Область техники, к которой относится изобретение

[0001]

Настоящее изобретение относится к низкомолекулярным соединениям или их фармацевтически приемлемым солям, которые ингибируют взаимодействие между менином и белком MLL.

Уровень техники

[0002]

Хромосомная транслокация гена MLL (смешанная линия лейкоза) наблюдается при лейкозе у детей и некоторых случаях лейкоза с плохим прогнозом. В результате хромосомной транслокации MLL сливается с 70 или более различными генами-партнерами по транслокации на своем амино-конце для экспрессии слитого белка MLL. MLL дикого типа составляют транскрипционный регуляторный комплекс, который модифицирует структуру хроматина, в частности, метилирует лизин в 4-м положении гистона H3, и играет чрезвычайно важную роль в регуляции транскрипции кластера генов (например, кластера генов HOX и тому подобное), участвующих в гематопоэзе и развитии. Между тем, слитый белок MLL, экспрессия которого индуцируется хромосомной транслокацией, утратил активность гистонметилазы, но постоянно активирует кластер генов (например, гены HOX и MEIS1 и т.п.), участвующих в контроле дифференцировки клеток. В результате запускается аномальный рост клеток и ингибирование индукции дифференцировки гемопоэтических клеток, что приводит к возникновению лейкоза. Лейкоз с мутацией гена MLL имеет плохой прогноз, и стандартные методы лечения, используемые в настоящее время для лечения лейкоза, недостаточно эффективны. По этой причине крайне желательна разработка нового метода лечения.

Менин представляет собой белок-супрессор опухоли, который определен как причинный фактор множественной эндокринной неоплазии 1 типа (MEN1), которая является одним из аутосомно-доминантных наследственных опухолевых синдромов и характеризуется онкогенезом во многих эндокринных органах. Менин представляет собой повсеместно экспрессируемый нуклеопротеин, который взаимодействует с широким спектром белков и участвует в различных клеточных процессах. Считается, что биологические функции менина могут подавлять или способствовать развитию опухолей и зависят от клеточного контекста. Менин взаимодействует с амидным концом MLL1 и действует как канцерогенный кофактор, который увеличивает транскрипцию кластера генов, таких как HOX и MEIS1. Известно, что взаимодействие между менином и слитым белком MLL имеет важное значение для аномальной активации ряда кластеров генов, вызванных слитым белком MLL, и возникновения лейкоза (непатентные документы 1 и 2). Таким образом, ожидается, что ингибирование взаимодействия между менином и слитым белком MLL способствует лечению и/или профилактике лейкозов с участием хромосомных транслокаций гена MLL и других лейкозов/видов рака крови, сопровождающихся постоянной экспрессией генов HOX и MEIS1. Соответственно, например, создание лекарственного средства, которое ингибирует взаимодействие между менином и слитым белком MLL, чрезвычайно важно с точки зрения обеспечения нового варианта лечения рака.

Уже известно множество соединений, обладающих ингибирующей активностью в отношении взаимодействия между менином и белком MLL (патентные документы 1-4, непатентные документы 3-5).

Список документов

Патентный документ

[0003]

Патентный документ 1: WO 2017/161028 брошюра

Патентный документ 2: WO 2018/053267 брошюра

Патентный документ 3: WO 2018/109088 брошюра

Патентный документ 4: WO 2018/024602 брошюра

Непатентный документ

[0004]

Непатентный документ 1: Chen et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2006, 103, 1018-1023.

Непатентный документ 2: Yokoyama et al., Cell, 2005, 123, 207-218.

Непатентный документ 3: Grembecka et al., Nat. Chem. Biol., 2012, 8, 277-284.

Непатентный документ 4: Shi et al., Blood, 2012, 120, 4461-4469.

Непатентный документ 5: Borkin et al., Cancer Cell, 2015, 27, 589-602.

Сущность изобретения

Задача, решаемая изобретением

[0005]

Настоящее изобретение предоставляет новое низкомолекулярное соединение, оказывающее ингибирующее действие на взаимодействие между менином и белком MLL (в дальнейшем, иногда упоминаемое как менин-MLL-ингибирующая активность), которое является полезным в качестве лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний, зависящих от взаимодействия между менином и белком MLL.

Средства решения задач

[0006]

Авторы настоящего изобретения провели исследование новых низкомолекулярных соединений с целью разработки ингибитора менина-MLL и обнаружили, что соединение, имеющее специфическую структуру, или его фармацевтически приемлемая соль, раскрытое в настоящем изобретении, обладает менин-MLL ингибирующим действием и является полезным в качестве лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний (например, рака или диабета), зависящих от взаимодействия между менином и белком MLL, и завершили настоящее изобретение на основе этих результатов исследований. Соединения или их фармацевтически приемлемые соли, раскрытые в настоящем изобретении, до сих пор не были известны, и их фармакологическая активность также неизвестна.

[0007]

Настоящее изобретение относится к следующим пунктам [1] - [92].

[1] Соединение, представленное следующей общей формулой (1), или его фармацевтически приемлемая соль:

[0008]

[Формула 1]

[0009]

где

пунктирный круг означает, что кольцо является ароматическим кольцом,

R¹ и R², каждый независимо, представляют собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу,

один из R³ и R⁴ представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, C_1-6 алкоксигруппу, ди(C_1-6 алкил)карбамоильную группу, или оксазолильную группу, и

другой из R³ и R⁴ представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена или C_1-6 алкоксигруппу,

R⁵ представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, или гидрокси C_1-6 алкильную группу,

R⁶ представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, атом галогена, C_1-6 алкоксигруппу, аминогруппу, или C_1-6 алкиламиногруппу,

R⁷ и R⁸, взятые вместе с атомом углерода, с которым связан R⁷, и атомом углерода, с которым связан R⁸, образуют любую из следующих формул (2A) - (2C):

[0010]

[Формула 2]

[0011]

где

пунктирный круг означает, что кольцо является ароматическим кольцом,

атом углерода, отмеченный буквой a, является атомом углерода, с которым связан R⁸,

атом углерода, отмеченный буквой b, представляет собой атом углерода, с которым связан R⁷,

X представляет собой CH или атом азота, и

R⁹ представляет собой галогено C_1-6 алкильную группу, C_3-8 циклоалкильную группу, C_3-8 циклоалкил C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкокси C_1-6 алкильную группу или оксетанильную группу, или

R⁷ представляет собой атом водорода, и R⁸ имеет следующую формулу (3):

[0012]

[Формула 3]

[0013]

где

* указывает участок связывания,

R¹⁰ представляет собой ди(C_1-6 алкил)карбамоильную группу, (C_1-6 алкил)пиримидинильную группу, (C_1-6 алкил)фенильную группу, или (C_1-6 алкил)пиразолильную группу,

R¹¹ представляет собой атом водорода или атом галогена, и

R¹² представляет собой атом галогена,

m имеет значение 1 или 0,

n имеет значение 1 или 2,

Кольцо Q¹ представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, необязательно содержащее один атом азота в кольце (ароматическое кольцо необязательно имеет один или два заместителя, независимо выбранных из нижеследующей группы А), 5-членный ароматический гетероцикл, содержащий в кольце один или два гетероатома, независимо выбранные из группы, состоящей из атома азота и атома серы (ароматический гетероцикл необязательно имеет один заместитель, независимо выбранный из нижеследующей группы А), C_3-8 циклоалкановое кольцо, необязательно имеющее один заместитель, независимо выбранный из нижеследующей группы A, C_4-8 циклоалкеновое кольцо, необязательно имеющее один заместитель, независимо выбранный из нижеследующей группы A, 4-8-членный насыщенный гетероцикл, содержащий один атом азота в кольце (насыщенный гетероцикл необязательно имеет один заместитель, независимо выбранный из нижеследующей группы А) или 9-членный бициклический ароматический гетероцикл, содержащий один атом азота в кольце (бициклический ароматический гетероцикл необязательно имеет один или два заместителя, независимо выбранных из нижеследующей группы B) и

W имеет следующую формулу (4A) или (4B):

[0014]

[Формула 4]

[0015]

где

* указывает участок связывания,

Кольцо Q² представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, необязательно содержащее один атом азота в кольце (ароматическое кольцо необязательно имеет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из нижеследующей группы C), 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий два атома азота в кольце (ароматический гетероцикл необязательно имеет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из нижеследующей группы C), 5-членный ароматический гетероцикл, содержащий в кольце от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы (ароматический гетероцикл необязательно имеет один заместитель, независимо выбранный из нижеследующей группы C), 9- или 10-членный бициклический ароматический или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий в кольце от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома азота и атома кислорода (бициклический ароматический или частично ненасыщенный гетероцикл необязательно имеет один или два заместителя независимо выбранных из нижеследующей группы D), 5-8-членный насыщенный гетероцикл, содержащий в кольце один или два гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода и атома азота (насыщенный гетероцикл необязательно имеет один заместитель, независимо выбранный из нижеследующей группы E), или C_3-8 циклоалкановое кольцо, необязательно имеющее один заместитель, независимо выбранный из нижеследующей группы E,

Кольцо Q³ представляет собой 4-8-членный насыщенный гетероцикл, содержащий один атом азота или один атом кислорода в кольце (насыщенный гетероцикл необязательно имеет одну C_1-6 алкилсульфонильную группу), или 6-членное ароматическое кольцо, необязательно содержащее один атом азота в кольце (ароматическое кольцо необязательно имеет один заместитель, независимо выбранный из нижеследующей группы F),

Y представляет собой одинарную связь или атом кислорода, и

Z представляет собой одинарную связь, атом кислорода, -NH-, -SO₂-, C_1-6 алкиленовую группу, *-R¹³-NHC(=O)-**, *-R¹⁴-O-**, или *-R¹⁵-NH-**, где * означает связывание с кольцом Q², ** означает связывание с кольцом Q¹, и R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ каждый независимо, представляют собой C_1-6 алкиленовую группу,

Группа A: атом галогена, гидроксигруппа, C_1-6 алкильная группа, C_1-6 алкоксигруппа, гидрокси C_1-6 алкоксигруппа, винилсульфониламино(C_1-6 алкил)карбамоильная группа, и проп-2-еноиламино(C_1-6 алкил)карбамоильная группа,

Группа B: цианогруппа, C_1-6 алкильная группа, атом галогена, и C_1-6 алкоксигруппа,

Группа C: атом галогена, C_1-6 алкильная группа, C_1-6 алкоксигруппа, C_1-6 алкил(C_1-6 алкилсульфонил)аминогруппа, цианогруппа, C_1-6 алкилсульфонильная группа, C_1-6 алкиламиногруппа, ди(C_1-6 алкил)аминогруппа, галогено C_1-6 алкильная группа, C_1-6 алкокси C_1-6 алкоксигруппа, галогено C_1-6 алкоксигруппа, C_1-6 алкилсульфонил C_1-6 алкильная группа, ди(C_1-6 алкил)сульфамоильная группа, C_1-6 алкилендиоксигруппа, (C_1-6 алкил)карбамоильная группа, гидрокси C_1-6 алкильная группа, 2-C_3-6 алкеноиламиногруппа, C_1-6 алкил (2-C_3-6 алкеноил)аминогруппа, гидроксигруппа, оксогруппа, (²H₃)метоксигруппа, и бис[(²H₃)метил]аминогруппа,

Группа D: атом галогена, C_1-6 алкильная группа и C_1-6 алкилсульфонильная группа,

Группа E: оксогруппа, гидроксигруппа, и C_1-6 алкоксигруппа, и

Группа F: атом галогена и C_1-6 алкоксигруппа.

[0016]

[2] Соединение по пункту [1] или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой атом водорода или метильную группу.

[3] Соединение по пункту [1] или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой атом водорода.

[0017]

[4] Соединение по любому из пунктов [1] - [3] или его фармацевтически приемлемая соль, где R² представляет собой атом водорода или метильную группу.

[5] Соединение по любому из пунктов [1] - [3] или его фармацевтически приемлемая соль, где R² представляет собой атом водорода.

[0018]

[6] Соединение по любому из пунктов [1] - [5] или его фармацевтически приемлемая соль, где фрагмент, представленный следующей формулой (5) в формуле (1), имеет следующую формулу (5A) или (5B):

[0019]

[Формула 5]

[0020]

[Формула 6]

[0021]

где

* означает связывание с атомом азота, с которым связан R²,

** означает связывание с атомом азота, с которым связан R⁵,

R¹⁶ представляет собой атом водорода, aтом галогена, гидроксигруппу, ди(C_1-6 алкил)карбамоильную группу, оксазол-2-ильную группу или C_1-6 алкоксигруппу,

R¹⁷ представляет собой атом водорода или атом галогена, и

R¹⁸ представляет собой C_1-6 алкоксигруппу.

[7] Соединение по любому из пунктов [1] - [5] или его фармацевтически приемлемая соль, где фрагмент, представленный следующей формулой (5) в формуле (1), имеет следующую формулу (6A) или (6B):

[0022]

[Формула 7]

[0023]

[Формула 8]

[0024]

где

* означает связывание с атомом азота, с которым связан R²,

** означает связывание с атомом азота, с которым связан R⁵, и

R¹⁹ представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, диметилкарбамоильную группу, оксазол-2-ильную группу, или метоксигруппу.

