СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОНОГИДРАТА 5-АМИНО-1,2,4-ТРИАЗОЛ-3-ИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2007 года по МПК C07D249/14 

Изобретение относится к области получения органических веществ и может быть использовано в производстве биологически активных соединений и красителей.

Известен способ получения этилового эфира 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты взаимодействием бикарбоната аминогуанидина с хлоргидратом карбэтоксиэтилацетимидата (Киселева В.В., Гах А.А., Файнзильберг А.А. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1990. №9. С.2075-2094). Гидролизом этилового эфира 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты может быть получена 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусная кислота. Недостатком этого способа является использование труднодоступного хлоргидрата карбэтоксиэтилацетимидата.

Наиболее близким по техническому результату способом получения 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты является конденсация гидрокарбоната аминогуанидина с малоновой кислотой и последующая щелочная циклизация образовавшегося моногуанилгидразида малоновой кислоты без его выделения (Лопырев В.А., Верещагина Т.Н., Кононенко Г.Г., Макарский В.В., Крупин К.Л. // Авт. свид. СССР №320496. Заявл. 25.12.1969. Опубл. 04.11.1971; Кофман Т.П., Уварова Т.А., Карцева Г.Ю. // Журнал органической химии. 1995. Т.31. Вып.2. С.270-275). К недостаткам данного способа относятся низкий выход целевого продукта (заявителю не удалось достигнуть выхода 60% при воспроизведении методики, описанной в прототипе) и большая длительность синтеза (6-7 часов).

Задачей изобретения является повышение выхода 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты и сокращение времени синтеза.

Поставленная задача достигается тем, что в заявляемом способе получения 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты формулы (I)

включающем взаимодействие малоновой кислоты с гидрокарбонатом аминогуанидина при температуре 80-100°С последующую циклизацию образовавшегося моногуанилгидразида малоновой кислоты под действием щелочи при температуре 80-100°С и выделение целевого продукта при подкислении реакционной массы до рН 3-4 и охлаждении, взаимодействие малоновой кислоты с гидрокарбонатом аминогуанидина проводят при рН от 0 до 1 в присутствии соляной кислоты при отгонке воды из реакционной смеси в вакууме и мольном соотношении малоновая кислота: гидрокарбонат аминогуанидина = 1.1-1.3:1.0.

Проведение реакции при рН от 0 до 1 позволяет существенно уменьшить продолжительность первой стадии синтеза (реакция 1) и, следовательно, процесса в целом, что можно объяснить обнаруженным нами значительным увеличением скорости реакции при уменьшении рН реакционной смеси. Это явление, связанное с кислотным катализом реакции между малоновой кислотой и аминогуанидином, иллюстрируется чертежом [кинетические кривые реакции аминогуанидина (АГ) с малоновой кислотой (МК) при температуре 92°С и различных рН; начальная концентрация АГ и МК составляла 1.471 и 1.763 моль·л^-1 соответственно; степень конверсии АГ (α, %) рассчитывали по изменению концентрации АГ, которую определяли иодатометрическим титрованием; t - время реакции (мин)], на котором показано изменение степени конверсии аминогуанидина в процессе реакции при различных рН среды. Проведение реакции при других значениях рН нецелесообразно, что объясняется следующими причинами. При рН выше 1 скорость реакции существенно уменьшается и снижается выход продукта. Для создания более кислых сред (рН меньше 0) требуется большой избыток соляной кислоты, что на последующей стадии щелочной циклизации (реакция 2) приводит к перерасходу щелочи, образованию большого количества неорганических солей при выделении продукта (реакция 3) и затрудняет его очистку.

Реакция (1) между малоновой кислотой и аминогуанидином в кислой среде является обратимой, что также подтверждают данные, представленные на чертеже. Поскольку в процессе реакции выделяется вода, для смещения равновесия воду необходимо удалять из реакционной смеси. Вакуумная отгонка воды в процессе синтеза позволяет увеличить выход целевого продукта. Вакуум необходим для ускорения процесса и более полного удаления воды.

Мольное соотношение малоновая кислота: гидрокарбонат аминогуанидина = 1.1-1.3:1.0 является оптимальным. Уменьшение указанного соотношения приводит к снижению выхода целевого продукта, а его увеличение к перерасходу малоновой кислоты, что нецелесообразно.

Способ осуществляется следующим образом:

К раствору малоновой кислоты добавляют небольшими порциями гидрокарбонат аминогуанидина, с помощью концентрированной соляной кислоты доводят рН раствора до 0-1, полученную смесь нагревают при температуре 80-100°С в течение 15 минут. Затем из реакционной смеси отгоняют воду в вакууме водоструйного насоса и к остатку добавляют раствор гидроксида натрия. Полученный щелочной раствор нагревают при температуре 80-100°С в течение 15-20 мин, затем подкисляют соляной кислотой до рН 3-4, охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают и кристаллизуют из воды. Получают 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусную кислоту (I) в форме моногидрата.

