Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способам получения N-дебензоилпаклитаксела(I)
который является предшественником, пригодным для получения известных соединений, обладающих противоопухолевой активностью.
В соответствии с настоящим изобретением, производное формулы (I) получают конденсацией оксазолидина общей формулы (II) или его реакционноспособного производного,
в котором R1 является арильной или гетероарильной группой, с производным баккатина общей формулы (III)
в котором R2 является гидроксизащитной группой, которая удаляется кислотно-катализируемым сольволизом, с образованием соединения общей формулы (IV)
в котором R1 и R2 определены выше, указанное соединение подвергают воздействию среды с регулируемой кислотностью с одностадийным получением соединения формулы (I) - полезного промежуточного соединения для получения известных противоопухолевых соединений.
Преимущество настоящего изобретения по сравнению с синтетическими способами известного уровня техники заключается в том, что:
- оксазолидин общей формулы (II) неожиданно обогащен одним из эпимеров по С2;
- все азот- и кислородзащитные группы одновременно удаляют простым сольволизом;
- в условиях проведения реакции минимально образование изомеров и продуктов разложения.
R1 предпочтительно представляет фенил или фенил, замещенный одной и более С1-С3 алкоксигруппой, галогеном, С1-С3алкильной, галоген-С1-С2алкильной группами.
R2 может быть любой гидроксизащитной группой, которая может быть удалена кислотно-катализируемым сольволизом. Примерами подходящих защитных групп являются ацетали (особенно метоксипропил), алкоксикарбонилы (такой как трет-бутоксикарбонил), производные сульфенила (такие как 2-нитробензолсульфенил). Особенно предпочтительной защитной группой является 2-нитробензолсульфенильная группа.
В соответствии с настоящим изобретением, производное баккатина общей формулы (III) этерифицируют кислотой, солью или реакционноспособным производным общей формулы (II) в присутствии конденсирующего агента, например карбодиимида, такого как циклогексилкарбодиимид или 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, и активирующего агента, такого как 4-диметиламинопиридин или N-метилимидазол, в органических растворителях, выбранных из простых эфиров (в частности, тетрагидрофуран), углеводородов (таких как толуол или гексан), галогенированных углеводородов (особенно дихлорметан), или их смеси при температуре в интервале от 0 до 90°С. Особенно удобно проводить реакцию в толуоле и дихлорметане при температуре около 70°С.
Среди производных кислоты формулы (II) особенно предпочтительно использовать аммонийную соль формулы (V),
где R1 определен выше, и R3, R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют С1-С6алкильную группу, в особенности этил, арильную или арилалкильную группу, предпочтительно бензил. Использование аммонийной соли обеспечивает менее жесткие условия проведения реакции и более высокую стабильность продуктов.
В принципе, любое активированное производное (III) карбоновой кислоты, такие как смешанные ангидриды, ацилгалогениды, пентафторфениловый эфир, сложные тиоэфиры, могут быть использованы в способе по изобретению в соответствие с известными методиками.
Кислород- и азотзащитные группы удаляют одностадийным кислотно-катализируемым сольволизом, предпочтительно обработкой метанолом и п-толуолсульфокислотой, при температуре в интервале от -20°С до 50°С.
Кислота формулы (II) может быть получена гидролизом эфира формулы (VI)
с получением соли формулы (VII)
где М представляет металл, имеющий заряд «у» от 1 до 2 и n является целым, всегда равным «у».
Гидролиз обычно проводят в щелочной среде неорганическими основаниями, такими как гидроксиды металлов или карбонаты металлов, в водно-спиртовой среде при температуре в интервале от 0°С до 40°С.
Триэтиламмониевые соли формулы (VIII)
могут быть получены обработкой солей формулы VII метанольным раствором хлорида триэтиламмония в широком диапазоне температур.
Сложный эфир (VI), в котором R1 представляет 2,4-диметоксифенил, может быть получен взаимодействием диметилацеталя 2,4-диметоксибензальдегида (X) с N-(2-нитробензолсульфенил)-3-фенилизосерином формулы (IX).
