СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ 5-АМИНО-1,2,4-ТРИАЗОЛ-3-ИЛКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ Российский патент 2007 года по МПК C07D249/14 C07D403/06 C07D413/06 

Изобретение относится к области получения органических веществ и может быть использовано в производстве биологически активных соединений и красителей.

Известен способ получения амидов 1,2,4-триазол-5-карбоновых кислот взаимодействием тиоамидов и S-алкилизотиоамидов с оксамозидами общей формулы NH₂NHCOCONR¹R² (Патент Франции 1512421, МКИ С 07 D. Заявл. 22.12.1966. Опубл. 2.01.1968). Недостатком данного способа является труднодоступность оксамозидов, обусловленная многостадийностью их синтеза, а также невозможность получения соединений формулы (I), в которых n=1.

Известны способы получения амидов 1,2,4-триазол-5-карбоновых кислот взаимодействием монотиооксамидов RNHCSCONR¹R² с гидразином и последующей реакцией образовавшихся амидразонов с хлорангидридами кислот (Thiel. W. // Z. Chem. 1990. Bd.30. S.365) или одностадийным взаимодействием монотиооксамидов RNHCSCONR¹R² с гидразидами карбоновых кислот (Яровенко В.Н., Косарев С.А., Широков А.В., Заварзин И.В., Краюшкин М.М. // Изв. АН. Сер. хим. 2000. №8. С.1487-1488). Недостатком этих способов является труднодоступность и высокая стоимость монотиооксамидов, а также невозможность получения соединений формулы (I), в которых n=1.

Известен способ получения амидов 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновых кислот взаимодействием эфиров оксаминовых кислот общей формулы ROCOCONR¹R² с производными аминогуанидина (Патент США 5021081, МКИ C 07 D 249/14. Заявл. 15.03.1989. Опубл. 04.06.1991). Недостатком данного способа является высокая стоимость эфиров оксаминовых кислот, низкий выход целевых продуктов, а также невозможность получения соединений формулы (I), в которых n=1.

Известен способ получения 5-амино-3-карбоксамидо-1,2,4-триазола взаимодействием метилового эфира 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновой кислоты с водным раствором аммиака (Авт. свид. СССР 320497. МКИ С 07 D 55/06. Заявл. 25.12.69. Опубл. 24.01.72). Недостатками данного способа являются низкие выход и степень чистоты целевого продукта, обусловленные протеканием побочной реакции гидролиза метилового эфира 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновой кислоты, высокая длительность процесса при использовании аминов, малорастворимых в воде.

Наиболее близким по техническому результату является способ получения амидов 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновых кислот нагреванием смеси эфиров 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновых кислот с аминами в тетрагидрофуране при температуре 200°С и давлении 20 бар (Патент США 5021081, МКИ C 07 D 249/14. Заявл. 15.03.1989. Опубл. 04.06.1991). Недостатками данного способа являются использование дорогостоящего огнеопасного органического растворителя (тетрагидрофуран), взрывоопасность процесса, связанная с проведением синтеза при повышенном давлении, а также с возможностью образования взрывоопасных перекисных соединений при контакте тетрагидрофурана с воздухом, низкий выход целевого продукта.

Задачей изобретения является повышение безопасности и удешевление способа получения амидов 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновой кислоты и 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты общей формулы (I).

Поставленная задача достигается тем, что в заявляемом способе получения амидов 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновых кислот общей формулы (I),

где R¹ представляет собой водород;

R² означает прямой или разветвленный C_1-8алкил, возможно замещенный фенилом, или

R¹ и R² вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-членный гетероциклический остаток или 6-членный гетероциклический остаток, дополнительно содержащий атом кислорода, n=0 или 1,

нагревают смесь эфира 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновой кислоты общей формулы (II),

где R³ означает алкильную группу C₁-C₄, n=0, 1, амина общей формулы (III)

где R¹ и R² имеют указанные выше значения, и третичного алифатического амина (IV) при температуре 70-130°С и мольном соотношении (II):(III):(IV)=1.0:1.1-2.5:1.0-3.0.

