МАТЕРИАЛ ФИЛЬТРА ДЛЯ СЕЛЕКТИВНОГО УДАЛЕНИЯ ЛЕЙКОЦИТОВ, АППАРАТ ФИЛЬТРА НА ЕГО ОСНОВЕ, СИСТЕМА СЕЛЕКТИВНОГО УДАЛЕНИЯ ЛЕЙКОЦИТОВ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВА КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА Российский патент 2008 года по МПК C08F220/10 A61M1/02 

Область техники

Настоящее изобретение относится к полимеру, обладающему превосходной биосовместимостью. Говоря более конкретно, настоящее изобретение относится к полимеру, который можно использовать в фильтре для селективного удаления лейкоцитов, который характеризуется только незначительным прилипанием тромбоцитов и который может позволить селективно удалить лейкоциты из крови. Настоящее изобретение также относится к материалу фильтра для селективного удаления лейкоцитов в крови во время переливания крови или искусственного кровообращения, к аппарату для селективного удаления лейкоцитов, к системе для селективного удаления лейкоцитов и к способу лечения заболеваний с использованием данной системы.

Уровень техники

Вслед за прогрессом, достигнутым за последние годы в иммунологии и переливании крови, все более популярным по сравнению с обычным переливанием цельной крови становится переливание компонентов крови, при котором производят переливание только тех компонентов крови, которые требуются для лечения различных заболеваний. Переливание компонентов крови представляет собой выдающийся способ лечения, использующий переливание крови, характеризующийся высоким уровнем исцеляющего действия, одновременно ослабляющим нагрузку, действующую на пациентов во время переливания крови. В результате центрифугирования цельной крови, полученной от доноров, получают разнообразные препараты крови, используемые для переливания компонентов крови, такие как концентрированные эритроциты, концентрированные тромбоциты и плазма, обедненная тромбоцитами. Однако стало известно, что после переливания крови возникают побочные реакции, обусловленные наличием лейкоцитов, содержащихся в данных препаратах крови, поскольку препараты крови, полученные в результате центрифугирования, содержат много лейкоцитов. Побочные реакции после переливания включают относительно незначительные побочные реакции, такие как головная боль, тошнота, озноб и негемолитическая экзотермическая реакция, а также серьезные побочные реакции, такие как возникновение реакции «трансплантат против хозяина» (ТПХ) у пациента с заболеванием иммунной системы, при котором лейкоциты, полученные в результате переливания крови, оказывают на кожу и внутренние органы реципиента действие, приводящее к омертвлению, заражению вирусами, присутствующими в лейкоцитах, такое как заражение цитомегаловирусом, и сенсибилизации аллоантигена. Удаление лейкоцитов из препаратов крови эффективно предотвращает возникновение таких побочных реакций после переливания крови.

Наблюдается все более возрастающая потребность в технологии удаления лейкоцитов из периферической крови пациента для медицинского лечения системных эритематозов, хронического или злокачественного ревматоидного артрита, болезни Бехчета, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, аутоиммунного гепатита, хронического язвенного колита, болезни Крона, атопического дерматита, быстро прогрессирующего гломерулонефрита и синдрома системной воспалительной реакции и с целью подавления иммунного ответа перед трансплантацией. Удаление лейкоцитов практикуют также и в области кардиохирургии, где для ослабления эффекта блокирования, обусловленного наличием активированных лейкоцитов, лейкоциты удаляют из крови, переливаемой после операции аортокоронарного шунтирования.

Способы удаления лейкоцитов из крови при грубой классификации разделяют на способ разделения при помощи центрифуги, использующий различия удельного веса компонентов крови, и способ с применением фильтра, использующий в качестве фильтра волокнистую среду, такую как нетканый материал либо пористый губкообразный материал, имеющий трехмерные сетки с непрерывными порами. Способ с применением фильтра более популярен, что объясняется более высокой эффективностью удаления лейкоцитов, простотой методики и меньшей стоимостью.

Полимерные материалы, образующие данные фильтры для удаления лейкоцитов, в общем, являются гидрофобными, и их использование при удалении лейкоцитов становится причиной прилипания к ним других полезных компонентов крови, таких как тромбоциты. Было трудно добиться баланса между эффективностью удаления лейкоцитов и эффективностью извлечения тромбоцитов. Является желательной разработка материала, позволяющего тромбоцитам проходить сквозь него, который может селективно удалять лейкоциты, особенно для пациентов с заболеванием, при котором уменьшение тромбоцитов нежелательно, таком как идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура либо аутоиммунный гепатит.

Если жидкость водного типа, содержащую тромбоциты, такую как кровь, вводить в контакт с материалом, то чем выше будет гидрофильность поверхности материала, тем более затруднена будет активация тромбоцитов, и тем более легким будет формирование водного слоя на поверхности материала вследствие образования водородной связи между водой и материалом, благодаря чему адсорбция тромбоцитов и гидрофобных белков может быть подавлена. Поэтому для модифицирования поверхности материалов были разработаны разнообразные гидрофильные полимеры, и в данной области известны способы введения таких полимеров на поверхность материалов в результате проведения прививочной полимеризации либо нанесения покрытия. JP-A 2000-245833 описывает материал фильтра для селективного удаления лейкоцитов. Материал делает возможным прохождение насквозь эритроцитов и тромбоцитов, но не пропускает сквозь себя лейкоциты. В материале фильтра указанные выше проблемы были преодолены в результате нанесения покрытия из гидрофильного полимера на материал, образующий фильтр. Одной возможной проблемой в случае материала фильтра с нанесенным покрытием является вымывание гидрофильного полимера с поверхности. Несмотря на то что возможность вымывания полимера в водный раствор очень невелика, для использования при обработке больших количеств крови, такой как та, что используется при искусственном кровообращении, желателен материал с меньшим риском вымывания, что обеспечит стабильность материала фильтра при нахождении его в контакте с водным раствором, таким как кровь, в течение длительного периода времени.

JP-A 07-25776 описывает материал фильтра с нанесенным покрытием из полимера, имеющего как гидрофобные группы, так и гидрофильные полиэтиленоксидные цепи. Это материал фильтра с пониженным риском вымывания полимера, обусловленным уменьшением растворимости полимера в водном растворе в результате введения в полимер гидрофобных групп. Однако поскольку полимер имеет как гидрофобные группы, так и гидрофильные группы, имеющие в молекуле полимера противоположные друг другу свойства, действие гидрофобных участков, благодаря которому возникает прилипание полимера к несущему телу фильтра, которое образует материал фильтра, уменьшается. Поэтому при использовании только данной технологии было трудно обеспечить достижение баланса между эксплуатационными характеристиками фильтра и свойствами по вымыванию. Авторы настоящего изобретения исследовали данную технологию, используя полимер, полученный из метилметакрилата и метоксиполи(этиленгликольметакрилата), имеющий полиэтиленоксидные цепи. В результате авторы обнаружили, что вследствие вымывания полимера водные растворы становятся мутными.

Кроме этого, авторы настоящего изобретения обнаружили, что поверхность специфически удаляющего материала может абсорбировать вирусы, позволить удалить лейкоциты и извлечь тромбоциты, и представили на рассмотрение патентную заявку на изобретение, относящуюся к данному решению, РСТ/JP 02/10766, WO 03/033035. Несмотря на то что патентная заявка предшествующего уровня техники в качестве примера полимера, используемого для получения специфической поверхности, описывает тот же самый полимер, что и полимер настоящего изобретения, изобретение предшествующего уровня техники отличается от настоящего изобретения тем, что заявленный фильтр удаляет вирусы одновременно с лейкоцитами. Кроме того, авторы настоящего изобретения на специфическое несущее тело в виде покрытия нанесли полимер, описанный в заявке предшествующего уровня техники в качестве одного примера реализации, для которого условия полимеризации и очистки отличаются от условий, используемых в настоящем изобретении, и оценили вымывание полимера. В результате авторы настоящего изобретения обнаружили, что вымывание имеет место в незначительной степени, хотя данная степень была не настолько велика для того, чтобы вызвать помутнение тестируемого раствора. Нет необходимости говорить о том, что дополнительное подавление вымывания было бы более желательным, принимая во внимание использование фильтра для медицинского лечения.

Высокоэффективных полимеров, используемых в фильтрах для селективного удаления лейкоцитов, одновременно демонстрирующих как высокую степень безопасности, так и высокую эффективность фильтрования крови, не существует.

Описание изобретения

Целью настоящего изобретения является получение нового полимера, имеющего чрезвычайно низкий уровень вымывания и превосходную биосовместимость, пригодного для использования в качестве фильтра для селективного удаления лейкоцитов, который может позволить селективно удалить лейкоциты из различных типов крови, в особенности из цельной крови, по возможности при наибольшем предотвращении адсорбции тромбоцитов. В особенности, настоящее изобретение предлагает новый полимер, который можно эффективно использовать при переливании тромбоцитарной крови или искусственном кровообращении для удаления лейкоцитов, превосходный по биосовместимости, демонстрирующий только низкую степень адсорбирования тромбоцитов и имеющий низкий уровень вымывания.

Другими объектами настоящего изобретения являются получение материала фильтра для селективного удаления лейкоцитов, создание аппарата фильтра для селективного удаления лейкоцитов и системы для селективного удаления лейкоцитов с использованием указанного выше полимера.

В результате проведения обширных исследований авторы настоящего изобретения обнаружили, что полимер, в определенном соотношении содержащий звенья, возникающие из полимеризуемого мономера, имеющего полиалкиленоксидную цепь, звенья, возникающие из полимеризуемого мономера, имеющего гидрофобную группу, и звенья, возникающие из полимеризуемого мономера, имеющего гидроксильную группу, демонстрирует необыкновенно низкий уровень вымывания, превосходную биосовместимость, в частности, низкую степень адсорбции тромбоцитов и превосходную способность селективного удаления лейкоцитов. Данное открытие привело к совершению настоящего изобретения.

Более конкретно, настоящее изобретение предлагает биосовместимый полимер, содержащий 8-45 мол.% звеньев, возникающих из полимеризуемого мономера, имеющего полиалкиленоксидную цепь, 30-90 мол.% звеньев, возникающих из полимеризуемого мономера, имеющего гидрофобную группу, и 2-50 мол.% звеньев, возникающих из полимеризуемого мономера, имеющего гидроксильную группу, где в совокупности три типа мономерных звеньев составляют 100 мол.%.

В настоящем изобретении подтверждено, что более выдающиеся характеристики по вымыванию получаются, если среднемассовая молекулярная масса полимера находится в диапазоне от 100000 до 3000000.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет собой поперечное сечение аппарата фильтра для удаления лейкоцитов настоящего изобретения.

Фиг.2 представляет собой схематический чертеж, изображающий один вариант реализации системы для селективного удаления лейкоцитов настоящего изобретения.

Наилучший способ реализации изобретения

Полиалкиленоксидная цепь, используемая в настоящем изобретении, обозначает повторяющуюся структуру, в которой, чередуясь, соединяются алкильная группа и атом кислорода. Предпочтительны полиалкиленоксидные цепи, имеющие алкильную группу с 2-4 атомами углерода, такие как полиэтиленоксидная цепь, полипропиленоксидная цепь и полибутиленоксидная цепь. Полиалкиленоксидная цепь в полимере проявляет высокую эффективность действия, предотвращающего адсорбцию тромбоцитов, обусловленную выдающейся совместимостью с кровью, которой обладает полиалкиленоксидная цепь.

Количество повторений в полиалкиленоксидной цепи, используемой в настоящем изобретении, предпочтительно от 2 до 10. Если количество повторений меньше 2, трудно добиться достаточной эффективности действия, предотвращающего адсорбцию тромбоцитов. Если количество повторений больше 10, то полимер станет в меньшей степени прилипать к несущему телу фильтра, в результате чего возрастет тенденция к более легкому вымыванию полимера. Количество повторений предпочтительно от 2 до 6 и более предпочтительно от 2 до 4.

Примеры полимеризуемого мономера, имеющего полиалкиленоксидную цепь, включают, но не ограничиваются ими:

метоксидиэтиленгликоль(мет)акрилат,

этоксидиэтиленгликоль(мет)акрилат,

метоксидипропиленгликоль(мет)акрилат,

этоксидипропиленгликоль(мет)акрилат,

метокситриэтиленгликоль(мет)акрилат,

метокситрипропиленгликоль(мет)акрилат,

этокситриэтиленгликоль(мет)акрилат,

этокситрипропиленгликоль(мет)акрилат,

метокситетраэтиленгликоль(мет)акрилат,

метокситетрапропиленгликоль(мет)акрилат,

этокситетраэтиленгликоль(мет)акрилат,

этокситетрапропиленгликоль(мет)акрилат,

метоксидиэтиленгликольвиниловый эфир,

этоксидиэтиленгликольвиниловый эфир,

метокситриэтиленгликольвиниловый эфир и

этокситриэтиленгликольвиниловый эфир.

