ПРОИЗВОДНОЕ ПИПЕРИДИНА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ Российский патент 2007 года по МПК C07D211/64 A61K31/451 A61P9/10 A61P37/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к производному пиперидина Более конкретно, настоящее изобретение относится к

(1) производному пиперидина формулы (I)

(2) к способу его получения,

(3) к композиции, включающей его в качестве активного ингредиента,

(4) к соединению формулы (III)

которое используется в качестве промежуточного соединения для получения соединений формулы (I), и

(5) к способу его получения.

Циклический аденозин-3',5'-монофосфат (цАМФ) и циклический гуанозин-3',5'-монофосфат (цГМФ), как внутриклеточные молекулы сигнальной трансдукции (вторичные мессенджеры), подвергаются разложению группой гидролаз, обозначаемых в целом фосфодиэстеразами (ФДЭ), на неактивные 5'-АФМ и 5'-ГМФ соответственно.

Изозимы ФДЭ, которые инактивируют указанные молекулы, не представлены однородно in vivo, а распределяются in vivo на основе органоспецифичной локализации, демонстрируя, например, различный характер распределения по клеткам и по тканям.

К настоящему времени подтверждено наличие 11 семейств ФДЭ1-ФДЭ11 (см. Current Opinion in Cell Biology, 12, 174-179 (2000)).

Среди указанных ФДЭ ФДЭ4 присутствуют в различных клетках, таких как гладкомышечные клетки дыхательных путей, эпителиальные клетки, клетки, присутствующие при воспалении (макрофаги, нейтрофилы и эозинофилы) и Т-лимфоциты и т.п., и контролируют клеточную функцию путем регуляции уровня внутриклеточного цАМФ в указанных клетках. С другой стороны, другие ФДЭ, такие как ФДЭ5 и т.п., присутствуют, например, в тромбоцитах, в мышечных клетках сердца и гладкомышечных клетках сосудов и участвуют в регуляции системы кровообращения органов за счет регуляции уровня внутриклеточных цГМФ или цАМФ.

Так, известно, что ингибиторы ФДЭ4 обладают бронходилатирующей активностью, противовоспалительной активностью, ингибирующей активностью по высвобождению медиатора, иммуносупрессорной активностью и т.п., поскольку они вызывают накопление внутриклеточного цАМФ за счет ингибирования деградации цАМФ под действием ФДЭ4.

Соответственно, считается, что средство, которое специфически ингибирует ФДЭ4, не демонстрирует активности, свойственной процессу ингибирования другими видами ФДЭ, такими как ФДЭ5, на органы, участвующие в системе кровообращения, и используемыми для профилактики и/или лечения различных заболеваний, таких как воспалительные заболевания (например, астма, обструктивная болезнь легких, сепсис, саркоидоз, нефрит, гепатит, энтерит и т.п.), заболевания диабетической природы, аллергические заболевания (например, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, сезонный конъюнктивит, атопический дерматит и т.п.), аутоиммунные заболевания (например, язвенный колит, болезнь Крона, ревматизм, псориаз, рассеянный склероз, коллагеновая болезнь и т.п.), глазные болезни (например, аллергический конъюнктивит, сезонный конъюнктивит и т.п.), остеопороз, перелом кости, остеоартрит, ожирение, булимия, депрессия, болезнь Паркинсона, деменция, ишемическое реперфузионное повреждение, лейкемия и СПИД (Exp. Opin. Invest. Drugs, 8, 1301-1325 (1999)), шок, системное воспалительное заболевание (SIRS) и т.п.

В качестве ингибиторов ФДЭ4, например, в описании JP Hei 8-509731 (т.е. WO94/25437) раскрывается соединение формулы (А)

(где R^1A обозначает H или C1-6алкил; R^2A обозначает С3-7алкил, С3-7циклоалкил и т.п.; R^3A обозначает COR^4A, COCOR^4A и т.п.; R^4A обозначает H, OR^5A, NHOH и т.п.; R^5A обозначает H, C1-6алкил и т.п.; X^A обозначает O и т.п.; Y^A обозначает О и т.п.) или его фармацевтически приемлемая соль, которая обладает ингибирующей активностью в отношении ФДЭ4.

Кроме того, в описании WO 93/19747 раскрывается соединение формулы (B)

(где R^1B обозначает -(CR^4BR^5B)_rBR^6B и т.п.; rB равен 1-6; R^4B и R^5B, каждый, независимо обозначает атом водорода или С1-2алкильную группу; R^6B _{обозначает атом водорода, С3-6циклоалкильную группу и т.п.; X^B обозначает Y^BR^2B и т.п.; Y^B обозначает О и т.п.; R^2B обозначает метил, этил и т.п.; X^2B обозначает О и т.п.; X^3B обозначает атом водорода и т.п.; sB равен 0-4; R^3B обозначает атом водорода, CN и т.п.; X^5B обозначает атом водорода и т.п.; Z^B обозначает CR^8BR^8BC(O)OR^14B, CR^8BR^8BC(Y'^B)NR^10BR^14B и т.п.; R^8B обозначает атом водорода и т.п.; R^10B обозначает атом водорода, OR^8B и т.п.; и R^14B обозначает атом водорода и т.п.) или его фармацевтически приемлемая соль, которая обладает ингибирующей активностью в отношении ФДЭ4.}

Также в описании WO 93/19749 раскрывается соединение формулы (С)

(где R^1С обозначает -(CR^4СR^5С)_rcR^6С и т.п.; rC равен 1-6; R^4С и R^5С, каждый, независимо обозначает атом водорода или С1-2алкильную группу; R^6С _{обозначает атом водорода, С3-6циклоалкильную группу и т.п.; X^С обозначает Y^CR^2C и т.п.; Y^C обозначает О и т.п.; R^2C обозначает метил, этил и т.п.; X^2C обозначает О и т.п.; X^3C обозначает атом водорода и т.п.; X^4С обозначает}

и т.п.; R^3C обозначает атом водорода, CN и т.п.; X^5С обозначает атом водорода и т.п.; sC равен 0-4; Z^С обозначает C(O)OR^14С, C(Y'^С)NR^10СR^14С и т.п.; R^10с обозначает атом водорода, OR^8С и т.п.; R^8С обозначает атом водорода и т.п.; и R^14С обозначает атом водорода и т.п.) или фармацевтически приемлемая соль, которая обладает ингибирующей активностью в отношении ФДЭ4.

Заявитель ранее зарегистрировал заявку на патент, относящуюся к производному пиперидина (D)

(где все символы имеют значения, такие же, как указанные в PCT/JP01/06861) и к его нетоксичной соли и ингибитору ФДЭ4, включающим его в качестве активного ингредиента (см. описание в WO 02/14280). Конкретно, пример 2(9) в заявке на международный патент раскрывает 2-(4-(3-циклопентилокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил-уксусную кислоту формулы (E)

Описание изобретения

Задачей настоящего изобретения является создание соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении ФДЭ4. Указанная задача может быть достигнута производным пиперидина формулы (I).

Соединение формулы (I), в особенности моногидрат 2-(4-(3-циклопентилокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты (сокращенно обозначаемый далее как соединение 1), не было описано конкретно в указанной выше заявке на международный патент и представляет собой совершенно новое соединение.

Также авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение формулы (III) весьма полезно в качестве промежуточного соединения для получения производного пиперидина формулы (II), что составило суть настоящего изобретения.

Настоящее изобретение относится

(1) к моногидрату 2-(4-(3-циклопентилокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты формулы (I):

где R обозначает водород, атом щелочного металла, атом щелочноземельного металла или органический амин, n представляет собой целое число от 1 до 5 или соответствующую фракцию его, или не соответствующую фракцию до 5,

(2) к производному пиперидина по указанному выше пункту (1), где R обозначает водород,

(3) к производному пиперидина по указанному выше пункту (1), где n равно 1,

(4) к соединению по любому из указанных выше пунктов (1)-(3), которое представляет собой моногидрат 2-(4-(3-циклопентилокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты,

(5) к 4-(3-циклопентилокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидину формулы (III) или его аддитивной соли кислоты:

(6) к способу получения 2-(4-(3-циклопентилокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты •nH₂O, где n имеет значение, указанное выше в пункте (1), который включает проведение рекристаллизации в спиртовом растворителе не обязательно в смеси с водой и/или одним или более органическим(и) растворителем(ями),

(7) к ингибитору ФДЭ4, включающему соединение по любому из указанных выше пунктов (1)-(4) в качестве активного ингредиента,

(8) к композиции для предупреждения и/или лечения воспалительных заболеваний, диабета, аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний, глазных болезней, остеопороза, перелома кости, остеоартрита, ожирения, булимии, депрессии, болезни Паркинсона, деменции, ишемического реперфузионного повреждения, лейкемии, СПИДа, шока, системной воспалительной болезни (SIRS), которая включает соединение по любому из указанных выше пунктов (1)-(4) в качестве активного ингредиента,

(9) к композиции для предупреждения и/или лечения по указанному выше пункту (8), где воспалительное заболевание включает астму, хроническую обструктивную болезнь легких, сепсис, саркоидоз, нефрит, гепатит или энтерит,

(10) к композиции для предупреждения и/или лечения по указанному выше пункту (8), где аллергическое заболевания представляет собой аллергический ринит или атопический дерматит,

(11) к композиции для предупреждения и/или лечения по указанному выше пункту (8), где аутоиммунное заболевание представляет собой язвенный колит, болезнь Крона, ревматизм, псориаз, рассеянный склероз или коллагеновую болезнь,

(12) к композиции для предупреждения и/или лечения по указанному выше пункту (8), где глазные болезни представляют аллергический конъюнктивит или сезонный конъюнктивит, и

(13) к способу получения соединения формулы (III) по указанному выше пункту (5).