[0025]

[8] Соединение по любому из пунктов [1] - [5] или его фармацевтически приемлемая соль, где фрагмент, представленный следующей формулой (5) в формуле (1), имеет следующую формулу (7A):

[0026]

[Формула 9]

[0027]

[Формула 10]

[0028]

где

* означает связывание с атомом азота, с которым связан R²,

** означает связывание с атомом азота, с которым связан R⁵,

R²⁰ представляет собой атом водорода или гидроксигруппу, и

R²¹ представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, или C_1-6 алкоксигруппу.

[9] Соединение по любому из пунктов [1] - [5] или его фармацевтически приемлемая соль, где фрагмент, представленный следующей формулой (5) в формуле (1), имеет следующие формулы (8A) - (8E):

[0029]

[Формула 11]

[0030]

[Формула 12]

[0031]

где

* означает связывание с атомом азота, с которым связан R²,

** означает связывание с атомом азота, с которым связан R⁵,

R²² представляет собой атом водорода, гидроксигруппу или метоксигруппу,

R²³ представляет собой гидроксигруппу или метоксигруппу, и

R²⁴ представляет собой атом водорода или гидроксигруппу.

[10] Соединение по любому из пунктов [1] - [5] или его фармацевтически приемлемая соль, где фрагмент, представленный следующей формулой (5) в формуле (1), имеет следующие формулы (9A) - (9C):

[0032]

[Формула 13]

[0033]

[Формула 14]

[0034]

где

* означает связывание с атомом азота, с которым связан R², и

** означает связывание с атомом азота, с которым связан R⁵.

[0035]

[11] Соединение по любому из пунктов [1] - [10] или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁵ представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу или 2-гидроксиэтильную группу.

[12] Соединение по любому из пунктов [1] - [10] или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁵ представляет собой метильную группу.

[0036]

[13] Соединение по любому из пунктов [1] - [12] или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁶представляет собой атом водорода, метильную группу, атом хлора, метоксигруппу, аминогруппу, или метиламиногруппу.

[0037]

[14] Соединение по любому из пунктов [1] - [13] или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁷ и R⁸, взятые вместе с атомом углерода, с которым связан R⁷, и атомом углерода, с которым связан R⁸, образуют следующую формулу (10A):

[0038]

[Формула 15]

[0039]

где

пунктирный круг означает, что кольцо является ароматическим кольцом,

атом углерода, отмеченный буквой a, является атомом углерода, с которым связан R⁸, и

атом углерода, отмеченный буквой b, представляет собой атом углерода, с которым связан R⁷.

[15] Соединение по любому из пунктов [1] - [13] или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁷ представляет собой атом водорода, и R⁸ имеет следующую формулу (11A) или (11B):

[0040]

[Формула 16]

[0041]

где

* указывает участок связывания,

R²⁵ представляет собой диизопропилкарбамоильную группу, 4-изопропилпиримидин-5-ильную группу, 2-изопропилфенильную группу, или 1-изопропилпиразол-5-ильную группу, и

R²⁶ представляет собой диизопропилкарбамоильную группу.

[0042]

[16] Соединение по любому из пунктов [1] - [15] или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо Q¹ представляет собой любое из следующих (i) - (vii):

(i) бензольное кольцо, необязательно имеющее один или два заместителя, независимо выбранных из вышеуказанной группы A;

(ii) пиридиновое кольцо, необязательно имеющее один или два заместителя, независимо выбранных из вышеуказанной группы A;

(iii) 1,3-тиазольное кольцо или пиразольное кольцо (1,3-тиазольное кольцо или пиразольное кольцо необязательно имеет один заместитель, независимо выбранный из вышеуказанной группы A);

(iv) циклогексановое кольцо, необязательно имеющее один заместитель, независимо выбранный из вышеуказанной группы A;

(v) циклогексеновое кольцо, необязательно имеющее один заместитель, независимо выбранный из вышеуказанной группы A;

(vi) пиперидиновое кольцо, необязательно имеющее один заместитель, независимо выбранный из вышеуказанной группы A; или

(vii) индольное кольцо необязательно имеет один или два заместителя, независимо выбранных из вышеуказанной группы B.

[0043]

[17] Соединение по любому из пунктов [1] - [15] или его фармацевтически приемлемая соль, где

m имеет значение 1, и

Кольцо Q¹ имеет любую из следующих формул (12A) - (12H):

[0044]

[Формула 17]

[0045]

где

* означает связывание с Z,

** означает связывание с атомом углерода, с которым связан R¹,

R²⁷ представляет собой атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкоксигруппу, или C_1-6 алкильную группу,

J представляет собой атом азота или CR²⁹,

R²⁹ представляет собой атом галогена, и

R²⁸ представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу.

[18] Соединение по любому из пунктов [1] - [15] или его фармацевтически приемлемая соль, где

m имеет значение 1, и

кольцо Q¹ имеет следующую формулу (13A) или (13B):

[0046]

[Формула 18]

[0047]

где

* означает связывание с Z,

** означает связывание с атомом углерода, с которым связан R¹, и

R³⁰ представляет собой атом водорода, атом фтора, метильную группу или метоксигруппу.

[0048]

[19] Соединение по любому из пунктов [1] - [18] или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо Q² представляет собой любое из следующих (i) - (vii):

(i) бензольное кольцо, необязательно имеющее от одного до трех заместителей, независимо выбранных из вышеуказанной группы C;

(ii) пиридиновое кольцо, необязательно имеющее от одного до трех заместителей, независимо выбранных из вышеуказанной группы C;

(iii) пиридазиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиримидиновое кольцо (пиридазиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиримидиновое кольцо необязательно имеет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из вышеуказанной группы C);

(iv) пиразольное кольцо, имидазольное кольцо, 1,3-тиазольное кольцо, 1,3-оксазольное кольцо или 4H-1,2,4-триазольное кольцо (пиразольное кольцо, имидазольное кольцо, 1,3-тиазольное кольцо, 1,3-оксазольное кольцо или 4H-1,2,4-триазольное кольцо необязательно имеет один заместитель, независимо выбранный из вышеуказанной группы C);

(v) изохинолиновое кольцо, индазольное кольцо, бензимидазольное кольцо, 1H-пирроло[2,3-c]пиридиновое кольцо, 1H-пирроло[3,2-c]пиридиновое кольцо, фуро[3,2-b]пиридиновое кольцо, 1H-пиразоло[3,4-c]пиридиновое кольцо или индолиновое кольцо (изохинолиновое кольцо, индазольное кольцо, бензимидазольное кольцо, 1H-пирроло[2,3-c]пиридиновое кольцо, 1H-пирроло[3,2-c]пиридиновое кольцо, фуро[3,2-b]пиридиновое кольцо, 1H-пиразоло[3,4-c]пиридиновое кольцо или индолиновое кольцо необязательно имеет один или два заместителя, независимо выбранных из вышеуказанной группы D);

(vi) пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, морфолиновое кольцо или азепановое кольцо (пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, морфолиновое кольцо или азепановое кольцо необязательно имеет один заместитель, независимо выбранный из вышеуказанной группы E); или

(vii) циклогексановое кольцо, необязательно имеющее один заместитель, независимо выбранный из вышеуказанной группы E.

[0049]

[20] Соединение по любому из пунктов [1] - [18] или его фармацевтически приемлемая соль, где

W представляет собой приведенную выше формулу (4A); и

кольцо Q² имеет любую из следующих формул (14A) - (14F):

[0050]

[Формула 19]

[0051]

где

* указывает участок связывания,

T представляет собой CH или атом азота,

R³¹ представляет собой атом водорода, C_1-6 алкоксигруппу, галогено C_1-6 алкоксигруппу или (²H₃)метоксигруппу,

R³² представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, атом галогена, C_1-6 алкоксигруппу, цианогруппу, ди(C_1-6 алкил)аминогруппу, галогено C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкиламиногруппу, C_1-6 алкилсульфонильную группу, C_1-6 алкокси C_1-6 алкоксигруппу, галогено C_1-6 алкоксигруппу, гидрокси C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкил (2-C_3-6 алкеноил)аминогруппу, (²H₃)метоксигруппу, или бис[(²H₃)метил]аминогруппу, или

R³¹ и R³², взятые вместе, образуют этилендиоксигруппу,

R³³ и R³⁵, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкоксигруппу, C_1-6 алкил(C_1-6 алкилсульфонил)аминогруппу, (C_1-6 алкил)карбамоильную группу, ди(C_1-6 алкил)сульфамоильную группу, 2-C_3-6 алкеноиламиногруппу, или C_1-6 алкилсульфонил C_1-6 алкильную группу,

R³⁴ представляет собой атом водорода или атом галогена,

R³⁶ представляет собой атом галогена,

R³⁷ представляет собой C_1-6 алкоксигруппу,

R³⁸ представляет собой атом галогена,

R³⁹ представляет собой C_1-6 алкильную группу или C_1-6 алкилсульфонильную группу,

R⁴⁰ представляет собой C_1-6 алкильную группу или C_1-6 алкилсульфонильную группу,

U¹ представляет собой CH или атом азота,

U² представляет собой CR⁴¹ или атом азота, и

R⁴¹ представляет собой атом водорода или атом галогена.

[21] Соединение по любому из пунктов [1] - [18] или его фармацевтически приемлемая соль, где

W представляет собой приведенную выше формулу (4A); и

кольцо Q² имеет любую из следующих формул (15A) - (15C):

[0052]

[Формула 20]

[0053]

где

* указывает участок связывания,

R⁴² представляет собой метильную группу, атом хлора, метоксигруппу, цианогруппу, диметиламиногруппу или бис[(²H₃)метил]аминогруппу,

R⁴³ представляет собой метоксигруппу или (²H₃)метоксигруппу, и

R⁴⁴ представляет собой атом хлора, метоксигруппу, метоксиэтоксигруппу, диметиламиногруппу, дифторметоксигруппу или (²H₃)метоксигруппу.

[22] Соединение по любому из пунктов [1] - [18] или его фармацевтически приемлемая соль, где

W представляет собой приведенную выше формулу (4A); и

кольцо Q² имеет любую из следующих формул (16A) - (16G):

[0054]

[Формула 21]

[0055]

где * указывает участок связывания.

[0056]

[23] Соединение по любому из пунктов [1] - [18] или его фармацевтически приемлемая соль, где

W представляет собой приведенную выше формулу (4B); и

кольцо Q² имеет следующую формулу (17A) или (17B):

[0057]

[Формула 22]

[0058]

где

* означает связывание с Y, и

** означает связывание с Z.

[0059]

[24] Соединение по любому из пунктов [1] - [19] и [23] или его фармацевтически приемлемая соль, где

W представляет собой приведенную выше формулу (4B); и

кольцо Q³ имеет любую из следующих формул (18A) - (18D):

[0060]

[Формула 23]

[0061]

где

* указывает участок связывания,

R⁴⁵ представляет собой атом водорода или атом галогена,

R⁴⁶ представляет собой C_1-6 алкилсульфонильную группу, и

V представляет собой атом азота или CH.

[25] Соединение по любому из пунктов [1] - [19] и [23] или его фармацевтически приемлемая соль, где

W представляет собой приведенную выше формулу (4B); и

кольцо Q³ представляет собой фенильную группу, азетидин-1-ильную группу, 3-пиридильную группу, 6-хлор-3-пиридильную группу, тетрагидропиран-3-ильную группу, или 1-метилсульфонил-4-пиперидильную группу.

[0062]

[26] Соединение по любому из пунктов [1] - [19] и [23] - [25] или его фармацевтически приемлемая соль, где

W представляет собой приведенную выше формулу (4B); и

Y представляет собой одинарную связь или атом кислорода.

[0063]

[27] Соединение по любому из пунктов [1] - [26] или его фармацевтически приемлемая соль, где Z представляет собой одинарную связь, -NH-, атом кислорода, -SO₂-, -CH₂-, *-CH₂-NHC(=O)-**, *-CH₂CH₂-O-**, или *-CH₂-NH-**, где * означает связывание с кольцом Q², и ** означает связывание с кольцом Q¹.

[28] Соединение по любому из пунктов [1] - [26] или его фармацевтически приемлемая соль, где Z представляет собой одинарную связь.