Среди них вследствие высокой эффективности действия, предотвращающего адсорбцию тромбоцитов, предпочтительно использование (мет)акрилата, имеющего полиэтиленгликолевую цепь, такого как

метоксидиэтиленгликоль(мет)акрилат,

этоксидиэтиленгликоль(мет)акрилат,

метокситриэтиленгликоль(мет)акрилат,

этокситриэтиленгликоль(мет)акрилат,

метокситетраэтиленгликоль(мет)акрилат и

этокситетраэтиленгликоль(мет)акрилат.

Метоксидиэтиленгликоль(мет)акрилат наиболее предпочтителен с точки зрения легкой доступности, легкости обращения, легкости полимеризации и подобного. (Мет)акрилат в настоящем изобретении относится к акрилату или к метакрилату либо к тому и другому.

Полимер настоящего изобретения обязательно должен содержать звено, возникающее из полимеризуемого мономера, имеющего полиалкиленоксидную цепь, в количестве от 8 мол.% до 45 мол.%. Если количество меньше 8 мол.%, то эффективность действия, предотвращающего адсорбцию тромбоцитов, для полиалкиленоксидной цепи будет недостаточной, что в результате приведет к пониженной характеристике извлечения тромбоцитов. Если количество больше 45 мол.%, то гидрофобность полимера уменьшится, что повысит легкое вымывание полимера при попадании его в контакт с водным раствором, таким как кровь. Количество звеньев предпочтительно находится в диапазоне от 20 мол.% до 40 мол.% и более предпочтительно от 25 мол.% до 35 мол.%.

Термин «звено» в настоящем изобретении обозначает минимальную повторяющуюся единицу в полимерной молекуле, возникающую из соответствующих полимеризуемых мономеров. Например, в случае полимеризации присоединением для полимеризуемого мономера, представляющего собой винильное соединение формулы СН₂=CXY (где Х представляет собой Н либо заместитель, отличный от Н, и Y представляет собой заместитель, отличный от Х), в результате простого раскрытия двойной связи минимальной повторяющейся единицей будет -(СН₂-CXY)-. В том случае, когда полимер синтезируют по механизму поликонденсации из предшественника полимера формулы А-(R)-B, где R означает часть, не высвобождающуюся в ходе полимеризации, и А и В представляют собой части, высвобождающиеся в ходе реакции полимеризации, минимальной повторяющейся единицей является -(R)-.

Термином «полимеризуемый мономер, имеющий гидрофобную группу» в настоящем изобретении обозначают полимеризуемый мономер, имеющий растворимость в воде при 20°С, равную 0 мас.% или более, но менее 50 мас.%, и не имеющий в молекуле полиалкиленоксидной цепи и гидроксильной группы. Звено, возникающее из полимеризуемого мономера, имеющего гидрофобную группу, оказывает действие, приводящее к уменьшению растворимости полимера в водном растворе, предотвращающее вымывание полимера и увеличивающее эффективность удаления лейкоцитов.

Растворимость можно определить по известному методу, такому как метод точки росы, термический анализ, электрический метод, включающий измерение электродвижущей силы или электрической проводимости раствора, анализ по методу газовой хроматографии и метод меченых атомов, в случае, если мономер является твердым. Если мономер является жидкостью, то в дополнение к методам, используемым в случае твердого мономера, растворимость можно определить по методу определения электрической емкости, методу светорассеяния, методу определения давления пара и подобных, все из которых известны в данной области. Если точка кипения мономера значительно выше точки кипения воды, то более простым методом может быть метод выпаривания воды из насыщенного раствора мономера и измерения массы остатка.

Примерами указанного выше полимеризуемого мономера, имеющего гидрофобную группу, являются стирол, метилстирол, бутил(мет)акрилат, изобутил(мет)акрилат, пропил(мет)акрилат, изопропил(мет)акрилат, этил(мет)акрилат, метил(мет)акрилат, фенил(мет)акрилат, этилгексил(мет)акрилат и винилацетат. Среди них благодаря имеющимся у них надлежащим гидрофобным свойствам и легкости проведения полимеризации предпочтительны алкил(мет)акрилаты, такие как бутил(мет)акрилат, изобутил(мет)акрилат, пропил(мет)акрилат, изопропил(мет)акрилат, этил(мет)акрилат и метил(мет)акрилат. Метил(мет)акрилат наиболее предпочтителен с точки зрения высокой биологической безопасности.

Необходимо, чтобы полимер настоящего изобретения содержал звено, возникающее из полимеризуемого мономера, имеющего гидрофобную группу в количестве от 30 мол.% до 90 мол.%. Если количество меньше 30 мол.%, то гидрофобность полимера уменьшится, что приведет к легкому вымыванию полимера при попадании его в контакт с водным раствором, таким как кровь. Если количество больше 90 мол.%, то гидрофобность полимера увеличится, что приведет к увеличению адсорбции тромбоцитов на поверхности материала фильтра. Количество звеньев предпочтительно находится в диапазоне от 35 мол.% до 80 мол.% и более предпочтительно от 40 мол.% до 70 мол.%.

Термин «полимеризуемый мономер, имеющий гидроксильную группу» в соответствии с его использованием в настоящем изобретении означает полимеризуемый мономер, имеющий гидроксильную группу, но не имеющий в молекуле полиалкиленоксидной цепи. Например, предпочтительно использование полимеризуемых мономеров, имеющих алкилгидроксильную группу, таких как 2-гидроксиэтил(мет)акрилат, 2-гидроксипропил(мет)акрилат, 3-гидроксипропил(мет)акрилат, 2-гидроксиизобутил(мет)акрилат, 3-гидроксиизобутил(мет)акрилат, 2-гидроксибутил(мет)акрилат, 3-гидроксибутил(мет)акрилат и 4-гидроксибутил(мет)акрилат.

Полимер настоящего изобретения должен содержать звено, возникающее из полимеризуемого мономера, имеющего гидроксильную группу, в количестве от 2 мол.% до 50 мол.%. Если количество меньше 2 мол.%, то гидрофильность полимера уменьшится, что приведет к увеличению адсорбции тромбоцитов на поверхности материала фильтра. Если количество больше 50 мол.%, то гидрофобность полимера уменьшится, что приведет к облегчению вымывания полимера при попадании его в контакт с водным раствором, таким как кровь. Количество звеньев предпочтительно от 5 мол.% до 40 мол.% и более предпочтительно от 10 мол.% до 30 мол.%.

Соотношение содержания звеньев, возникающих из полимеризуемого мономера, имеющего гидроксильную группу, и звеньев, возникающих из полимеризуемого мономера, имеющего гидрофобную группу, в полимере настоящего изобретения предпочтительно находится от 0,05 до 1. Соотношение содержания в полимере в настоящем изобретении представляет собой величину, получаемую в результате деления мольного содержания звеньев, возникающих из полимеризуемого мономера, имеющего гидроксильную группу, на мольное содержание звеньев, возникающих из полимеризуемого мономера, имеющего гидрофобную группу. Если соотношение содержания меньше 0,05, то гидрофильность, обусловленная наличием гидроксильных групп, будет аннулирована имеющимися гидрофобными группами, и гидрофильность полимера уменьшится, что приведет к увеличению адсорбции тромбоцитов на поверхности материала фильтра. Если соотношение больше 1, то тогда имеющимися гидроксильными группами будет аннулировано действие гидрофобных групп, предотвращающее вымывание, и гидрофобность полимера уменьшится, что приведет к облегчению вымывания полимера при попадании его в контакт с водным раствором, таким как кровь. Соотношение содержания предпочтительно находится от 0,1 до 0,9 и более предпочтительно от 0,15 до 0,8.

Полимеризуемый мономер, имеющий гидроксильную группу, используемый в полимере настоящего изобретения, предпочтительно имеет растворимость в воде при 20°С в диапазоне от 3 мас.% или более, но менее 50 мас.%. Вследствие умеренности гидрофильных и гидрофобных свойств полимеризуемый мономер, имеющий гидроксильную группу вместе с полиалкиленоксидной цепью, придает полимеру действие, предотвращающее адсорбцию тромбоцитов и гидрофобных белков, и в то же самое время он вместе со звеньями, возникающими из полимеризуемых мономеров с сильной гидрофобностью, обеспечивает действие, предотвращающее вымывание полимера. В качестве полимеризуемого мономера, имеющего гидроксильную группу и имеющего указанную выше растворимость, предпочтительно использование 2-гидроксипропил(мет)акрилата и 2-гидроксиизобутил(мет)акрилата, что обуславливается умеренностью их гидрофильных и гидрофобных свойств. Среди них с точки зрения умеренности гидрофильных свойств наиболее предпочтителен 2-гидроксиизобутил(мет)акрилат.

Химический состав полимера можно определить экстрагированием полимера с использованием подходящего растворителя, который не растворяет несущее тело фильтра, и анализируя экстракт, используя известный метод, такой как спектр ЯМР, ИК-спектр и элементный анализ. Если полимер не растворяется, то в дополнение к приведенным выше методам возможно использование известных методов анализа поверхности, таких как рентгеновская фотоэлектронная спектроскопия (ESCA) и метод с использованием электронного микрозондового рентгеновского анализатора (ЕРМА).

Полимер настоящего изобретения предпочтительно имеет среднемассовую молекулярную массу (Мм) в диапазоне от 100000 до 3000000. Если Мм меньше 100000, то молекулярная масса полимера уменьшается во время стерилизации полимера, особенно с использованием облучения, что приведет к увеличению вымываемого количества. Если среднемассовая молекулярная масса (Мм) больше 3000000, то уменьшается растворимость полимера в растворителе, используемом для нанесения покрытия. Кроме того, возможен случай, когда полимер нельзя получить воспроизводимым образом. Мм более предпочтительно составляет от 150000 до 2000000 и наиболее предпочтительно от 200000 до 1500000. Несмотря на то что Мм можно определить различными известными методами, в настоящем изобретении использовали значение, определенное по методу гельпроникающей хроматографии (здесь и далее сокращенно обозначаемого ГПХ) при использовании в качестве стандарта полиметилметакрилата.

Полимер может быть либо статистическим сополимером, либо блок-сополимером. Однако более предпочтителен статистический сополимер, поскольку блок-сополимер может иметь тенденцию к уменьшению растворимости в растворителе при использовании для нанесения покрытия и может иметь тенденцию к ухудшению однородности покрытия вследствие мицеллообразования в растворе. В качестве формы цепи полимерной молекулы более предпочтителен линейный полимер, поскольку разветвленный может иметь тенденцию к уменьшению растворимости в растворителе при использовании для нанесения покрытия и может иметь тенденцию к ухудшению однородности покрытия вследствие мицеллообразования в растворе.

Полимер настоящего изобретения предпочтительно является полимером неионного типа. Термин «неионный» обозначает свойства полимера, который не образует ни анионы, ни катионы под действием крови либо жидкости организма в области нейтрального значения рН и не имеет в молекуле ни отрицательно заряженных функциональных групп, таких как группа карбоновой кислоты, сульфоновая группа, фосфатная группа и фенольная группа, ни положительно заряженных функциональных групп, таких как первичная аминогруппа, вторичная аминогруппа, третичная аминогруппа, четвертичная аммониевая группа, пиридильная группа и имидазолильная группа.

Считается, что на отрицательно заряженной поверхности материала активируется фактор свертываемости крови XII, что становится причиной возникновения цепной реакции в системе свертывания. С другой стороны, положительно заряженная поверхность материала имеет тенденцию адсорбировать клетки крови, такие как эритроциты, тромбоциты и лейкоциты, вследствие наличия электростатического взаимодействия с отрицательным зарядом на поверхности клетки. JP-A 06-51060 описывает технологию более эффективного удаления лейкоцитов при одновременном предотвращении адсорбции тромбоцитов для случая придания поверхности незначительного положительного заряда. Однако электростатическое взаимодействие нежелательно, поскольку при обработке большого количества крови необходима высокая эффективность извлечения тромбоцитов. Когда полимер является неионным, то система свертывания активируется только в малой степени, так что можно добиться достижения стабильной эффективности извлечения тромбоцитов, даже используя полимер при обработке крови в больших объемах, таких как при искусственном кровообращении.

Для синтеза полимера настоящего изобретения возможно использование обычного способа полимеризации. Возможно использование полимеризации присоединением (полимеризация винильных мономеров) и подобных с участием цепных реакций; полимеризации с изомеризацией; и реакции диссоциации, полиприсоединения, поликонденсации, аддитивной поликонденсации и подобных с участием последовательных реакций. При получении полимера в качестве носителей цепи возможно использование радикалов, ионов и подобных.