в инертном органическом растворителе или в смесях инертных органических растворителей в присутствии мягких кислотных катализаторов, таких как п-толуолсульфонат пиридиния при температуре в интервале от 0°С до температуры кипения смеси. Пригодными растворителями являются углеводороды.
Соединение формулы IX может быть получено взаимодействием гидрохлорида метилового эфира 3-фенилизосерина с 2-нитробензолсульфенилхлоридом в двухфазной смеси, состоящей из несмешивающегося с водой инертного органического растворителя (предпочтительно этилацетат или дихлорметан) и водного основного буфера (такого как насыщенный раствор натрия бикарбоната), при температуре в интервале от 4°С до 50°С.
7-(2-Нитробензолсульфенил)-баккатин III может быть легко получен реакцией баккатина III с 2-нитробензолсульфенил хлоридом в инертных растворителях, в частности в простых эфирах или галогенированных углеводородах, в присутствии органического или неорганического основания при температуре в интервале от -10°С до 40°С.
Соединения:
7-(2-нитробензолсульфенил)-баккатин III;
13-[N-(2-нитробензолсульфенил)-N,О-(2,4-диметоксибензилиден)-3-фенилизосериноил]-7-(2-нитробензолсульфенил)-баккатин III;
2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитробензолсульфенил)-4-фенил-5-оксазолиденкарбоновая кислота и ее соли и С1-С3 алкиловые эфиры, в особенности натриевая и триэтиламмонийная соли и метиловый эфир;
N-(2-нитробензолсульфенил)-3-фенилизосерин,
являются новыми, полезными промежуточными соединениями и представляют другой объект изобретения.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение более подробно.
ПРИМЕРЫ
Пример I: N-(2-нитробензолсульфенил)-3-фенилизосерин
5 г метилового эфира фенилизосерина, растворенного в 100 мл этилацетата, перемешивали со 130 мл насыщенного раствора NaHCO3 в 500-мл круглодонной колбе. Двухфазную систему выдерживали при интенсивном перемешивании и прибавляли к ней 2-нитробензолсульфенилхлорид в течение 30 минут. Смесь оставляли при перемешивании в течение 30 минут, затем отделяли органическую фазу, сушили над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Оставшееся желтое масло очищали хромотографией (диоксид кремния, гексан-этилацетат, градиент от 25 до 50% этилацетата), что дало ожидаемый продукт с выходом 74%.
Пример II:Метиловый эфир2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитробензолсульфенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты
К горячему раствору 6,6 г N-(2-нитробензолсульфенил)-3-фенилизосерина в 100 мл безводного бензола прибавляли 0,5 г п-толуолсульфоната пиридиния и 5,3 г диметилацеталя 2,4-диметоксибензальдегида. Раствор нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. После этого прибавляли 10 мл насыщенного раствора NaHCO3 и разделяли фазы. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и упаривали при пониженном давлении. Оставшееся желтое масло очищали хроматографией (диоксид кремния, гексан-этилацетат, 5:1 с 2% триэтиламина), что дало ожидаемый продукт с выходом 74%.
Пример III: 2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитробензолсульфенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоксилат натрия
22 мл 2% гидроксида натрия прибавляли к раствору 5 г метилового эфира 2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитробензолсульфенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты в 150 мл метанола. Смесь нагревали с обратным холодильником 1 час. Растворитель отгоняли и осадок сушили при 40°С под вакуумом в течение ночи.
Пример IV: 2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитробензолсульфенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоксилат триэтиламмония
К раствору 13 ммоль соли, описанной выше, в 20 мл безводного метанола прибавляли 1,83 г хлорида триэтиламмония. Смесь выдерживали при перемешивании 3 часа, затем разбавляли 150 мл толуола. Образовавшуюся суспензию отфильтровывали на вакуум-фильтре и маточный раствор выпаривали, получая ожидаемый продукт с почти количественным выходом. Продукт использовали без дальнейшей очистки.