[0064]

[29] Соединение по пункту [1] или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ представляет собой атом водорода;

R² представляет собой атом водорода;

фрагмент, представленный следующей формулой (5), имеет любую из следующих формул (9A) - (9C):

[0065]

[Формула 24]

[0066]

[Формула 25]

[0067]

где

* означает связывание с атомом азота, с которым связан R², и

** означает связывание с атомом азота, с которым связан R⁵;

R⁵ представляет собой метильную группу;

R⁶представляет собой атом водорода, метильную группу, атом хлора, метоксигруппу, аминогруппу, или метиламиногруппу;

R⁷ и R⁸, взятые вместе с атомом углерода, с которым связан R⁷, и атомом углерода, с которым связан R⁸, образуют следующую формулу (10A):

[0068]

[Формула 26]

[0069]

где

пунктирный круг означает, что кольцо является ароматическим кольцом,

атом углерода, отмеченный буквой a, является атомом углерода, с которым связан R⁸, и

атом углерода, отмеченный буквой b, представляет собой атом углерода, с которым связан R⁷, или

R⁷ представляет собой атом водорода, и R⁸ имеет следующую формулу (11A) или (11B):

[0070]

[Формула 27]

[0071]

где

* указывает участок связывания,

R²⁵ представляет собой диизопропилкарбамоильную группу, 4-изопропилпиримидин-5-ильную группу, 2-изопропилфенильную группу, или 1-изопропилпиразол-5-ильную группу, и

R²⁶ представляет собой диизопропилкарбамоильную группу;

m имеет значение 1;

Ring Q¹ имеет следующую формулу (13A) или (13B):

[0072]

[Формула 28]

[0073]

где

* означает связывание с Z,

** означает связывание с атомом углерода, с которым связан R¹, и

R³⁰ представляет собой атом водорода, атом фтора, метильную группу, или метоксигруппу;

W представляет собой приведенную выше формулу (4A), и

кольцо Q² имеет любую из следующих формул (15A) - (15C):

[0074]

[Формула 29]

[0075]

где

* указывает участок связывания,

R⁴² представляет собой метильную группу, атом хлора, метоксигруппу, цианогруппу, диметиламиногруппу или бис[(²H₃)метил]аминогруппу,

R⁴³ представляет собой метоксигруппу или (²H₃)метоксигруппу, и

R⁴⁴ представляет собой атом хлора, метоксигруппу, метоксиэтоксигруппу, диметиламиногруппу, дифторметоксигруппу, или (²H₃)метоксигруппу, или

W представляет собой приведенную выше формулу (4B),

Кольцо Q² имеет следующую формулу (17A) или (17B):

[0076]

[Формула 30]

[0077]

где

* означает связывание с Y, и

** означает связывание с Z,

кольцо Q³ представляет собой фенильную группу, азетидин-1-ильную группу, 3-пиридильную группу, 6-хлор-3-пиридильную группу, тетрагидропиран-3-ильную группу или 1-метилсульфонил-4-пиперидильную группу, и

Y представляет собой одинарную связь или атом кислорода; и

Z представляет собой одинарную связь.

[0078]

[30] Соединение по пункту [1] или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ представляет собой атом водорода;

R² представляет собой атом водорода;

фрагмент, представленный следующей формулой (5), имеет любую из следующих формул (9A) - (9C):

[0079]

[Формула 31]

[0080]

[Формула 32]

[0081]

где

* означает связывание с атомом азота, с которым связан R², и

** означает связывание с атомом азота, с которым связан R⁵;

R⁵ представляет собой метильную группу;

R⁶представляет собой атом водорода, метильную группу, атом хлора, метоксигруппу, аминогруппу, или метиламиногруппу;

R⁷ и R⁸, взятые вместе с атомом углерода, с которым связан R⁷, и атомом углерода, с которым связан R⁸, образуют следующую формулу (10A):

[0082]

[Формула 33]

[0083]

где

пунктирный круг означает, что кольцо является ароматическим кольцом,

атом углерода, отмеченный буквой a, является атомом углерода, с которым связан R⁸, и

атом углерода, отмеченный буквой b, представляет собой атом углерода, с которым связан R⁷;

m имеет значение 1;

Кольцо Q¹ имеет следующую формулу (13A) или (13B):

[0084]

[Формула 34]

[0085]

где

* означает связывание с Z,

** означает связывание с атомом углерода, с которым связан R¹, и

R³⁰ представляет собой атом водорода, атом фтора, метильную группу, или метоксигруппу;

W представляет собой приведенную выше формулу (4A); и

кольцо Q² имеет любую из следующих формул (16A) - (16G):

[0086]

[Формула 35]

[0087]

где * указывает участок связывания; и

Z представляет собой одинарную связь.

[0088]

[31] Любое соединение, выбранное из нижеследующей группы, или его фармацевтически приемлемая соль:

5-[4-({[(1R,3R,4S)-3-гидрокси-4-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]амино}метил)фенил]-3-метоксипиридин-2-карбонитрил,

(1R,2S,4R)-4-[({4-[1-(метансульфонил)-1H-индазол-4-ил]фенил}метил)амино]-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол,

(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол,

(1R,2S,4R)-4-[({4-[6-(диметиламино)-5-метоксипиридин-3-ил]фенил}метил)амино]-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол,

(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол,

(1R,2S,4R)-4-({[4-(5-метокси-6-метилпиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол,

(1R,2S,4R)-4-({[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[2-(метиламино)-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол,

(1R,2S,4R)-4-({[4-(6-хлор-5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол,

(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол,

(1R,2S,4R)-4-({[4-(6-фтор-5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол,

(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[2-(метиламино)-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол,

(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол,

(1R,2S,4R)-4-({[4-(6-хлор-5-метоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол,

2-[(4-{[(1S,2R,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-гидроксициклопентил](метил)амино}пиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-N, N-ди(пропан-2-ил)бензамид,

(1R,2S,4R)-2-{[2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)циклопентан-1-ол,

(1R,3S)-N³-{[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}-N¹-метил-N¹-[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]циклопентан-1,3-диамин,

(1R,2S,4R)-4-[({4-[6-(диметиламино)-5-метоксипиридазин-3-ил]фенил}метил)амино]-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол,

6-[4-({[(1R,3R,4S)-3-гидрокси-4-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентил]амино}метил)фенил]-4-метоксипиридазин-3-карбонитрил,

(1S,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол,

(1R,2S,4R)-4-[({4-[5-метокси-6-(2-метоксиэтокси)пиридазин-3-ил]фенил}метил)амино]-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол,

(1R,2S,4R)-4-({[4-(4,5-диметоксипиридин-2-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол,

(1R,2S,4R)-4-[({4-[6-(диметиламино)-5-метоксипиридин-3-ил]фенил}метил)амино]-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол,

(1R,2S,4R)-4-[({4-[6-(дифторметокси)-5-метоксипиридазин-3-ил]фенил}метил)амино]-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол,

(1R,2S,4R)-4-{[(4-{5,6-бис[(²H₃)метилокси]пиридазин-3-ил}фенил)метил]амино}-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол,

(1R,2S,4R)-4-({[4-(6-{бис[(²H₃)метил]амино}-5-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол, и

(1R,2S,4R)-4-{[(4-{5,6-бис[(²H₃)метилокси]пиридазин-3-ил}фенил)метил]амино}-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол.

[0089]

[32] Ингибитор взаимодействия между менином и одним или несколькими белками, выбранными из группы, состоящей из MLL1, MLL2, слитого белка MLL и белка MLL с частичной тандемной дупликацией, который включает в качестве активного ингредиента соединение по любому из пунктов [1] - [31] или его фармацевтически приемлемую соль.

[33] Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пунктов [1] - [31] или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

[34] Фармацевтическая композиция по пункту [33] для лечения и/или профилактики заболеваний, которые можно лечить и/или предотвращать путем ингибирования взаимодействия между менином и одним или несколькими белками, выбранными из группы, состоящей из MLL1, MLL2, слитого белка MLL и белка MLL с частичной тандемной дупликацией.

[35] Фармацевтическая композиция по пункту [33] для лечения и/или профилактики диабета.

[36] Фармацевтическая композиция по пункту [33] для лечения и/или профилактики рака.

[37] Фармацевтическая композиция по пункту [36], где рак представляет собой рак крови, рак предстательной железы, рак молочной железы, гепатому или детскую глиому.

[38] Фармацевтическая композиция по пункту [36], где рак представляет собой рак крови.

[39] Фармацевтическая композиция по пункту [38], где рак крови представляет собой острый миелогенный лейкоз (AМЛ) или острый лимфобластный лейкоз (ALL).

[40] Способ лечения и/или профилактики диабета, включающий введение соединения по любому из пунктов [1] - [31] или его фармацевтически приемлемой соли.

[41] Способ лечения и/или профилактики рака, включающий введение соединения по любому из пунктов [1] - [31] или его фармацевтически приемлемой соли.

[42] Соединение по любому из пунктов [1] - [31] или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении и/или профилактике рака.

[43] Применение соединения по любому из пунктов [1] - [31] или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики рака.

[0090]

[44] Соединение по пункту [1], которое представляет собой (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол или его фармацевтически приемлемую соль.

[45] Соединение по пункту [1], которое представляет собой (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол сукцинат.

[46] Соединение по пункту [1], которое представляет собой (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол бензолсульфонат.

[47] Соединение по пункту [1], которое представляет собой (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол малеат.

[48] Соединение по пункту [1], которое представляет собой (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол фумарат.

[49] Соединение по пункту [1], которое представляет собой (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол или его фармацевтически приемлемую соль.

[50] Соединение по пункту [1], которое представляет собой (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол фумарат.

[51] Соединение по пункту [1], которое представляет собой (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол мукат.

[52] Соединение по пункту [1], которое представляет собой (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол адипат.

[53] Соединение по пункту [1], которое представляет собой (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол сукцинат.

[0091]

[54] Кристалл соединения по пункту [1], где соединение представляет собой (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол сукцинат, имеющий по меньшей мере пять пиков при углах дифракции (2θ), выбранных из 4,66±0,2, 7,02±0,2, 14,10±0,2, 16,68±0,2, 17,46±0,2, 18,68±0,2, 21,34±0,2, 24,52±0,2, 25,54±0,2 и 28,22±0,2 в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной с использованием излучения линии меди Κα (λ=1,54 ангстрем).

[55] Кристалл соединения по пункту [1], где соединение представляет собой (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол бензолсульфонат, имеющий по меньшей мере пять пиков при углах дифракции (2θ), выбранных из 10,92±0,2, 11,70±0,2, 12,40±0,2, 15,00±0,2, 17,38±0,2, 18,16±0,2, 22,18±0,2, 22,62±0,2, 23,86±0,2 и 24,20±0,2 в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной с использованием излучения линии меди Κα (λ=1,54 ангстрем).

[56] Кристалл соединения по пункту [1], где соединение представляет собой (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол малеат, имеющий по меньшей мере пять пиков при углах дифракции (2θ), выбранных из 4,64±0,2, 7,02±0,2, 7,46±0,2, 11,14±0,2, 14,04±0,2, 16,76±0,2, 18,54±0,2, 19,76±0,2, 21,26±0,2 и 22,62±0,2 в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной с использованием излучения линии меди Κα (λ=1,54 ангстрем).

[57] Кристалл соединения по пункту [1], где соединение представляет собой (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{метил[6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}циклопентан-1-ол фумарат, имеющий по меньшей мере пять пиков при углах дифракции (2θ), выбранных из 4,80±0,2, 7,94±0,2, 9,66±0,2, 11,56±0,2, 14,56±0,2, 17,62±0,2, 18,14±0,2, 20,46±0,2, 21,36±0,2 и 24,46±0,2 в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной с использованием излучения линии меди Κα (λ=1,54 ангстрем).

[58] Кристалл соединения по пункту [1], где соединение представляет собой (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол, имеющий по меньшей мере пять пиков при углах дифракции (2θ), выбранных из 7,14±0,2, 8,76±0,2, 12,26±0,2, 14,30±0,2, 17,52±0,2, 23,40±0,2, 24,40±0,2, 24,86±0,2, 25,34±0,2 и 25,90±0,2 в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной с использованием излучения линии меди Κα (λ=1,54 ангстрем).

[59] Кристалл соединения по пункту [1], где соединение представляет собой (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол фумарат, имеющий по меньшей мере пять пиков при углах дифракции (2θ), выбранных из 8,06±0,2, 12,22±0,2, 12,52±0,2, 15,14±0,2, 17,54±0,2, 18,56±0,2, 20,08±0,2, 23,48±0,2, 24,28±0,2 и 25,00±0,2 в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной с использованием излучения линии меди Κα (λ=1,54 ангстрем).

[60] Кристалл соединения по пункту [1], где соединение представляет собой (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол мукат, имеющий по меньшей мере пять пиков при углах дифракции (2θ), выбранных из 6,56±0,2, 9,44±0,2, 9,94±0,2, 13,20±0,2, 18,22±0,2, 18,86±0,2, 19,60±0,2, 22,68±0,2, 25,10±0,2 и 28,70±0,2 в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной с использованием излучения линии меди Κα (λ=1,54 ангстрем).

[61] Кристалл соединения по пункту [1], где соединение представляет собой (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол адипат, имеющий по меньшей мере пять пиков при углах дифракции (2θ), выбранных из 5,88±0,2, 6,20±0,2, 9,18±0,2, 10,34±0,2, 12,50±0,2, 13,70±0,2, 15,66±0,2, 17,82±0,2, 18,48±0,2 и 22,16±0,2 в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной с использованием излучения линии меди Κα (λ=1,54 ангстрем).

[62] Кристалл соединения по пункту [1], где соединение представляет собой (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-диметоксипиридазин-3-ил)фенил]метил}амино)-2-{[2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил](метил)амино}циклопентан-1-ол сукцинат, имеющий по меньшей мере пять пиков при углах дифракции (2θ), выбранных из 4,60±0,2, 6,60±0,2, 7,74±0,2, 8,02±0,2, 9,26±0,2, 11,16±0,2, 12,00±0,2, 12,44±0,2, 13,22±0,2 и 19,66±0,2 в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной с использованием излучения линии меди Κα (λ=1,54 ангстрем).

[0092]

[63] Ингибитор взаимодействия между менином и одним или несколькими белками, выбранными из группы, состоящей из MLL1, MLL2, слитого белка MLL и белка MLL с частичной тандемной дупликацией, который включает в качестве активного ингредиента соединение по любому из пунктов [1] - [31] и [44] - [53], или его фармацевтически приемлемую соль, или кристалл по любому из пунктов [54] - [62].

[0093]

[64] Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пунктов [1] - [31] и [44] - [53], или его фармацевтически приемлемую соль, или кристалл по любому из пунктов [54] - [62], и фармацевтически приемлемый носитель.