В качестве типа полимеризации можно привести полимеризацию в растворе, полимеризацию в массе, полимеризацию с осаждением, полимеризацию в эмульсии и тому подобное. Среди них предпочтительна полимеризация в растворе. Пример способа полимеризации приводится ниже. К этанолу, используемому в качестве растворителя для полимеризации, при перемешивании при постоянной температуре, ниже температуры кипения этанола, в атмосфере азота по каплям добавляют раствор в этаноле, в котором растворены каждый мономер, либо диазо-инициатор. Там, где это будет уместно, можно добавить стабилизатор и тому подобное. Выход реакции измеряют и подтверждают с использованием известного метода, такого как газовая хроматография.

Для удаления примесей, таких как низкомолекулярные компоненты и непрореагировавшие соединения, которые содержатся в полимере либо в реакционном растворе, содержащем полимер, продукт реакции можно очистить обычным способом химической очистки. В качестве способа очистки можно указать способ, включающий растворение реакционной смеси в растворителе, который растворяет примеси, но не растворяет полимер, для того, чтобы вызвать осаждение полимера, и выделение осадка (полимера) при помощи фильтрования, декантации и подобного. При необходимости осадок промывают растворителем с растворимостью, несколько большей, чем растворимость в растворителе для осаждения (например, смесью растворителя для осаждения и растворителя), и осадок сушат при пониженном давлении до тех пор, пока масса осадка не станет постоянной, получая, таким образом, твердый полимер.

Полимер настоящего изобретения можно использовать на поверхностях материалов медицинского назначения, поскольку полимер, нанесенный в виде покрытия на поверхность, может увеличить биосовместимость материала медицинского назначения. Например, полимер можно использовать для искусственных органов, таких как искусственный кровеносный сосуд, искусственная почка и искусственная печень, фильтров для разделения клеток крови, таких как фильтр для удаления лейкоцитов, диализная мембрана, противотромбный материал и тому подобное. В частности, поскольку полимер способен обеспечить селективное удаление лейкоцитов из крови, то есть из препарата, представляющего собой концентрированные эритроциты, препарата, представляющего собой концентрированные тромбоциты, препарата, представляющего собой плазму, обедненную тромбоцитами, периферической крови, растворов со свободноплавающими клетками, содержащих лейкоциты и тромбоциты, таких как лимфа и жидкость костного мозга, полимер можно использовать в качестве фильтра для селективного удаления лейкоцитов из препаратов крови и фильтра для селективного удаления лейкоцитов при искусственном кровообращении. Кроме того, поскольку происходит только затрудненное вымывание полимера, и полимер стабилен даже в случае попадания его в контакт с водным раствором на длительный период времени, полимер в наиболее подходящем случае можно использовать в аппарате для селективного удаления лейкоцитов при искусственном кровообращении, разработанном для обработки большого количества крови.

Настоящее изобретение также предлагает материал фильтра для селективного удаления лейкоцитов, характеризующийся наличием биосовместимого полимера настоящего изобретения, присутствующего, по меньшей мере, на поверхности несущего тела фильтра. Термин «наличие полимера, присутствующего, по меньшей мере, на поверхности несущего материала» указывает на то, что полимер присутствует на поверхности несущего материала, по существу покрывая собой поверхность. В качестве способа, обеспечивающего наличие полимера, присутствующего на поверхности фильтра, возможно использование известных способов, таких как способ нанесения покрытия либо осаждения и перевода в нерастворимую фазу полимера на несущем теле фильтра, способ фазового выделения полимера из несущего тела фильтра во время изготовления и тому подобное. Среди них наиболее предпочтительным является способ нанесения покрытия, что обуславливается простотой использования в промышленности и превосходной стабильной эффективностью.

Поскольку полимер, используемый в материале фильтра для селективного удаления лейкоцитов настоящего изобретения, попадает в контакт с жидкостями организма, такими как кровь, желательно, чтобы полимер характеризовался чрезвычайно низкой растворимостью в воде. Для предотвращения отделения полимера от несущего материала фильтра желательно, чтобы полимер демонстрировал высокий уровень адсорбции на несущем материале фильтра. В качестве показателя растворимости полимера в воде и адсорбции полимера на несущем теле фильтра можно использовать δ-величину параметра растворимости, описанного J.H. Hildebrand and R.L. Scott, The Solubility of Nonelectrolytes, 3rd ed. (Dover Pub., New York). В общем случае, чем ближе δ-величины у двух веществ, тем сильнее будет адсорбция и тем выше будет у двух веществ растворимость. Поэтому полимер, используемый в материале фильтра для селективного удаления лейкоцитов настоящего изобретения, предпочтительно должен характеризоваться δ-величиной, которая значительно отличается от δ-величины воды (23,3) и близка к δ-величине несущего тела фильтра. Комбинация полимера, характеризующегося δ-величиной в диапазоне от 10,0 до 11,5, и несущего тела фильтра, характеризующегося δ-величиной в диапазоне от 7,0 до 15,0, может дать возможность получить материал фильтра с чрезвычайно низкой растворимостью в воде без опасности отделения полимера от несущего тела фильтра. Более предпочтительной комбинацией является δ-величина полимера от 10,0 до 10,8 и δ-величина несущего тела фильтра от 7,2 до 14,5, и еще более предпочтительная комбинация представляет собой δ-величину полимера от 10,0 до 10,5 и δ-величину несущего тела фильтра от 7,5 до 14,0.

δ-Величины можно рассчитать в соответствии со следующей формулой (1), которая приводится в приведенной выше ссылке:

δ=(Е/V)^1/2,(1)

где Е представляет собой энергию когезии (кал·моль^-1) и V представляет собой молярный объем (см³·моль^-1).

В The Adhesion Handbook, Second Edition, edited by The Adhesion Society of Japan (THE NIKKAN KOGYO SHIMBUN, LTD.) описаны δ-величины растворителей и полимеров, измеренные до настоящего времени. Можно воспользоваться данными величинами. Если значения Е и V в формуле (1) неизвестны, то δ-величины можно рассчитать из молекулярной структуры в соответствии с методом Федорса, описанным Kozo Shinoda, Solution and Solubility, Maruzen Co., Ltd. При использовании метода Федорса значения е (энергии когезии (кал·моль^-1)) и значения v (молярного объема (см³·моль^-1)), которые были рассчитаны Федорсом для различных структурных единиц соединений, интегрируют и определяют значение Е и значение V соединения. Затем рассчитывают δ-величину соединения, используя значение Е и значение V. Получающаяся в результате δ-величина очень близка к измеренному значению.

В качестве несущего тела фильтра, образуемого материалом фильтра для селективного удаления лейкоцитов настоящего изобретения, возможно использование любого материала, характеризующегося δ-величиной из приведенного выше диапазона и не наносящего вреда клеткам крови, без каких-либо специальных ограничений. В качестве примеров такого материала можно указать сложный полиэфир, полиолефин, полиакрилнитрил, полиамид, полистирол, полиалкил(мет)акрилат, поливинилхлорид, полихлоропрен, полиуретан, поливиниловый спирт, поливинилацетат, полисульфон, полиэфирсульфон на основе простого эфира, полибутадиен, сополимер бутадиена и акрилнитрила, сополимер стирола и бутадиена, сополимер этилена и винилового спирта, диацетат целлюлозы и этилцеллюлозу. Среди них предпочтительны сложный полиэфир и полиолефин, при этом особенно предпочтительным органическим материалом фильтра является сложный полиэфир.

Для нанесения полимера в виде покрытия на несущее тело фильтра возможно использование различных способов без каких-либо специальных ограничений до тех пор, пока на поверхность несущего тела фильтра можно наносить покрытие с определенной степенью однородности без неоправданного забивания пор в несущем теле фильтра. Примеры способа нанесения покрытия из полимера на несущее тело фильтра включают, но не ограничиваются ими: способ импрегнирования несущего тела фильтра раствором полимера, способ распыления раствора полимера на несущем теле фильтра и способ нанесения или перенесения раствора полимера на несущее тело фильтра при помощи ротационной глубокой печати и тому подобное. Среди данных способов предпочтительны способ импрегнирования несущего тела фильтра раствором полимера и способ нанесения либо перенесения раствора полимера на несущее тело фильтра при помощи ротационной глубокой печати, что обусловлено превосходной производительностью в непрерывном процессе и низкой стоимостью.

В качестве растворителя для растворения полимера в ходе операции по нанесению покрытия без каких-либо специальных ограничений возможно использование различных растворителей, которые не растворяют несущее тело фильтра в ощутимой степени. Примеры такого растворителя включают, но не ограничиваются ими: воду и водные растворы, содержащие неорганическую соль, спирты, такие как метанол, этанол, пропанол и бутанол, кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон, сложные эфиры, такие как метилацетат и этилацетат, углеводороды, такие как бензол и циклогексан, галогенированные углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан, серосодержащие растворители, такие как диметилсульфоксид, амиды, такие как диметилформамид и диметилацетамид, и смеси двух или более приведенных выше растворителей в той степени, в которой это будет возможно.

Концентрация раствора полимера, используемого для нанесения покрытия, предпочтительно составляет 0,001 мас.% или более, но менее 10 мас.%. Если концентрация меньше 0,001 мас.%, то количество полимера на поверхности будет слишком незначительным для того, чтобы материал фильтра проявлял достаточную биосовместимость, такую как свойство предотвращения адсорбции тромбоцитов. С другой стороны, если концентрация составляет 10 мас.% или более, то тогда не только раствор будет иметь чрезмерно высокую вязкость, не позволяющую легко с ним работать, но также значительное негативное влияние может быть оказано и на свойства поверхности материала медицинского назначения. Кроме того, такая высокая концентрация имеет чрезмерно высокую стоимость для того, чтобы ее эффективно использовать. По этим причинам концентрация полимера более предпочтительно составляет 0,005 мас.% или более, но менее 7 мас.%, и наиболее предпочтительно 0,01 мас.% или более, но менее 5 мас.%. Количество полимера, удерживаемого на несущем материале фильтра, предпочтительно составляет 0,001 мас.% или более, но менее 10 мас.%. Если данное количество меньше 0,001 мас.%, то тогда количество полимера на поверхности будет чрезмерно малым для того, чтобы материал фильтра демонстрировал достаточную биосовместимость, такую как свойство предотвращения адсорбции тромбоцитов. Если данное количество составляет 10 мас.% или более, то тогда количество полимера будет избыточным, что приведет к облегчению вымывания полимера при попадании материала фильтра в контакт с водным раствором, таким как кровь. Более предпочтительное количество полимера составляет 0,005 мас.% или более, но менее 7 мас.%, при этом наиболее предпочтительно количество 0,01 мас.% или более, но менее 5 мас.%.

Для сушки раствора полимера после нанесения покрытия возможно использование метода, включающего удаление избыточного растворителя механическим сжатием, действием силы тяжести или подачей газа, такого как воздух или азот, и проведение обработки материала с нанесенным покрытием в сухом воздухе при пониженном давлении при температуре атмосферы или при нагревании. Адсорбцию полимера на несущем теле фильтра можно дополнительно увеличить проведением тепловой обработки после нанесения покрытия из полимера или проведением последующего облучения поверхности с нанесенным покрытием γ-излучением, электронными пучками и подобным. Операцию по нанесению покрытия можно провести либо во время изготовления несущего тела фильтра, либо после изготовления несущего тела фильтра.

Степень нанесения покрытия из полимера на полную поверхность материала фильтра для удаления лейкоцитов настоящего изобретения предпочтительно составляет от 40% до 90%. Степень нанесения покрытия в настоящем изобретении обозначает долю площади, покрытой полимером, в полной площади поверхности несущего тела фильтра. Если степень нанесения покрытия меньше 40 мас.%, то тогда количество полимера на поверхности будет чрезмерно малым для того, чтобы материал фильтра демонстрировал достаточную биосовместимость, такую как свойство препятствования адсорбции тромбоцитов. Если данная степень равна 90 мас.% или более, то тогда количество полимера будет избыточным, что приведет к облегчению вымывания полимера при попадании материала фильтра в контакт с водным раствором, таким как кровь. Более предпочтительный диапазон для степени нанесения покрытия составляет от 45% до 85%, и еще более предпочтительный диапазон составляет от 50% до 80%.

Степень нанесения покрытия можно определить при использовании анализатора, обычно используемого для анализа поляризованных поверхностей, такого как анализатор, работающий по принципу метода XPS (рентгеновская фотоэлектронная спектроскопия), либо анализатор, работающий по принципу метода TOF-SIMS (времяпролетная масс-спектрометрия вторичных ионов). Если для измерения степени нанесения покрытия на поверхность возможно использование двух или более аналитических методов, то правильным считается значение, полученное при использовании XPS и подобного, где в данном методе получают информацию по глубине в диапазоне от нескольких десятков до одной сотни Е (ангстрем) от поверхности, но если свойства поверхности делают возможным проведение измерений степени нанесения покрытия только с использованием метода SIMS и подобного, то правильным считается значение, полученное по одному из данных методов.

Метод измерения степени нанесения покрытия далее будет описан более подробно в применении к конкретному примеру.

