Показать метаданные Скрыть метаданные

(19)

(11)

2 320 662

(13)

(51)

МПК

C07D487/04(2006-01-01)

A61K31/407(2006-01-01)

A61P9/10(2006-01-01)

A61P25/08(2006-01-01)

A61P25/14(2006-01-01)

A61P25/28(2006-01-01)

A61P11/06(2006-01-01)

A61P17/02(2006-01-01)

A61P17/06(2006-01-01)

A61P17/00(2006-01-01)

A61P37/08(2006-01-01)

A61P39/06(2006-01-01)

C07D207/00(2006-01-01)

C07D209/00(2006-01-01)

(21) (22)

Заявка

2006130507/04, 2006-08-24

(24)

Дата начала отсчета патента

2006-08-24

(22)

дата подачи заявки

2006-08-24

(45)

опубликовано

2008-03-27

(72)

авторы

Фролов Евгений БорисовичТкаченко Сергей ЕвгеньевичХват Александр ВикторовичМалярчук Сергей ВикторовичМитькин Олег ДмитриевичОкунь Илья МатусовичСавчук Николай ФилипповичИващенко Андрей АлександровичИващенко Александр Васильевич

(73)

патентообладатели

Иващенко Андрей Александрович

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

ШАРКОВА Н.Ми дрПроизводные индолаXXVIIХимия гетероциклических соединений, 1969, (1), 81-7US 6066742 A1, 23.05.2000US 6080859 A1, 27.06.2000

ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРРОЛО[4,3-b]ИНДОЛЫ, КОМБИНАТОРНАЯ И ФОКУСИРОВАННАЯ БИБЛИОТЕКИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2008 года по МПК C07D487/04 A61K31/407 A61P9/10 A61P25/08 A61P25/14 A61P25/28 A61P11/06 A61P17/02 A61P17/06 A61P17/00 A61P37/08 A61P39/06 C07D207/00 C07D209/00

Описание патента на изобретение RU2320662C1

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Похожие патенты RU2320662C1

название	год	авторы	номер документа
ЛИГАНДЫ 5-HT РЕЦЕПТОРОВ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО	2006	Иващенко Александр Васильевич Ткаченко Сергей Евгеньевич Окунь Илья Матусович Савчук Николай Филиппович Иващенко Андрей Александрович	RU2329044C1
ЛИГАНДЫ АЛЬФА-АДРЕНОЦЕПТОРОВ, ДОПАМИНОВЫХ, ГИСТАМИНОВЫХ, ИМИДАЗОЛИНОВЫХ И СЕРОТОНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ	2008	Иващенко Александр Васильевич Иващенко Андрей Александрович Лавровский Ян Вадимович Митькин Олег Дмитриевич Савчук Николай Филиппович Ткаченко Сергей Евгеньевич Окунь Илья Матусович	RU2407744C2
ЗАМЕЩЕННЫЕ АЗЕПИНО[4,3-b]ИНДОЛЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ	2006	Фролов Евгений Борисович Ткаченко Сергей Евгеньевич Хват Александр Викторович Малярчук Сергей Викторович Митькин Олег Дмитриевич Окунь Илья Матусович Савчук Николай Филиппович Иващенко Андрей Александрович Иващенко Александр Васильевич	RU2317989C1
ЗАМЕЩЕННЫЕ ЭФИРЫ 1,2,3,7-ТЕТРАГИДРОПИРРОЛО[3,2-f][1,3]БЕНЗОКСАЗИН-5-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) И ПРИМЕНЕНИЯ	2006	Ткаченко Сергей Евгеньевич Хват Александр Викторович Митькин Олег Дмитриевич Окунь Илья Матусович Киселев Александр Сергеевич Кисиль Володимир Михайлович Савчук Николай Филиппович Иващенко Андрей Александрович Иващенко Александр Васильевич	RU2323221C9
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБЫ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ	2006	Ткаченко Сергей Евгеньевич Окунь Илья Матусович Скот Андре Ривкис Кравченко Дмитрий Владимирович Хват Александр Викторович Иващенко Александр Васильевич	RU2303597C1
1-ОКСО-3-(1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, КОМБИНАТОРНАЯ БИБЛИОТЕКА И ФОКУСИРОВАННАЯ БИБЛИОТЕКА	2006	Иващенко Александр Васильевич Кравченко Дмитрий Владимирович Лосева Марина Васильевна Окунь Илья Матусович Ткаченко Сергей Евгеньевич Хват Александр Викторович	RU2302417C1
ЗАМЕЩЕННЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1Н-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ	2007	Иващенко Александр Васильевич Ткаченко Сергей Евгеньевич Окунь Илья Матусович Савчук Николай Филиппович Митькин Олег Дмитриевич Кравченко Дмитрий Владимирович Иващенко Андрей Александрович	RU2338745C1
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ Hh-СИГНАЛЬНОГО КАСКАДА, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АББЕРАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Hh СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ	2007	Иващенко Андрей Александрович Лавровский Ян Вадимович Лакнер Фред Малярчук Сергей Викторович Окунь Илья Матусович Савчук Николай Филиппович Ткаченко Сергей Евгеньевич Хват Александр Викторович	RU2364597C1
ЗАМЕЩЕННЫЕ ЭФИРЫ 1Н-ИНДОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ	2006	Ткаченко Сергей Евгеньевич Хват Александр Викторович Митькин Олег Дмитриевич Окунь Илья Матусович Киселев Александр Сергеевич Кисиль Володимир Михайлович Савчук Николай Филиппович Иващенко Андрей Александрович Иващенко Александр Васильевич	RU2323210C9
ЗАМЕЩЕННЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1Н-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ	2007	Иващенко Александр Васильевич Ткаченко Сергей Евгеньевич Фролов Евгений Борисович Митькин Олег Дмитриевич Кравченко Дмитрий Владимирович Окунь Илья Матусович Савчук Николай Филиппович Иващенко Андрей Александрович	RU2334747C1