[65] Фармацевтическая композиция по пункту [64] для лечения и/или профилактики заболеваний, которые можно лечить и/или предотвращать путем ингибирования взаимодействия между менином и одним или несколькими белками, выбранными из группы, состоящей из MLL1, MLL2, слитого белка MLL и белка MLL с частичной тандемной дупликацией.

[66] Фармацевтическая композиция по пункту [64] для лечения и/или профилактики диабета.

[67] Фармацевтическая композиция по пункту [64] для лечения рака.

[68] Фармацевтическая композиция по пункту [67], где рак представляет собой рак крови, рак предстательной железы, рак молочной железы, гепатому или детскую глиому.

[69] Фармацевтическая композиция по пункту [67], где рак представляет собой рак крови.

[70] Фармацевтическая композиция по пункту [69], где рак крови представляет собой острый миелогенный лейкоз (AМЛ) или острый лимфобластный лейкоз (ALL).

[0094]

[71] Способ лечения и/или профилактики диабета, включающий введение соединения по любому из пунктов [1] - [31] и [44] - [53], или его фармацевтически приемлемой соли, или кристалла по любому из пунктов [54] - [62].

[72] Способ лечения рака, включающий введение соединения по любому из пунктов [1] - [31] и [44] - [53], или его фармацевтически приемлемой соли, или кристалла по любому из пунктов [54] - [62].

[73] Соединение по любому из пунктов [1] - [31] и [44] - [53], или его фармацевтически приемлемая соль, или кристалл по любому из пунктов [54] - [62], для применения в лечение рака.

[74] Применение соединения по любому из пунктов [1] - [31] и [44] - [53], или его фармацевтически приемлемой соли, или кристалла по любому из пунктов [54] - [62], для получения лекарственного средства для лечения рака.

[0095]

[75] Фармацевтическая композиция по пункту [69], где рак крови представляет собой острый миелогенный лейкоз (AМЛ) с мутацией NPM1.

[0096]

[76] Фармацевтическая композиция, включающая одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибитора Bcl-2, ингибитора ДНК-метилтрансферазы и антиметаболита пиримидина, и соединение по любому из пунктов [1] - [31] и [44] - [53], или его фармацевтически приемлемая соль, или кристалл по любому из пунктов [54] - [62], которые вводят в комбинации.

[77] Фармацевтическая композиция по пункту [76], где одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибитора Bcl-2, ингибитора ДНК-метилтрансферазы и антиметаболита пиримидина, и соединение по любому из пунктов [1] - [31] и [44] - [53], или его фармацевтически приемлемая соль, или кристалл по любому из пунктов [54] - [62] содержатся отдельно в качестве активных ингредиентов в разных составах и вводятся одновременно или в разное время.

[78] Фармацевтическая композиция по пункту [76], где одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибитора Bcl-2, ингибитора ДНК-метилтрансферазы и антиметаболита пиримидина, и соединение по любому из пунктов [1] - [31] и [44] - [53], или его фармацевтически приемлемая соль, или кристалл по любому из пунктов [54] - [62] содержатся в одном составе.

[79] Фармацевтическая композиция по любому из пунктов [76] - [78], где лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибитора Bcl-2, ингибитора ДНК-метилтрансферазы и антиметаболита пиримидина, представляет собой венетоклакс.

[80] Фармацевтическая композиция по любому из пунктов [76] - [78], где одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибитора Bcl-2, ингибитора ДНК-метилтрансферазы и антиметаболита пиримидина представляет собой азацитидин.

[81] Фармацевтическая композиция по любому из пунктов [76] - [78], где одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибитора Bcl-2, ингибитора ДНК-метилтрансферазы и антиметаболита пиримидина представляет собой цитарабин.

[0097]

[82] Способ по пункту [72], где соединение по любому из пунктов [1] - [31] и [44] - [53], или его фармацевтически приемлемую соль, или кристалл по любому из пунктов [54] - [62] вводят в комбинации с одним лекарственным средством, выбранным из группы, состоящей из ингибитора Bcl-2, ингибитора ДНК-метилтрансферазы и антиметаболита пиримидина.

[83] Способ по пункту [82], где одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибитора Bcl-2, ингибитора ДНК-метилтрансферазы и антиметаболита пиримидина, и соединение по любому из пунктов [1] - [31] и [44] - [53], или его фармацевтически приемлемая соль, или кристалл по любому из пунктов [54] - [62] содержатся отдельно в качестве активных ингредиентов в разных составах и вводятся одновременно или в разное время.

[84] Способ по пункту [82], где одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибитора Bcl-2, ингибитора ДНК-метилтрансферазы и антиметаболита пиримидина, и соединение по любому из пунктов [1] - [31] и [44] - [53], или его фармацевтически приемлемая соль, или кристалл по любому из пунктов [54] - [62] содержатся в одном составе.

[0098]

[85] Соединение по любому из пунктов [1] - [31] и [44] - [53], или его фармацевтически приемлемая соль, или кристалл по любому из пунктов [54] - [62], которое вводят в комбинации с одним лекарственным средством, выбранным из группы, состоящей из ингибитора Bcl-2, ингибитора ДНК-метилтрансферазы и антиметаболита пиримидина.

[86] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или кристалл по пункту [85], где одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибитора Bcl-2, ингибитора ДНК-метилтрансферазы и антиметаболита пиримидина, и соединение по любому из пунктов [1] - [31] и [44] - [53], или его фармацевтически приемлемая соль, или кристалл по любому из пунктов [54] - [62] содержатся отдельно в качестве активных ингредиентов в разных составах и вводятся одновременно или в разное время.

[87] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или кристалл по пункту [85], где одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибитора Bcl-2, ингибитора ДНК-метилтрансферазы и антиметаболита пиримидина, и соединение по любому из пунктов [1] - [31] и [44] - [53], или его фармацевтически приемлемая соль, или кристалл по любому из пунктов [54] - [62] содержатся в одном составе.

[88] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или кристалл по любому из пунктов [85] - [87], где одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибитора Bcl-2, ингибитора ДНК-метилтрансферазы и антиметаболита пиримидина представляет собой венетоклакс.

[89] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или кристалл по любому из пунктов [85] - [87], где одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибитора Bcl-2, ингибитора ДНК-метилтрансферазы и антиметаболита пиримидина представляет собой азацитидин.

[90] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или кристалл по любому из пунктов [85] - [87], где одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибитора Bcl-2, ингибитора ДНК-метилтрансферазы и антиметаболита пиримидина представляет собой цитарабин.

[0099]

[91] Композиция для индукции дифференцировки лейкозных клеток, включающая соединение по любому из пунктов [1] - [31] и [44] - [53], или его фармацевтически приемлемую соль, или кристалл по любому из пунктов [54] - [62].

[92] Способ индукции дифференцировки лейкозных клеток, включающий введение соединения по любому из пунктов [1] - [31] и [44] - [53], или его фармацевтически приемлемой соли, или кристалла по любому из пунктов [54] - [62].

Эффект изобретения

[0100]

Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль проявляет ингибирующее действие на взаимодействие между менином и белком MLL. В частности, введение фармацевтической композиции, включающей соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, млекопитающему (человека, крупный рогатый скот, лошадь, свиньи и т.п.) или птице (курица и т.п.) можно использовать для лечения и/или профилактики заболеваний, зависящих от взаимодействия между менином и белком MLL. Примеры заболевания, зависящего от взаимодействия между менином и белком MLL, включают рак и диабет. Примеры рака включаютрак крови, миелодиспластический синдром, рак предстательной железы, рак молочной железы, гепатому и детскую глиому, предпочтительным является рак крови, и более предпочтительными являются острый миелогенный лейкоз (AМЛ) и острый лимфобластный лейкоз (ALL).

Краткое описание фигур

[0101]

На фиг.1 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма кристалла, полученного в примере 131. Вертикальная ось представляет собой интенсивность дифракции (интенсивность) в единицах импульсов/секунду (имп/сек), и горизонтальная ось представляет собой значение угла дифракции 2θ.

На фиг.2 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма кристалла, полученного в примере 132. Вертикальная ось представляет собой интенсивность дифракции (интенсивность) в единицах импульсов/секунду (имп/сек), и горизонтальная ось представляет собой значение угла дифракции 2θ.

На фиг.3 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма кристалла, полученного в примере 133. Вертикальная ось представляет собой интенсивность дифракции (интенсивность) в единицах импульсов/секунду (имп/сек), и горизонтальная ось представляет собой значение угла дифракции 2θ.

На фиг.4 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма кристалла, полученного в примере 134. Вертикальная ось представляет собой интенсивность дифракции (интенсивность) в единицах импульсов/секунду (имп/сек), и горизонтальная ось представляет собой значение угла дифракции 2θ θ.

На фиг.5 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма кристалла, полученного в примере 135. Вертикальная ось представляет собой интенсивность дифракции (интенсивность) в единицах импульсов/секунду (имп/сек), и горизонтальная ось представляет собой значение угла дифракции 2θ.

На фиг.6 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма кристалла, полученного в примере 136. Вертикальная ось представляет собой интенсивность дифракции (интенсивность) в единицах импульсов/секунду (имп/сек), и горизонтальная ось представляет собой значение угла дифракции 2θ.

На фиг.7 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма кристалла, полученного в примере 137. Вертикальная ось представляет собой интенсивность дифракции (интенсивность) в единицах импульсов/секунду (имп/сек), и горизонтальная ось представляет собой значение угла дифракции 2θ.

На фиг.8 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма кристалла, полученного в примере 138. Вертикальная ось представляет собой интенсивность дифракции (интенсивность) в единицах импульсов/секунду (имп/сек), и горизонтальная ось представляет собой значение угла дифракции 2θ.

На фиг.9 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма кристалла, полученного в примере 139. Вертикальная ось представляет собой интенсивность дифракции (интенсивность) в единицах импульсов/секунду (имп/сек), и горизонтальная ось представляет собой значение угла дифракции 2θ.

На фиг.10 представлен график, показывающий процент дифференцировки миелоидных клеток антиген Gr-1-экспрессирующих клеток в живых клетках после обработки соединением примера 25, 27, 26 или 22 в течение 7 дней. Вертикальная ось представляет собой процент дифференцировки миелоидных клеток антиген Gr-1-экспрессирующих клеток в живых клетках, а горизонтальная ось представляет собой каждое соединение и его концентрацию (нМ).

На фиг.11 представлен график, показывающий процент cKit-экспрессирующих клеток в живых клетках после обработки соединением примеров 25, 27, 26 или 22 в течение 7 дней. Вертикальная ось представляет собой процент cKit-экспрессирующих клеток в живых клетках и горизонтальная ось представляет собой каждое соединение и его концентрацию (нМ).

На фиг.12 представлен график, показывающий эффекты комбинированного действия соединения примера 25 и 5Aza на рост in vitro клеток линии MOLM-13 клеток AML человека. Вертикальная ось представляет собой клеточный рост (%) и горизонтальная ось представляет собой концентрацию (нМ) соединения примера 25. Символ черный кружок обозначает только соединение примера 25, символ черный треугольник обозначает соединение примера 25+5Aza (2,5 мкМ), символ черный квадрат обозначает соединение примера 25+5Aza (5 мкМ), и символ x обозначает соединение примера 25+5Aza (10 мкМ). Величина ошибки указана SD.

На фиг.13 представлен график, показывающий эффекты комбинированного действия соединения примера 25 и AraC на рост in vitro клеток линии MOLM-13 клеток AML человека. Вертикальная ось представляет собой клеточный рост (%) и горизонтальная ось представляет собой концентрацию (нМ) соединения примера 25. Символ черный кружок обозначает только соединение примера 25, символ черный треугольник обозначает соединение примера 25+AraC (25 нМ), символ черный квадрат обозначает соединение примера 25+AraC (50 нМ) и символ x обозначает соединение примера 25+AraC (100 нМ). Величина ошибки указана SD.

На фиг.14 представлен график, показывающий эффекты комбинированного действия соединения примера 25 и венетоклакса на рост in vitro клеток линии MOLM-13 клеток AML человека. Вертикальная ось указывает клеточный рост и горизонтальная ось указывает концентрацию (нМ) соединения примера 25. Символ черный кружок обозначает только соединение примера 25, символ черный треугольник обозначает соединение примера 25+венетоклакс (39 нМ), символ черный квадрат обозначает соединение примера 25+венетоклакс (78 нМ) и символ x обозначает соединение примера 25+венетоклакс (156 нM). Величина ошибки указана SD.

Описание вариантов осуществления

[0102]

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом в области, к которой относится это изобретение.

[0103]

В настоящем изобретении «атом галогена» относится к атому фтора, атому хлора, атому брома или атому йода.

[0104]

В настоящем изобретении “C_1-6 алкильная группа” относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Примеры включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, 2-метилбутильную группу, нео-пентильную группу, 1-этилпропильную группу, н-гексильную группу, 4-метилпентильную группу, 3-метилпентильную группу, 2-метилпентильную группу, 1-метилпентильную группу, 3,3-диметилбутильную группу, 2,2-диметилбутильную группу, 1,1-диметилбутильную группу, 1,2-диметилбутильную группу, 1,3-диметилбутильную группу, 2,3-диметилбутильную группу, 2-этилбутильную группу и тому подобное.