В случае материала фильтра, полученного в результате нанесения на несущее тело фильтра, образованное нетканым материалом на основе полиэтилентерефталата, покрытия из полимера, полученного из трех полимеризуемых мономеров (метоксидиэтиленгликольметакрилата, метилметакрилата и 2-гидроксиизобутилметакрилата), степень нанесения покрытия можно определить следующим образом.

При помощи анализатора, работающего по принципу метода XPS, измеряют спектры C1s для материала фильтра с нанесенным покрытием из полимера, для несущего тела фильтра и для полимера. В спектре С1s определяют соотношение высот пика (286 эВ), возникающего вследствие наличия компонента -С-О-, и пика (289 эВ), возникающего вследствие наличия компонента -С-О-О-. Соотношение высот в настоящем описании означает величину, рассчитываемую в результате деления высоты пика, возникающего вследствие наличия компонента -С-О-, на высоту пика, возникающего вследствие наличия компонента -С-О-О-. Поскольку в случае полиэтилентерефталата структура молекулы не содержит компонент -С-О-, отличный от соответствующего компонента, обусловленного наличием компонента -С-О-О-, высота пика, возникающего вследствие наличия компонента -С-О-, эквивалентна высоте пика, возникающего вследствие наличия компонента -С-О-О-. Поэтому соотношение высот для полиэтилентерефталата равно 1. Поскольку указанный выше полимер содержит компонент -С-О-, отличный от соответствующего компонента, обусловленного наличием компонента -С-О-О-, соотношение высот увеличивается пропорционально содержанию полимера. Степень нанесения покрытия можно определить при использовании следующей формулы:

Степень нанесения покрытия = (А-В)/(С-В),

где А представляет собой соотношение высот для материала фильтра с нанесенным покрытием из полимера, В представляет собой соотношение высот для несущего тела фильтра и С представляет собой соотношение высот для полимера.

Для увеличения степени контакта с кровью в жидкой фазе желательно, чтобы материал фильтра для селективного удаления лейкоцитов настоящего изобретения имел конфигурацию с большой площадью поверхности. Например, можно привести материалы с волокнистой структурой в виде нетканого материала, волокна, ваты, пряжи, жгута, сетки и ткани; полимерные пористые материалы, такие как губка; и материалы с другой структурой в виде шариков, геля и подобного. С точки зрения адсорбционной способности в отношении лейкоцитов и легкости обращения с материалом как с сепарационной средой особо предпочтительны ткань и нетканый материал. Нетканый материал особенно предпочтителен вследствие возможности обеспечения многих точек контакта с лейкоцитами.

В случае материала с волокнистой структурой, такого как нетканый материал, важен средний диаметр волокна, который оказывает влияние на способность адсорбировать клетки. Если диаметр волокна чрезмерно большой, то тогда величина и скорость адсорбции лейкоцитов уменьшаются; если же он чрезмерно мал, то тогда увеличивается количество адсорбированных тромбоцитов. Средний диаметр волокна у материала фильтра настоящего изобретения предпочтительно составляет от 0,5 мкм до 50 мкм, более предпочтительно от 1 мкм до 40 мкм и наиболее предпочтительно от 2 мкм до 35 мкм.

Средний диаметр волокна в настоящем изобретении определяют следующим образом. Из одного либо нескольких кусков тканей, образующих материал фильтра, в качестве образца отбирают часть, считающуюся по существу однородной, и фотографируют ее при помощи сканирующего электронного микроскопа или подобного. При отборе образца эффективную площадь поперечного сечения фильтрации на ткани разделяют на квадраты с длиной одной стороны 0,5 см и случайным образом в качестве образцов отбирают шесть квадратов. При отборе образцов случайным образом каждый полученный при разделе квадрат нумеруют и, например, при использовании таблицы случайных чисел отбирают требуемое количество квадратов. Для каждого отобранного в качестве образца квадрата делают фотографии с увеличением 2500 в трех или более, предпочтительно пяти или более, точках. Фотографии центральных областей и соседних участков для каждого отобранного в качестве образца квадрата делают до тех пор, пока полное количество волокон, попавших на фотографии, не достигнет 100. Диаметр в настоящем описании означает ширину волокна в направлении, перпендикулярном оси волокна. Затем средний диаметр определяют делением суммы диаметров всех измеренных волокон на количество волокон. Однако полученные данные исключают из рассмотрения, например, в случаях, когда несколько волокон перекрывают друг друга, не позволяя провести измерение диаметра волокна, которое оказывается позади другого волокна, несколько волокон объединяются в волокно с большим диаметром вследствие сплавления и подобного либо присутствуют волокна с отчетливо различными диаметрами.

Настоящее изобретение также предлагает аппарат фильтра для селективного удаления лейкоцитов, характеризующийся наличием материала фильтра настоящего изобретения, заполняющего емкость, имеющую, по меньшей мере, одно входное отверстие и одно выходное отверстие. На форму емкости каких-либо специальных ограничений не накладывается до тех пор, пока емкость будет иметь входное отверстие и выходное отверстие. Примеры такой емкости включают емкость, которую материал фильтра для селективного удаления лейкоцитов может заполнять в виде ламинированных слоев, цилиндрическую емкость, удлиненную емкость, такую как треугольная призма, квадратная призма, шестигранный цилиндр и восьмигранный цилиндр, емкость, которую может заполнять материал фильтра для селективного удаления лейкоцитов, скрученный в форме цилиндра, и цилиндрическую емкость, позволяющую потоку крови попадать в цилиндр с внешнего периметра, собирающую кровь в серединной области и дающую крови возможность вытекать из выходного отверстия. Кроме того, предпочтительно использование емкости, в которой поперечное сечение уменьшается в направлении от входного отверстия к выходному отверстию.

Плотность заполнения емкости настоящего изобретения материалом фильтра для селективного удаления лейкоцитов, которая соответствует массе заполняющего емкость материала фильтра, приходящейся на единицу объема емкости, составляет от 0,05 г/см³ до 0,5 г/см³. С целью увеличения эффективности селективного удаления лейкоцитов при обеспечении плавности потока крови за счет недопущения засорения фильтра и подавления возрастания потерь давления плотность заполнения предпочтительно будет составлять от 0,075 г/см³ до 0,4 г/см³ и наиболее предпочтительно от 0,1 г/см³ до 0,35 г/см³.

Далее с использованием чертежей будет конкретно описан вариант реализации аппарата фильтра для селективного удаления лейкоцитов настоящего изобретения. Фиг.1 представляет собой поперечное сечение одного варианта реализации аппарата фильтра для селективного удаления лейкоцитов настоящего изобретения.

В предпочтительном варианте реализации аппарата фильтра (1) для селективного удаления лейкоцитов настоящего изобретения материал фильтра для селективного удаления лейкоцитов скручивают в форме цилиндра для того, чтобы получить полый цилиндрический фильтр (4), которым заполняют цилиндрическую емкость (2), с двумя ее концами (5, 5), добиваясь непроницаемости для жидкости с тем, чтобы не допустить вытекания крови. Используют материал герметика с превосходной совместимостью с кровью, проявляемую при попадании его в контакт с кровью, и обладающий свойствами непроницаемости для жидкости. Возможно использование известных синтетических смол, таких как уретановые. Входное отверстие для крови (3) можно разместить в любом возможном месте емкости, которое позволит подавать подвергаемую обработке кровь во внешний или внутренний периметр полого цилиндрического фильтра, у которого оба конца герметизированы. Выходное отверстие для крови (6) можно разместить в любом месте, сообщающемся с внутренним периметром, если кровь, подвергаемую обработке, подают во внешний периметр, либо в любом месте, сообщающемся с внешним периметром, если кровь, подвергаемую обработке, подают во внутренний периметр.

Полый цилиндрический фильтр в аппарате фильтра для селективного удаления лейкоцитов настоящего изобретения предпочтительно имеет площадь фильтрации в первом слое (4а), вступающем в контакт с кровью, от 50 см² до 1000 см². Первый слой, вступающий в контакт с кровью, в настоящем изобретении обозначает часть полого цилиндрического фильтра, которая первой вступает в контакт с подвергаемой обработке кровью, подаваемой из входного отверстия. Первый слой, вступающий в контакт с кровью, может представлять собой любую область внешнего либо внутреннего периметра полого цилиндрического фильтра. Считается, что при высоком напряжении сдвига тромбоциты в больших количествах соединяются с фактором Виллебранда при помощи акцептора GPIIb/IIIa, претерпевая активированную гемокоагуляцию. Поэтому для увеличения степени извлечения тромбоцитов желательно вводить кровь в контакт с первым слоем, вступающим в контакт, при сравнительно низкой скорости потока. Если площадь фильтрации у первого слоя, вступающего в контакт с кровью, меньше 50 см², то тогда расход крови, приходящийся на единицу площади фильтрации, увеличивается, что в результате приведет к уменьшению степени извлечения тромбоцитов. Если площадь фильтрации у первого слоя, вступающего в контакт с кровью, больше 1000 см², то тогда для аппарата фильтра потребуется большая емкость. Площадь фильтрации более предпочтительно составляет от 80 см² до 500 см² и еще более предпочтительно от 100 см² до 400 см².

С точки зрения недопущения воздействия на тромбоциты напряжения сдвига предпочтительно попадание площади поверхности, приведенной к стандарту объема, у первого слоя, вступающего в контакт с кровью, в подходящий диапазон. Площадь поверхности, приведенная к стандарту объема, в соответствии с ее использованием в настоящем изобретении обозначает площадь поверхности, приходящуюся на единицу объема материала фильтра, и ее можно измерить по известному методу, такому как метод Брунауэра-Эммета-Теллера (ВЕТ) либо метод Ленгмюра. Если материалом фильтра является волокно, то площадь поверхности, приведенную к стандарту объема, можно рассчитать с использованием среднего диаметра волокна, удельной массы волокна и подобного. Полый цилиндрический фильтр в аппарате фильтра для удаления лейкоцитов настоящего изобретения предпочтительно имеет площадь поверхности, приведенную к стандарту объема, для первого слоя, вступающего в контакт с кровью, составляющую от 0,08 м²/мл до 1,0 м²/мл. Площадь поверхности, приведенная к стандарту объема, более предпочтительно составляет от 0,1 м²/мл до 0,8 м²/мл и еще более предпочтительно от 0,2 м²/мл до 0,5 м²/мл.

Полый цилиндрический фильтр в аппарате фильтра для удаления лейкоцитов настоящего изобретения может представлять собой свиток ламинированного тела, образованного из материала фильтра и материала разделительного слоя, где оба имеют форму листа. Термин «разделительный слой» в настоящем изобретении означает слой материала, в котором кровь может течь легче по сравнению с течением в материале фильтра для селективного удаления лейкоцитов. В качестве материала разделительного слоя возможно использование грубой сетки, изготовленной из металла, синтетической смолы, неорганического волокна или синтетического волокна, нетканого материала со средним диаметром волокна, большим по сравнению со средним диаметром волокна у нетканого материала, используемого для полого цилиндрического фильтра, и тому подобное. На разделительный слой наслаивают материал фильтра для селективного удаления лейкоцитов и ламинат скручивают в форме свитка ткани, добиваясь получения площади, которая позволит крови легко протекать между полыми цилиндрическими фильтрами. Как начальный, так и конечный края разделительного слоя, скрученного в форме свитка, предпочтительно незамкнуты по отношению к внешнему периметру и/или внутреннему периметру полого цилиндрического фильтра, обеспечивая прохождение крови.

Толщина полого цилиндрического фильтра в аппарате фильтра для удаления лейкоцитов настоящего изобретения предпочтительно составляет от 0,6 мм до 12,0 мм. Если толщина меньше 0,6 мм, то тогда длина фильтрации будет чрезмерно мала для того, чтобы предоставить компонентам крови достаточно возможностей для контактирования с материалом фильтра, что в результате приведет к низкой эффективности удаления лейкоцитов. Если толщина больше 12,0 мм, то тогда длина фильтрации будет настолько велика, что компонентам крови будет предоставлено слишком много возможностей для контактирования с материалом фильтра, что в результате приведет к уменьшению степени извлечения тромбоцитов. Более предпочтительный диапазон толщины для полого цилиндрического фильтра составляет от 1,0 мм до 10,0 мм, при этом еще более предпочтительный диапазон толщины составляет от 1,5 мм до 8,0 мм.

Полый цилиндрический фильтр в аппарате фильтра для удаления лейкоцитов настоящего изобретения можно изготовить имеющим второй слой, вступающий в контакт с кровью, расположенный на стороне выпуска первого слоя, вступающего в контакт с кровью. Поскольку функцией второго слоя, вступающего в контакт с кровью, является удаление лейкоцитов, которые не были удалены в первом слое, вступающем в контакт с кровью, второй слой, вступающий в контакт с кровью, должен иметь площадь поверхности, приведенную к стандарту объема, большую, чем у первого слоя, вступающего в контакт с кровью. Предпочтительный диапазон площади поверхности, приведенной к стандарту объема, у второго слоя, вступающего в контакт с кровью, составляет от 1,0 м²/мл до 20 м²/мл и еще более предпочтительно от 2,0 м²/мл до 15 м²/мл.