В настоящем описании целое число 1-5, которое представляет собой значения n, включает 1, 2, 3, 4 и 5.

В настоящем описании соответствующая фракция от 1 до 5, которая обозначает n, представляет собой, например, 1/2, 1/3, 1/4, и т.п., и несоответствующая фракция представляет собой, например, 3/2, 10/2 и т.п.

В настоящем описании металлы, которые обозначает R, включают все фармацевтически приемлемые металлы, например щелочные металлы, щелочноземельные металлы и т.п. Щелочные металлы включают калий, натрий, литий и т.п., щелочноземельные металлы включают кальций, магний и т.п.

В настоящем описании органические амины, которые обозначает R, включают такие амины, которые образуют соль и являются фармацевтически приемлемыми, например триэтиламин, метиламин, диметиламин, циклопентиламин, бензиламин, фенетиламин, пиперидин, моноэтаноламин, диэтаноламин, трис(гидроксиметил)метиламин, лизин, аргинин, N-метил-D-глюкамин и т.п.

nH₂O в формуле (I) представляет собой кристаллизационную воду и адгезионную воду. Кристаллизационная вода предпочтительно указывается как nH₂O.

Соединение формулы (I) в контексте фармацевтического рассмотрения R представляет собой предпочтительно водород, и n равно предпочтительно 1.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 показана порошковая рентгенограмма моногидрата 2-(4-(3-циклопентилокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты (соединение 1).

На фиг. 2 показана порошковая рентгенограмма 2-(4-(3-циклопентилокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты (соединение сравнения).

На фиг. 3 показан ИК спектр соединения 1.

На фиг. 4 приведены данные по ИК спектру сравнительного соединения.

На фиг. 5 показан график, построенный на основе измерения ДСК соединения 1.

На фиг. 6 показан график, построенный на основе измерения ТГ соединения 1.

На фиг. 7 показан график, построенный на основе измерения ДСК сравнительного соединения.

На фиг. 8 показан график, построенный на основе измерения ТГ сравнительного соединения.

На фиг. 9 приведены данные структурного анализа монокристалла соединения 1.

На фиг. 10 приведены данные структурного анализа монокристалла соединения 1.

Способы получения соединения по настоящему изобретению

Соединения по настоящему изобретению формул (I) и (III) могут быть получены в соответствии с приведенными ниже способами, описанными в примерах.

Соединение по настоящему изобретению формулы (I) может быть получено посредством снятия защиты, защитных групп карбоксигруппы соединения формулы (II)

(где R¹ обозначает защитную группу для карбоксигруппы).

Защитные группы для карбоксигруппы включают, например, метил, этил, трет-бутил, бензил и т.п.

Защитные группы для карбоксигруппы не ограничиваются указанными выше, и могут также использоваться другие, если они легко и селективно удаляются. Так, например, могут быть использованы группы, описанные в руководстве Грина (T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3^rd edition, Wiley, New York, 1999).

Реакция удаления защитных групп с карбоксигруппы известна, например

(1) реакция удаления защитных групп в щелочных условиях,

(2) реакция удаления защитных групп в кислых условиях,

(3) реакция удаления защитных групп путем гидратации и т.п.

Ниже указанные методы описаны подробно.

(1) Реакция снятия защитной группы в щелочных условиях проводится, например, в органическом растворителе (например, в метаноле, тетрагидрофуране, диоксане, диметилформамиде и т.п.) с использованием гидроксида щелочного металла (например, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития и т.п.), гидроксида щелочноземельного металла (например, гидроксида бария, гидроксида кальция и т.п.) или карбоната (например, карбоната натрия, карбоната калия и т.п.), органического амина (например, триэтиламина, диизопропилэтиламина, пиперазина и т.п.), или соли четвертичного аммония (например, фторида тетрабутиламмония и т.п.), или его водного раствора, или его смеси, при температуре примерно от 0° до 40°С.

(2) Реакция снятия защитной группы в кислых условиях проводится, например, в органическом растворителе (например, в метиленхлориде, хлороформе, диоксане, этилацетате, анизоле и т.п.) с использованием органической кислоты (например, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты и т.п.), неорганической кислоты (например, хлористоводородной кислоты, серной кислоты, и т.п.) или их смеси (бромисто-водородной кислоты/уксусной кислоты и т.п.) при температуре примерно от 0 до 100°С.

(3) Реакция снятия защитной группы путем гидратации проводится, например, в растворителе (например, в эфирах (тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, диэтиловый эфир и т.п.), спиртах (метанол, этанол и т.п.), бензолах (бензол, толуол и т.п.), кетонах (ацетон, метилэтилкетон и т.п.), нитрилах (ацетонитрил и т.п.), амидах (диметилформамид и т.п.), воде, этилацетате, уксусной кислоте, или смеси двух или более агентов, выбранных из числа указанных выше, в присутствии катализатора (палладий-на-угле, черный палладий, гидроксид палладия, оксид платины, никелевый катализатор Ренея и т.п.) в условиях нормального атмосферного давления или при повышенном давлении водорода или в присутствии формиата аммония при температуре от 0 до 200°С.

Как очевидно специалистам в данной области, соединения по настоящему изобретению могут быть легко получены с использованием указанных реакций.

Соединение формулы (I) может быть также получено при необязательном проведении реакции солеобразования, перекристаллизации или сушки после проведения реакции удаления защитной группы.

Солеобразование, перекристаллизация и сушка представляют собой известные реакции и могут быть проведены, например, в соответствии со способом, описанным в литературе (The fouth series of experimental chemistry No. 1, Basic operation No. 1 (edition by The Chemical Society of Japan)).

Растворители, которые используют при перекристаллизации, представляют собой, например, водные и/или спиртовые растворители, необязательно включающие один или более органических растворителей.

Спиртовые растворители включают такие растворители, которые представляют алканы, несущие гидроксигруппы в своей структуре, например метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол и т.п.

Органические растворители включают растворители, использующиеся при перекристаллизации, например эфирные растворители линейной структуры, эфирные растворители циклической структуры, амидные растворители, фосфорамидные растворители, серусодержащие растворители, нитрильные растворители, сложноэфирные растворители, кетоновые растворители, карбонатные растворители, растворители на основе карбоновых кислот, алкановые растворители линейной структуры, алкановые растворители циклической структуры, ароматические карбоциклические растворители, циклические азотсодержащие растворители.

Эфирные растворители линейной структуры включают растворители, которые содержат простую эфирную связь в своей структуре и имеют линейную структуру. Заместителем на углероде, который составляет эфирную связь, может быть цепь или кольцо, например 1,2-диметоксиэтан, циклопентилметиловый эфир, диэтиловый эфир, изопропиловый эфир и метил-трет-бутиловый эфир и т.п.

Эфирные растворители циклической структуры включают растворители, которые содержат эфирную связь в своей структуре, например тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.п.

Амидные растворители включают растворители, которые содержат амидную связь в своей структуре, например N,N-диметилацетамид, N,N-диметилформамид и т.п.

Фосфорамидные растворители включают растворители, которые содержат фосфорамидную связь в своей структуре, например гексаметилфосфортриамид и т.п.

Серусодержащие растворители включают растворители, которые содержат атом серы в своей структуре, например диметилсульфоксид, тетраметиленсульфоксид и т.п.

Нитрильные растворители включают растворители, которые содержат нитрильный радикал в своей структуре, например ацетонитрил и т.п.

Сложноэфирные растворители включают растворители, которые содержат сложноэфирную связь в своей структуре, например этилацетат и т.п.

Кетоновые растворители включают растворители, которые содержат кетоновый радикал в своей структуре, например ацетон, метилкетон и т.п.

Карбонатные растворители включают растворители, которые содержат карбоксильный радикал в своей структуре, например уксусную кислоту.

Алкановые растворители линейной структуры включают растворители, структура которых представляет собой линейный алкан, например пентан, н-гексан, гептан и т.п.

Алкановые растворители циклической структуры включают растворители, структура которых представляет собой циклический алкан, например циклогексан и т.п.

Ароматические карбоциклические растворители включают растворители на основе ароматических карбоциклов, например бензол, толуол, ксилол и т.п.

Циклические азотсодержащие растворители включают растворители, которые содержат атом(ы) азота и имеют циклическую структуру, например пиридин, пиперидин, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, 1-метил-2-пирролидон и т.п.