[0105]

В настоящем изобретении “C_1-6 алкоксигруппа” относится к группе, в которой вышеуказанная “C_1-6 алкильная группа” связана с атомом кислорода. Примеры включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, н-пентоксигруппу, изопентоксигруппу, 2-метилбутоксигруппу, н-гексилоксигруппу и тому подобное.

[0106]

В настоящем изобретении (C_1-6 алкил)карбамоильная группа относится к группе, в которой один атом водорода карбамоильной группы замещен вышеуказанной “C_1-6 алкильной группой”. Примеры включают метилкарбамоильную группу, этилкарбамоильную группу, пропилкарбамоильную группу, изопропилкарбамоильную группу, втор-бутилкарбамоильную группу, 1-этилпропилкарбамоильную группу и тому подобное.

[0107]

В настоящем изобретении “ди(C_1-6 алкил)карбамоильная группа” относится к группе, в которой два атома водорода карбамоильной группы замещены одинаковыми или различными двумя вышеуказанными “C_1-6 алкильные группы”. Примеры включают диметилкарбамоильную группу, этил(метил)карбамоильную группу, метил(пропил)карбамоильную группу, диэтилкарбамоильную группу, дипропилкарбамоильную группу, диизопропилкарбамоильную группу, втор-бутил(пентил)карбамоильную группу и тому подобное.

[0108]

В настоящем изобретении “гидрокси C_1-6 алкильная группа” относится к группе, в которой один атом водорода вышеуказанной “C_1-6 алкильной группы” замещен гидроксигруппой. Примеры включают гидроксиметильную группу, 1-гидроксиэтильную группу, 2-гидроксиэтильную группу, 1-гидроксипропильную группу, 2-гидроксипропильную группу, 1-гидроксиизопропильную группу, 1-гидроксибутильную группу, 2-гидроксибутильную группу, 1-гидроксипентильную группу, 2-гидроксипентильную группу, 1-гидроксигексильную группу и тому подобное.

[0109]

В настоящем изобретении “гидрокси C_1-6 алкоксигруппа” относится к группе, в которой один атом водорода вышеуказанной “C_1-6 алкоксигруппы” замещен гидроксигруппой. Примеры включают гидроксиметоксигруппу, 2-гидроксиэтоксигруппу, 2-гидроксипропоксигруппу, 3-гидроксипропоксигруппу, 2-гидрокси-1-метилэтоксигруппу, 3-гидроксибутоксигруппу, 2-гидроксибутоксигруппу, 2-гидроксипентоксигруппу, 5-гидроксипентоксигруппу, 4-гидроксигексоксигруппа и тому подобное.

[0110]

В настоящем изобретении “C_1-6 алкиламиногруппа” относится к группе, в которой один атом водорода аминогруппы замещен вышеуказанной “C_1-6 алкильной группой”. Примеры включают метиламиногруппу, этиламиногруппу, н-пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу, н-бутиламиногруппу, втор-бутиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, н-пентиламиногруппу и тому подобное.

[0111]

В настоящем изобретении “ди(C_1-6 алкил)аминогруппа” относится к группе, в которой два атома водорода аминогруппы замещены одинаковыми или различными двумя вышеуказанными “C_1-6 алкильными группами”. Примеры включают диметиламиногруппу, метил(этил)аминогруппу, метил(пропил)аминогруппу [например, N-метил-N-(1-пропил)аминогруппу и т.п.], метил(бутил)аминогруппу [например, N-(1-бутил)-N-метиламиногруппу и т.п.], метил(пентил)аминогруппу, метил(гексил)аминогруппу, диэтиламиногруппу, этил(пропил)аминогруппу [например, N-этил-N-(1-пропил)аминогруппу и т.п.], этил(бутил)аминогруппу, дипропиламиногруппу, пропил(бутил)аминогруппу, дибутиламиногруппу, дипентиламиногруппу, дигексиламиногруппу и тому подобное.

[0112]

В настоящем изобретении “галогено C_1-6 алкильная группа” относится к группе, в которой от одного до трех атомов водорода вышеуказанной “C_1-6 алкильной группы” замещены вышеуказанными «атомами галогена». Примеры включают фторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, хлорметильную группу, дихлорметильную группу, трихлорметильную группу, 1-фторэтильную группу, 1-хлорэтильную группу, 2-фторэтильную группу, 1,2-дифторпропильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу и тому подобное.

[0113]

В настоящем изобретении “C_3-8 циклоалкильная группа” относится к 3-8-членной моноциклической насыщенной углеводородной группе (кольцу). Примеры включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу и циклооктильную группу.

[0114]

В настоящем изобретении “C_3-8 циклоалкил C_1-6 алкильная группа” относится к группе, в которой один атом водорода вышеуказанной “C_1-6 алкильной группы” замещен вышеуказанной “C_3-8 циклоалкильной группой”. Примеры включают циклопропилметильную группу, 2-циклобутилэтильную группу, 3-циклопентилбутильную группу, 3-циклогептил-2-метилбутильную группу и тому подобное.

[0115]

В настоящем изобретении “C_1-6 алкокси C_1-6 алкильная группа” относится к группе, в которой один атом водорода вышеуказанной “C_1-6 алкильная группа” замещен вышеуказанной “C_1-6 алкоксигруппой”. Примеры включают метоксиметильную группу, этоксиметильную группу, н-пропоксиметильную группу, изопропоксиметильную группу, 2-метоксиэтильную группу, 2-этоксиэтильную группу, 1-пропоксиэтильную группу, 1-изопропоксиэтильную группу и тому подобное.

[0116]

В настоящем изобретении «оксетанильная группа» относится к оксетан-3-ильной группе или оксетан-2-ильной группе.

[0117]

В настоящем изобретении “(C_1-6 алкил)пиримидинильная группа” относится к группе, в которой один атом водорода пиримидинильной группы замещен вышеуказанной “C_1-6 алкильной группой”. Примеры включают 4-изопропилпиримидин-5-ильную группу, 5-метилпиримидин-2-ильную группу, 5-втор-бутилпиримидин-4-ильную группу, 4-пентилпиримидин-5-ильную группу и тому подобное.

[0118]

В настоящем изобретении “(C_1-6 алкил)фенильная группа” относится к группе, в которой один атом водорода фенильной группы замещен вышеуказанной “C_1-6 алкильной группой”. Примеры включают 3-толильную группу, 2-этилфенильную группу, 2-изопропилфенильную группу, 4-(2,3-диметилбутил)фенильную группу и тому подобное.

[0119]

В настоящем изобретении “(C_1-6 алкил)пиразолильная группа” относится к группе, в которой один атом водорода пиразолильной группы замещен вышеуказанной “C_1-6 алкильной группой”. Примеры включают 3-метил-1H-пиразол-4-ильную группу, 2-изопропилпиразол-3-ильную группу, 4-изопентил-1H-пиразол-5-ильную группу, 3-гексилпиразол-1-ильную группу и тому подобное.

[0120]

В настоящем изобретении “C_1-6 алкилсульфонильная группа” относится к группе, в которой вышеуказанная “C_1-6 алкильная группа” связана с атомом серы сульфонильной группы. Примеры включают метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, н-пропилсульфонильную группу, изопропилсульфонильную группу, н-бутилсульфонильную группу, втор-бутилсульфонильную группу, трет-бутилсульфонильную группу, н-пентилсульфонильную группу и тому подобное.

[0121]

В настоящем изобретении “C_1-6 алкиленовая группа” относится к линейной или разветвленной алкиленовой группе, имеющей от 1 до 6 атомов углерода. Примеры включают метиленовую группу, этиленовую группу [-(CH₂)₂-], триметиленовую группу [-(CH₂)₃-], тетраметиленовую группу, пентаметиленовую группу, гексаметиленовую группу, метилметиленовую группу [-CH(CH₃)-], метилэтиленовую группу [-CH(CH₃)CH₂- или -CH₂CH(CH₃)-], этилэтиленовую группу [-CH(CH₂CH₃)CH₂- или -CH₂CH(CH₂CH₃)-], 1,2-диметилэтиленовую группу [-CH(CH₃)CH(CH₃)-], 1,1,2,2-тетраметилэтиленовую группу [-C(CH₃)₂C(CH₃)₂-] и тому подобное.

[0122]

В настоящем изобретении “винилсульфониламино(C_1-6 алкил)карбамоильная группа” относится к группе, в которой один атом водорода карбамоильной группы замещен следующей “винилсульфониламино(C_1-6 алкил) группой”. Примеры включают (винилсульфониламино)метилкарбамоильную группу, 2-(винилсульфониламино)этилкарбамоильную группу, 3-(винилсульфониламино)пропилкарбамоильную группу, 2-[(винилсульфониламино)метил]бутилкарбамоильную группу и тому подобное.

[0123]

В настоящем изобретении “винилсульфониламино(C_1-6 алкил) группа” относится к группе, в которой один атом водорода вышеуказанной “C_1-6 алкильной группы” замещен следующей “винилсульфониламиногруппой”. Примеры включают (винилсульфониламино)метильную группу, 1-(винилсульфониламино)этильную группу, 3-(винилсульфониламино)пропильную группу, 3-метил-4-(винилсульфониламино)бутильную группу и тому подобное.

[0124]

В настоящем изобретении “винилсульфониламиногруппа” относится к группе, в которой один атом водорода аминогруппы замещен следующей «винилсульфонильной группой».

[0125]

В настоящем изобретении «винилсульфонильная группа» относится к группе, в которой винильная группа связана с атомом серы сульфонильной группы.

[0126]

В настоящем изобретении “проп-2-еноиламино(C_1-6 алкил)карбамоильная группа” относится к одному атому водорода карбамоильной группы, замещенному следующей “проп-2-еноиламино(C_1-6 алкил) группой”. Примеры включают (проп-2-еноиламино)метилкарбамоильную группу, 2-(проп-2-еноиламино)этилкарбамоильную группу, 3-(проп-2-еноиламино)пропилкарбамоильную группу, [2-метил-3-(проп-2-еноиламино)пропил]карбамоильную группу, 2-(проп-2-еноиламино)пентилкарбамоильную группу и тому подобное.

[0127]

В настоящем изобретении “проп-2-еноиламино(C_1-6 алкил) группа” относится к группе, в которой один атом водорода вышеуказанной “C_1-6 алкильная группа” замещен следующей “проп-2-еноиламиногруппой”. Примеры включают (проп-2-еноиламино)метильную группу, 2-(проп-2-еноиламино)этильную группу, 3-(проп-2-еноиламино)пропильную группу, 2-метил-3-(проп-2-еноиламино)пропильную группу, 4-(проп-2-еноиламино)бутильную группу, 6-(проп-2-еноиламино)гексильную группу и тому подобное.

[0128]

В настоящем изобретении “проп-2-еноиламиногруппа” относится к группе, в которой один атом водорода аминогруппы замещен следующей “проп-2-еноильной группой”.

[0129]

В настоящем изобретении «проп-2-еноильная группа» относится к группе, в которой винильная группа связана с атомом углерода карбонильной группы.

[0130]

В настоящем изобретении “C_1-6 алкил (C_1-6 алкилсульфонил)аминогруппа” относится к группе, в которой два атома водорода аминогруппы замещены указанной выше “C_1-6 алкильной группой” и указанным выше “C_1-6 алкилсульфонилом”. Примеры включают метил(метилсульфонил)аминогруппу, этил(изопропилсульфонил)аминогруппу, бутилсульфонил(пропил)аминогруппу, гексилсульфонил(изобутил)аминогруппу и тому подобное.

[0131]

В настоящем изобретении “C_1-6 алкокси C_1-6 алкоксигруппа” относится к группе, в которой один атом водорода вышеуказанной “C_1-6 алкоксигруппы” замещен вышеуказанной “C_1-6 алкоксигруппой”. Примеры включают метоксиметоксигруппу, этоксиметоксигруппу, н-пропоксиметоксигруппу, изопропоксиметоксигруппу, метоксиэтоксигруппу, этоксиэтоксигруппу, н-пропоксиэтоксигруппу, изопропоксиэтоксигруппу и тому подобное.

[0132]

В настоящем изобретении “галогено C_1-6 алкоксигруппа” относится к группе, в которой один или два атома водорода вышеуказанной “C_1―6 алкоксигруппы” замещены вышеуказанными «атомами галогена». Примеры включают фторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, хлорметоксигруппу, дихлорметоксигруппу, 1-фторэтоксигруппу, 1-хлорэтоксигруппу, 2-фторэтоксигруппу, 1,2-дифторпропоксигруппу и тому подобное.

[0133]

В настоящем изобретении “C_1-6 алкилсульфонил C_1-6 алкильная группа” относится к группе, в которой один атом водорода вышеуказанной “C_1-6 алкильная группа” замещен вышеуказанной “C_1-6 алкилсульфонильной группой”. Примеры включают метилсульфонилметильную группу, метилсульфонилэтильную группу, этилсульфонилметильную группу, н-пропилсульфонилметильную группу, изопропилсульфонилметильную группу, н-бутилсульфонилметильную группу, втор-бутилсульфонилметильную группу, трет-бутилсульфонилметильную группу, трет-бутилсульфонилэтильную группу, н-пентилсульфонилметильную группу и тому подобное.

[0134]

В настоящем изобретении “ди(C_1-6 алкил)сульфамоильная группа” относится к группе, в которой два атома водорода следующей “сульфамоильной группы” замещены одинаковыми или различными двумя вышеуказанными “C_1-6 алкильными группами”. Примеры включают диметилсульфамоильную группу, этил(метил)сульфамоильную группу, этил(изопропил)сульфамоильную группу, дибутилсульфамоильную группу, гексил(изопентил)сульфамоильную группу и тому подобное.