Реферат патента 2008 года ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРРОЛО[4,3-b]ИНДОЛЫ, КОМБИНАТОРНАЯ И ФОКУСИРОВАННАЯ БИБЛИОТЕКИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ

Изобретение относится к новым гидрированным пирроло[4,3-b]индолам общей формулы 1, их рацематам, их оптическим изомерам, их геометрическим изомерам, их фармацевтически приемлемым солям и/или гидратам, которые могут найти применение, например, для лечения и предупреждения различных нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. В общей формуле 1

пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией представляет одинарную или двойную связь; R¹ и R² независимо друг от друга представляют собой заместители аминогруппы, выбранные из водорода, возможно замещенного C₁-С₆алкила, возможно замещенного арилом, азотсодержащим гетероарилом; C₁-С₆алкоксикарбонила, возможно замещенного фенила, возможно замещенных карбониламино или тиокарбониламино, замещенного ацила, возможно замещенного арилсульфонила, при этом заместители в указанных R¹ и R² независимо выбираются из C₁-С₆алкила, атомов галогена, нитро, карбокси, алкокси, арила; Rⁱ _n представляет собой один или несколько одинаковых или различных заместителей циклической системы, выбранных из водорода, алкила, арила, циано, галогена, 5-6-членного азотсодержащего гетероарила. Изобретение также относится к способам получения соединений, фармацевтическим композициям и их получению, а также применению соединений и библиотекам с их использованием. 14 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл.

Формула изобретения RU 2 320 662 C1

1. Гидрированные пирроло[4,3-b]индолы общей формулы 1, их рацематы, их оптические изомеры, их геометрические изомеры, их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией () представляет одинарную или двойную связь; R¹ и R² независимо друг от друга представляют собой заместители аминогруппы; выбранные из водорода, возможно замещенного C₁-С₆ алкила, возможно замещенного арилом, азотсодержащим гетероарилом; C₁-С₆ алкоксикарбонила, возможно замещенного фенила, возможно замещенных карбониламино или тиокарбониламино, замещенного ацила, возможно замещенного арилсульфонила, при этом заместители в указанных R¹ и R² независимо выбираются из C₁-С₆ алкила, атомов галогена, нитро, карбокси, алкокси, арила; Rⁱ _n представляет собой один или несколько одинаковых или различных заместителей циклической системы, выбранных из водорода, алкила, арила, циано, галогена, 5-6-членного азотсодержащего гетероарила; исключая:

1,2,3,4-тетрагидропирроло[4,3-b]индол А(1), 2-метил- А(2), 2-бутил- А(3), 2-циклогексил- А(4), 2-фенетидин- А(5), 2-(1-метил-2-фенилэтил)- А(6), 2-карбэтокси- А(7) и 2-бензил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидропирроло[4,3-b]индол А(8); 3-(2-бутил- А(9) и 3-(2-циклогексил-1,2,3,4-тетрагидропирроло[4,3-b]индол-4-ил)-пропионитрил А(10); 2-бутил-4-(2-диметиламиноэтил)- А(11), 3-(2-циклогексил-4-(2-диметиламиноэтил)- А(12), 2-бутил-4-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]- А(13) и 2-циклогексил-4-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]-1,2,3,4-тетрагидропирроло[4,3-b]индол А(14); 2-изопропил- А(15), 2-третбутил- А(16), 2-бензил- А(17) и 2-(4-метоксибензил)-4-фенилсульфонил-1,2,3,4-тетрагидропирроло[4,3-b]индол А(18); 2-карбэтокси-7-фтор- А(19), 7-фтор-4-(4-фторфенил)- А(20), 2-карбэтокси-7-фтор-4-(4-фторфенил)- А(21), 2-метил-7-фтор-4-(4-фторфенил)- А(22), 2-пропил-7-фтор-4-(4-фторфенил)- А(23), 2-(3,3-диметилбутил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)- А(24), 2-фенетил-7-фтор-4-(4-фторфенил)- А(25), 2-бензил-7-фтор-4-(4-фторфенил)- А(26), 2-пропионил-7-фтор-4-(4-фторфенил)- А(27), 2-(3,3-диметилбутаноил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)- А(28), 2-[4-оксо-4-(4-фторфенил)]- А(29), 2-(4-гидрокси-4-фенил)- А(30), 2-[4-гидрокси-4-(4-фторфенил)]- А(31), 2-[5-оксо-5-(4-фторфенил)]- А(32) и 2-[5-гидрокси-5-(4-фторфенил)]-1,2,3,4-тетрагидропирроло[4,3-b]индол А(33); цис-1,2,3,3а,4,8b-гексагидропирроло[4,3-b]индол А(34); 7-метил-2-бензил-1,2,3,4-тетрагидропирроло[4,3-b]индол А(35).

A: R¹=H (1, 20); СН₃ (2, 21); С₄Н₉ (3, 9, 11, 13); С₆Н₅-СН₂СН₂ (4, 24); С₆Н₅-CH₂ (5, 17, 25); циклогексил (6, 10, 12, 14); CO₂С₂Н₅ (7, 28); изо-С₃Н₇ (15); трет.-С₄Н₉ (16); 4-СН₃О-С₆Н₄ (18); С₃Н₇ (22); (СН₃)₃СН₂СН₂СН₂ (23); СН₃СН₂СО (26); (СН₃)₃СН₂СН₂СО (27); 4-F-С₆Н₄-С(O)СН₂СН₂СН₂ (29); С₆Н₅-С(ОН)СН₂СН₂СН₂ (30); 4-F-С₆Н₄-С(ОН)СН₂СН₂СН₂ (31); 4-F-С₆Н₄-С(O)СН₂СН₂СН₂СН₂ (32); 4-F-С₆Н₄-С(ОН)СН₂СН₂СН₂СН₂ (33).

2. Соединения по п.1, представляющие собой цис-1,2,3,3а,4,8b-гексагидропирроло[4,3-b]индолы общей формулы 1.2.

где R¹, R² Rⁱ _n имеют вышеуказанное значение.

3. Соединения по любому из пп.1 и 2, представляющие собой 1,2,3,4-тетрагидро-пирроло[4,3-b]индолы общей формулы 1.1.1, 1.1.2, 1.1.3 или цис-1,2,3,3а,4,8b-гексагидро-пирроло[4,3-b]индолы общей формулы 1.2.1, 1.2.2, 1.2.3.

где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией (), R¹, R² и Rⁱ _n имеют вышеуказанное значение.

4. Соединения по любому из пп.1 и 2, представляющие собой гидрированные пирроло[4,3-b]индолы общей формулы 1.1.4-1.1.9, 1.2.4-1.2.9.

где R¹ и R_n ⁱ имеют вышеуказанные значения; R⁴ представляет собой возможно замещенный алкил, возможно замещенный арилом, карбоксиалкилом, возможно замещенный арил; R⁵ представляет собой CN, возможно замещенный арил или гетероциклил, карбоксиалкил; R⁶представляет собой карбоксиалкил, карбамоил, CN, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероциклил; R⁷ представляет собой возможно замещенный алкил, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил.

5. Соединения по любому из пп.1 и 2, представляющие собой гидрированные пирроло[4,3-b]индолы общей формулы 1.1.10-1.1.15, 1.2.10-1.2.15.

где R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R_n ⁱ имеют вышеуказанные значения.

6. Способ получения соединений общей формулы 1 по п.1 взаимодействием фенилгидразинов общей формулы 2 (или их солей) с N-замещенным пирролидин-3-оном общей формулы 3

где R¹, R² и R_n ⁱ имеют вышеуказанное значение.

7. Способ получения соединений общей формулы 1.2 по п.2 гидрированием соответствующих соединений общей формулы 1 водородом в присутствии PtO₂ в среде органического растворителя.

8. Способ получения соединений по п.4, исключая соединения, в которых R¹=Н, взаимодействием соответствующих соединений 1.1.1 или 1.2.1 в среде органического растворителя с электрофильными реагентами, выбранными из: алкил-, арил- или гетероциклил галогенидов общей формулы 5 в присутствии основания; электрофильных алкенов общей формулы 6 в присутствии основания в качестве катализатора; альдегидов общей формулы 7 и NaBH(AcO)₃, ангидридов или галогенангидридов карбоновых кислот общей формулы 8 в присутствии основания; изо(тио)цианатов общей формулы 9 или сульфохлоридов общей формулы 10 в присутствии основания

где R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ имеют вышеуказанное значение, X представляет собой атом галогена; Y представляет собой атом галогена, гидроксид 3Н-имидазол-1-иума, R⁷-C(O)O.