Пример V: 7-(2-нитробензолсульфенил)-баккатин III
8,8 г баккатина III и 3,13 г 2-нитробензолсульфенилхлорида растворяли в 100 мл безводного метиленхлорида в 500-мл круглодонной колбе. После охлаждения раствора до 0°С к нему по каплям прибавляли 5 мл пиридина с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже 5°С. Смесь затем выдерживали при перемешивании при 0°С в течение 30 минут, затем разбавляли 50 мл метиленхлорида и промывали 5% NaHCO3 и затем рассолом. После сушки сульфатом магния органическую фазу выпаривали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали хроматографией (диоксид кремния, гексан-этилацетат, 6:4), что дало 5,4 г ожидаемого продукта.
Пример VI: 13-[N-(2-нитробензолсульфенил)-N,О-(2,4-диметоксибензилиден)-3-фенилизосериноил]-7-(2-нитробензолсульфенил)-баккатин III
К смеси 2,9 г 7-(2-нитробензолсульфенил)-баккатина III, 2,9 г 2-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-нитробензолсульфенил)-4-фенил-5-оксазолидинкарбоксилата триэтиаммония в 15 мл метиленхлорида и 30 мл безводного толуола прибавляли 1,5 г дициклогексилкарбодиимида и 0,24 г 4-диметиламинопиридина. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов, затем оставляли на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Органическую фазу фильтровали на вакуум-фильтре, затем промывали 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, затем рассолом и выпаривали при пониженном давлении. Осадок очищали хроматографией (диоксид кремния, гексан-этилацетат, 7:3), что дало ожидаемый продукт с выходом 75%.
Пример VII: N-дебензоилпаклитаксел
4,4 г 13-[N-(2-нитробензолсульфенил)-N,О-(2,4-диметоксибензилиден)-3-фенилизосериноил]-7-(2-нитробензолсульфенил)-баккатина III и 1,4 г п-толуолсульфокислоты растворяли в 15 мл безводного метанола при 0°С. Раствор оставляли при перемешивании при 0°С в течение 3-8 часов. Протекание реакции контролировали тонкослойной хроматографией (ТСХ). Затем прибавляли 15 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, растворитель выпаривали и осадок растворяли в этилацетате. Органический слой промывали водой и сушили над Na2SO4. Выпаривание растворителя и очистка на колонке (метиленхлорид-метанол 95:5) дали требуемый продукт с выходом 80%.
Изобретение относится к способу получения N-дебензоилпаклитаксела (I) посредством реакции этерификации 7-защищенного баккатина III с реакционноспособными производными карбоновой кислоты общей формулы (II) и одностадийного удаления защитных эфирных групп в кислых условиях. В формуле (II) R1 является арилом или гетероарилом. Соединение формулы (I) может быть пригодно для получения паклитаксела и его аналогов. Технический результат - упрощение процесса. 4 н. и 11 з.п. ф-лы.
который включает
(а) конденсацию кислоты общей формулы (II) или соли или ее активированного производного
в котором R1 представляет арильную или гетероарильную группу, с производным баккатина общей формулы (III)
в котором R2 представляет гидроксизащитную группу, удаляемую кислотно-катализируемым сольволизом, с образованием соединения формулы (IV)
в котором R1 и R2 определены выше;
b) удаление группы R2 и раскрытие оксазолидинового цикла в соединении формулы (IV) посредством кислотно-катализируемого сольволиза.
где R1 определен выше и R3, R4 и R5 являются С1-С6 алкилом, арильной или арилалкильной группами.
где R1 определен выше и R3, R4 и R5 являются С1-С6 алкилом, арильной или арилалкильной группами.
а) получение метилового эфира N-(2-нитробензолсульфенил)-3-фенилизосерина формулы (IX)
b) обработку соединения IX диметилацеталем альдегида с образованием соединения формулы (VI)
в котором R1 определен выше;
с) гидролиз сложного эфира формулы (VI) с образованием соли формулы (VII)
где R1 определен в п.1, М представляет металл с положительным зарядом у в пределах от 1 до 2, n представляет целое число, которое всегда равно у;
d) подкисление соли формулы (VII) с получением соединения формулы (II).
| WO 9808833 A1, 05.03.1998 | |||
| WO 9742167 A1, 13.11.1997 | |||
| RU 2000115955 А, 10.03.2002 | |||
| СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ МНОГОЖИЛЬНЫХ ВИТЫХ ПРУЖИН | 2001 |
|
RU2186652C1 |
