СРЕДСТВО, ПРЕДСТАВЛЯЮЩЕЕ СОБОЙ 2-(4'-ХЛОРФЕНОКСИ)-N, N-ДИЭТИЛЭТАНАМИНА ГИДРОХЛОРИД, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРЯМЫМ АНТИКОАГУЛЯНТНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2009 года по МПК C07C217/20 A61P7/02 

Изобретение относится к области органической химии, классу арилоксиалкиламинов, биологически активному 2-(4'-хлорфенокси)-М,М-диэтилэтанамина гидрохлориду (I) формулы

обладающему прямым антикоагулянтным действием, что позволяет предположить его использование в медицинской и фармацевтической промышленности в качестве антикоагулянта прямого действия.

В качестве эталонов сравнения антикоагулянтной активности нами взят известный антикоагулянт прямого действия препарат гепарин [Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. - 14-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО "Издательство Новая Волна", 2000].

Целью предлагаемого изобретения является расширение спектра проявляемой биологической активности описанного в литературе 2-(4'-хлорфенокси)-N,N-диэтилэтанамина гидрохлорида (I) (Pharmaceutical Chemistry Journal, 2007, 41(4), 211-215), обладающего прямым антикоагулянтным действием. Поставленная цель достигается получением 2-(4'-хлорфенокси)-N,N-диэтилэтанамина гидрохлорида (I) взаимодействием 4-хлорфенола с гидрохлоридом 2-хлор-N,N-диэтилэтанамина-1 в щелочной среде по схеме

Методика получения 2-(4'-хлорфенокси)-N,N-диэтилэтанамина гидрохлорида (I). Смесь 12,85 г (0,1 моль) 4-хлорфенола, 17,20 г (0,1 моль) гидрохлорида 2-хлор-N,N-диэтилэтанамина-1 и 12,5 г измельченного гидроксида натрия в 70 мл толуола кипятят на песчаной бане при перемешивании в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждают, подщелачивают 50% раствором гидроксида натрия до щелочной реакции среды и экстрагируют 150 мл этоксиэтана. Эфирно-толуольную вытяжку промывают раствором гидроксида натрия до обесцвечивания водного слоя. После чего органический слой сушат кристаллическим гидроксидом натрия. После удаления осушителя в фильтрат пропускают ток сухого HCl. Выпавший осадок гидрохлорида 2-(4'-хлорфенокси)-N,N-диэтилэтанамина отфильтровывают, промывают этоксиэтаном и кристаллизуют из толуола. Выход 21,73 г (82,3%). Т.пл.=123-125°С.

Заявляемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в воде, этаноле, хлороформе, ДМСО, ДМФА. В спектре ЯМР ¹Н, полученном на спектрометре BS-567A (с рабочей частотой 100 МГц) в растворе дейтерохлороформа, внутренний стандарт - ГМДС, имеются: уширенный синглет протона группы NH⁺ при 12,2 м.д., мультиплет четырех протонов ароматического кольца в области 6,63-7,19 м.д., триплет двух протонов группы ОСН₂ при 4,41 м.д., мультиплет шести протонов группы в области 3,04-3,43 м.д., триплет шести протонов группы при 1,37 м.д.

Соединение I исследовали на наличие прямой антикоагулянтной активности. Опыты по изучению влияния соединения на свертывающую систему крови проводили in vitro с помощью коагулометра "Минилаб 701". В опытах использовали нитратную (3,8%) кровь (9:1) собаки. Активность соединения изучали в концентрации 1 мг/мл крови. Гепарин испытывали в концентрации 1 ЕД/мл крови. В каждой серии было проведено восемь опытов. Степень антикоагулянтной активности исследуемого соединения определяли по изменению времени свертывания цитратной крови и проценту изменения свертываемости в контроле и опыте. Результаты статистически обрабатывали с использованием коэффициента Стьюдента [Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии. - М., С.312-313, (2000)]. Результаты испытаний представлены в таблице.

Как видно из таблицы, исследуемое соединение проявляет прямое антикоагулянтное действие, т.к. оно в концентрации 1 мг/мл достоверно увеличивает время свертывания цитратной крови на 31,8%. Эталон сравнения гепарин в концентрации 1 ЕД/мл крови увеличивает время свертывания крови на 22,4%.

Острую токсичность соединения I определяли при внутривенном введении на белых нелинейных мышах массой 20-25 г. Исследуемое вещество вводили в хвостовую вену в виде водного раствора из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД₅₀) при Р≤0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Фармакол. токсикол., Т41., №4, С.497-502 (1978)].

Острая токсичность заявляемого соединения составила 50,0 (45,5-54,0) мг/кг.

Таким образом, 2-(4'-хлорфенокси)-N,N-диэтилэтанамина гидрохлорид (I) обладает прямым антикоагулянтным действием и может найти применение в медицине в качестве антикоагулянта прямого действия.

Влияние на свертывающую систему крови заявляемого соединения (I) и эталона сравнения (гепарина)Концентрация соединенияВремя свертывания, секИзменение свертываемости крови, %РконтрольОпытСоединение I
1 мг/мл23,2±1,0630,6±2,75-31,8<0,05Гепарин
1 ЕД/мл29,9±0,4836,6±1,82-22,4*<0,01Примечание: Р - в сравнении с контролем

Изобретение относится к средству, представляющему собой 2-(4'-хлорфенокси)-N,N-диэтилэтанамина гидрохлорид формулы

обладающее свойствами антикоагулянта прямого действия. Соединение получено взаимодействием 4-хлорфенола с гидрохлоридом 2-хлор-N,N-диэтилэтанамина-1 в щелочной среде и представляет собой белое кристаллическое вещество с т. пл.=123-125°С, растворимое в воде, этаноле, хлороформе, ДМСО, ДМФА. Соединение достоверно увеличивает время свертывания цитратной крови и процент изменения свертываемости в концентрации 1 мг/мл. ЛД₅₀ при внутривенном введении белым мышам составила 50,0 (45,5-54,0) мг/кг. 1 табл.

Средство, представляющее собой 2-(4'-хлорфенокси)-N,N-диэтилэтанамина гидрохлорид

обладающее прямым антикоагулянтным действием.