Кроме того, соотношение толщин у ламинированных слоев, то есть второго слоя, вступающего в контакт с кровью, и первого слоя, вступающего в контакт с кровью, предпочтительно составляет от 0,2 до 10,0. Соотношение толщин ламинированных слоев в настоящем изобретении соответствует величине, полученной в результате деления толщины первого слоя, вступающего в контакт с кровью, на толщину второго слоя, вступающего в контакт с кровью. Если соотношение толщин для ламинированных слоев меньше 0,2, то тогда длина фильтрации в первом слое, вступающем в контакт с кровью, будет сравнительно небольшой. Поэтому первый слой, вступающий в контакт с кровью, не сможет в достаточной степени ослабить напряжение сдвига, воздействие которого тромбоциты получат во втором слое, вступающем в контакт с кровью, что приведет к уменьшению степени извлечения тромбоцитов. Толщина ламинированного слоя, превышающая 10,0 мм, нежелательна, поскольку объем первого слоя, вступающего в контакт с кровью, становится большим, так что для аппарата фильтра будет требоваться большая емкость. По этим причинам толщина ламинированного слоя более предпочтительно составляет от 0,3 до 8,0 и наиболее предпочтительно от 0,5 до 6,0.

Аппарат фильтра для селективного удаления лейкоцитов настоящего изобретения можно подвергнуть стерилизации по известному способу, такому как стерилизация облучением, стерилизация пропариванием, химическая стерилизация, стерилизация газом и стерилизация в сушильном шкафу. Предпочтительна стерилизация пропариванием, проводимая при выдерживании материала фильтра в состоянии насыщения или более чем насыщения по влагосодержанию при использовании заполнительной жидкости, что объясняется простотой операции заливки. Более предпочтительными способами являются стерилизация облучением, включающая облучение материала фильтра излучением, таким как γ-излучение и электронные пучки, либо стерилизация пропариванием с использованием пара высокого давления и тому подобное. Несмотря на то что в качестве заполнительной жидкости возможно использование любой жидкости, не вызывающей ухудшения качества полимера, предпочтительны вода или водный раствор растворимого в воде соединения, представляющего минимальную опасность нанесения вреда живым организмам.

В качестве растворимого в воде соединения, представляющего минимальную опасность нанесения вреда живым организмам, можно указать растворимые в воде соединения, наносящие только незначительный вред живым организмам, например соли, такие как хлорид натрия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, фосфат натрия, гидрофосфат натрия и пиросульфит натрия, и растворимые в воде органические соединения, такие как глицерин, цитрат натрия, желатин и казеин. Также возможно использование и соединения, которое может оказаться вредным для живых организмов при наличии его в больших количествах, если с использованием простой методики промывания, такой как операция заливки, фильтр для разделения клеток крови можно будет промыть от данного соединения в такой степени, что после промывания останется только небольшое количество вещества, не наносящее вреда живому организму. Особенно предпочтительным может быть использование соединения, которое может легко образовать изотонический раствор при растворении в воде. Данные соединения можно использовать либо индивидуально, либо в комбинации из двух или более соединений. Предпочтительными растворимыми в воде соединениями являются хлорид натрия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, фосфат натрия, гидрофосфат натрия и пиросульфит натрия, при этом наиболее предпочтителен хлорид натрия.

Состояние насыщения или более чем насыщения по влагосодержанию, используемое в настоящем изобретении, могут включать условия, в которых материал фильтра будет полностью погружен в воду водного раствора растворимого в воде соединения, представляющего минимальную опасность для живых организмов, либо условия, в которых материал фильтра будет заранее в достаточной степени увлажнен для того, чтобы стать смоченным до насыщения, либо более чем насыщения по влагосодержанию материала. Говоря коротко, достаточно подвергнуть материал фильтра воздействию влаги в количестве, эквивалентном или превышающем количество, определяющее насыщение материала фильтра по влагосодержанию, вне зависимости от степени воздействия.

Концентрация водного раствора предпочтительно составляет 5,0 мас.% или менее. Если концентрация превышает 5,0 мас.%, то трудно удалить растворимое в воде соединение в результате операции заливки. Поскольку вымывание полимера с большей определенностью можно предотвратить при концентрации, равной 0,01 мас.% или более, более предпочтительный диапазон концентраций составляет от 0,01 мас.% до 4,0 мас.%, при этом еще более предпочтительная концентрация составляет от 0,1 мас.% до 3,0 (мас.).

Настоящее изобретение также предлагает систему для селективного удаления лейкоцитов, включающую устройство для подачи крови, устройство ввода антикоагулянтной жидкости и устройство для селективного удаления лейкоцитов, которое включает аппарат фильтра для селективного удаления лейкоцитов настоящего изобретения. Система для селективного удаления лейкоцитов настоящего изобретения может сохранять устойчивую способность селективного удаления лейкоцитов при одновременном предотвращении адсорбции тромбоцитов, даже при проведении обработки больших количеств крови (например, 1-10 л).

В качестве устройства для подачи крови может быть использовано любое известное устройство для подачи жидкости, такое как насос. В качестве типа насоса можно привести перистальтический насос с внутренней трубкой, пальчиковый насос и тому подобное. В настоящем изобретении особо предпочтителен насос, который может обеспечить точную подачу крови при расходе в диапазоне от 5 мл/мин до 500 мл/мин.

Расход крови при использовании устройства для подачи крови в системе для селективного удаления лейкоцитов настоящего изобретения предпочтительно составляет от 10 мл/мин до 200 мл/мин. Если расход крови меньше 10 мл/мин, то тогда кровь будет иметь тенденцию к застаиванию в аппарате фильтра для селективного удаления лейкоцитов. Если расход больше 200 мл/мин, то тогда значительно увеличивается напряжение сдвига, что в результате приведет к уменьшению степени извлечения тромбоцитов. По этим причинам расход крови более предпочтительно составляет 15 мл/мин до 150 мл/мин и наиболее предпочтительно от 20 мл/мин до 100 мл/мин.

Устройство для ввода антикоагулянтной жидкости, используемое в настоящем изобретении, предпочтительно обладает способностью подачи антикоагулянтной жидкости в контур циркуляции крови при расходе от 1% до 20% от расхода крови. Антикоагулянт можно вводить либо в том виде, в котором он находится, либо после его разбавления. Если расход меньше 1% от расхода крови, то тогда антикоагулянту будет трудно перемешиваться с кровью и в результате проявлять достаточное противосвертывающее действие. Расход антикоагулянта, превышающий 20% от расхода крови, на практике нежелателен, поскольку кровь может оказаться избыточно разбавленной. По этим причинам расход антикоагулянтной жидкости более предпочтительно составляет от 3% до 18% и наиболее предпочтительно от 5% до 18% от расхода крови.

В качестве типа антикоагулянта, содержащегося в антикоагулянтной жидкости, используемой в настоящем изобретении, предпочтительно можно использовать гепарины, такие как гепарин-натрий, гепарин-кальций и далгепарин-натрий; ингибиторы протеазы, такие как нафамостатмезилат и габексатмезилат; и антикоагулянты на основе лимонной кислоты, такие как ACD-A, ACD-B и CPD; и тому подобное. Приведенные выше антикоагулянты можно использовать более эффективно при разбавлении буферным раствором, таким как физиологический раствор, либо раствор глюкозы, которые не оказывают негативного влияния на противосвертывающее действие, не приводят к денатурации компонентов крови.

Например, в случае гепарина или низкомолекулярного гепарина количество антикоагулянта, добавляемое к 1 л крови, составляет от 100 до 2000 единиц и предпочтительно от 300 до 1500 единиц В случае нафамостатмезилата данное количество составляет от 2 до 40 мг и предпочтительно от 6 до 30 мг. В случае раствора ACD-A либо ACD-B эффективное количество антикоагулянта составляет от 20 до 160 мл и предпочтительно от 30 до 125 мл.

В качестве устройства для добавления раствора антикоагулянта возможно использование любого устройства, относящегося по типу к обычно используемым дозирующим насосам, таким как перистальтический насос с внутренней трубкой, пальчиковый насос, инфузионный насос и шприцевой насос. Более конкретно, в подходящем случае возможно применение перистальтического насоса с внутренней трубкой, пальчикового насоса и подобного, при использовании которых с высокой точностью возможно проведение подачи очень небольшого количества жидкости.

Систему селективного удаления лейкоцитов настоящего изобретения можно сконструировать с использованием непроницаемых для жидкости соединений описанных выше устройства подачи крови, устройства ввода антикоагулянтной жидкости и устройства селективного удаления лейкоцитов, пользуясь контуром циркуляции крови для ввода крови в устройство селективного удаления лейкоцитов и контуром циркуляции крови для отвода крови из устройства селективного удаления лейкоцитов, тем самым получая контур циркуляции для искусственного кровообращения. Для составления полной конфигурации устройство подачи крови и устройство ввода антикоагулянтной жидкости размещают в контуре циркуляции на стороне ввода крови, где, например, находится устройство отбора крови, и данный контур циркуляции присоединяют к стороне входного отверстия для крови у устройства селективного удаления лейкоцитов. Систему предпочтительно можно использовать для искусственного кровообращения, если на стороне выпуска крови из устройства селективного удаления лейкоцитов будет иметься контур циркуляции для стороны выпуска крови, включающий устройство для возврата крови пациенту.

Фиг.2 представляет собой схематическую диаграмму, демонстрирующую один вариант реализации системы селективного удаления лейкоцитов настоящего изобретения. В системе селективного удаления лейкоцитов фиг.1 система включает устройство (7) для взятия крови у пациента, устройство ввода антикоагулянтной жидкости (8), предназначенное для подачи антикоагулянтной жидкости (8а) в отобранную кровь, устройство подачи крови (9), предназначенное для перекачки крови, смешанной с антикоагулянтом, при расходе 10-200 мл/мин, устройство ловушки микроагрегатов (12), включающее монитор артериального давления (12а), и аппарат фильтра для селективного удаления лейкоцитов. Устройство селективного удаления лейкоцитов (10), имеющее входное отверстие и выходное отверстие для крови, капельница (13), включающая монитор венозного давления (13а), и устройство возврата крови пациенту (11) соединяются в данном порядке непроницаемыми для жидкости соединениями.

Настоящее изобретение также предлагает способ применения материала фильтра для селективного удаления лейкоцитов, предназначенный для лечения расстройства клеточного иммунитета, включающий введение крови пациента, страдающего от расстройства клеточного иммунитета, в контакт с фильтром настоящего изобретения. Для завершения медицинского лечения заболевания с использованием способа настоящего изобретения кровь после обработки можно возвратить пациенту. Это предпочтительно проводят с применением различных средств и способов применения, описанных в связи с системой для селективного удаления лейкоцитов. Расстройство клеточного иммунитета в соответствии с тем, как данный термин используется в настоящем изобретении, означает заболевание, при котором для иммунокомпетентных клеток, цитотоксических Т-клеток, клеток воспаления и подобного в живом организме наблюдается нарушение в продукции вещества, вызывающего воспаление, такого как цитокин, в результате чего ткани организма подвергаются атаке. В качестве примеров приводятся аутоиммунные заболевания, такие как злокачественный ревматоидный артрит, системные эритематозы, болезнь Бехчета, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура и аутоиммунный гепатит; воспалительные болезни кишечника, такие как язвенный колит и болезнь Крона; аллергические заболевания, такие как атопический дерматит быстропрогрессирующий гломерулонефрит и синдром системной воспалительной реакции.

Желательно, чтобы система для селективного удаления лейкоцитов настоящего изобретения обладала способностью к удалению лейкоцитов, равной 50% или более, при выражении через степень удаления лейкоцитов. Степень удаления лейкоцитов в настоящем изобретении можно определить из концентрации лейкоцитов в крови на стороне входного отверстия, через которое происходит ввод в устройство для селективного удаления лейкоцитов, и концентрации лейкоцитов в крови на стороне выходного отверстия, через которое происходит выпуск из устройства для селективного удаления лейкоцитов, в соответствии со следующей формулой:

Степень удаления лейкоцитов (%)=(1-концентрация лейкоцитов на стороне выходного отверстия/концентрация лейкоцитов на стороне входного отверстия)×100.

Если степень удаления лейкоцитов меньше 50%, то тогда количество лейкоцитов, удаленное в ходе одного процесса, будет недостаточным, в результате чего в отношении расстройства клеточного иммунитета будет иметь место только ограниченное лечебное действие. Более предпочтительная степень удаления лейкоцитов составляет 60% или более, при этом наиболее предпочтительна степень удаления лейкоцитов, равная 70% или более.