Операция сушки включает, например, естественную сушку, воздушную сушку, ускоренную сушку (с использованием сушильных агентов, сушки при пониженном давлении и т.п.)

Соединение формулы (II) может быть получено в соответствии с реакционными схемами 1 и 2, описанными далее в примерах.

Соединение формулы (III) является новым и может быть получено при проведении реакции удаления защитных групп с соединения формулы (IV)

(где R² обозначает защитную группу для аминогруппы).

Защитные группы для аминогруппы включают, например, бензил, 4-метоксибензил, бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, трифторацетил, 9-флуоренилметоксикарбонил и т.п.

Защитные группы для аминогруппы не ограничиваются указанными выше и могут быть использованы другие, если они легко и селективно удаляются. Например, могут быть использованы группы, описанные в руководстве Грина (T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3^rd edition, Wiley, New York, 1999).

Реакции удаления защитных групп для аминогруппы известны и включают, например:

(1) реакцию удаления защитных групп в щелочных условиях,

(2) реакцию удаления защитных групп в кислых условиях,

(3) реакцию удаления защитных групп путем гидратации и т.п.

Указанные ниже методы описаны подробно.

(1) Реакция удаления защитных групп в щелочных условиях проводится, например, в органическом растворителе (в метаноле, этаноле, тетрагидрофуране, диоксане, диметилформамиде и т.п.) с использованием гидроксида щелочного металла (гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития и т.п.), гидроксида щелочноземельного металла (гидроксида бария, гидроксида кальция и т.п.) или карбоната (карбоната натрия, карбоната калия и т.п.), органического амина (триэтиламина, диизопропилэтиламина, пиперазина, пиперидина, морфолина и т.п.), или соли четвертичного аммония (например, фторида тетрабутиламмония и т.п.), или их раствора, или их смеси при температуре от 0 до 40°С.

(2) Реакция удаления защитных групп в кислых условиях проводится, например, в органическом растворителе (в метиленхлориде, хлороформе, диоксане, этилацетате, анизоле и т.п.) или в его отсутствие с использованием органической кислоты (уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты и т.п.), или неорганической кислоты (хлористоводородной кислоты, серной кислоты и т.п.), или их смеси (бромистоводородной кислоты/уксусной кислоты и т.п.) при температуре от 0 до 100°С.

(3) Реакцию удаления защитных групп путем гидратации проводят, например, в растворителе, в эфирах, таких как тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, диэтиловый эфир и т.п., в спиртах (метанол, этанол и т.п.), в бензолах (бензол, толуол и т.п.), в кетонах (ацетон, метилэтилкетон и т п.), в нитрилах (ацетонитрил и т.п.), в амидах (диметилформамид и т.п.), воде, этилацетате, уксусной кислоте или в смеси двух или более растворителей, выбранных из указанных выше агентов, в присутствии катализатора (палладий-на-угле, черный палладий, гидроксид палладия, оксид платины, никелевый катализатор Ренея и т.п.) при нормальном давлении водорода или при повышенном давлении водорода или в присутствии формиата аммония при температуре от 0 до 200°С.

Как очевидно специалистам в данной области, соединения по настоящему изобретению могут быть легко получены при проведении указанных реакций удаления защитной группы.

Соединение формулы (IV) может быть также получено в соответствии с методом, описанным на приведенной ниже реакционной схеме 3 или в примерах.

На приведенных реакционных схемах R³ обозначает защитную группу фенола, X обозначает удаляемую группу (хлор, бром, йод, тозил, мезил и т.п.), и другие символы имеют указанные выше значения.

В каждой реакции по настоящему изобретению реакционные продукты могут быть очищены с использованием традиционных методик, например перегонкой при нормальном или повышенном давлении, высокоэффективной жидкостной хроматографией, тонкослойной хроматографией или колоночной хроматографией с использованием силикагеля или силиката магния. Очистка может быть проведена после каждой реакции или после проведения серии реакций.

Соль

Соединение по настоящему изобретению формулы (III) может быть превращено в кислотно-аддитивную соль традиционным способом.

Кислотно-аддитивные соли соединения формулы (III) включают, например, соли неорганической кислоты, такой как хлористоводородная, бромистоводородная, йодистоводородная, серная, фосфорная и азотная; и соли органической кислоты, такие как ацетат, лактат, тартрат, бензоат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, изетионат, глюкуронат и глюконат.

Соединение по настоящему изобретению формулы (I), особенно его моногидрат (соединение I, описанное ниже), применимы для получения стабильной композиции, в особенности твердой композиции (например, таблеток, капсул и т.п.). Так, ангидрат (безводное) (сравнительное соединение, описанное ниже) может быть превращен в смесь ангидрата и моногидрата при поглощении водяных паров в ходе приготовления твердой композиции или при ее стоянии, тогда как соединение по настоящему изобретению не вызывает таких морфологических изменений; в этой связи соединение по настоящему изобретению является очень полезными.

Сравнительный тест

В ходе описанного ниже сравнительного исследования было подтверждено (с помощью порошковой рентгенограммы, данных по ИК (инфракрасному спектру), данных ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия), данных ТГ (термогравиметрии), результатов элементного анализа, результатов рентгено-структурного анализа монокристаллов), что два соединения являются совершенно разными; т.е. моногидрат 2-(4-(3-циклопентилокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты (соединение 1; указанное соединение получают по способу примера 2, приведенному далее), как представитель соединения по настоящему изобретению формулы (I), и 2-(4-(3-циклопентилокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусная кислота (сокращенно обозначаемое как сравнительное соединение) в сравнительном примере 1, описанном ниже, в соответствии с примером 2(9) в заявке на международный патент No. PCT/JP00/06861 (т.е. WO02/14280), который приведен в указанной выше заявке на международный патент.

1) Данные порошковой рентгенограммы

Графики, описывающие порошковую рентгенограмму, приведены на фиг. 1 и 2, на которых показан Cu Kα характерный рентгеновский спектр соединения 1 и сравнительного соединения. Порошковая рентгенограмма, d-параметр и относительная интенсивность показаны в таблице.

Условия измерения

Прибор: Прибор для определения порошковой рентгенограммы Rigaku Corporation, RINT-1400

МишеньCuФильтрне используетсяНапряжение40 кВСила тока20 мАСкорость сканирования2,0°/мин

Относительная интенсивность порошковой рентгенограммыСоединение 1 (фиг.1)Сравнительное соединение (фиг.2)d-параметр
(Е)Относительная интенсивностьd-параметр
ЕОтносительная интенсивность9,00
6,29
5,70
5,15
5,04
4,87
4,67
4,49
4,23
4,15
3,89
3,83
3,59
3,51
3,35
2,98
2,94
2,85
2,7756
19
39
30
81
8
78
21
46
100
23
20
75
43
14
21
12
32
99,05
7,10
6,00
5,72
5,45
4,81
4,51
4,13
4,03
3,68
3,53
3,08
3,04
3,00
2,88
2,71
 98
9
5
7
64
8
100
19
31
16
21
11
7
9
6
7

Фиг. 1 и 2 (таблица) показывают, что оба соединения различаются как соединения, имеющие разные кристаллические структуры.

2) Данные ИК

На фиг.3 и 4 показаны данные ИК спектра соединения 1 и сравнительного соединения.

Условия измерения

Прибор Фотометр для определения дисперсии в инфракрасных лучах JASKO Corporation FT/IR-660Plus Infrared

Показатель растворения 4 см^-1

Число сканирований 64

При сравнении фиг. 3 и 4 видно, что пики абсорбции от 1450 до 1200 см^-1 и от 900 до 600 см^-1 отличаются, поэтому можно сделать вывод, что указанные соединения явно являются разными.

3) Данные ДСК и ТГ

На фиг. 5, 6, 7 и 8 приведены графики, построенные на основе измерений ДСК и ТГ соединения 1 и сравнительного соединения.

Условия измерения

ДСК

Приборыдифференциальный сканирующий калориметр Seiko Instruments DSC6200Образецпримерно 4,8 мгЯчейка для образцаоткрытая алюминиевая ячейкаСкорость пропускания газа аргона20 мл/минСкорость нагревания10°С/мин

ТГ

Приборытермогравиметрический анализатор Shimadzu TGA-50Образецпримерно 4,8 мгЯчейка для образцаоткрытая алюминиевая ячейкаСкорость пропускания газа аргона20 мл/минСкорость нагревания10°С/мин

Из данных ДСК и ТГ видно, что анализируемые соединения являются разными.

В соединении 1 данные ДСК (фиг. 5) показывают широкий эндотермический пик между 75 и 120°С и эндотермический пик при 174°С. Данные ТГ (фиг. 6) указывают на снижение веса на 4,2% (что соответствует одной молекуле воды) в прежнем диапазоне и на отсутствие снижения веса до достижения температуры, когда прекращается указанная эндотермическая реакция.

И наоборот, в сравнительном соединении данные ДСК (фиг. 7) показывают единственный эндотермический пик при 174°С и отсутствие снижения веса до прекращения эндотермической реакции.