[0135]

В настоящем изобретении “сульфамоильная группа” относится к аминогруппе, связанной с атомом серы сульфонильной группы.

[0136]

В настоящем изобретении “C_1-6 алкилендиоксигруппа” относится к группе, в которой два атома водорода вышеуказанной “C_1-6 алкильной группы” замещены оксигруппами (-O-). Примеры включают метилендиоксигруппу (-OCH₂O-), этилендиоксигруппу [-O(CH₂)₂O-], триметилендиоксигруппу [-O(CH₂)₃O-], метилэтилендиоксигруппу [-OCH(CH₃)CH₂O- или -OCH₂CH(CH₃)O-] и тому подобное.

[0137]

В настоящем изобретении “2-C_3-6 алкеноиламиногруппа” относится к группе, в которой один атом водорода аминогруппы замещен следующей “2-C_3-6 алкеноильной группой”. Примеры включают проп-2-еноиламиногруппу, 2-метилпроп-2-еноиламиногруппу, 3-метилбута-2-еноиламиногруппу, [(E)-пента-2-еноил]аминогруппу, [(E)-3-метилпента-2-еноил]аминогруппу и тому подобное.

[0138]

В настоящем изобретении “2-C_3-6 алкеноильная группа” относится к группе, в которой следующая “1-C_2-5 алкенильная группа” связана с атомом углерода карбонильной группы. Примеры включают проп-2-еноильную группу, (E)-бута-2-еноильную группу, 3-метилбута-2-еноильную группу, (E)-гекса-2-еноильную группу, 2-метилпроп-2-еноильную группу, 3-метил-2-метиленбутаноильную группу и тому подобное.

[0139]

В настоящем изобретении “1-C_2-5 алкенильная группа” относится к линейной или разветвленной алкенильной группе, содержащей от 2 до 5 атомов углерода (участок связывания алкенильной группы присутствует на ненасыщенном атоме углерода). Примеры включают (E)-проп-1-енильную группу, 2-метилпроп-1-енильную группу, (E)-пент-1-енильную группу, изопропенильную группу, 1-метиленбутильную группу, (Z)-1-этилпроп-1-енильную группу и тому подобное.

[0140]

В настоящем изобретении “C_1-6 алкил (2-C_3-6 алкеноил)аминогруппа” относится к группе, в которой два атома водорода аминогруппы замещены вышеуказанной “C_1-6 алкильной группой” и вышеуказанной “2-C_3-6 алкеноильной группой”. Примеры включают метил(проп-2-еноил)аминогруппу, этил(2-метилпроп-2-еноил)аминогруппу, 3-метилбута-2-еноил(пропил)аминогруппу, изопропил-[(E)-пента-2-еноил]аминогруппу и тому подобное.

[0141]

В настоящем изобретении “(²H₃)метоксигруппа” относится к группе, в которой все три атома водорода метоксигруппы замещены дейтерием (²H; D).

[0142]

В настоящем изобретении “бис[(²H₃)метил]аминогруппа” относится к группе, в которой все шесть атомов водорода диметиламиногруппы замещены дейтерием (²H; D).

[0143]

В настоящем изобретении «когда кольцо имеет оксогруппу» относится к случаю, когда оксогруппа связана с образующим кольцо атомом. Например, когда пиридиновое кольцо имеет оксогруппу, его примеры включают 1H-пиридин-2-оновое кольцо, 4H-пиридин-3-оновое и тому подобное, а когда пиридазиновое кольцо имеет оксогруппу, примеры включают 1H-пиридазин-6-оновое кольцо и тому подобное.

[0144]

В настоящем изобретении “6-членное ароматическое кольцо, необязательно содержащее один атом азота в кольце” относится к 6-членному моноциклическому ароматическому кольцу, необязательно содержащему один атом азота в качестве образующего кольцо атома, кроме атома углерода. Примеры включают бензольное кольцо и пиридиновое кольцо. “6-Членное ароматическое кольцо, необязательно содержащее один атом азота в кольце” для кольца Q¹ предпочтительно представляет собой бензольное кольцо или пиридиновое кольцо, более предпочтительно бензольное кольцо. “6-Членное ароматическое кольцо, необязательно содержащее один атом азота в кольце” для кольца Q² предпочтительно представляет собой бензольное кольцо или пиридиновое кольцо, более предпочтительно пиридиновое кольцо. “6-Членное ароматическое кольцо, необязательно содержащее один атом азота в кольце” для кольца Q³ предпочтительно представляет собой бензольное кольцо или пиридиновое кольцо, более предпочтительно пиридиновое кольцо.

[0145]

В настоящем изобретении “5-членный ароматический гетероцикл, содержащий в кольце один или два гетероатома, независимо выбранные из группы, состоящей из атома азота и атома серы” относится к 5-членному моноциклическому ароматическому кольцу, содержащему один или два гетероатома (атом азота или атом серы) в качестве образующего кольцо атома, кроме атома углерода. Примеры включают тиофеновое кольцо, 1,2-тиазольное кольцо, 1,3-тиазольное кольцо, пиррольное кольцо, пиразольное кольцо и имидазольное кольцо. “5-Членный ароматический гетероцикл, содержащий в кольце один или два гетероатома, независимо выбранные из группы, состоящей из атома азота и атома серы” для кольца Q¹ предпочтительно представляет собой 1,3-тиазольное кольцо или пиразольное кольцо.

[0146]

В настоящем изобретении “C_3-8 циклоалкановое кольцо” относится к 3-8-членному моноциклическому насыщенному углеводородному кольцу. Примеры включают циклопропановое кольцо, циклобутановое кольцо, циклопентановое кольцо, циклогексановое кольцо, циклогептановое кольцо и циклооктановое кольцо. “C_3-8 Циклоалкановое кольцо” для кольца Q¹ предпочтительно представляет собой циклогексановое кольцо. “C_3-8 циклоалкановое кольцо” для кольца Q² предпочтительно представляет собой циклогексановое кольцо.

[0147]

В настоящем изобретении “C_4-8 циклоалкеновое кольцо” относится к 4-8-членному моноциклическому ненасыщенному углеводородному кольцу, имеющему одну двойную связь в кольце. Примеры включают циклобутеновое кольцо, циклопентеновое кольцо, циклогексеновое кольцо, циклогептеновое кольцо и циклооктеновое кольцо. “C_4-8 Циклоалкеновое кольцо” для кольца Q¹ предпочтительно представляет собой циклогексеновое кольцо.

[0148]

В настоящем изобретении “4-8-членный насыщенный гетероцикл, содержащий один атом азота в кольце” относится к 4-8-членному моноциклическому насыщенному кольцу, содержащему один атом азота в качестве образующего кольцо атома, кроме атома углерода. Примеры включают азетидиновое кольцо, пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, азепановое кольцо и азокановое кольцо. “4-8-Членный насыщенный гетероцикл, содержащий один атом азота в кольце” для кольца Q¹ предпочтительно представляет собой пиперидиновое кольцо.

[0149]

В настоящем изобретении “9-членный бициклический ароматический гетероцикл, содержащий один атом азота в кольце” относится к 9-членному бициклическому конденсированному ароматическому кольцу, содержащему один атом азота в качестве атома, образующего кольцо, кроме атома углерода. Примеры включают индольное кольцо, изоиндольное кольцо, индолизиновое кольцо и тому подобное. “9-Членный бициклический ароматический гетероцикл, содержащий один атом азота в кольце” для кольца Q¹ предпочтительно представляет собой индольное кольцо.

[0150]

В настоящем изобретении “6-членный ароматический гетероцикл, содержащий два атома азота в кольце” относится к 6-членному моноциклическому ароматическому кольцу, содержащему два атома азота в качестве образующего кольцо атома, помимо атома углерода. Примеры включают пиридазиновое кольцо, пиразиновое кольцо и пиримидиновое кольцо. “6-Членный ароматический гетероцикл, содержащий два атома азота в кольце” для кольца Q² предпочтительно представляет собой пиридазиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиримидиновое кольцо.

[0151]

В настоящем изобретении “5-членный ароматический гетероцикл, содержащий в кольце от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы” относится к 5-членному моноциклическому ароматическому кольцу, содержащему от одного до трех гетероатомов (атом азота, атом кислорода или атом серы) в качестве образующего кольцо атома, кроме атома углерода. Примеры включают пиррольное кольцо, фурановое кольцо, тиофеновое кольцо, имидазольное кольцо, пиразольное кольцо, 1,2-оксазольное кольцо, 1,3-оксазольное кольцо, 1,2-тиазольное кольцо, 1,3-тиазольное кольцо, 4H-1,2,4-триазольное кольцо, 1H-1,2,3-триазольное кольцо, 1,2,4-оксадиазольное кольцо, 1,3,4-тиадиазольное кольцо и тому подобное. “5-Членный ароматический гетероцикл, содержащий в кольце от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы” для кольца Q² предпочтительно представляет собой имидазольное кольцо, пиразольное кольцо, 1,3-тиазольное кольцо, 1,3-оксазольное кольцо или 4H-1,2,4-триазольное кольцо.

[0152]

В настоящем изобретении “9- или 10-членный бициклический ароматический или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий в кольце от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома азота и атома кислорода” относится к кольцу, производному от 9- или 10-членного бициклического конденсированного ароматического кольца, содержащего от одного до трех гетероатомов (атом азота или атом кислорода) в качестве составляющего кольцо атома, кроме атома углерода, который необязательно имеет насыщенную связь в части бициклического кольца. Примеры включают индольное кольцо, бензофурановое кольцо, индазольное кольцо, бензимидазольное кольцо, 1H-пирроло[2,3-c]пиридиновое кольцо, 1H-пирроло[3,2-c]пиридиновое кольцо, фуро[3,2-b]пиридиновое кольцо, 1H-пиразоло[3,4-c]пиридиновое кольцо, хинолиновое кольцо, изохинолиновое кольцо, 1,8-нафтиридиновое кольцо, индолиновое кольцо и тому подобное. “9- или 10-членный бициклический ароматический или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий в кольце от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома азота и атома кислорода” для кольца Q² предпочтительно представляет собой изохинолиновое кольцо, индазольное кольцо, бензимидазольное кольцо, 1H-пирроло[2,3-c]пиридиновое кольцо, 1H-пирроло[3,2-c]пиридиновое кольцо, фуро[3,2-b]пиридиновое кольцо, 1H-пиразоло[3,4-c]пиридиновое кольцо или индолиновое кольцо.

[0153]

В настоящем изобретении “5-8-членный насыщенный гетероцикл, содержащий в кольце один или два гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода и атома азота” относится к 5-8-членному моноциклическому насыщенному кольцу, содержащему один или два гетероатома (атом азота или атом кислорода) в качестве составляющего кольцо атома, кроме атома углерода. Примеры включают пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, пиперазиновое кольцо, морфолиновое кольцо, азепановое кольцо, оксазепановое кольцо, 1,4-оксазепановое кольцо, 1,4-диазокановое кольцо и тому подобное. “5-8-Членный насыщенный гетероцикл, содержащий в кольце один или два гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода и атома азота” для кольца Q² предпочтительно представляет собой пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, морфолиновое кольцо или азепановое кольцо.

[0154]

В настоящем изобретении «4-8-членный насыщенный гетероцикл, содержащий один атом азота или один атом кислорода в кольце» относится к 4-8-членному моноциклическому насыщенному кольцу, содержащему один гетероатом (атом азота или атом кислорода) в качестве составляющего кольцо атома, кроме атома углерода. Примеры включают азетидиновое кольцо, оксетановое кольцо, пирролидиновое кольцо, тетрагидрофурановое кольцо, пиперидиновое кольцо, тетрагидропирановое кольцо, азепановое кольцо и тому подобное. «4-8-Членный насыщенный гетероцикл, содержащий один атом азота или один атом кислорода в кольце» для кольца Q³ предпочтительно представляет собой азетидиновое кольцо, тетрагидропирановое кольцо или пиперидиновое кольцо.

[0155]

В настоящем изобретении «гетероцикл, содержащий атом азота в кольце» относится к гетероциклу, содержащему атом азота в качестве составляющего кольцо атома, кроме атома углерода. Примеры включают пиперидиновое кольцо, азепановое кольцо и тому подобное.

[0156]

В настоящем изобретении бороногруппа относится к группе, в которой два атома водорода боранильной группы оба замещены гидроксигруппами.

[0157]

В настоящем изобретении диалкоксиборанильная группа относится к группе, в которой два атома водорода боранильной группы оба замещены алкоксигруппами (например, метоксигруппа, этоксигруппа и т.п.). Примеры включают диметоксиборанильную группу, диэтоксиборанильную группу и тому подобное.

[0158]

В настоящем изобретении диоксабороланильная группа относится к группе, производной от кольца, образованного двумя алкоксигруппами, связанными с атомом бора указанной выше диалкоксиборанильной группы, взятыми вместе с атомом бора. Примеры включают 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ильную группу и тому подобное.

[0159]

В настоящем изобретении менин относится к белку-супрессору опухоли, идентифицированному как причинный фактор множественной эндокринной неоплазии типа 1 (MEN1), который представляет собой повсеместно экспрессируемый нуклеопротеин, который участвует в процессинге ДНК, модифицированных белках, белок-модифицирующем хроматине и взаимодействиях с многочисленными факторами транскрипции (Agarwal, et al.; Horm Metab Res, 2005, 37(6):369-374).