Что касается способности к извлечению тромбоцитов, то желательно, чтобы степень извлечения тромбоцитов составляла 50% или более. Степень извлечения тромбоцитов в настоящем изобретении можно определить из концентрации тромбоцитов в крови на стороне входного отверстия, через которое происходит ввод в устройство для селективного удаления лейкоцитов, и концентрации тромбоцитов в крови на стороне выходного отверстия, через которое происходит выпуск из устройства для селективного удаления лейкоцитов, в соответствии со следующей формулой:

Степень извлечения тромбоцитов (%)=(концентрация тромбоцитов на стороне выходного отверстия/концентрация тромбоцитов на стороне входного отверстия)×100.

Если степень извлечения тромбоцитов будет меньше 50%, то тогда количество извлеченных тромбоцитов может оказаться чрезмерно малым при обработке крови, содержащей небольшое количество тромбоцитов, (например, 100000 тромбоцитов/мкл или менее). Более предпочтительная степень извлечения тромбоцитов составляет 60% или более, при этом наиболее предпочтительна степень извлечения тромбоцитов, равная 70% или более.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение описывается далее при помощи примеров, которые не должны восприниматься в качестве ограничения настоящего изобретения.

Пример 1

Синтез полимера

Будет продемонстрирован один пример способа синтеза полимера, используемого для получения фильтра для селективного удаления лейкоцитов в результате нанесения покрытия. В реакционную емкость, оснащенную обратным холодильником, загружали этанол (277 мл). После барботирования через этанол азота и перемешивания смеси при 73°С в течение одного часа по каплям в течение 120 минут вводили мономеры при сохранении атмосферы азота. В то же самое время в течение 300 минут по каплям добавляли раствор инициатора. По завершении добавления раствора инициатора мономеры полимеризовали еще в течение двух часов.

Смесь мономеров представляла собой жидкость, содержащую 4,8 г (30,0 ммоль) метоксидиэтиленгликольметакрилата (MDG), который представляет собой полимеризуемый мономер, имеющий алкиленоксидную цепь, 4,3 г (50,0 ммоль) метилметакрилата (ММА), который представляет собой полимеризуемый мономер, имеющий гидрофобную группу, и 2,7 г (20,0 ммоль) 2-гидроксиизобутилмектакрилата (НВМА), который представляет собой полимеризуемый мономер, имеющий гидроксильную группу. Молярное соотношение мономеров составляло 30 мол.% (MDG):50 мол.% (ММА):20 мол.% (НВМА). В качестве раствора инициатора использовали раствор в этаноле, содержащий 0,034 г азобисдиметилвалеронитрила (V-65). Реакционную смесь по каплям добавляли в дистиллированную воду, что приводило к выпадению полимера в осадок. Выделенный осадок полимера разрезали на куски и снова помещали в дистиллированную воду, затем перемешивали в течение одного часа для промывания полимера. Затем промытый полимер сушили в вакууме при 60°С, получая целевой полимер.

Состав полученного в результате полимера анализировали по интегральной величине, полученной в ходе измерений по методу ЯМР, подтверждающий, что состав находится почти в полном соответствии с составом загруженных мономеров. δ-Величину полимера рассчитывали в соответствии с методом Федорса, тем самымц подтверждая, что δ-величина равна 10,29. Среднемассовая молекулярная масса полимера, измеренная по методу ГПХ, составляла 6,8×10⁵.

Получение материала фильтра

Далее будет описан способ получения материала фильтра для селективного удаления лейкоцитов. 1 г полученного полимера растворяли в 100 мл смешанного растворителя, образованного из этанола и дистиллированной воды (70:30). В растворитель погружали нетканый материал, полученный из полиэтилентерефталата. После удаления избыточной жидкости нетканый материал сушили при комнатной температуре в течение 16 часов и получали целевой фильтр. δ-Величина у несущего тела фильтра составляла 10,30, средний диаметр волокна материала фильтра равен 2,7 мкм, плотность составляла 90 г/м² и толщина равна 0,42 мм.

Тест на вымывание

Способ проведения испытания для определения вымывания представлял собой следующее. В емкость объемом 200 мл помещали 15 г материала фильтра, полученного выше, емкость заполняли физиологическим раствором и содержимое стерилизовали при помощи γ-излучения (доза облучения: 25 кГр). Для подтверждения вымывания в температурном диапазоне, возможно возникающем в ходе фактической консервации медицинских устройств, емкость оставляли стоять при 25°С в течение 24 часов и затем в течение 24 часов при 4°С. Наблюдали внешний вид заполняющего емкость раствора после консервации и убеждались в сохранении раствором прозрачности и бесцветности, при этом никаких изменений по сравнению с состоянием до стерилизации отмечено не было. Максимальное оптическое поглощение заполняющего емкость раствора измеряли при помощи ультрафиолетового спектрофотометра (V-560, произведенного компанией JASCO Corp.) в области длин волн от 220 нм до 350 нм, получая максимальное оптическое поглощение, равное 0,04.

Оценка свойств крови

Далее будет описан способ для оценки степени удаления лейкоцитов и степени извлечения тромбоцитов. Материал фильтра, полученный выше, разрезали на диски, каждый из которых имел диаметр 6,8 мм. Семь слоев дисков послойно помещали в колонку объемом 1 мл, имеющую входное отверстие и выходное отверстие. Колонку заполняли физиологическим раствором и стерилизовали при помощи γ-излучения (доза облучения: 25 кГр), получая колонку для оценки эксплуатационных характеристик. В колонку через входное отверстие при помощи шприцевого насоса при постоянном расходе, равном 0,5 мл/мин, подавали 3 мл свежей крови человека (количество лейкоцитов: 4500-8400/мкл, количество тромбоцитов: 150000-440000/мкл), к которой добавляли в качестве антикоагулянта ACD-A (кровь:ACD-A=8:1). Кровь, подвергнутую обработке, собирали. Концентрацию лейкоцитов и концентрацию тромбоцитов в крови до и после пропускания через колонку измеряли при помощи автоматического гемометра (Sysmex SF-3000, произведенного компанией Toa Medical Electronics Co., Ltd.) и рассчитывали степень удаления лейкоцитов и степень извлечения тромбоцитов.

В результате степень удаления лейкоцитов составляла 97,5% и степень извлечения тромбоцитов составляла 85,0%, что подтверждало способность к селективному удалению лейкоцитов.

Пример 2

Полимер синтезировали по аналогичной методике примера 1, за исключением того, что использовали 40,0 мол.% MDG, 50,0 мол.% ММА и 10 мол.% НВМА. Состав полученного в результате полимера анализировали по интегральной величине, полученной в ходе измерений по методу ЯМР, подтверждающей, что состав находится почти в полном соответствии с составом загруженных мономеров. δ-Величину полимера рассчитывали в соответствии с методом Федорса, тем самым подтверждая δ-величину, равную 10,04. Среднемассовая молекулярная масса полимера, измеренная по методу ГПХ, составляла 8,7×10⁵.

Материал фильтра получали из полимера по аналогичной методике примера 1. δ-Величина у несущего тела фильтра составляла 10,30, средний диаметр волокна материала фильтра равен 2,7 мкм, плотность составляла 90 г/м² и толщина равна 0,42 мм.

Используя полученный материал фильтра, по аналогичной методике примера 1 проводили тест на вымывание и испытание для оценки свойств крови. Внешний вид заполняющего емкость раствора после стерилизации и консервации подтверждал, что раствор был прозрачным и бесцветным, при этом никаких изменений по сравнению с состоянием до стерилизации отмечено не было. Максимальное оптическое поглощение заполняющего емкость раствора измеряли при помощи ультрафиолетового спектрофотометра в области длин волн в диапазоне от 220 нм до 350 нм, получая максимальное оптическое поглощение, равное 0,05. Степень удаления лейкоцитов составляла 97,0%, и степень извлечения тромбоцитов равна 85,0%, что подтверждало способность к селективному удалению лейкоцитов.

Пример 3

Полимер синтезировали по аналогичной методике примера 1, за исключением того, что использовали 20 мол.% MDG, 60 мол.% ММА и 20 мол.% НВМА. Состав полученного в результате полимера анализировали по интегральной величине, полученной в ходе измерений по методу ЯМР, подтверждающей, что состав находится почти в полном соответствии с составом загруженных мономеров. δ-Величину полимера рассчитывали в соответствии с методом Федорса, тем самым подтверждая δ-величину, равную 10,31. Среднемассовая молекулярная масса полимера, измеренная по методу ГПХ, составляла 9,2×10⁵.

1 г полученного полимера растворяли в 100 мл смешанного растворителя, образованного из этанола и дистиллированной воды (70:30). В растворитель погружали нетканый материал, полученный из полипропилена. После удаления избыточной жидкости нетканый материал сушили при комнатной температуре в течение 16 часов и получали целевой фильтр. δ-Величина у несущего тела фильтра составляла 7,90, средний диаметр волокна материала фильтра равен 2,6 мкм, плотность составляла 80 г/м² и толщина равна 0,51 мм.

Используя полученный материал фильтра, по аналогичной методике примера 1 проводили тест на вымывание и испытание для оценки свойств крови. Внешний вид заполняющего емкость раствора после стерилизации и консервации подтверждал, что раствор был прозрачным и бесцветным, при этом никаких изменений по сравнению с состоянием до стерилизации отмечено не было. Максимальное оптическое поглощение заполняющего емкость раствора измеряли при помощи ультрафиолетового спектрофотометра в области длин волн в диапазоне от 220 нм до 350 нм, получая максимальное оптическое поглощение, равное 0,08. Степень удаления лейкоцитов составляла 98,5%, и степень извлечения тромбоцитов равна 89,4%, что подтверждало способность к селективному удалению лейкоцитов.

Пример 4

Полимер синтезировали по аналогичной методике примера 1, за исключением того, что в качестве полимеризуемого мономера, имеющего гидрофобную группу, использовали н-бутилметакрилат (ВМА), а в качестве полимеризуемого мономера, имеющего гидроксильную группу, использовали 2-гидроксиизопропилметакрилат (НРМА) и загружали 20 мол.% MDG, 50 мол.% ВМА и 30 мол.% НРМА. Состав полученного в результате полимера анализировали по интегральной величине измерений по методу ЯМР, подтверждающей, что состав находится почти в полном соответствии с составом загруженных мономеров. δ-Величину полимера рассчитывали в соответствии с методом Федорса, тем самым подтверждая δ-величину, равную 10,46. Среднемассовая молекулярная масса полимера, измеренная по методу ГПХ, составляла 1,1×10⁵.

Материал фильтра получали из полимера по аналогичной методике примера 1. δ-Величина у несущего тела фильтра составляла 10,30, средний диаметр волокна материала фильтра равен 2,7 мкм, плотность составляла 90 г/м² и толщина равна 0,42 мм.

Используя полученный материал фильтра, по аналогичной методике примера 1 проводили тест на вымывание и испытание для оценки свойств крови. Внешний вид заполняющего емкость раствора после стерилизации и консервации подтверждал, что раствор был прозрачным и бесцветным, при этом никаких изменений по сравнению с состоянием до стерилизации отмечено не было. Максимальное оптическое поглощение заполняющего емкость раствора измеряли при помощи ультрафиолетового спектрофотометра в области длин волн в диапазоне от 220 нм до 350 нм, получая максимальное оптическое поглощение, равное 0,08. Степень удаления лейкоцитов составляла 93,8%, и степень извлечения тромбоцитов равна 83,7%, что подтверждало способность к селективному удалению лейкоцитов.

Пример 5

Полимер синтезировали по аналогичной методике примера 1, за исключением того, что использовали 15 мол.% MDG, 40 мол.% ММА и 45 мол.% НВМА. Состав полученного в результате полимера анализировали по интегральной величине, полученной в ходе измерений по методу ЯМР, подтверждающей, что состав находится почти в полном соответствии с составом загруженных мономеров. δ-Величину полимера рассчитывали в соответствии с методом Федорса, тем самым подтверждая δ-величину, равную 10,86. Среднемассовая молекулярная масса полимера, измеренная по методу ГПХ, составляла 2,1×10⁵.

Материал фильтра получали из полимера по аналогичной методике примера 1. δ-Величина у несущего тела фильтра составляла 10,30, средний диаметр волокна материала фильтра равен 2,7 мкм, плотность составляла 90 г/м² и толщина равна 0,42 мм.

Используя полученный материал фильтра, по аналогичной методике примера 1 проводили тест на вымывание и испытание для оценки свойств крови. Внешний вид заполняющего емкость раствора после стерилизации и консервации подтверждал, что раствор был прозрачным и бесцветным, при этом никаких изменений по сравнению с состоянием до стерилизации отмечено не было. Максимальное оптическое поглощение заполняющего емкость раствора измеряли при помощи ультрафиолетового спектрофотометра в области длин волн в диапазоне от 220 нм до 350 нм, получая максимальное оптическое поглощение, равное 0,15. Степень удаления лейкоцитов составляла 82,2%, и степень извлечения тромбоцитов равна 80,2%, что подтверждало способность к селективному удалению лейкоцитов.