Поскольку данные порошковой рентгенограммы двух соединений (фиг. 1 и 2) различаются, следует полагать, что пик между 75°С и 120°С является эндотермическим, возникающим за счет выпаривания воды и кристаллического перехода и что эндотермический пик при 174°С является результатом плавления.

4) Результаты элементного анализа

Данные элементного анализа соединения 1 и сравнительного соединения показаны ниже. Условия измерения:

Приборэлементный анализатор Perkin Elmer PE 2400 серии II CHNS/OОбразец1,661 мг (соединение формулы (I) по настоящему изобретению)
1,606 мг (сравнительное соединение)Температура возгорания975°СТемпература восстановления500°СТемпература детекторного термостата82,5°СГаз-носительгаз гелий высокой чистоты, газ кислород высокой чистоты (99,999%)Стандартацетанилид

Соединение 1 (C₂₀H₂₄F₂N₂O₄ H₂O)

Расчет (в %): С - 58,24; H - 6,35; N - 6,79

Найдено (в %): С - 58,09; H - 6,20; N - 6,73

Сравнительное соединение (С₂₀H₂₄F₂N₂O₄)

Расчет (в %): С - 60,91; H - 6,13; N - 7,10

Найдено (в %): С - 60,90; H - 5,90; N - 7,09

На основании полученных данных было выявлено, что соединение 1 является моногидратом, а сравнительное соединение является ангидратом (безводным).

5) Результаты рентгеноструктурного анализа монокристалла

На фиг. 9 приведены данные по рентгеноструктурному анализу монокристалла соединения 1.

Условия измерения:

Прибор:структурный анализатор монокристалла Bruker SMART 6000 CCDТемпература измерения100КМишеньМо (λ = 0,71073Е)R = 0,1390 

Данные по кристаллу имеют следующий вид:

Усилитель решетки: a = 11,9387(13)Е, b = 35,127(4)Е, c = 14,8284(16)Е, β = 141,418(3)°, V = 3878,1(7)Е³

Пространственная группа: P2₁/n

Из фиг. 9 и 10 видно, что соединение 1 является моногидратом.

Фармакологическая активность

Ингибирующая активность в отношении ФДЭ4 соединения по настоящему изобретению формулы (I) была подтверждена приведенными тестами.

Энзиматический тест in vitro

Экспериментальные методы

Клетки U937 (полученные из человеческих моноцитов) культивируют в среде PRMI 1640, содержащей 10% фетальной сыворотки теленка. Клетки U937 собирают и гомогенизируют в 50 мМ Tris-HCl буфере [pH 7,5, содержащей ПМСФ (1 мМ), лейпептин (1 мкг/мл) и пепстатин А (1 мкг/мл)]. После центрифугирования (15000 об/мин в течение 10 минут) отбирают супернатант и фильтруют его через фильтр 0,45 мкм. Образец наносят на колонку с MonoQ (производство Pharmacia, сильная анионообменная смола) и элюируют градиентом плотности от 0 до 0,8 М NaCl. Отбирают фракции, из которых исчезает активность ФДЭ в тесте с 10 мкМ ролипрама (селективный ингибитор ФДЭ4), и используют в качестве ферментного раствора для измерения ингибирующей активности ФДЭ4.

Ферментативную активность определяют следующим образом. 70 мкл разбавленного ферментного раствора (в фосфатном буфере (pH 7,4), содержащем 0,1 мг/кг бычьего сывороточного альбумина), 10 мкл раствора соединения 1 (10% ДМСО) и 10 мкл ³H-цАМФ (20000 имп/мин, 10 мкМ) [в имидазольном буфере (100 мМ, pH 7,5), содержащем MgSO₄ (100 мМ) и бычий сывороточный альбумин (1 мг/мл)] смешивают и инкубируют при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакцию останавливают обработкой реакционного раствора в течение 2,5 минут в микроволновой печи. После центрифугирования (2000 об/мин в течение 1 минуты) добавляют 10 мкл змеиного яда (1 мг/мл, производства Sigma, торговое наименование V7000) и инкубируют в течение 30 минут при комнатной температуре. На колонку с кремнеземом (100 мкл) наносят 50 мкл супернатанта, элюируют с использованием 80 мкл 0,005 N хлористоводородной кислоты и измеряют радиоактивность элюата.

Ингибирующую активность в отношении ФДЭ4 соединения по настоящему изобретению формулы (I) вычисляют с помощью следующего уравнения:

Уровень ингибирующей активности в отношении ФДЭ4 (%)

= (1-радиоактивность в присутствии соединения по настоящему изобретению формулы (I)/радиоактивность в отсутствие соединения по настоящему изобретению формулы (I)) Ч100

Величину ИК₅₀ вычисляют как концентрацию соединения 1, дающую 50% ингибирование активности ФДЭ4.

В результате было показано, что величина ИК₅₀ для соединения 1 составляет 42 нмоль/л.

Ингибирующий эффект продукции TNF-α

Гепаринизированный образец крови, взятый у здорового индивидуума, раскапывают по ячейкам 96-ячеечного планшета по 180 мкл/клетка. Раствор соединения 1 (конечная концентрация ДМСО: 0,1% или менее) распределяют по 10 мкл и планшет выдерживают при 37°С в течение 30 минут в инкубаторе в атмосфере 5% CO₂. Реакцию инициируют добавлением 10 мкл раствора ЛПС. После 6 часов инкубации в атмосфере CO₂ (5% CO₂, увлажнение) планшет встряхивают и затем центрифугируют при 300 × g в течение 5 минут с получением 50 мкл супернатанта (плазма крови). Количество TNF-α в супернатанте измеряют с использованием набора для определения TNF-α методом ELISA (DIACLONE Cat. No. 850.090.096) в соответствии с прилагаемой к нему методикой. В результате было показано, что соединение 1 демонстрирует зависимую от дозы ингибирующую активность в отношении продукции TNF-α.

Токсичность

Токсичность соединения формулы (I) по настоящему изобретению очень низка, так что можно считать, что соединение достаточно безопасное для использования в качестве фармацевтического средства.

Применение в качестве фармацевтического препарата

Поскольку соединение по настоящему изобретению формулы (I) обладает ингибирующей активностью в отношении ФДЭ4, считается, что оно будет полезно для предупреждения и/или лечения различных заболеваний, таких как воспалительные заболевания (например, астма, хроническая обструктивная болезнь легких, сепсис, саркоидоз, нефрит, гепатит, энтерит и т.п.), диабет, аллергические заболевания (например, аллергический ринит, атопический дерматит и т.п.), аутоиммунные заболевания (например, язвенный колит, болезнь Крона, ревматизм, псориаз, рассеянный склероз, коллагеновые болезни и т.п.), глазные болезни (например, аллергический конъюнктивит, сезонный конъюнктивит и т.п.), остеопороз, перелом кости, остеоартрит, ожирение, булимия, депрессия, болезнь Паркинсона, деменция, ишемическое реперфузионное повреждение, лейкемия, СПИД, шок, системное воспалительное заболевание (SIRS) и т.п.

Соединение по настоящему изобретению формулы (I) в основном вводят системно или местно, перорально или парентерально, при использовании для достижения указанных выше целей.

Соединение по настоящему изобретению формулы (I) может вводиться в качестве сопутствующего средства в сочетании с другими препаратами:

1) дополняя и/или усиливая профилактический и/или лечебный эффект соединения,

2) улучшая кинетику и всасывание соединения и снижая вводимую дозу и/или

3) снижая побочный эффект соединения.

Сопутствующее средство для соединения по настоящему изобретению формулы (I) вместе с другими средствами может вводиться в виде объединенного препарата, в котором оба компонента объединены в единый препарат или в виде отдельных препаратов. В варианте введения в виде разных препаратов может использоваться режим и одновременного введения, и введения в разное время. В случае введения в разное время вначале может вводиться соединение формулы (I) и затем может вводиться другое соединение или, наоборот, вначале может вводиться другое соединение, а затем соединение формулы (I). Указанные способы введения могут быть одинаковыми или разными.

Отсутствуют какие-либо особые ограничения в отношении заболеваний, при которых использование приведенного выше сопутствующего средства позволяет достичь профилактического и/или лечебного эффекта, при этом любое заболевание будет соответствующим для его применения в той мере, в которой указанное сопутствующее средство дополняет и/или усиливает профилактическое и/или лечебное действие соединения формулы (I).

Так, примеры другого соединения для дополнения и/или усиления профилактического и/или лечебного действия соединения формулы (I) в случае астмы и/или хронической обструктивной болезни легких включают, в частности, стероидные средства, стимуляторы β₂-адренергического рецептора, антагонисты рецептора лейкотриена, ингибиторы синтазы тромбоксана, антагонисты рецептора тромбоксана А₂, ингибиторы высвобождения медиатора, антигистаминные средства, производные ксантина, антихолинергические средства, ингибиторы цитокина, простагландины, композиции форсколина, ингибиторы эластазы, ингибиторы металлопротеазы, отхаркивающие средства, антибиотики и т.п.