[0160]

В настоящем изобретении белок MLL относится к MLL1, MLL2, слитому белку MLL и белку MLL с частичной тандемной дупликацией.

[0161]

В настоящем изобретении MLL1 относится к белку MLL1 (также известному как KMT2A), который является одной из метилтрансфераз, принадлежащих к семейству MLL (смешанная линия лейкоза). В настоящем изобретении термин ген MLL1 означает ген, кодирующий белок.

[0162]

В настоящем изобретении MLL2 относится к белку MLL2 (также известному как KMT2D), который является одной из метилтрансфераз, принадлежащих к семейству MLL (смешанная линия лейкоза). В настоящем изобретении термин ген MLL2 означает ген, кодирующий белок.

[0163]

В настоящем изобретении слитый белок MLL относится к химерному белку, продуцируемому транскрипцией и экспрессией химерного гена, вызванной хромосомной транслокацией гена MLL.

[0164]

В настоящем изобретении, белок MLL с частичной тандемной дупликацией (PTD) относится к аномальному белку, продуцируемому транскрипцией и экспрессией аномального гена, вызванным хромосомной дупликацией гена MLL.

[0165]

В настоящем изобретении взаимодействие между менином и одним или несколькими белками, выбранными из группы, состоящей из MLL1, MLL2, слитого белка MLL и белка MLL с частичной тандемной дупликацией, относится к взаимодействию между белковыми молекулами, образованными менином и MLL1, MLL2, слитыми белками MLL или белком MLL с частичной тандемной дупликацией. Когда два или более типов белков MLL присутствуют в одной и той же системе, могут сосуществовать два или более взаимодействия между белковыми молекулами, независимо образованными менином, и каждым белком MLL.

[0166]

В настоящем изобретении термины “опухоль” и “рак” используются взаимозаменяемо. Кроме того, в настоящем изобретении опухоль, злокачественная опухоль, рак, злокачественное новообразование, карцинома, саркома и тому подобное могут в совокупности называться «опухоль» или «рак». Более того, термины «опухоль» и «рак» также включают патологические состояния, в некоторых случаях относящиеся к предраковой стадии, такие как миелодиспластический синдром.

[0167]

Используемый в настоящем описании термин «лечить» и его производные означают ремиссию, облегчение или отсрочку обострения клинических симптомов заболеваний, болезней, расстройств и тому подобное (далее именуемых «заболевания и тому подобное») у пациента, у которого развивается заболевание и тому подобное.

[0168]

Используемый в настоящем описании термин «предотвращать» и его производные означают ингибирование, подавление, контроль, замедление или прекращение появления клинических симптомов заболеваний и тому подобное у млекопитающего, у которого могут развиться заболевания и тому подобное, но они еще не развились, или который обеспокоен рецидивом заболеваний и тому подобного после лечения.

[0169]

В настоящем изобретении «ингибитор Bcl-2» относится к лекарственному средству, которое связывается с Bcl-2, который представляет собой белок, обладающий антиапоптотическим действием, для ингибирования антиапоптотического действия и, как результат, индуцирует апоптоз для оказания противоракового действия.

В настоящем изобретении «ингибитор Bcl-2» предпочтительно представляет собой венетоклакс.

[0170]

В настоящем изобретении “антиметаболит пиримидина” относится к лекарственному средству, которое имеет частичную структуру, аналогичную структуре пиримидинового основания, и ингибирует биосинтез нуклеиновых кислот для предотвращения роста и деления опухолевых клеток и, как результат, оказывает противораковое действие.

В настоящем изобретении “антиметаболит пиримидина” предпочтительно представляет собой цитарабин.

[0171]

В настоящем изобретении «ингибитор ДНК-метилтрансферазы» относится к лекарственному средству, которое ингибирует фермент, катализирующий трансметилирование ДНК, и, как результат, оказывает противораковое действие.

В настоящем изобретении «ингибитор ДНК-метилтрансферазы» предпочтительно представляет собой азацитидин.

[0172]

В настоящем изобретении венетоклакс представляет собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(оксан-4-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-[(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси]бензамид (регистрационный номер CAS: 1257044-40-8), и также упоминается как VENCLEXTA (зарегистрированный товарный знак), VENCLYXTO (зарегистрированный товарный знак) или венетоклакс. Он легко доступен в качестве коммерческого продукта.

[0173]

В настоящем изобретении азацитидин представляет собой 4-амино-1-β-D-рибофуранозил-1,3,5-триазин-2(1H)-он (регистрационный номер CAS: 320-67-2), и также упоминается как 5-азацитидин или 5Aza, или Vidaza (зарегистрированный товарный знак). Он легко доступен в качестве коммерческого продукта.

[0174]

В настоящем изобретении цитарабин представляет собой 1-β-D-арабинофуранозилцитозин (регистрационный номер CAS: 147-94-4), и также упоминается как Ara-C или AraC, или CYLOCIDE (зарегистрированный товарный знак). Он легко доступен в качестве коммерческого продукта.

[0175]

В настоящем изобретении венетоклакс, азацитидин или цитарабин могут быть в свободной форме, сольватом, любой из различных фармацевтически приемлемых солей или в форме фармацевтической композиции, содержащей различные фармацевтически приемлемые носители, и тому подобное.

[0176]

В настоящем изобретении термин «вводить в комбинации» означает, что оба препарата попадают в организм субъекта, подлежащего введению, в течение определенного периода времени. Оба препарата можно вводить в виде единой лекарственной формы или каждый может быть сформулирован отдельно и вводиться отдельно. Когда они сформулированы по отдельности, время их введения особо не ограничивается, и их можно вводить в одно и то же время, в разное время с интервалами или в разные дни.

[0177]

Когда они вводятся в разное время или в разные дни, порядок их введения особо не ограничивается. Обычно их композиции вводят согласно их соответствующим способам введения, так что композиции можно вводить в одном и том же количестве доз или в различном количестве доз. Кроме того, когда они сформулированы раздельно, соответствующие способы введения (пути введения) композиций могут быть одинаковыми друг с другом, или композиции могут вводиться различными способами введения (путями введения). Более того, оба препарата не обязательно должны находиться в организме одновременно, и могут быть введены в организм в течение определенного периода времени (например, один месяц, предпочтительно одна неделя, более предпочтительно несколько дней, еще более предпочтительно один день). Один из активных ингредиентов мог исчезнуть из организма во время приема другого активного ингредиента.

[0178]

Подходящие заместители в соединении настоящего изобретения будут описаны ниже.

[0179]

R¹ предпочтительно представляет собой атом водорода или метильную группу. R¹ более предпочтительно представляет собой атом водорода.

[0180]

R² предпочтительно представляет собой атом водорода или метильную группу. R² более предпочтительно представляет собой атом водорода.

[0181]

Один из R³ и R⁴ предпочтительно представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом фтора, метоксигруппу, диметилкарбамоильную группу или оксазол-2-ильную группу, более предпочтительно атом водорода или гидроксигруппу. Другой из R³ и R⁴ предпочтительно представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом фтора, или метоксигруппу, более предпочтительно атом водорода или гидроксигруппу.

[0182]

Фрагмент, представленный следующей формулой (5) в формуле (1), предпочтительно представляет собой следующую формулу (5A) или (5B).

[0183]

[Формула 36]

[0184]

[Формула 37]

[0185]

где * означает связывание с атомом азота, с которым связан R², ** означает связывание с атомом азота, с которым связан R⁵, R¹⁶ представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, ди(C_1-6 алкил)карбамоильную группу, оксазол-2-ильную группу или C_1-6 алкоксигруппу, R¹⁷ представляет собой атом водорода или атом галогена, и R¹⁸ представляет собой C_1-6 алкоксигруппу.

[0186]

Фрагмент, представленный следующей формулой (5) в формуле (1), более предпочтительно представляет собой любую из следующих формул (6A) - (6D), еще более предпочтительно (6A) или (6B).

[0187]

[Формула 38]

[0188]

[Формула 39]

[0189]

где * означает связывание с атомом азота, с которым связан R², ** означает связывание с атомом азота, с которым связан R⁵, и R¹⁹ представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, диметилкарбамоильную группу, оксазол-2-ильную группу или метоксигруппу.

[0190]

Фрагмент, представленный следующей формулой (5) в формуле (1), предпочтительно представляет собой следующую формулу (7A).

[0191]

[Формула 40]

[0192]

[Формула 41]

[0193]

где * означает связывание с атомом азота, с которым связан R², ** означает связывание с атомом азота, с которым связан R⁵, R²⁰ представляет собой атом водорода или гидроксигруппу, и R²¹ представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, или C_1-6 алкоксигруппу.

[0194]

Фрагмент, представленный следующей формулой (5) в формуле (1), более предпочтительно представляет собой любую из следующих формул (8A) - (8F), еще более предпочтительно любую из (8A) - (8E).

[0195]

[Формула 42]

[0196]

[Формула 43]

[0197]

где * означает связывание с атомом азота, с которым связан R², ** означает связывание с атомом азота, с которым связан R⁵, R²² представляет собой атом водорода, гидроксигруппу или метоксигруппу, R²³ представляет собой или метоксигруппу, и R²⁴ представляет собой атом водорода или гидроксигруппу.

[0198]

Фрагмент, представленный следующей формулой (5) в формуле (1), наиболее предпочтительно представляет собой любую из следующих формул (9A) - (9C). Среди следующих формул (9A) -(9C) предпочтительно (9B) или (9C), более предпочтительно (9B).

[0199]

[Формула 44]

[0200]

[Формула 45]

[0201]

где * означает связывание с атомом азота, с которым связан R², и ** означает связывание с атомом азота, с которым связан R⁵.

[0202]

R⁵ предпочтительно представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу или 2-гидроксиэтильную группу. R⁵ более предпочтительно представляет собой метильную группу.

[0203]

R⁶ предпочтительно представляет собой атом водорода, метильную группу, атом хлора, метоксигруппу, аминогруппу, или метиламиногруппу. R⁶ более предпочтительно представляет собой атом водорода, атом хлора, метоксигруппу, аминогруппу, или метиламиногруппу. R⁶ еще более предпочтительно представляет собой атом водорода, атом хлора, метоксигруппу, или метиламиногруппу.

[0204]

Что касается R⁷ и R⁸, предпочтительно, R⁷ и R⁸, взятые вместе с атомом углерода, с которым связан R⁷, и атомом углерода, с которым связан R⁸, образуют следующую формулу (2A) или (2B).

[0205]

[Формула 46]

[0206]

где пунктирный круг означает, что кольцо является ароматическим кольцом, атом углерода, отмеченный буквой a, является атомом углерода, с которым связан R⁸, атом углерода, отмеченный буквой b, представляет собой атом углерода, с которым связан R⁷, X представляет собой CH или атом азота, и R⁹ представляет собой галогено C_1-6 алкильную группу, C_3-8 циклоалкильную группу, C_3-8 циклоалкил C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкокси C_1-6 алкильную группу или оксетанильную группу.

[0207]

R⁹ предпочтительно представляет собой 2,2,2-трифторэтил group, циклопропильную группу, циклопропилметильную группу, метоксиметильную группу, или оксетан-3-ильную группу. R⁹ более предпочтительно представляет собой 2,2,2-трифторэтильную группу, циклопропильную группу или циклопропилметильную группу. R⁹ еще более предпочтительно представляет собой 2,2,2-трифторэтильную группу.

[0208]

Что касается R⁷ и R⁸, более предпочтительно, R⁷ и R⁸, взятые вместе с атомом углерода, с которым связан R⁷, и атомом углерода, с которым связан R⁸, образуют следующую формулу (10A).

[0209]

[Формула 47]

[0210]

где пунктирный круг означает, что кольцо является ароматическим кольцом, атом углерода, отмеченный буквой a, является атомом углерода, с которым связан R⁸, и атом углерода, отмеченный буквой b, представляет собой атом углерода, с которым связан R⁷.

[0211]

Что касается R⁷ и R⁸, предпочтительно, R⁷ представляет собой атом водорода, и R⁸ имеет следующую формулу (3).

[0212]

[Формула 48]

[0213]

где * указывает участок связывания, R¹⁰ представляет собой ди(C_1-6 алкил)карбамоильную группу, (C_1-6 алкил)пиримидинильную группу, (C_1-6 алкил)фенильную группу, или (C_1-6 алкил)пиразолильную группу, R¹¹ представляет собой атом водорода или атом галогена, и R¹² представляет собой атом галогена.

[0214]

R¹⁰ предпочтительно представляет собой диизопропилкарбамоильную группу, 4-изопропилпиримидин-5-ильную группу, 2-изопропилфенильную группу, или 1-изопропилпиразол-5-ильную группу. R¹¹ предпочтительно представляет собой атом водорода или атом фтора. R¹² предпочтительно представляет собой атом фтора.

[0215]

Что касается R⁷ и R⁸, более предпочтительно, R⁷ представляет собой атом водорода, и R⁸ имеет следующую формулу (11A) или (11B).

[0216]

[Формула 49]

[0217]

где * указывает участок связывания, R²⁵ представляет собой диизопропилкарбамоильную группу, 4-изопропилпиримидин-5-ильную группу, 2-изопропилфенильную группу, или 1-изопропилпиразол-5-ильную группу, и R²⁶ представляет собой диизопропилкарбамоильную группу.