Сравнительный пример 1

Полимер синтезировали по аналогичной методике примера 1, за исключением того, что использовали 5,0 мол.% MDG, 5,0 мол.% ММА и 90,0 мол.% НРМА. Состав полученного в результате полимера анализировали по интегральной величине, полученной в ходе измерений по методу ЯМР, подтверждающей, что состав находится почти в полном соответствии с составом загруженных мономеров. δ-Величину полимера рассчитывали в соответствии с методом Федорса, тем самым подтверждая δ-величину, равную 12,39. Среднемассовая молекулярная масса полимера, измеренная по методу ГПХ, составляла 3,2×10⁵.

Материал фильтра получали из полимера по аналогичной методике примера 1. δ-Величина у несущего тела фильтра составляла 10,30, средний диаметр волокна материала фильтра равен 2,7 мкм, плотность составляла 90 г/м², и толщина равна 0,42 мм.

Используя полученный материал фильтра, по аналогичной методике примера 1 проводили тест на вымывание и испытание для оценки свойств крови. Заполняющий емкость раствор после стерилизации и консервации был мутным, тем самым подтверждая, что во время стерилизации и консервации происходило вымывание полимера. Максимальное оптическое поглощение заполняющего емкость раствора измеряли при помощи ультрафиолетового спектрофотометра в области длин волн в диапазоне от 220 нм до 350 нм, получая максимальное оптическое поглощение, равное 2,4. Степень удаления лейкоцитов составляла 93,3%, и степень извлечения тромбоцитов равна 3,1%, что подтверждало низкую степень извлечения тромбоцитов.

Сравнительный пример 2

Полимер синтезировали по аналогичной методике примера 1, за исключением того, что в качестве полимеризуемого мономера, имеющего полиалкиленоксидную цепь, использовали метоксинонаэтиленгликольметакрилат (MNG) и загружали 65,0 мол.% MNG и 35,0 мол.% ММА. Состав полученного в результате полимера анализировали по интегральной величине, полученной в ходе измерений по методу ЯМР, подтверждающей, что состав находится почти в полном соответствии с составом загруженных мономеров. δ-Величину полимера рассчитывали в соответствии с методом Федорса, тем самым подтверждая δ-величину, равную 9,64. Среднемассовая молекулярная масса полимера, измеренная по методу ГПХ, составляла 2,2×10⁵.

Материал фильтра получали из полимера по аналогичной методике примера 1. δ-Величина у несущего тела фильтра составляла 10,30, средний диаметр волокна материала фильтра равен 2,7 мкм, плотность составляла 90 г/м² и толщина равна 0,42 мм.

Используя полученный материал фильтра, по аналогичной методике примера 1 проводили тест на вымывание и испытание для оценки свойств крови. Заполняющий емкость раствор после стерилизации и консервации был мутным, тем самым подтверждая, что во время стерилизации и консервации происходило вымывание полимера. Максимальное оптическое поглощение заполняющего емкость раствора измеряли при помощи ультрафиолетового спектрофотометра в области длин волн в диапазоне от 220 нм до 350 нм, получая максимальное оптическое поглощение, равное 5,0 или более. Степень удаления лейкоцитов составляла 99,5%, и степень извлечения тромбоцитов равна 52,0%.

Сравнительный пример 3

Полимер синтезировали по аналогичной методике примера 1, за исключением того, что использовали 5,0 мол.% MDG, 50,0 мол.% ММА и 45,0 мол.% HBMA. Состав полученного в результате полимера анализировали по интегральной величине, полученной в ходе измерений по методу ЯМР, подтверждающей, что состав находится почти в полном соответствии с составом загруженных мономеров. δ-Величину полимера рассчитывали в соответствии с методом Федорса, тем самым подтверждая δ-величину, равную 10,89. Среднемассовая молекулярная масса полимера, измеренная по методу ГПХ, составляла 1,2×10⁵.

1 г полученного полимера растворяли в 100 мл смешанного растворителя, образованного из этанола и дистиллированной воды (70:30). В растворитель погружали нетканый материал, полученный из целлюлозы. После удаления избыточной жидкости нетканый материал сушили при комнатной температуре в течение 16 часов и получали целевой фильтр. δ-Величина у несущего тела фильтра составляла 15,65, средний диаметр волокна материала фильтра равен 4,1 мкм, плотность составляла 18 г/м² и толщина равна 0,1 мм.

Используя полученный материал фильтра, по аналогичной методике примера 1 проводили тест на вымывание. Заполняющий емкость раствор после стерилизации и консервации был мутным, тем самым подтверждая, что во время стерилизации и консервации происходило вымывание полимера. Максимальное оптическое поглощение заполняющего емкость раствора измеряли при помощи ультрафиолетового спектрофотометра в области длин волн в диапазоне от 220 нм до 350 нм, получая максимальное оптическое поглощение, равное 5,0 или более.

Материал фильтра, полученный выше, разрезали на диски, каждый из которых имел диаметр 6,8 мм. 28 слоев дисков послойно помещали в колонку объемом 1 мл, имеющую входное отверстие и выходное отверстие. Испытание для оценки свойств крови проводили по аналогичной методике примера 1. Степень удаления лейкоцитов составляла 85,1%, и степень извлечения тромбоцитов равна 45,4%, что подтверждало довольно низкую степень извлечения тромбоцитов.

Сравнительный пример 4

Полимер синтезировали по аналогичной методике примера 1, за исключением того, что использовали 40,0 мол.% MDG, 25,0 мол.% ММА и 35,0 мол.% НВМА. Состав полученного в результате полимера анализировали по интегральной величине, полученной в ходе измерений по методу ЯМР, подтверждающей, что состав находится почти в полном соответствии с составом загруженных мономеров. δ-Величину полимера рассчитывали в соответствии с методом Федорса, тем самым подтверждая δ-величину, равную 10,58. Среднемассовая молекулярная масса полимера, измеренная по методу ГПХ, составляла 4,2×10⁵.

Материал фильтра получали из полимера по аналогичной методике примера 1. δ-Величина у несущего тела фильтра составляла 10,30, средний диаметр волокна материала фильтра равен 2,7 мкм, плотность составляла 90 г/м² и толщина равна 0,42 мм.

Используя полученный материал фильтра, по аналогичной методике примера 1 проводили тест на вымывание и испытание для оценки свойств крови. Заполняющий емкость раствор после стерилизации и консервации был мутным, тем самым подтверждая, что во время стерилизации и консервации происходило вымывание полимера. Максимальное оптическое поглощение заполняющего емкость раствора измеряли при помощи ультрафиолетового спектрофотометра в области длин волн в диапазоне от 220 нм до 350 нм, получая максимальное оптическое поглощение, равное 2,3. Степень удаления лейкоцитов составляла 85,8%, и степень извлечения тромбоцитов равна 72,7%.

Пример 6

Полимеризацию проводили при 70°С в течение шести часов при использовании 2,3 г (12 ммоль) мономера MDG, 2,0 г (20 ммоль) мономера ММА и 1,3 г (8 ммоль) мономера НВМА (MDG:ММА:НВМА=30:50:20, в молярном соотношении), 300 мл этанола и 0,1 г V-65. Полученную реакционную смесь по каплям добавляли к 10 л воды при перемешивании, вызывая выпадение полимера в осадок, и полимер выделяли в виде нерастворимого в воде вещества. Состав полученного в результате полимера анализировали по интегральной величине, полученной в ходе измерений по методу ЯМР, подтверждающий, что состав находится почти в полном соответствии с составом загруженных мономеров. δ-Величину полимера рассчитывали в соответствии с методом Федорса, тем самым подтверждая δ-величину, равную 10,29. Среднемассовая молекулярная масса полимера, измеренная по методу ГПХ, составляла 4,0×10⁴.

1 г полученного таким образом полимера растворяли в 99 г 70%-ного водного раствора этанола и получали 1%-ный раствор для нанесения покрытия. В 10 мл 1%-ного раствора для нанесения покрытия погружали 1 г нетканого материала, полученного из полиэтилентерефталата, сушили при 25°С в течение 12 часов и получали материал фильтра. δ-Величина у несущего тела фильтра составляла 10,30, средний диаметр волокна материала фильтра равен 2,9 мкм, плотность составляла 90 г/м² и толщина равна 0,40 мм.

Используя полученный материал фильтра, по аналогичной методике примера 1 проводили тест на вымывание и испытание для оценки свойств крови. Внешний вид заполняющего емкость раствора после стерилизации и консервации соответствовал прозрачному и бесцветному раствору. Максимальное оптическое поглощение заполняющего емкость раствора, измеренное при помощи ультрафиолетового спектрофотометра в области длин волн в диапазоне от 220 нм до 350 нм, было равным 0,41, свидетельствуя о вымывании небольшого количества полимера. Степень удаления лейкоцитов составляла 95,1%, и степень извлечения тромбоцитов равна 74,3%.

Результаты обобщенно представлены в таблице 1.

Как можно видеть из таблицы 1, было подтверждено, что в случае материалов фильтра, использующих полимер, в определенном соотношении содержащий звенья, возникающие из полимеризуемого мономера, имеющего полиалкиленоксидную цепь, звенья, возникающие из полимеризуемого мономера, имеющего гидрофобную группу, и звенья, возникающие из полимеризуемого мономера, имеющего гидроксильную группу, имело место вымывание исключительно минимального количества компонентов полимера, и материалы фильтра демонстрировали способность к селективному удалению лейкоцитов. С другой стороны, материалы фильтра, использующие полимер, не соответствующий данным условиям, не удовлетворяли либо требования испытания для определения вымывания, либо требования испытания для оценки свойств крови, либо требования обоих испытаний. Кроме того, как было показано, материал фильтра, использующий полимер со среднемассовой молекулярной массой, равной 100000 или более, позволял добиться превосходных результатов в испытании для определения вымывания.

Пример 7

Материал фильтра получали по аналогичной методике примера 1, за исключением того, что в 100 мл смешанного растворителя, образованного из этанола и дистиллированной воды (70:30), растворяли 10 г полимера. Измерили количество полимера, удержанное материалом фильтра, и установили, что материал фильтра содержал 20 мас.% полимера по сравнению с 2 мас.% в материале фильтра из примера 1. Количество полимера, удерживаемое материалом фильтра, рассчитывали по изменению массы материала фильтра до и после нанесения покрытия.

Используя полученный материал фильтра, по аналогичной методике примера 1 проводили тест на вымывание и испытание для оценки свойств крови. Внешний вид заполняющего емкость раствора после стерилизации и консервации был прозрачным и бесцветным раствору. Максимальное оптическое поглощение заполняющего емкость раствора измеряли при помощи ультрафиолетового спектрофотометра в области длин волн в диапазоне от 220 нм до 350 нм, получая максимальное оптическое поглощение, равное 0,21. В результате степень удаления лейкоцитов составляла 92,3%, и степень извлечения тромбоцитов равна 82,1%, что подтверждало способность к селективному удалению лейкоцитов.

Пример 8

Получение аппарата фильтра для селективного удаления лейкоцитов

Далее описывается способ получения аппарата фильтра для селективного удаления лейкоцитов, используемого в способе селективного удаления лейкоцитов. В 500 мл смешанного растворителя, образованного из этанола и дистиллированной воды (70:30), растворяли 4,0 г полимера, полученного в примере 1. В растворитель погружали нетканый материал, полученный из полиэтилентерефталата, со средним диаметром волокна 2,7 мкм, плотностью 90 г/м² и толщиной 0,42 мм. После удаления избыточной жидкости нетканый материал сушили при комнатной температуре в течение 16 часов и получали материал фильтра (А). В 500 мл смешанного растворителя, образованного из этанола и дистиллированной воды (70:30), растворяли 0,5 г полимера, полученного в примере 1. В растворитель погружали нетканый материал, полученный из полиэтилентерефталата, со средним диаметром волокна 12 мкм, плотностью 30 г/м² и толщиной 0,20 мм. После удаления избыточной жидкости нетканый материал сушили при комнатной температуре в течение 16 часов и получали материал фильтра (В).

