) N-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]циклопропанкарбоксамида;

25) N-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1-ацетилпиперидин-4-карбоксамида;

26) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-этилкарбамида;

27) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилтиокарбамида;

28) 1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-этилкарбамида;

29) 1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилтиокарбамида;

30) N-{5-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенилсульфамоил]-4-метилтиазол-2-ил}ацетамида;

31) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,2-диметил-1Н-имидазол-4-сульфонамида;

32) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-C,C,C-трифторметансульфонамида;

33) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-C,C,C-трифторметансульфонамида;

34) N-этил-N'-4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)бензолсульфонилкарбамида;

35) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-2-диметиламиноацетамида;

36) 2,6-диамино-N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]гексанамида;

37) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамида;

38) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1-метилпиперидин-4-карбоксамида;

39) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1-метансульфонилпиперидин-4-карбоксамида

40) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1Н-пиразолкарбоксамида;

41) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-2-метиламиноацетамида;

42) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-2-диметиламиноацетамида;

43) 2-амино-N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пропионамида;

44) 2-амино-N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]бутирамида;

45) 2,6-диамино-N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]гексанамида;

46) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1-метилпиперидин-4-карбоксамида;

47) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1Н-имидазол-4-карбоксамида;

48) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1-метансульфонилпиперидин-4-карбоксамида;

49) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

50) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1Н-пиразолкарбоксамида;

51) 3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,1-диметилкарбамида;

52) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-4-метилпиперазин-1-карбоксамида;

53) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пиперидин-1-карбоксамида;

54) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]морфолин-4-карбоксамида;

55) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пирролидин-1-карбоксамида;

56) 3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,1-диэтилкарбамида;

57) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилкарбамида;

58) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-диметиламиноэтил)карбамида;

59) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(тетрагидрофуран-3-ил)карбамида;

60) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(тетрагидропиран-4-ил)карбамида;

61) 3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)карбамида;

62) 3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1-(3-диметиламинопропил)-1-метилкарбамида;

63) 3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1-(2-диметиламиноэтил)-1-метилкарбамида;

64) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(3-диэтиламинопропил)карбамида;

65) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-метоксиэтил)карбамида;

66) N-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-4-метилпиперазин-1-карбоксиамид;

67) 1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилкарбамида;

68) 1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-диметиламиноэтил)карбамида;

69) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-4-метилпиперазин-1-карбоксиамид;

70) 1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилкарбамида;

71) 3-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,1-диметилкарбамида;

72) 3-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,1-диэтилкарбамида;

73) 1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-диметиламиноэтил)карбамида;

74) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]морфолин-4-карбоксамид;

75) N-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]формамида;

76) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]формамида;

77) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,3,3-триметилкарбамида;

78) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,3-диметилкарбамида;

79) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метилморфолин-4-карбоксамида;

80) N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метил-4-метилпиперазин-1-карбоксамида;

81) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-диметиламиноэтил)-1-метилкарбамида;

82) 2-диметиламиноэтил[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбамат;

83) 2-диметиламиноэтил[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбамат;

84) 2-диметиламиноэтил[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбамат;

85) метил[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]карбамат;

86) (R или S)-N-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]метансульфонамида;

87) (R или S)-1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-этилкарбамида;

88) 1-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-(2-гидроксиэтил)карбамида;

а также из их фармацевтически приемлемых солей.

4. Применение соединения формулы (I), а также его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, на которые можно влиять ингибированием натрий-протонного обмена подтипа III (NHE3).

5. Применение по п.4, отличающееся тем, что применяются соединения формулы (I) выбранные из группы, состоящей из