[0218]

m предпочтительно имеет значение 1.

[0219]

n предпочтительно имеет значение 1.

[0220]

Кольцо Q¹ предпочтительно представляет собой любое из следующих (i) - (vii).

(i) бензольное кольцо, необязательно имеющее один или два заместителя, независимо выбранных из вышеуказанной группы A;

(ii) пиридиновое кольцо, необязательно имеющее один или два заместителя, независимо выбранных из вышеуказанной группы A;

(iii) 1,3-тиазольное кольцо или пиразольное кольцо (1,3-тиазольное кольцо или пиразольное кольцо необязательно имеет один заместитель, независимо выбранный из вышеуказанной группы A);

(iv) циклогексановое кольцо, необязательно имеющее один заместитель, независимо выбранный из вышеуказанной группы A;

(v) циклогексеновое кольцо, необязательно имеющее один заместитель, независимо выбранный из вышеуказанной группы A;

(vi) пиперидиновое кольцо, необязательно имеющее один заместитель, независимо выбранный из вышеуказанной группы A; или

(vii) индольное кольцо необязательно имеет один или два заместителя, независимо выбранных из вышеуказанной группы B.

[0221]

Когда m имеет значение 0, тогда кольцо Q¹ более предпочтительно представляет собой любое из следующих (i) - (iv).

(i) бензольное кольцо, необязательно имеющее один или два заместителя, независимо выбранных из вышеуказанной группы A;

(ii) 1,3-тиазольное кольцо или пиразольное кольцо, каждое из которых необязательно имеет один заместитель, независимо выбранный из вышеуказанной группы A;

(iii) циклогексановое кольцо, необязательно имеющее один заместитель, независимо выбранный из вышеуказанной группы A; или

(iv) индольное кольцо, необязательно имеющее один заместитель, независимо выбранный из вышеуказанной группы B.

[0222]

Когда m имеет значение 0, тогда кольцо Q¹ еще более предпочтительно представляет собой фенильную группу, 4-гидроксифенильную группу, 4-[3-(проп-2-еноиламино)пропилкарбамоил]фенильную группу, 4-[3-(винилсульфониламино)пропилкарбамоил]фенильную группу, 3-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенильную группу, тиазол-5-ильную группу, циклогексильную группу, или 2-циано-1H-индол-5-ильную группу.

[0223]

Когда m имеет значение 1, тогда кольцо Q¹ более предпочтительно представляет собой любое из следующих (i) - (vii).

(i) бензольное кольцо, необязательно имеющее один заместитель, независимо выбранный из вышеуказанной группы A;

(ii) пиридиновое кольцо, необязательно имеющее один заместитель, независимо выбранный из вышеуказанной группы A;

(iii) пиразольное кольцо, необязательно имеющий один заместитель, независимо выбранный из вышеуказанной группы A;

(iv) циклогексановое кольцо, необязательно имеющее один заместитель, независимо выбранный из вышеуказанной группы A;

(v) циклогексеновое кольцо, необязательно имеющее один заместитель, независимо выбранный из вышеуказанной группы A;

(vi) пиперидиновое кольцо, необязательно имеющее один заместитель, независимо выбранный из вышеуказанной группы A; или

(vii) индольное кольцо необязательно имеет один или два заместителя, независимо выбранных из вышеуказанной группы B.

[0224]

Когда m имеет значение 1, тогда кольцо Q¹ еще более предпочтительно представляет собой любую из следующих формул (12A) - (12H).

[0225]

[Формула 50]

[0226]

где * означает связывание с Z, ** означает связывание с атомом углерода, с которым связан R¹, R²⁷ представляет собой атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкоксигруппу, или C_1-6 алкильную группу, J представляет собой атом азота или CR²⁹, R²⁹ представляет собой атом галогена, и R²⁸ представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу.

[0227]

Когда m имеет значение 1, тогда кольцо Q¹ наиболее предпочтительно имеет следующую формулу (13A) или (13B).

[0228]

[Формула 51]

[0229]

где * означает связывание с Z, ** означает связывание с атомом углерода, с которым связан R¹, и R³⁰ представляет собой атом водорода, атом фтора, метильную группу, или метоксигруппу.

[0230]

Кольцо Q² предпочтительно представляет собой любое из следующих (i) - (vii).

(i) бензольное кольцо, необязательно имеющее от одного до трех заместителей, независимо выбранных из вышеуказанной группы C;

(ii) пиридиновое кольцо, необязательно имеющее от одного до трех заместителей, независимо выбранных из вышеуказанной группы C;

(iii) пиридазиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиримидиновое кольцо (пиридазиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиримидиновое кольцо необязательно имеет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из вышеуказанной группы C);

(iv) пиразольное кольцо, имидазольное кольцо, 1,3-тиазольное кольцо, 1,3-оксазольное кольцо или 4H-1,2,4-триазольное кольцо (пиразольное кольцо, имидазольное кольцо, 1,3-тиазольное кольцо, 1,3-оксазольное кольцо или 4H-1,2,4-триазольное кольцо необязательно имеет один заместитель, независимо выбранный из вышеуказанной группы C);

(v) изохинолиновое кольцо, индазольное кольцо, бензимидазольное кольцо, 1H-пирроло[2,3-c]пиридиновое кольцо, 1H-пирроло[3,2-c]пиридиновое кольцо, фуро[3,2-b]пиридиновое кольцо, 1H-пиразоло[3,4-c]пиридиновое кольцо или индолиновое кольцо (изохинолиновое кольцо, индазольное кольцо, бензимидазольное кольцо, 1H-пирроло[2,3-c]пиридиновое кольцо, 1H-пирроло[3,2-c]пиридиновое кольцо, фуро[3,2-b]пиридиновое кольцо, 1H-пиразоло[3,4-c]пиридиновое кольцо или индолиновое кольцо необязательно имеет один или два заместителя, независимо выбранных из вышеуказанной группы D);

(vi) пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, морфолиновое кольцо или азепановое кольцо (пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, морфолиновое кольцо или азепановое кольцо необязательно имеет один заместитель, независимо выбранный из вышеуказанной группы E); или

(vii) циклогексановое кольцо, необязательно имеющее один заместитель, независимо выбранный из вышеуказанной группы E.

[0231]

Когда W представляет собой приведенную выше формулу (4A), тогда кольцо Q² более предпочтительно представляет собой любую из следующих формул (14A) - (14F).

[0232]

[Формула 52]

[0233]

где * указывает участок связывания, T представляет собой CH или атом азота, R³¹ представляет собой атом водорода, C_1-6 алкоксигруппу, галогено C_1-6 алкоксигруппу, или (²H₃)метоксигруппу, R³² представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, атом галогена, C_1-6 алкоксигруппу, цианогруппу, ди(C_1-6 алкил)аминогруппу, галогено C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкиламиногруппу, C_1-6 алкилсульфонильную группу, C_1-6 алкокси C_1-6 алкоксигруппу, галогено C_1-6 алкоксигруппу, гидрокси C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкил (2-C_3-6 алкеноил)аминогруппу, (²H₃)метоксигруппу, или бис[(²H₃)метил]аминогруппу, или R³¹ и R³², взятые вместе, образуют этилендиоксигруппу, R³³ и R³⁵, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкоксигруппу, C_1-6 алкил(C_1-6 алкилсульфонил)аминогруппу, (C_1-6 алкил)карбамоильную группу, ди(C_1-6 алкил)сульфамоильную группу, 2-C_3-6 алкеноиламиногруппу, или C_1-6 алкилсульфонил C_1-6 алкильную группу, R³⁴ представляет собой атом водорода или атом галогена, R³⁶ представляет собой атом галогена, R³⁷ представляет собой C_1-6 алкоксигруппу, R³⁸ представляет собой атом галогена, R³⁹ представляет собой C_1-6 алкильную группу или C_1-6 алкилсульфонильную группу, R⁴⁰ представляет собой C_1-6 алкильную группу или C_1-6 алкилсульфонильную группу, U¹ представляет собой CH или атом азота, U² представляет собой CR⁴¹ или атом азота, и R⁴¹ представляет собой атом водорода или атом галогена.

[0234]

R³¹ предпочтительно представляет собой атом водорода, метоксигруппу, дифторметоксигруппу или (²H₃)метоксигруппу.

R³² предпочтительно представляет собой атом водорода, метильную группу, атом фтора, атом хлора, метоксигруппу, цианогруппу, диметиламиногруппу, трифторметильную группу, метиламиногруппу, метилсульфонильную группу, метоксиэтоксигруппу, дифторметоксигруппу, гидроксиметильную группу, метил(проп-2-еноил)аминогруппу, (²H₃)метоксигруппу, или бис[(²H₃)метил]аминогруппу.

R³³ и R³⁵, каждый независимо, предпочтительно представляет собой атом водорода, атом фтора, метоксигруппу, проп-2-еноиламиногруппу, метил(метилсульфонил)аминогруппу, метилкарбамоильную группу, диметилсульфамоильную группу, или метилсульфонилметильную группу.

R³⁴ предпочтительно представляет собой атом водорода или атом фтора.

R³⁶ предпочтительно представляет собой атом фтора.

R³⁷ предпочтительно представляет собой метоксигруппу.

R³⁸ предпочтительно представляет собой атом фтора.

R³⁹ предпочтительно представляет собой метильную группу или метилсульфонильную группу.

R⁴⁰ предпочтительно представляет собой метильную группу или метилсульфонильную группу.

R⁴¹ предпочтительно представляет собой атом водорода или атом фтора.

[0235]

Когда W представляет собой приведенную выше формулу (4A), тогда кольцо Q² более предпочтительно представляет собой 5,6-диметоксипиразин-2-ильную группу, 4,5-диметоксипиримидин-2-ильную группу, 4-пиридильную группу, 2,4-дифтор-3-метокси-фенильную группу, 4,5-диметокси-2-пиридильную группу, морфолиногруппу, оксазол-2-ильную группу, 4H-1,2,4-триазол-3-ильную группу, 5-оксопирролидин-2-ильную группу, 2-оксопирролидин-1-ильную группу, циклогексильную группу, 2-метокситиазол-5-ильную группу, фуро[3,2-b]пиридин-6-ильную группу, индолин-1-ильную группу, 3-гидрокси-1-пиперидильную группу, азепан-1-ильную группу, 4-хлор-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-7-ильную группу, 1-метилпиразоло[3,4-c]пиридин-4-ильную группу, бензимидазол-1-ильную группу, 4-изохинолильную группу, 1-(дифторметил)-4-метокси-6-оксо-пиридазин-3-ильную группу, или 6-оксо-1H-пиридин-3-ильную группу.

[0236]

Когда W представляет собой приведенную выше формулу (4A), тогда кольцо Q² еще более предпочтительно представляет собой любую из следующих формул (15A) - (15C).

[0237]

[Формула 53]

[0238]

где * указывает участок связывания, R⁴² представляет собой метильную группу, атом хлора, метоксигруппу, цианогруппу, диметиламиногруппу или бис[(²H₃)метил]аминогруппу, R⁴³ представляет собой метоксигруппу или (²H₃)метоксигруппу, и R⁴⁴ представляет собой атом хлора, метоксигруппу, метоксиэтоксигруппу, диметиламиногруппу, дифторметоксигруппу, или (²H₃)метоксигруппу.

[0239]

Когда W представляет собой приведенную выше формулу (4A), тогда кольцо Q² наиболее предпочтительно представляет собой любую из следующих форму (16A) - (16G).

[0240]

[Формула 54]

[0241]

где * указывает участок связывания.

[0242]

Когда W представляет собой приведенную выше формулу (4B), тогда кольцо Q² более предпочтительно представляет собой следующую формулу (17A) или (17B).

[0243]

[Формула 55]

[0244]

где * означает связывание с Y, и ** означает связывание с Z.

[0245]

Когда W представляет собой приведенную выше формулу (4B), тогда кольцо Q³ предпочтительно представляет собой любую из следующих формул (18A) - (18D).

[0246]

[Формула 56]

[0247]

где * указывает участок связывания, R⁴⁵ представляет собой атом водорода или атом галогена, R⁴⁶ представляет собой C_1-6 алкилсульфонильную группу, и V представляет собой атом азота или CH.

[0248]

Когда W представляет собой приведенную выше формулу (4B), тогда кольцо Q³ более предпочтительно представляет собой фенильную группу, азетидин-1-ильную группу, 3-пиридильную группу, 6-хлор-3-пиридильную группу, тетрагидропиран-3-ильную группу, или 1-метилсульфонил-4-пиперидильную группу.

[0249]

Когда W представляет собой приведенную выше формулу (4B), тогда Y предпочтительно представляет собой одинарную связь или атом кислорода.

[0250]

Z предпочтительно представляет собой одинарную связь, -NH-, атом кислорода, -SO₂-, -CH₂-, *-CH₂-NHC(=O)-**, *-CH₂CH₂-O-** или *-CH₂-NH-**, где * означает связывание с кольцом Q², и ** означает связывание с кольцом Q¹.

[0251]

Z более предпочтительно представляет собой одинарную связь.

[0252]

W предпочтительно представляет собой приведенную выше формулу (4A).

[0253]

Соединение по настоящему изобретению предпочтительно выбрано из следующих соединений или их фармацевтически приемлемых солей (предпочтительно гидрохлорид, сукцинат, бензолсульфонат, малеат, фумарат, мукат, или адипат, более предпочтительно сукцинат, бензолсульфонат, малеат, фумарат, мукат, или адипат):