В заявляемом способе взамен дорогостоящего и огнеопасного тетрагидрофурана используют третичный алифатический амин (IV), который выполняет роль растворителя и катализатора. Применение амина (IV) приводит к значительному увеличению скорости реакции и выхода целевых продуктов, позволяет проводить процесс при атмосферном давлении без использования дорогостоящего огне- и взрывоопасного тетрагидрофурана, и, следовательно, повысить безопасность процесса и удешевить способ получения соединений (I). В качестве третичного алифатического амина (IV) можно использовать такие доступные вещества, как триэтиламин, трибутиламин, трипропиламин и другие третичные алифатические амины. Указанный в изобретении температурный интервал 70-130°С является оптимальным. При температуре ниже 70°С процесс идет слишком медленно, а повышение температуры более 130°С приводит к снижению выхода вследствие протекания побочных реакций. Мольное соотношение (II):(III):(IV)=1.0:1.1-2.5:1.0-3.0 является оптимальным, его изменение приводит либо к снижению выхода целевого продукта, либо к неполному расходованию одного из реагентов и экономически нецелесообразно.

Способ осуществляется следующим образом:

Смешивают эфир 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновой кислоты (n=0) или 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты (n=1) общей формулы (II), амин общей формулы (III) и третичный алифатический амин (IV) в мольном соотношении (II):(III):(IV)=1.0:1.1-2.5:1.0-3.0 и полученную смесь нагревают при температуре 70-130°С в течение 40-120 минут. Затем смесь охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают и кристаллизуют. Получают соединение общей формулы (I).

Пример 1

Смешивают 1.42 г (0.01 моля) метилового эфира 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновой кислоты, 0.96 г (0.011 моля) морфолина, 3 г (0.03 моля) триэтиламина и полученную смесь нагревают при температуре 85-90°С 60 мин, затем охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают. Получают морфолид 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновой кислоты. Выход 1.46 г (74%). Т_пл= 222-224°С (из воды).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (DMSO-d₆): 3.55 м (8Н, 4СН₂), 5.62 с (2Н, NH₂), 11.52 c (1H, NH).

Найдено (%): С, 42.4; Н, 5.7; N, 35.8.

C₇H₁₁N₅O₂.

Вычислено (%): С, 42.6; Н, 5.6; N, 35.5.

Пример 2

Смешивают 1.70 г (0.01 моля) этилового эфира 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты, 0.96 г (0.011 моля) морфолина, 3 г (0.03 моля) триэтиламина и полученную смесь нагревают при температуре 85-90°С 60 мин, затем охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают. Получают морфолид 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты. Выход 1.13 г (54%). Т_пл=239-240°С (из воды).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (DMSO-d₆): 3.58 м (10Н, 5СН₂), 5.62 с (2Н, NH₂), 11.58 с (1Н, NH)

Найдено (%): С, 45.8; Н, 6.2; N, 33.1.

C₈H₁₃N₅O₂.

Вычислено (%): С, 45.5; Н, 6.2; N, 33.2.

Пример 3

Смешивают 1.70 г (0.01 моля) этилового эфира 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты, 1.18 г (0.011 моля) бензиламина, 1 г (0.01 моля) триэтиламина и полученную смесь нагревают при температуре 85-90°С 40 мин, затем охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают. Получают бензиламид 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты. Выход 1.75 г (76%). Т_пл=172-175°С (ДМФА/EtOH).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (DMSO-d₆): 3.31 с (2Н, СН₂), 4.26 д (2Н, СН₂, J=5.9), 5.87 с (2Н, NH₂), 7.23 м (5Н, аром.), 8.43 ушир. с (1Н, NH), 11.58 ушир. c (1H, NH).

Найдено (%): С, 56.9; Н, 5.7; N, 30.6.

C₁₁H₁₃N₅O.

Вычислено (%): С, 57.1; Н, 5.7; N, 30.3.

Пример 4

Смешивают 1.54 г (0.01 моля) этилового эфира 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновой кислоты, 1.18 г (0.011 моля) бензиламина, 1 г (0.01 моля) триэтиламина и полученную смесь нагревают при температуре 85-90°С 40 мин, затем охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают. Получают бензиламид 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновой кислоты. Выход 1.70 г (78%). Т_пл=235-238°С (ДМФА/EtOH).

Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д. (DMSO-d₆): 4.42 д (2Н, СН₂, J=6.3), 5.89 с (2Н, NH₂), 7.21 м (5Н, аром.), 8.27 с (1Н, NH), 12.33 ушир. с (1Н, NH).

Найдено (%): С, 55.4; Н, 5.2; N, 32.0.

C₁₀H₁₁N₅O.

Вычислено (%): С, 55.3; Н, 5.1; N, 32.2.

Пример 5

Смешивают 1.42 г (0.01 моля) метилового эфира 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновой кислоты, 1.78 г (0.025 моля) пирролидина, 1 г (0.01 моля) триэтиламина и полученную смесь нагревают при температуре 80-85°С 120 мин, затем охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают. Получают пирролидид 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновой кислоты. Выход 1.52 г (84%). Т_пл=284-286°С (ДМФА/EtOH).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (DMSO-d₆): 1.90 м (4Н, 2СН₂), 3.47 м (2Н, СН₂), 3.82 м (2Н, CH₂), 5.80 с (2Н, NH₂), 12.05 с (1Н, NH₂).

Найдено (%): С, 45.4; Н, 6.2; N, 38.4.

C₇H₁₁N₅O.

Вычислено (%):С, 46.4; Н, 6.1; N, 38.6.

Пример 6

Смешивают 1.70 г (0.01 моля) этилового эфира 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной, 1.78 г (0.025 моля) пирролидина, 1 г (0.01 моля) триэтиламина и полученную смесь нагревают при температуре 80-85°С 120 мин, затем охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают. Получают пирролидид 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты.

Выход 1.05 г (54%). Т_пл=261-263°С (ДМФА/EtOH).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (DMSO-d₆): 1.80 м (4Н, 2СН₂), 3.22 т (2Н, СН₂, J=6.8), 3.38 с (2Н, СН₂), 3.49 т (2Н, СН₂, J=6.5), 5.83 с (2Н, NH₂), 11.67 с (1Н, NH).

Найдено (%): С, 49.0; Н, 6.8; N, 36.0.

C₈H₁₃N₅O.

Вычислено (%): С, 49.2; Н, 6.7; N, 35.9.

Описывается способ получения новых амидов карбоновых кислот общей формулы (I)

где R¹ представляет собой Н, R² представляет собой прямой или разветвленный C₁-C₈ алкил, возможно замещенный фенилом, или R¹ и R² вместе с атомом N представляют 5-членный гетероциклический остаток или 6-членный гетероциклический остаток, дополнительно содержащий атом кислорода, n=0, 1, заключающийся в том, что нагревают смесь эфира 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновой кислоты общей формулы (II),

где R³ представляет собой С_1-4 алкильную группу, n=0, 1, амина общей формулы (III)

где R¹ и R² имеют указанные значения, и третичного алифатического амина (IV) при температуре 70-130°С и мольном соотношении (II):(III):(IV)=1.0:1.1-2.5:1.0-3.0. Способ позволяет снизить себестоимость соединений (I) за счет использования более дешевого сырья, уменьшить продолжительность процесса и повысить его безопасность. Полученные соединения могут быть использованы в синтезе биологически активных веществ и красителей.

Способ получения амидов 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновых кислот общей формулы (I)

где R¹ представляет собой водород;

R² означает прямой или разветвленный C_1-8алкил, возможно замещенный фенилом, или

R¹ и R² вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-членный гетероциклический остаток, или 6-членный гетероциклический остаток дополнительно содержащий атом кислорода; n=0 или 1,

отличающийся тем, что нагревают смесь эфира 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновой кислоты общей формулы (II)

где R³ означает С_1-4акильную группу, n=0 или 1, амина общей формулы (III)

где R¹ и R² имеют указанные выше значения, и третичного алифатического амина (IV) при температуре 70-130°С и мольном соотношении (II):(III):(IV)=1,0:1,1-2,5:1,0-3,0.