СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНТИМИКРОБНОЙ КОМПОЗИЦИИ С РИФАБУТИНОМ Российский патент 2008 года по МПК A61K31/395 A61K9/48 

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности, а именно к способу получения антибиотического препарата широкого спектра, в т.ч. противотуберкулезного действия, содержащего в качестве действующего начала рифабутин. Рифабутин, полусинтетическое производное рифамицина, может быть использован при лечении различных заболеваний, например инфекций, вызванных микобактериями: Mycobacterium tuberculosis, комплексом М.avium-intracellulare, полирезистентного туберкулеза легких, обусловленного рифамицин-резистентными штаммами М.tuberculosis, в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами; в комбинированной терапии по снижению тяжести токсоплазмоза; комплексной эрадикации Helicobacter pylori, проказы, СПИД осложненных инфекций и др.

Известен способ снижения тяжести токсоплазмоза комплексной терапией, включающей в числе других препаратов обычно применяемые лекарственные формы рифабутина в композициях на твердых и жидких носителях того же типа, что используются для других рифамициновых соединений, например капсульная форма, содержащая стандартное количество рифабутина 150 мг и неактивные ингредиенты из группы фармацевтически приемлемых вспомогательных соединений: микрокристаллическая целлюлоза, соли стеариновой кислоты, красный оксид железа, силикагель, натрия лаурилсульфат, титана двуокись, пищевой белый краситель (Патент РФ №2121838).

Недостатком указанной композиции на твердых носителях является общий характер ее состава и большое количество используемых вспомогательных веществ, что повышает себестоимость целевого продукта. Получение пероральных лекарственных форм антибиотиков рифамициновой группы с использованием жидких носителей обычно включает стадию грануляции с последующей сушкой при повышенной температуре, что приводит к значительному удлинению технологического процесса, потерям целевого продукта, изменению цвета антибиотика и появлению нежелательных примесей как в процессе изготовления, так и особенно при хранении препарата, что значительно сокращает срок его годности.

Цель настоящего изобретения заключается в разработке способа получения композиции антибиотика и вспомогательных веществ, содержащей в качестве действующего начала рифабутин, а также целевые добавки, которые в сочетании обеспечивают высокие технологические свойства композиционной смеси, позволяющие оптимизировать технологический процесс производства твердой лекарственной формы в виде капсул, сократить потери целевого продукта, что приводит к существенному снижению его себестоимости, и получить препарат, характеризующийся высокой биодоступностью и стабильностью в течение достаточно длительного времени.

Поставленная задача достигается тем, что предлагаемая фармацевтическая композиция содержит в качестве действующего начала рифабутин и целевые вспомогательные вещества: натрия лаурилсульфат, поливинилпирролидон низкомолекулярный медицинский, магний стеариновокислый, целлюлозу микрокристаллическую, взятые в следующем соотношении, мас.%:

рифабутина - 55,0-58,5

натрия лаурилсульфата - 4,0-5,5

поливинилпирролидона - 1,4-2,5

магния стеариновокислого - 0,74-1,25

целлюлозы микрокристаллической - остальное до 100

Способ получения композиционной смеси состоит в раздельном смешении части активного вещества с такими целевыми добавками, как поливинилпирролидон и натрия лаурилсульфат, и частью наполнителя и другой части активного вещества с наполнителем, взятым в количестве, необходимом для достижения требуемой массы, последующим соединением обеих частей, опудриванием магнием стеариновокислым, тщательным перемешиванием смеси и ее капсулированием.

Новизной данного изобретения является использование раздельного смешения активного вещества с вспомогательными компонентами, взятыми в определенном составе и количественном соотношении, и последовательность технологических стадий.