Примеры другого средства для дополнения и/или усиления профилактического и/или лечебного эффекта соединения формулы (I) в случае аллергического ринита включают, в частности, антигистаминные препараты, ингибиторы высвобождения медиатора, ингибиторы синтазы тромбоксана, антагонисты рецептора тромбоксана А₂, антагонисты рецептора лейкотриена, стероидные средства, стимуляторы β₂-адренергического рецептора, ксантиновые производные, антихолинергические средства и т.п.

Примеры другого средства для дополнения и/или усиления профилактического и/или лечебного эффекта соединения формулы (I) в случае остеопороза и/или переломов кости включают, в частности, бифосфонаты, средства на основе витамина D, кальциевые добавки, эстрогеновые препараты, кальцитониновые средства, изофлавоновые средства, анаболические стероиды протеиновой природы, средства на основе витамина К, простагландины, ингибиторы катепсина К и т.п.

Примеры другого средства для дополнения и/или усиления профилактического и/или лечебного действия соединения формулы (I) в случае язвенного колита и/или болезни Крона включают, в частности, ингибиторы синтазы простагландина, стероидные средства, иммуносупрессоры, антагонисты рецептора лейкотриена, антагонисты TNF-α, ингибиторы молекулы клеточной адгезии, ингибиторы 5-липоксигеназы, ингибиторы эластазы, ингибиторы металлопротеазы и т.п.

Примеры другого средства для дополнения и/или усиления профилактического и/или лечебного действия соединения формулы (I) в случае ревматизма включают, в частности, нестероидные противовоспалительные средства, антиревматические средства, модифицирующие болезнь (медленно действующие антиревматические средства), стероидные средства, иммуносупрессоры, фермент противовоспалительного действия, средства, защищающие хрящ, ингибиторы Т-клеток, ингибиторы TNF-α, ингибиторы синтазы простагландина, ингибиторы IL-6, агонисты γ-интерферона, ингибиторы IL-1, простагландины и т.п.

Стероидные средства включают приведенные ниже препараты.

Так, например, препараты для наружного применения включают пропионат клобетазола, диацетат дифлоразона, флуоцинонид, фуроат монометазона, дипропионат бетаметазона, бутират-пропионат бетаметазона, валерат бетаметазона, дифлупреднат, будезонид, валерат дифлукортолона, амцинонид, халцинонид, дексаметазон, ацетат гидрокортизона, лактат гидрокортизона, лактат-пропионат гидрокортизона, пропионат депродона, валерат-ацетат преднизолона, ацетонид флуоцинолона, дипропионат беклометазона, триамцинолонацетонид, пивалат флуметазона, дипропионат алклометазона, бутират клобетазона, преднизолон, пропионат беклометазона, флудроксикортид и т.п.

Так, например, средства для внутреннего применения и/или средства для инъекции включают ацетат кортизона, гидрокортизон, натрий-фосфат гидрокортизона, натрий-сукцинат гидрокортизона, ацетат флудрокортизона, преднизолон, ацетат преднизолона, натрий-сукцинат преднизолона, ацетат бутилпреднизолона, натрий-фосфат преднизолона, ацетат галопредона, метилпреднизолон, ацетат метилпреднизолона, натрий-сукцинат преднизолона, триамцинолон, ацетат триамцинолона, ацетонид триамцинолона, дексаметазон, ацетат дексаметазона, натрий-фосфат дексаметазона, пальмитат дексаметазона, ацетат параметазона, бетаметазон и т.п.

Например, средства для ингаляции включают беклометазон, пропионат флутиказона, будезонид, флунизолид, триамцинолон, ST-126P, циклезонид, пальмитат дексаметазона, фуроат мометазона, натрий-сульфат прастерона, дефлазакорт, метилпреднизолон, натрий-сукцинат метилпреднизолона и т.п.

Нестероидные противовоспалительные средства включают, например, сазапирин (салитилосалитиловая кислота), салицилат натрия, аспирин, диалюминат аспирина, дифлунизал, индометацин, супрофен, уфенамат, диметилизопропилазулен, буфексамак, фелбинак, диклофенак, натрий-толметин, клинорил, фенбуфен, набуметон, малеат проглуметацина, фарнезил-индометацин, ацеметацин, малеат проглуметацина, натрий-амфенак, мофезолак, этодолак, ибупрофен, ибупрофенпиконол, напраксен, флурбипрофен, аксетил-флурбипрофен, кетопрофен, кальций-фенопрофен, тиапрофеновую кислоту, оксапрозин, пранопрофен, натрий-локсопрофен, алминопрофен, залтопрофен, мефенамовую кислоту, алюминий-мефенамат, толфенамовую кислоту, флоктафенин, кетофенилбутазон, оксифенбутазон, пироксикам, теноксикам, ампироксикам, мазь напагелна, эпиризол, тиарамида гидрохлорид, гидрохлорид тиноридина, эморфазон, сульпирин, мигренин, саридон, цедез G, амипило-N, сорбон, пириновый препарат от простуды, ацетоаминофен, фенацетин, мезилат диметотиазина, симетрид, непириновый препарат от простуды и т.п.

Иммуносупрессоры включают, например, Протопик (FK506), метотрексат, циклоспорин, аскомицин, лефлуномид, буцилламин, салазосульфапиридин и т.п.

Простагландины (сокращенно далее как ПГ) включают агонист рецептора ПГ, антагонист рецептора ПГ и т.п.

ПГ рецептора включают рецепторы PGE (EP₁, EP₂, EP₃, EP₄), рецепторы PGD (DP), рецепторы PGF (FP), рецепторы PGI (IP) и т.п.

Ингибиторы высвобождения медиатора включают, например, траниласт, натрий-кромогликат, амлексанокс, репиринаст, ибудиласт, тазаноласт, калий-пемилоласт и т.п.

Антигистаминные препараты включают, например, фумарат кетотифена, меквитазин, гидрохлорид азеластина, оксатомид, терфенадин, дифумарат эмедастина, гидрохлорид эпинастина, астемизол, эбастин, гидрохлорид цетиризина, бепотастин, фексофенадин, лоратадин, деслоратадин, гидрохлорид олопатадина, TAK-427, ZCR-2060, NIP-530, фуроат мометазона, мизоластин, BP-294, андоласт, ауранофин, акривастин и т.п.

Стимуляторы β₂-адренергического рецептора включают, например, гидробромид фенотерола, сульфат салбутамола, сульфат тербуталина, фумарат формотерола, ксинафоат сальметорола, сульфат изопротеренола, сульфат орципреналина, сульфат клорпреналина, эпинефрин, гидрохлорид триметохинола, сульфат гексопреналина, гидрохлорид прокатерола, гидрохлорид тулобутерола, тулобутерол, гидрохлорид пирбутерола, гидрохлорид кленбутерола, гидрохлорид мабутерола, гидрохлорид ритодрина, бамбутерол, гидрохлорид допексамина, тартрат мелуадрина, AR-C68397, левосалбутамол, R,R-формотерол, KUR-1246, KUL-7211, AR-C89855, S-1319 и т.п.

Антагонисты рецептора лейкотриена включают, например, гидрат пранлукаста, монтелукаст, зафирлукаст, сератродаст, MCC-847, KCA-757, CS-615, YM-158, L-740515, CP-195494, LM-1484, RS-635, A-93178, S-36496, BIIL-284, ONO-4057 и т.п.

Ингибиторы синтазы тромбоксана включают, например, гидрохлорид озагрела, натрий-имитродаст и т.п.

Антагонисты рецептора тромбоксана А₂ включают например, сератродаст, раматробан, гидрат кальций-домитробана, KT-2-962 и т.п.

Ксантиновые производные включают, например, аминофиллин, теофиллин, доксофиллин, дипамфиллин, дипрофиллин и т.п.

Антихолинергические средства включают, например, бромид ипратропия, бромид окситропия, бромид флутропия, бромид циметропия, темиверин, бромид тиотропия, реватропат (UK-112166) и т.п.

Ингибиторы цитокина включают, например, тозилат суплатаста (торговое название продукта IPD) и т.п.

Другие ингибиторы фосфодиэстеразы включают, например, ингибиторы ПДЭ4, например ролипрам, циломиласт (торговое название продукта Алифро), Bay19-8004, NIK-616, циломиласт (BY-217), ципамфиллин (BRL-61063), атизолам (CP-80633), SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396, IC-485 и т.п.

Ингибиторы синтазы простагландина включают, например, салазосульфапиридин, месалазин, осалазин, 4-аминосалициловую кислоту, JTE-522, ауранофин, карпрофен, дифенпирамид, флуноксапрофен, флурбипрофен, индометацин, кетопрофен, лорноксикам, локсопрофен, мелоксикам, оксапрозин, персармид, пипроксен, пироксикам, комплекс пироксикама и бета-циклодекстрина, циннамат пироксикама, залтопрофен, пранопрофен и т.п.

Отхаркивающие средства включают, например, фенхельный аммиак, бикарбонат натрия, гидрохлорид бромгексина, карбоцистеин, гидрохлорид амброксола, композицию с длительным высвобождением гидрохлорида амброксола, гидрохлорид метилцистеина, ацетилцистеин, гидрохлорид L-этилцистеина, тилоксапол и т.п.