Пример 1

К раствору 10.4 г (0.1 моль) малоновой кислоты в 20 мл воды при температуре 50-60°С добавляют небольшими порциями 11.9 г (0.0875 моль) гидрокарбоната аминогуанидина и доводят рН смеси до 1 прибавлением концентрированного раствора соляной кислоты. Реакционную смесь нагревают при температуре 80°С 15 мин, затем отгоняют воду в вакууме водоструйного насоса (15 мм рт.ст.). К остатку добавляют раствор 10 г (0.25 моль) гидроксида натрия в 25 мл воды. Полученный щелочной раствор нагревают при температуре 90-100°С 15 мин, подкисляют 10% соляной кислотой до рН 3-4 и охлаждают.

Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды. Получают моногидрат 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты. Выход 12.2 г (88%). Т_пл 186-187°С (с разл.).

Найдено (%): С 30.38; Н 5.37; N 35.15.

С₄Н₆N₄O₂·Н₂O.

Вычислено (%): С 30.00; Н 5.04; N 34.99.

Пример 2

К раствору 10.4 г (0.1 моль) малоновой кислоты в 20 мл воды при температуре 50-60°С добавляют небольшими порциями 11.9 г (0.0875 моль) гидрокарбоната аминогуанидина и доводят рН смеси до 0 прибавлением концентрированного раствора соляной кислоты. Реакционную смесь нагревают при температуре 90-100°С 15 мин, затем отгоняют воду в вакууме водоструйного насоса (15 мм рт.ст.). К остатку добавляют раствор 12 г (0.3 моль) гидроксида натрия в 25 мл воды. Полученный щелочной раствор нагревают при температуре 90-100°С 20 мин, подкисляют 10% соляной кислотой до рН 3-4 и охлаждают.

Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды. Получают моногидрат 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты. Выход 11.4 г (83%). Т_пл 186-187°С (с разл.).

Найдено (%): С 30.36; Н 5.38; N 35.12.

С₄Н₆N₄O₂·Н₂O.

Вычислено (%): С 30.00; Н 5.04; N 34.99.

Пример 3

К раствору 10.4 г (0.1 моль) малоновой кислоты в 20 мл воды при температуре 50-60°С добавляют небольшими порциями 11.9 г (0.0875 моль) гидрокарбоната аминогуанидина и доводят рН смеси до 2 прибавлением концентрированного раствора соляной кислоты. Реакционную смесь нагревают при температуре 80°С 15 мин, затем отгоняют воду в вакууме водоструйного насоса (15 мм рт.ст.). К остатку добавляют раствор 10 г (0.25 моль) гидроксида натрия в 25 мл воды. Полученный щелочной раствор нагревают при температуре 90-100°С 15 мин, подкисляют 10% соляной кислотой до рН 3-4 и охлаждают.Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды. Получают моногидрат 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты. Выход 6.9 г (50%). Т_пл 186-187°С (с разл.).

Найдено (%): С 30.36; Н 5.35; N 35.13.

C₄H₆N₄O₂·H₂O.

Вычислено (%): С 30.00; Н 5.04; N 34.99.

Пример 4

К раствору 10.4 г (0.1 моль) малоновой кислоты в 20 мл воды при температуре 50-60°С добавляют небольшими порциями 11.9 г (0.0875 моль) гидрокарбоната аминогуанидина и доводят рН смеси до 3 прибавлением концентрированного раствора соляной кислоты. Реакционную смесь нагревают при температуре 80°С 15 мин, затем отгоняют воду в вакууме водоструйного насоса (15 мм рт.ст.). К остатку добавляют раствор 10 г (0.25 моль) гидроксида натрия в 25 мл воды. Полученный щелочной раствор нагревают при температуре 90-100°С 15 мин, подкисляют 10% соляной кислотой до рН 3-4 и охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды. Получают моногидрат 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты. Выход 4.1 г (30%). Т_пл 186-187°С (с разл.).

Найдено (%): С 30.38; Н 5.37; N 35.15.

С₄Н₆N₄O₂·Н₂O.

Вычислено (%): С 30.00; Н 5.04; N 34.99.

Пример 5

К раствору 10.4 г (0.1 моль) малоновой кислоты в 20 мл воды при температуре 50-60°С добавляют небольшими порциями 12.40 г (0.091 моль) гидрокарбоната аминогуанидина и доводят рН смеси до 1 прибавлением концентрированного раствора соляной кислоты. Реакционную смесь нагревают при температуре 80°С 15 мин, затем отгоняют воду в вакууме водоструйного насоса (15 мм рт.ст.). К остатку добавляют раствор 10 г (0.25 моль) гидроксида натрия в 25 мл воды. Полученный щелочной раствор нагревают при температуре 90-100°С 15 мин, подкисляют 10% соляной кислотой до рН 3-4 и охлаждают.

Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды. Получают моногидрат 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты. Выход 11.5 г (80%). Т_пл 186-187°С (с разл.).

Найдено (%): С 30.38; Н 5.33; N 35.12.

C₄H₆N₄O₂·H₂O.

Вычислено (%): С 30.00; Н 5.04; N 34.99.

Пример 6

К раствору 10.4 г (0.1 моль) малоновой кислоты в 20 мл воды при температуре 50-60°С добавляют небольшими порциями 10.48 г (0.077 моль) гидрокарбоната аминогуанидина и доводят рН смеси до 1 прибавлением концентрированного раствора соляной кислоты. Реакционную смесь нагревают при температуре 80°С 15 мин, затем отгоняют воду в вакууме водоструйного насоса (15 мм рт.ст.). К остатку добавляют раствор 10 г (0.25 моль) гидроксида натрия в 25 мл воды. Полученный щелочной раствор нагревают при температуре 90-100°С 15 мин, подкисляют 10% соляной кислотой до рН 3-4 и охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды. Получают моногидрат 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты. Выход 10.2 г (83%). Т_пл 186-187°С (с разл.).

Найдено (%): С 30.36; Н 5.37; N 35.10.

C₄H₆N₄O₂·H₂O.

Вычислено (%): С 30.00; Н 5.04; N 34.99.

Пример 7

К раствору 10.4 г (0.1 моль) малоновой кислоты в 20 мл воды при температуре 50-60°С добавляют небольшими порциями 13.6 г (0.1 моль) гидрокарбоната аминогуанидина и доводят рН смеси до 1 прибавлением концентрированного раствора соляной кислоты. Реакционную смесь нагревают при температуре 80°С 15 мин, затем отгоняют воду в вакууме водоструйного насоса (15 мм рт.ст.). К остатку добавляют раствор 10 г (0.25 моль) гидроксида натрия в 25 мл воды. Полученный щелочной раствор нагревают при температуре 90-100°С 15 мин, подкисляют 10% соляной кислотой до рН 3-4 и охлаждают.

Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды. Получают моногидрат 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты. Выход 11.1 г (70%). Т_пл 186-187°С (с разл.).

Найдено (%): С 30.30; Н 5.27; N 35.15.

С₄Н₆N₄O₂·Н₂O.

Вычислено (%): С 30.00; Н 5.04; N 34.99.

Пример 8

К раствору 10.4 г (0.1 моль) малоновой кислоты в 20 мл воды при температуре 50-60°С добавляют небольшими порциями 6.8 г (0.05 моль) гидрокарбоната аминогуанидина и доводят рН смеси до 1 прибавлением концентрированного раствора соляной кислоты. Реакционную смесь нагревают при температуре 80°С 15 мин, затем отгоняют воду в вакууме водоструйного насоса (15 мм рт.ст.). К остатку добавляют раствор 10 г (0.25 моль) гидроксида натрия в 25 мл воды. Полученный щелочной раствор нагревают при температуре 90-100°С 15 мин, подкисляют 10% соляной кислотой до рН 3-4 и охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды. Получают моногидрат 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты. Выход 6.4 г (80%). Т_пл 186-187°С (с разл.).

Найдено (%): С 30.38; Н 5.07; N 35.12.

C₄H₆N₄O₂·H₂О.

Вычислено (%): С 30.00; Н 5.04; N 34.99.

Описывается способ получения моногидрата 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты путем взаимодействия малоновой кислоты с гидрокарбонатом аминогуанидина при соотношении 1.1-1.3:1.0 при рН 0-1 в присутствии HCl, затем отгоняют воду из реакционной смеси в вакууме с последующей циклизацией образовавшегося моногуанилгидразида малоновой кислоты под действием щелочи и выделением целевого продукта при подкислении реакционной массы до рН 3-4 и охлаждении, причем весь процесс ведут при температуре 80-100°С. Описываемый процесс позволяет получить целевой продукт с высоким выходом и в течение непродолжительного времени. 1 ил.

Способ получения моногидрата 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты, заключающийся в том, что малоновую кислоту подвергают взаимодействию с гидрокарбонатом аминогуанидина при мольном соотношении малоновая кислота: гидрокарбонат аминогуанидина 1,1-1,3:1,0, при температуре 80-100°С и рН от 0 до 1 в присутствии соляной кислоты при отгонке воды из реакционной смеси в вакууме, с последующей циклизацией образовавшегося моногуанилгидразида малоновой кислоты под действием щелочи при температуре 80-100°С и выделением целевого продукта при подкислении реакционной массы до рН 3-4 и охлаждении.