Состав выбранных вспомогательных веществ композиционной смеси (Табл.1) и последовательность технологических стадий позволяют получить композиционную смесь с технологическими свойствами, необходимыми для достижения поставленной задачи. (Табл.2) Высокая сыпучесть полученной смеси делает возможным проведение стабильного контролируемого технологического процесса прямого капсулирования, исключение стадии грануляции и получение целевого продукта с воспроизводимыми показателями качества. Натрия лаурилсульфат и поливинилпирролидон, введенные в фармацевтическую композицию, повышают растворение гидрофобного рифабутина, и данный показатель (более 90%) значительно превышает допустимый минимальный (75%). Практически полное растворение рифабутина обеспечивает высокую биодоступность и, следовательно, терапевтическую эффективность. Решение является оптимальным, найдено экспериментально и обеспечивает технический результат, который соответствует поставленной задаче.

Изобретение иллюстрируется примерами, которые являются лишь поясняющими и не ограничивают настоящее изобретение. Результаты экспериментов сведены в таблицы 1 и 2.

Пример реализации способа

В раздельных смесителях перемешивают рифабутин, взятый в количестве 36,63-38,96 мас.% (2/3 расчетной массы) с целевыми добавками: натрия лаурилсульфатом 4,0-5,5 мас.% и поливинилпирролидоном 1,4-2,5 мас.%, и частью наполнителя - микрокристаллической целлюлозой (1/2 расчетной массы), и остальную часть активного вещества (1/3 расчетной массы) с наполнителем, взятым в количестве, необходимом для достижения требуемой массы. Затем обе части соединяют, опудривают магнием стеариновокислым, добавленным в количестве 0,74-1,25 мас.%, тщательно перемешивают до получения однородной массы по всему объему, и полученной смесью заполняют желатиновые капсулы.

Состав композиционной смесиТаблица 1ИнгредиентыСодержание, мас.%Пример 1Пример 2Пример 3Рифабутин55,057,058,5Натрия лаурилсульфат4,84,05,5Поливинилпирролидон2,01,42,5Магний стеариновокислый1,00,741,25Целлюлоза микрокристаллическаяостальное до 100остальное до 100остальное до 100Характеристика композиционных смесей

Таблица 2ПримерыРастворение, %Сыпучесть, г/секНасыпная масса, г/см³194,43,00,34289,92,60,29393,92,80,31

Несоблюдение найденных соотношений ингредиентов и раздельного смешения не позволяют достичь необходимого качества композиционной смеси и стабильности препарата.

Все компоненты, входящие в антимикробную композицию, разрешены к применению в медицинской практике и выпускаются в соответствии с требованиями, предъявляемыми соответствующими фармакопейными статьями.

Фармацевтическая композиция в условиях эксперимента оставалась стабильной в течение длительного периода хранения (более 24 месяцев).

Высокая биодоступность и соответственно терапевтическая эффективность полученной лекарственной формы расширяют арсенал лекарственных препаратов для лечения туберкулеза и других инфекций.

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и направлено на создание способа получения антимикробной композиции с рифабутином. Способ включает раздельное смешение одной части рифабутина с целевыми добавками и наполнителем и другой части рифабутина с недостающим количеством наполнителя, последующее их соединение, опудривание смеси магнием стеариновокислым при перемешивании и капсулирование. Способ позволяет упростить технологию получения препарата в капсулированной форме благодаря оптимальным технологическим характеристикам получаемой композиционной смеси. Композиция характеризуется высокой стабильностью препарата при хранении и терапевтической эффективностью. 2 табл.

Способ получения антимикробной композиции с рифабутином, включающий смешение рифабутина и вспомогательных веществ и заполнение полученной смесью желатиновых капсул, отличающийся тем, что осуществляют раздельное смешение одной части рифабутина с целевыми добавками и некоторым количеством наполнителя, а другой части рифабутина - с оставшейся массой наполнителя, последующим их соединением, опудриванием магнием стеариновокислым, и полученную смесь при соотношении ингредиентов, мас.%:

рифабутин 55,0-58,5поливинилпирролидон низкомолекулярный медицинский 1,4-2,5натрия лаурилсульфат 4,0-5,5магний стеариновокислый 0,74-1,25целлюлоза микрокристаллическая остальное до 100,

капсулируют.