Бифосфонаты включают, например, натрий-алендронат, динатрий-клодронат, натрий-памидронат, динатрий-этидронат, ибандронат, динатрий-инкадронат, минодронат, орпадронат, натрий-ризедронат, тилудронат, золедронат и т.п.

Кальцитониновые средства включают, например, кальцитонин, элькатонин и т.п.

Ферменты противовоспалительного действия включают, например, хлорид лизоцима, бромелайн, проназу, серрапептазу, сопутствующую композицию стрептокиназы и стрептодорназы и т.п.

Антиревматические средства, модифицирующие заболевание (медленно действующие антиревматические средства) включают, например, ауротиоглюкозу, натрий-ауротиомалат, ауранофин, актарит, D-пеницилламиновое средство, динатрий-лобензарит, буцилламин, гидроксихлорохин, салазосульфапиридин и т.п.

Защитные средства для хрящей включают, например, гиалуронат натрия и т.п.

Отсутствуют какие-либо ограничения по весовому соотношению соединения формулы (I) с другими соединениями.

В том что касается других средств, два или более представителей из любого средств могут быть введены в сочетании.

Такие дополнительные средства, которые дополняют и/или усиливают профилактический и/или лечебный эффект соединения формулы (I), включают не только те, которые были обнаружены на основе указанного выше механизма, но также те, которые могут быть найдены в будущем.

Соединение формулы (I) по настоящему изобретению, сочетание соединения формулы (I) и другого средства в основном вводят системно или местно и перорально или парентерально при использовании для достижения других целей.

Дозировки определяются в зависимости от возраста, веса тела, симптомов, терапевтического эффекта, способа введения, длительности лечения и т.п. В основном вводят от 1 мг до 1000 мг взрослому человеку перорально от одного до нескольких раз в день, или от 1 мг до 100 мг взрослому человеку вводят парентерально (предпочтительно внутривенной инъекцией) от одного до нескольких раз в день, или вводят непрерывно через вену в течение 1-24 часов в день.

Поскольку изменение дозы зависит от различных состояний, указанных выше, могут быть случаи, в которых используются дозы, меньшие или большие, чем дозы из указанного выше диапазона.

Соединение формулы (I) по настоящему изобретению и сопутствующее средство для соединения формулы (I) по настоящему изобретению и другое(ие) средство(а) могут водиться в виде твердых композиций, жидких композиций и других композиций, пригодных для перорального введения, а также в виде инъекций, линиментов, суппозиторий, глазных лосьонов, средств для ингаляции и т.п. для парентерального введения.

Твердые композиции для перорального введения включают таблетки, капсулы, диспергируемые порошки, гранулы и т.п.

Капсулы включают твердые капсулы и мягкие капсулы.

В таких твердых композициях одно или более соединений смешивают, по меньшей мере, с одним инертным разбавителем, таким как лактоза, маннит, глюкоза, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, поливинилпирролидон или метасиликат-алюминат магния. Композиция может также содержать дополнительные вещества, отличные от инертного разбавителя, например замасливатели, такие как стеарат магния, средства, способствующие разложению (дезинтеграторы), такие как кальций-гликолят-целлюлоза, стабилизирующие средства, такие как лактоза, и вспомогательные средства для растворения, такие как глютаминовая кислота и аспарагиновая кислота, в соответствии с обычными методиками. При необходимости таблетки или пилюли могут быть покрыты оболочкой с добавлением желудочно- или энтеросолюбильных средств, таких как сахар, желатин, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилфталатцеллюлоза, или могут быть покрыты двумя или более слоями. Кроме того, включаются капсулы с абсорбируемыми материалами, такие как желатиновые капсулы.

Жидкие композиции для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, сиропы, эликсиры и т.п. В таких жидких композициях одно или более активных соединений находятся вместе с инертным обычно используемым разбавителем (например, в очищенной воде, этаноле). Кроме того, такие композиции могут также содержать вспомогательный материал, такой как смачивающие вещества или средства, способствующие суспендированию, подсластители, вкусовые вещества и консерванты.

Другие композиции для перорального введения включают распыляемые препараты, содержащие одно или более активных соединений, которые изготавливают известными способами. Такие композиции могут содержать стабилизирующие средства, такие как гидросульфат натрия, забуферивающие средства для придания изотоничности, изотонические растворы, такие как хлорид натрия, цитрат натрия или лимонная кислота, дополнительно к инертным разбавителям. Способы приготовления распыляемых препаратов описаны в патентах США 2 868 691 и 3 095 355.

Инъекции для парентерального введения по настоящему изобретению включают стерильные водные или неводные растворы, суспензии и эмульсии. Водные растворы и суспензии включают дистиллированную воду для инъекций и физиологический раствор. Неводные растворы и суспензии включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло, такое как оливковое масло, спирты, такие как этанол, полисорбат 80 (зарегистрированная торговая марка) и т.п. Стерильные водные и неводные растворы, суспензии и эмульсии могут использоваться и в смеси. Такие композиции могут также содержать консерванты, смачивающие вещества, эмульгаторы, средства, способствующие диспергированию, стабилизирующие средства (например, лактозу), вспомогательные средства, такие как средства, способствующие солюбилизации (например, глютаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту). Они могут быть простерилизованы фильтрацией через бактериальный фильтр, путем включения стерилизующего средства или облучением. Так, например, они могут быть изготовлены в виде стерильных твердых композиций, которые могут растворяться в стерильной воде или любом другом стерильном растворителе для инъекции перед использованием лиофилизированного продукта.

Дозированные формы глазных капель для парентерального введения включают глазные лосьоны, суспендируемые глазные лосьоны, эмульсионные глазные лосьоны, глазные лосьоны, растворяемые при использовании, и глазные мази.

Указанные глазные капли изготавливают в соответствии с известными методиками. Так, например, глазные капли могут быть изготовлены, при необходимости, путем соответствующего выбора средств, способствующих изотоничности (например, хлорида натрия, концентрированного глицерина и т.п.), забуферивающих средств (например, фосфата натрия, ацетата натрия и т.п.), поверхностно-активных веществ (например, полисорбата 80 (название продукта), полиоксил-40-стеарата, полиоксиэтилен-гидрогенизированного касторового масла и т.п.), стабилизирующих средств (например, цитрата натрия, эдетата натрия и т.п.), консервантов (например, хлорида бензалкония, парабена и т.п.) и т.п. Их стерилизуют на конечной стадии или получают в ходе асептических процедур.

Ингалируемые средства для перорального введения включают аэрозоли, порошки для ингаляции и жидкости для ингаляции, при этом жидкости для ингаляции могут быть в виде препарата, который растворяют или суспендируют в воде или в соответствующей среде при использовании.

Указанные средства для ингаляции могут быть получены по известным методикам.

Так, например, жидкости для ингаляций могут быть получены при необходимости путем соответствующего выбора консервантов (например, хлорида бензалкония, парабена и т.п.), красителей, забуферивающих средств (например, фосфата натрия, ацетата натрия и т.п.), средств, способствующих изотоничности (например, хлорида натрия, концентрированного глицерина и т.п.), загустителей (например, карбоксивинилового полимера и т.п.), усиливающих абсорбцию веществ и т.п.

Порошки для ингаляции могут быть получены, при необходимости, путем соответствующего выбора замасливателей (например, стеариновой кислоты, ее солей и т.п.), связующих средств (например, крахмала, декстрина и т.п.), эксципиентов (например, лактозы, целлюлозы и т.п.), красителей, консервантов (например, хлорида бензалкония, парабена и т.п.), усиливающих абсорбцию веществ и т.п.

При введении жидкостей ингаляцией обычно используют устройство для распыления (например, атомайзер, небулайзер и т.п.). При использовании для ингаляции порошков обычно используют аппарат для введения порошковых средств.

Другие композиции для парентерального введения включают жидкости для наружного использования, эндемические линименты, мази, суппозитории для интраректального введения, пессарии для интравагинального введения и т.п., содержащие один или более активных соединений, которые могут быть получены известными методиками.

Наилучший способ осуществления изобретения

Приведенные ниже стандартные примеры и примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но настоящее изобретение не ограничивается ими.

Растворители в скобках указывают растворители, используемые для разделения или элюции, и соотношение используемых растворителей дается по объему при описании процесса хроматографического разделения или ТСХ. Растворители в скобках в данных ЯМР указывают растворители, используемые при измерении.

Стандартный пример 1

3-бензилокси-4-гидроксибензальдегид

К суспензии гидрида натрия (63%, 57,1 г) в безводном N,N-диметилформамиде (540 мл) в атмосфере аргона медленно, по каплям, при охлаждении льдом добавляют раствор 3,4-дигидроксибензальдегида (103,5 г) в безводном N,N-диметилформамиде (500 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре, к смеси при охлаждении льдом добавляют бензилхлорид (104 мл) и перемешивают в течение 15 часов при комнатной температуре. К смеси добавляют воду при охлаждении льдом и концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой и промывают метиленхлоридом. Метиленхлоридный слой экстрагируют 1N водным раствором гидроксида натрия. Объединенные водные слои подкисляют 2М хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из хлороформа с получением указанного в заголовке соединения (99,4 г), имеющего приведенные ниже физические параметры.