9. Способ получения соединений по п.4, в которых R¹=Н, путем снятия гидролизом защитной группы в соответствующих соединениях по п.4, в которых R¹ представляет собой защитную группу, такую как 2-этилоксикарбонильная группа (R¹=СО₂С₂Н₅) или 2-трет.-бутилоксикарбонильная группа (R¹=CO₂С(СН₃)₃).

10. Способ получения соединений по п.4, в которых R¹=СН₃, путем восстановления литийалюмогидридом защитной группы в соответствующих соединениях по п.4, в которых R¹ представляет собой защитную группу, такую как 2-этилоксикарбонильная группа (R¹=CO₂C₂H₅).

11. Способ получения соединений по п.5 взаимодействием соответствующих соединений 1.1.2, 1.1.3 или 1.2.2, 1.2.3 в среде органического растворителя с электрофильными реагентами, выбранными из алкил-, арил- или гетероциклил галогенидов общей формулы 5 в присутствии основания; электрофильных алкенов общей формулы 6 в присутствии основания в качестве катализатора; альдегидов общей формулы 7 и NaBH(АсО)₃, ангидридов или галогенангидридов карбоновых кислот общей формулы 8 в присутствии основания; изо(тио)цианатов общей формулы 9 или сульфохлоридов общей формулы 10 в присутствии основания

где R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, X и Y имеют вышеуказанное значение.

12. Комбинаторная библиотека соединений, обладающих нейропротекторным, когнитивно стимулирующим и антигистаминным действием, для определения соединений-хитов и лидеров, состоящая из соединений общей формулы 1 по п.1.

13. Фокусированная библиотека соединений, обладающих нейропротекторным, когнитивно стимулирующим и антигистаминным действием, для определения и/или оптимизации соединений-лидеров, содержащая, по крайней мере, одно соединение общей формулы 1 по п.1.

14. Фармацевтическая композиция, обладающая нейропротекторным, когнитивно стимулирующим и антигистаминным действием, в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащая в качестве активной субстанции фармацевтически эффективное количество, по крайней мере, одного гидрированного пирроло[4,3-b]индола общей формулы 1 по п.1 или их рацемата, или их оптического изомера, или их геометрического изомера, или их фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата.

15. Способ получения фармацевтической композиции по п.14, заключающийся в смешении активной субстанции с инертным наполнителем и/или растворителем, отличающийся тем, что в качестве активной субстанции используют фармакологически эффективное количество, по крайней мере, одного гидрированного пирроло[4,3-b]индола общей формулы 1 по п.1 или его рацемата, или его оптического изомера, или его геометрического изомера, или его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата.

16. Применение фармацевтической композиции по п.14 для приготовления лекарственных средств для лечения и предупреждения развития различных заболеваний, патогенез которых связан с избыточным внутриклеточным содержанием ионов Ca⁺² и/или заболеваний, связанных с нарушением гистаминергической медиаторной системы.

17. Применение по п.16 для получения лекарственных средств для лечения неврологических расстройств, а также нейродегенеративных заболеваний.

18. Применение по п.16 для получения лекарственных средств для лечения аллергических и аутоиммунных заболеваний.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2008 года RU2320662C1

ШАРКОВА Н.М
и др
Производные индола
XXVII
Переносная печь для варки пищи и отопления в окопах, походных помещениях и т.п.	1921	Богач Б.И.	SU3A1
Химия гетероциклических соединений, 1969, (1), 81-7
КОНДЕНСИРОВАННОЕ ИНДОЛЬНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ АКТИВНОСТЬ АНТАГОНИСТА 5-НТ*004-РЕЦЕПТОРА	1993	Лэрами Мэри Гастер[Gb] Пол Адриан Вайман[Gb]	RU2104279C1
US 6066742 A1, 23.05.2000
US 6080859 A1, 27.06.2000
Устройство автоматической защиты от перегрузок	1974	Орехов Геннадий Тихонович Состин Александр Георгиевич Захаров Валерий Алексеевич	SU491846A1

RU 2 320 662 C1

Авторы

Фролов Евгений Борисович

Ткаченко Сергей Евгеньевич

Хват Александр Викторович

Малярчук Сергей Викторович

Митькин Олег Дмитриевич

Окунь Илья Матусович

Савчук Николай Филиппович

Иващенко Андрей Александрович

Иващенко Александр Васильевич

Даты

2008-03-27—Публикация

2006-08-24—Подача