ТСХ: 0,79 (хлороформ:метанол = 10:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 9,82 (с, 1H), 7,52 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,49-7,35 (м, 6H), 7,07 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,28 (с, 1H), 5,18 (с, 2H).

Стандартный пример 2

3-бензилокси-4-дифторметоксибензальдегид

Соединение, полученное в стандартном примере 1 (99,2 г), растворяют в тетрагидрофуране (300 мл) и к смеси добавляют при комнатной температуре 11N водный раствор гидроксида натрия (200 мл) и перемешивают все в течение 5 минут при комнатной температуре. Через реакционный раствор пропускают хлордифторметан при 60°С (масляная баня). После подтверждения исчезновения исходного материала методом тонкослойной хроматографии на силикагеле реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой промывают последовательно 2N водным раствором гидроксида натрия, водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 6:1) с получением указанного в заголовке соединения (97,8 г), имеющего приведенные ниже физические параметры.

ТСХ: 0,83 (этилацетат:гексан = 1:2);

ЯМР (CDCl₃): δ 9,92 (с, 1H), 7,57 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51-7,31 (м, 7H), 6,69 (т, J=74,4 Гц, 1H), 5,21 (с, 2H).

Стандартный пример 3

3-бензилокси-4-дифторметоксибензиловый спирт

К раствору соединения, полученного в стандартном примере 2 (97,8 г), в метаноле (700 мл) добавляют боргидрид натрия (9,8 г) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 15 минут при 0°С. К реакционной смеси добавляют ацетон и воду и смесь концентрируют. К смеси добавляют воду и экстрагируют смесь этилацетатом. Органический слой промывают последовательно 2N хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (105,48 г), имеющего приведенные ниже физические параметры. Данное соединение используется в следующей реакции без очистки.

ТСХ: 0,40 (этилацетат:гексан = 1:2);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,46-7,30 (м, 5H), 7,16 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,08 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,92 (м, 1H), 6,57 (т, J=75,3 Гц, 1H), 5,15 (с, 2H), 4,65 (с, 2H), 1,61 (ушир., 1H).

Стандартный пример 4

Хлорид 3-бензилокси-4-дифторметоксибензила

В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в стандартном примере 3 (98,5 г), в метиленхлориде (1760 мл) добавляют по каплям при охлаждении льдом тионилхлорид (50,9 мл) и смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют. К остатку добавляют воду и метиленхлорид и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (135,45 г), имеющего приведенные ниже физические параметры. Данное соединение используется в следующей реакции без очистки.

ТСХ: 0,87 (этилацетат:гексан = 1:2);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,46-7,31 (м, 5H), 7,15 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,07 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 6,57 (т, J=75,0 Гц, 1H), 5,15 (с, 2H), 4,53 (с, 2H).

Стандартный пример 5

3-бензилокси-4-дифторметоксифенилацетонитрил

К раствору соединения, полученного в стандартном примере 4 (135,4 г), в N,N-диметилформамиде (350 мл) добавляют цианид натрия (52,6 г) и смесь перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду (1 л) и экстрагируют этилацетатом (1 л + 500 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (500 мл), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:7>1:1) с получением указанного в заголовке соединения (92,69 г), имеющего приведенные ниже физические параметры.

ТСХ: 0,29 (этилацетат:гексан = 1:4);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,46-7,31 (м, 5H), 7,19 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,00 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,90 (дд, J=8,1, 2,1 Гц, 1H), 6,57 (т, J=75 Гц, 1H), 5,15 (с, 2H), 3,71 (с, 2H).

Стандартный пример 6

1-(3-бензилокси-4-дифторметоксифенил)циклопент-4-энкарбонитрил

В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в стандартном примере 6 (83 г), в тетрагидрофуране (717 мл) добавляют при -78°С бис(триметилсилил)амид лития (1,0 М в тетрагидрофуране, 717 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют цис-1,4-дихлор-2-бутен (30 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа при -78°С и затем перемешивают в течение 1,5 часа, постепенно нагревая ее до комнатной температуры.

К реакционной смеси добавляют ледяную воду (1 л) и экстрагируют этилацетатом (1 л + 500 мл). Органический слой промывают последовательно 1N хлористоводородной кислотой (250 мл Ч 2), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (99,8 г), имеющего приведенные ниже физические параметры.

ТСХ: 0,55 (этилацетат:гексан = 1:2);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,46-7,30 (м, 5H), 7,16 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,12 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,02 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 6,57 (т, J=75 Гц, 1H), 5,84-5,76 (м, 2H), 5,15 (с, 2H), 3,34-3,22 (м, 2H), 2,92-2,82 (м, 2H).

Стандартный пример 7

Сложный метиловый эфир 2-(4-(3-бензилокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты

Соединение, полученное в стандартном примере 6 (99,8 г), растворяют в метаноле (250 мл) и метиленхлориде (400 мл) и смесь продувают при -78°С газообразным озоном. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 часов при -78°С, к смеси добавляют диметилсульфид (21 мл) и смесь нагревают до комнатной температуры. Смесь концентрируют и остаток растворяют в N,N-диметилформамиде (800 мл) и к смеси добавляют гидрохлорид сложного метилового эфира глицина (72,0 г), уксусную кислоту (172 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (182,4 г) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (1 л) и смесь экстрагируют толуолом (500 мл × 2). Объединенный органический слой промывают последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан:толуол = 4:6:1) с получением указанного в заголовке соединения (71,47 г), имеющего приведенные ниже физические параметры.

ТСХ: 0,39 (этилацетат:гексан = 1:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,36-7,12 (м, 7H), 7,07 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 6,58 (т, J=75 Гц, 1H), 5,14 (с, 2H), 3,76 (с, 3H), 3,32 (с, 3H), 3,12-3,04 (м, 2H), 2,72-2,61 (м, 2H), 2,25-2,13 (м, 2H), 2,10-2,01 (м, 2H).

Стандартный пример 8

Сложный метиловый эфир 2-(4-(3-гидрокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты

В атмосфере аргона к соединению, полученному в стандартном примере 7 (71,47 г), и 10% палладию-на-угле (содержит 50% воды, 15 г) добавляют этилацетат (100 мл) и в атмосфере водорода смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают на целите (зарегистрированное торговое название) и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (44,06 г), имеющего приведенные ниже физические параметры.

ТСХ: 0,30 (этилацетат:гексан = 1:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,16 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,02 (дд, J=8,4 Гц, 2,4 Гц, 1H), 6,54 (т, J=74,4 Гц, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,32 (с, 2H), 3,11-3,03 (м, 2H), 2,71-2,60 (м, 2H), 2,25-2,14 (м, 2H), 2,11-2,03 (м, 3H).

Стандартный пример 9

Сложный метиловый эфир 2-(4-(3-циклопентилокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты

К раствору соединения, полученного в стандартном примере 8 (15 г), в N,N-диметилформамиде (75 мл) добавляют при комнатной температуре карбонат калия (15,2 г) и циклопентилбромид (7,1 мл) и перемешивают в течение 2 часов при 80°С. Реакционную смесь выливают в смесь льда и воды (200 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:2>1:1) с получением указанного в заголовке соединения (17,7 г), имеющего приведенные ниже физические параметры.

ТСХ: 0,34 (этилацетат:гексан = 2:3);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,16 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,10 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,03 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 6,54 (т, J=75,3 Гц, 1H), 4,86-4,79 (м, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,33 (с, 2H), 3,13-3,05 (м, 2H), 2,72-2,62 (м, 2H), 2,27-2,17 (м, 2H), 2,12-2,04 (м, 2H) 2,00-1,60 (м, 8H).

Стандартный пример 10

Гидрохлорид 4-(3-циклопентилокси-4-дифторметоксифенил)-4-циано-1-бензилпиперидина

Тионилхлорид (16,8 мл) растворяют в толуоле (32,5 мл) и к смеси добавляют раствор N,N-бисгидроксиэтилбензиламина (22,9 г) в толуоле (32,5 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часов при 60°С. К реакционной смеси добавляют воду (50 мл) и 1N хлористоводородную кислоту (50 мл) и отделяют водный слой. К водному слою добавляют 3-циклопентилокси-4-дифторметоксифенилацетонитрил (описан в WO 93/19750) (26,1 г) и затем к смеси добавляют 4N водный раствор гидроксида натрия (40 мл), гидроксид натрия (шарики, 120 г), бромид тетрабутиламмония (1,57 г) и смесь перемешивают в течение 1,5 часа при 90°С. К реакционной смеси добавляют трет-бутилметиловый эфир (250 мл) и воду (125 мл). Органический слой промывают водой (250 мл) и 1N хлористоводородной кислотой (40 мл) и концентрируют. Остаток растворяют в метаноле (250 мл) и добавляют к 0,5N хлористоводородной кислоте при 50°С. Реакционную смесь оставляют для охлаждения, затем собирают остаток и промывают смесью метанола и воды (1:2) (50 мл × 2) и концентрируют. Остаток сушат при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (36,5 г), имеющего приведенные ниже физические параметры.

ТСХ: 0,49 (толуол:этилацетат = 10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 7,66-7,58 (м, 2H), 7,56-7,47 (м, 3H), 7,24-7,19 (м, 2H), 7,13-7,08 (м, 1H), 6,70 (т, J=75,0 Гц, 1H), 5,00-4,88 (м, 1H), 4,48 (с, 2H), 3,78-3,63 (м, 2H), 3,50-3,33 (м, 2H), 2,63-2,40 (м, 4H), 2,05-1,55 (м, 8H).

Пример 1

Гидрохлорид 4-(3-циклопентилокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидина

В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в стандартном примере 10 (36,5 г), добавляют 10% палладий-на-угле (содержит 50% воды, 7,2 г) и смесь перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают на целите (зарегистрированное торговое название) и фильтрат концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гептан (1:2) с получением соединения по настоящему изобретению (19,3 г), имеющего приведенные ниже физические параметры.

ТСХ: 0,25 (хлороформ:метанол = 10:1);

ЯМР (CD₃OD): δ 7,24-7,20 (м, 2H), 7,14-7,08 (м, 1H), 6,71 (т, J=74,8 Гц, 1H), 5,00-4,90 (м, 1H), 3,70-3,57 (м, 2H), 3,45-3,34 (м, 2H), 2,50-2,30 (м, 4H), 2,10-1,60 (м, 8H).

Стандартный пример 11

Сложный этиловый эфир 2-(4-(3-циклопентилокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты

К раствору соединения, полученного в примере 1 (19,8 г), в N,N-диметилформамиде (53 мл) добавляют карбонат калия (18,4 г) и этилбромацетат (5,89 мл) и смесь перемешивают в течение 1,5 часа при 50°С. К реакционной смеси добавляют воду (160 мл) и экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром (160 мл). Органический слой промывают водой (80 мл × 2) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (23,4 г), имеющего приведенные ниже физические параметры.

ТСХ: 0,47 (гексан:этилацетат = 1:1);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,18-7,00 (м, 3H), 6,54 (т, J=75,0 Гц, 1H), 4,85-4,78 (м, 1H), 4,22 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,31 (с, 2H), 3,10 (ушир.д, J=11,8 Гц, 4H), 2,68 (тд, J=11,8, 3,2 Гц, 4H), 2,30-2,20 (м, 4H), 2,20-1,60 (м, 8H), 1,30 (т, J=7,0 Гц, 3H).

Пример 2

Моногидрат 2-(4-(3-циклопентилокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты

К раствору соединения, полученного в стандартном примере 9 (17,7 г), в метаноле (200 мл) добавляют 1N водный раствор гидроксида натрия (86,6 мл) и смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляют 2N хлористоводородную кислоту (43 мл). Собирают осадок и промывают его 2N смесью этанол/вода (1:2) (150 мл) и диэтиловым эфиром с получением неочищенного соединения (13,36 г). Неочищенное соединение (12,44 г) перекристаллизовывают из смеси этанол (144 мл)-вода (96 мл) и сушат при пониженном давлении (3 мм рт.ст.) в течение 12 часов при 25°С с получением соединения по настоящему изобретению (моногидрата) (11,49 г), имеющего приведенные ниже физические параметры.

ТСХ: 0,48 (хлороформ:метанол = 8:2);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,22-7,19 (м, 2H), 7,09 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 7,00 (т, J=74,4 Гц, 1H), 5,01-4,92 (м, 1H), 4,00-2,60 (ушир., 1H), 3,24 (с, 2H), 3,04-2,95 (м, 2H), 2,70-2,50 (м, 2H), 2,16-1,80 (м, 6H), 1,80-1,50 (м, 6H).

Пример 2(1)

Моногидрат 2-(4-(3-циклопентилокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты

В соответствии с процедурой, описанной в примере 2, с использованием соединения, полученного в стандартном примере 11, вместо соединения, полученного в стандартном примере 9, получают соединение по настоящему изобретению, имеющее приведенные ниже физические параметры.

ТСХ: 0,48 (хлороформ:метанол = 8:2);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,25-7,16 (м, 2H), 7,09 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,00 (т, J=74,4 Гц, 1H), 5,08-4,92 (м, 1H), 3,24 (с, 2H), 3,12-2,94 (м, 2H), 2,70-2,46 (м, 2H), 2,20-1,43 (м, 12H).

Пример 3

Пентагидрат 2-(4-(3-циклопентилокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты

К раствору соединения, полученного в стандартном примере 11 (30,7 г), в этаноле (146 мл) добавляют при комнатной температуре 2N водный раствор гидроксида натрия (43,8 мл) и смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализуют добавлением 2N хлористоводородной кислоты (43,8 мл) и смесь концентрируют с получением твердого вещества (34,82 г). Часть (5,0 г) твердого вещества перекристаллизовывают из смеси этанол-вода (2:1) с получением соединения по настоящему изобретению (пентагидрата) (4,41 г), имеющего приведенные ниже физические параметры.

ТСХ: 0,48 (хлороформ:метанол = 8:2)

Пример 4

Моногидрат 2-(4-(3-циклопентилокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты

Соединение, полученное в примере 3 (4,41 г), сушат при пониженном давлении (3 мм рт.ст.) с получением соединения по настоящему изобретению (моногидрата) (3,73 г), имеющего приведенные ниже физические параметры.

ТСХ: 0,48 (хлороформ:метанол = 8:2);

ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,22-7,19 (м, 2H), 7,09 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 7,00 (т, J=74,4 Гц, 1H), 5,01-4,92 (м, 1H), 4,00- 2,60 (ушир., 1H), 3,24 (с, 2H), 3,04-2,95 (м, 2H), 2,70-2,50 (м, 2H), 2,16-1,80 (м, 6H), 1,80-1,50 (м, 6H).

Сравнительный пример 1

2-(4-(3-циклопентилокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусная кислота

Смесь соединения, полученного в стандартном примере 11 (185 мг), этанола (3 мл) и 2N водного раствора гидроксида натрия (0,44 мл) перемешивают в течение 1,5 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализуют 2N хлористоводородной кислотой (0,44 мл) и делают азеотропной с использованием толуола. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:вода = 10:2:0,1) с получением соединения по настоящему изобретению (176 мг), имеющего приведенные ниже физические параметры.

ТСХ: Rf 0,35 (хлороформ:метанол:уксусная кислота = 10:1:0,2);

ЯМР (CDCl₃): δ 7,25-7,15 (м, 2H), 7,09 (дд, J=8,1, 2,1 Гц, 1H), 7,01 (т, J=75,0 Гц, 1H), 4,98 (м, 1H), 3,60-3,00 (ушир., 1H), 3,26 (с, 2H), 3,10-2,95 (м, 2H), 2,70-2,50 (м, 2H), 2,20-2,00 (м, 4H), 2,00-1,80 (м, 2H), 1,80-1,60 (м, 4H), 1,65-1,50 (м, 2H).

Пример 1 составления композиции

Приведенные ниже компоненты перемешивают по обычной методике и прессуют с получением 100 таблеток, каждая из которых содержит 50 мг активного ингредиента.

Моногидрат 2-(4-(3-циклопентилокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты5,0 гКальций-карбоксиметилцеллюлоза (средство, способствующее разложению - дезинтегратор)0,2 гСтеарат магния (замасливатель)0,1 гМикрокристаллическая целлюлоза4,7 г

Пример 2 составления композиции

Приведенные ниже компоненты смешивают в соответствии с обычной методикой, раствор стерилизуют традиционным способом, разливают по 5 мл в ампулу и лиофилизируют обычным способом с получением 100 ампул, каждая из которых содержит 20 мг активного ингредиента.

Моногидрат 2-(4-(3-циклопентилокси-4-дифторметоксифенил)-4-цианопиперидин-1-ил)уксусной кислоты2,0 гМаннит20 гДистиллированная вода 1000 мл

Изобретение относится к новому производному пиперидина формулы (I)

где R обозначает водород, n равно целому числу от 1 до 5. Указанные соединения обладают ингибирующей активностью в отношении ФДЭЧ и могут быть использованы в медицине для лечения воспалительных заболеваний, диабета, аллергических, аутоиммунных и других заболеваний. 5 н. и 5 з.п. ф-лы, 10 ил., 1 табл.

1. Производное пиперидина формулы (I)

где R обозначает водород, n равно целому числу от 1 до 5.

(ii) стадию снятия защиты с соединения, полученного на стадии (i), в присутствии основания;

(iii) стадию превращения продукта, полученного на стадии (ii), в соль в присутствии кислоты;

(iv) стадию перекристаллизации продукта, полученного на стадии (iii), в водном растворе спирта;

(v) стадию сушки продукта, полученного на стадии (iv), при 25°С в течение 12 ч при пониженном давлении.