Материал фильтра (А) отрезали в виде листа (ширина: 150 мм, длина: 250 мм) и лист оборачивали вокруг цилиндрической полиэтиленовой сетки с диаметром 28 мм. Материал фильтра (В), отрезанный в виде прямоугольника с размерами 150 мм×1660 мм, оборачивали вокруг цилиндра и наслаивали поверх материала фильтра (А). Для получения полого цилиндрического фильтра вокруг материала фильтра (В) дополнительно оборачивали полиэтиленовую сетку с шириной 150 мм и длиной 130 мм. После герметизации обоих концов при помощи полиуретана цилиндр помещали в цилиндрическую емкость из поликарбоната с внутренним диаметром 41 мм, которая в верхней части и нижней части соответственно была снабжена входным отверстием для крови и выходным отверстием для крови таким образом, что внешняя окружность цилиндра была соединена у емкости с входным отверстием для крови, а внутренняя окружность цилиндра была соединена у емкости с выходным отверстием для крови. Емкость заполняли физиологическим раствором и стерилизовали под действием γ-излучения (доза облучения: 25 кГр), получая аппарат фильтра для селективного удаления лейкоцитов. В аппарате фильтра для селективного удаления лейкоцитов плотность заполнения материалом фильтра равна 0,157 г/см³, область фильтрации у первого слоя, вступающего в контакт с кровью, составляла 174 см², площадь поверхности, приведенная к стандарту объема, для первого слоя, вступающего в контакт с кровью, равна 0,33 м²/мл, площадь поверхности, приведенная к стандарту объема, для второго слоя, вступающего в контакт с кровью, составляла 1,5 м²/мл, соотношение толщин ламинированных слоев для первого слоя, вступающего в контакт с кровью, и второго слоя, вступающего в контакт с кровью, было равно 4,0, и толщина полого цилиндрического фильтра составляла 4,5 мм.

Способ искусственного кровообращения с использованием системы селективного удаления лейкоцитов

Изготавливали систему селективного удаления лейкоцитов при обработке крови у пациента, страдающего язвенным колитом, показанную на фиг.2. Искусственное кровообращение, где каждый цикл обработки продолжался в течение одного часа при расходе 50 мл/мин, организовывали пять раз для каждого пациента при частоте один раз в неделю, используя систему селективного удаления лейкоцитов, в которой применялся описанный выше аппарат фильтра. В качестве раствора антикоагулянта при расходе 8 мл/мин непрерывно вводили смесь, образованную 3000 единицами гепарина и 500 мл физиологического раствора.

По истечении 30 минут после инициирования искусственного кровообращения в точках до и после устройства для селективного удаления лейкоцитов отбирали образцы крови для определения концентрации лейкоцитов и концентрации тромбоцитов при помощи автоматического гемометра. На основании измеренных концентраций рассчитывали степень удаления лейкоцитов и степень извлечения тромбоцитов. В результате степень удаления лейкоцитов составляла 82%, и степень извлечения тромбоцитов равна 65%. Достигали высокой степени извлечения тромбоцитов. После проведения 5 циклов обработки количество случаев диареи у пациента уменьшилось с 11 раз/сутки до 4 раз/сутки, что подтверждало улучшение состояния по данному симптому.

Пример 9

Изготавливали систему для селективного удаления лейкоцитов при обработке крови у пациента, страдающего ревматизмом, показанную на фиг.2. Искусственное кровообращение, где каждый цикл обработки продолжался в течение одного часа при расходе 50 мл/мин, организовывали семь раз для каждого пациента при частоте один раз в неделю, используя систему для селективного удаления лейкоцитов, в которой применяли аппарат фильтра из примера 8. В качестве раствора антикоагулянта при расходе 8 мл/мин непрерывно вводили смесь, образованную 250 мл раствора ACD-A и 250 мл физиологического раствора.

По истечении 30 минут после инициирования искусственного кровообращения в точках до и после устройства для селективного удаления лейкоцитов отбирали образцы крови для определения концентрации лейкоцитов и концентрации тромбоцитов при помощи автоматического гемометра. На основании измеренных концентраций рассчитывали степень удаления лейкоцитов и степень извлечения тромбоцитов. В результате степень удаления лейкоцитов составляла 75%, и степень извлечения тромбоцитов равна 82%. Достигали высокой степени извлечения тромбоцитов. После проведения 7 циклов обработки индекс Ричи (см. индекс Ричи в работе Index to evaluate the conditions of articular rheumatism patient, Ritchie et al. Quarterly Journal of Medicine, New Series XXXVII, No. 147, p.393-406, July 1968) пациента уменьшался с 15 пунктов до 8 пунктов, что указывало на улучшение состояния по данному симптому.

Пример 10

Материал фильтра (В) из примера 8 отрезали в виде листа (ширина: 150 мм, длина: 1500 мм) и лист оборачивали вокруг цилиндрической сетки с диаметром 31 мм, изготовленной из полиэтилена. Для получения полого цилиндрического фильтра вокруг материала фильтра (В) дополнительно оборачивали полиэтиленовую сетку с шириной 150 мм и длиной 130 мм. Аппарат фильтра для селективного удаления лейкоцитов получали по методике примера 8. В аппарате фильтра для селективного удаления лейкоцитов плотность заполнения материалом фильтра равна 0,145 г/см³, область фильтрации у первого слоя, вступающего в контакт с кровью, составляла 174 см², площадь поверхности, приведенная к стандарту объема, для первого слоя, вступающего в контакт с кровью, равна 0,33 м²/мл, и толщина полого цилиндрического фильтра составляла 3,0 мм.

Изготавливали систему для селективного удаления лейкоцитов при обработке крови у пациента, страдающего синдромом системной воспалительной реакции, показанную на фиг.2. Искусственное кровообращение в течение одного часа при расходе 50 мл/мин организовывали для пациента, используя систему для селективного удаления лейкоцитов, в которой применяли описанный выше аппарат фильтра. В качестве раствора антикоагулянта при расходе 8 мл/мин непрерывно вводили смесь, образованную 3000 единицами гепарина и 500 мл физиологического раствора.

По истечении 30 минут после инициирования искусственного кровообращения в точках до и после устройства для селективного удаления лейкоцитов отбирали образцы крови для определения концентрации лейкоцитов и концентрации тромбоцитов при помощи автоматического гемометра. На основании измеренных концентраций рассчитывали степень удаления лейкоцитов и степень извлечения тромбоцитов. В результате степень удаления лейкоцитов составляла 58%, и степень извлечения тромбоцитов равна 92%. Достигали высокой степени извлечения тромбоцитов. Помимо этого, определяли способность к TNF-α-продукции (фактора некроза опухоли альфа) в супернатанте культуры мононуклеарной клетки из периферической крови пациента до и после проведения обработки. Для определения способности к TNF-α-продукции из крови выделяли слой мононуклеарных клеток, используя раствор Conray-Ficoll, клетки стимулировали конканавалином А (Con A) при конечной концентрации 7 мг/мл на 1×10⁶ мононуклеарных клеток, затем клетки выращивали в течение 24 часов для измерения TNF-α-концентрации в супернатанте. В результате концентрация с 9100 пг/мл до обработки уменьшилась до 4800 пг/мл после обработки, что подтверждало подавление заболевания. Поскольку TNF-α активирует лейкоциты (нейтрофильные лейкоциты) и вызывает повреждение тканей, уменьшение его концентрации предполагает улучшение состояния по симптому воспаления.

Промышленная применимость

Как это с очевидностью следует из приведенного выше описания, настоящее изобретение предлагает полимер с превосходной биосовместимостью, характеризующийся, в частности, только низким уровнем адсорбции тромбоцитов и имеющий низкий уровень вымывания. Материал фильтра для селективного удаления лейкоцитов, аппарат фильтра для селективного удаления лейкоцитов и система селективного удаления лейкоцитов, использующие данный биосовместимый полимер, могут позволить селективно удалить лейкоциты из различных типов крови, в частности из цельной крови, при одновременном подавлении адсорбции тромбоцитов, и они полезны для переливания тромбоцитарной крови (массы) и искусственного кровообращения для удаления лейкоцитов.

Изобретение относится к биосовместимым полимерам, подходящим для использования в фильтрах для селективного удаления лейкоцитов. Техническая задача - разработка материала фильтра для селективного удаления лейкоцитов, аппарата фильтра для селективного удаления лейкоцитов и системы для селективного удаления лейкоцитов на основе биосовместимого полимера. Предложен материал фильтра, в котором полимер, содержащий 8-45 мол.% метоксидиэтиленгликольметакрилата, 30-90 мол.% алкил(мет)акрилата и 2-50 мол.% 2-гидроксипропил(мет)акрилата или 2-гидроксиизобутил(мет)акрилата, расположен по меньшей мере на поверхности несущего тела фильтра. Приведение крови пациента в контакт с материалом заявленного фильтра позволяет проводить лечение язвенного колита, ревматоидного артрита и синдрома системной воспалительной реакции. 4 н. и 33 з.п. ф-лы, 2 ил.

1. Материал фильтра для селективного удаления лейкоцитов, в котором биосовместимый полимер, содержащий 8-45 мол.% метоксидиэтиленгликольметакрилата, 30-90 мол.% алкил(мет)акрилата и 2-50 мол.% 2-гидроксипропил(мет)акрилата или 2-гидроксиизобутил(мет)акрилата, расположен по меньшей мере на поверхности несущего тела фильтра.2. Материал фильтра для селективного удаления лейкоцитов по п.1, где полимер имеет среднемассовую молекулярную массу от 100000 до 3000000.3. Материал фильтра для селективного удаления лейкоцитов по п.2, где соотношение содержания 2-гидроксипропил(мет)акрилата или 2- гидроксиизобутил(мет)акрилата и алкил(мет)акрилата находится в диапазоне от 0,05 до 1.4. Материал фильтра для селективного удаления лейкоцитов по п.2, где полимером является неионный полимер.5. Материал фильтра для селективного удаления лейкоцитов по п.2, где 2-гидроксипропил(мет)акрилат или 2-гидроксиизобутил(мет)акрилат имеет растворимость в воде при 20°С 3 мас.% или более, но менее 50 мас.%.6. Материал фильтра для селективного удаления лейкоцитов по любому из пп.1-5, где полимер имеет коэффициент растворимости (δ-величина) от 10,0 до 11,5, а несущее тело фильтра имеет коэффициент растворимости (δ-величина) от 7,0 до 15,0.7. Материал фильтра по любому из пп.1-5, где количество полимера, удерживаемое на несущем теле фильтра, составляет 0,001 мас.% или более, но менее 10 мас.%.8. Материал фильтра по п.7, где степень нанесения покрытия из полимера на несущее тело фильтра составляет от 40 до 90%.9. Материал фильтра по любому из пп.1-5, где несущее тело фильтра представляет собой тканый материал либо нетканый материал.10. Материал фильтра по п.9, где средний диаметр волокна тканого или нетканого материала составляет от 0,5 до 50 мкм, а плотность заполнения составляет от 0,05 до 0,5 г/см³.11. Материал фильтра для селективного удаления лейкоцитов по любому из пп.1-5 и 10, используемый для селективного удаления лейкоцитов из крови, взятой у пациента с расстройством клеточного иммунитета.12. Материал фильтра для селективного удаления лейкоцитов по п.11, где расстройство клеточного иммунитета представляет собой язвенный колит, ревматоидный артрит или синдром системной воспалительной реакции.13. Аппарат фильтра для селективного удаления лейкоцитов, включающий материал фильтра по любому из пп.1-5 и 10, помещенный в емкость, имеющую, по меньшей мере, входное отверстие для крови и выходное отверстие для крови.14. Аппарат фильтра для селективного удаления лейкоцитов по п.13, где полый цилиндрический фильтр, полученный из материала фильтра, скрученного в форме цилиндра, помещен в емкость с двумя герметизированными концами, причем либо входное отверстие для крови, либо выходное отверстие для крови обеспечивает сообщение либо с внутренним периметром, либо с внешним периметром цилиндрического материала фильтра.15. Аппарат фильтра для селективного удаления лейкоцитов по п.14, где полый цилиндрический фильтр имеет первый слой, вступающий в контакт с кровью, с площадью от 50 до 1000 см².16. Аппарат фильтра для селективного удаления лейкоцитов по п.15, где полый цилиндрический фильтр имеет конфигурацию «свитка» ламинированного тела, образованного из а) материала фильтра в форме листа и b) материала разделительного слоя в виде листа, дающего крови возможность проходить насквозь, при этом начальный и/или конечный края разделительного слоя, скрученного в форме «свитка», открыты по отношению к внешнему периметру и/или внутреннему периметру полого цилиндрического фильтра, обеспечивая прохождение крови.17. Аппарат фильтра для селективного удаления лейкоцитов по п.16, где площадь поверхности, приведенная к стандарту объема, для первого слоя, вступающего в контакт с кровью, составляет 0,08 м²/мл или более, но менее 1,0 м²/мл.18. Аппарат фильтра для селективного удаления лейкоцитов по п.17, где полый цилиндрический фильтр имеет второй слой, вступающий в контакт с кровью, с площадью поверхности, приведенной к стандарту объема, составляющей 1,0 м²/мл или более, но менее 20 м²/мл.19. Аппарат фильтра для селективного удаления лейкоцитов по п.18, где соотношение толщины второго слоя, вступающего в контакт с кровью, и толщины первого слоя, вступающего в контакт с кровью, составляет от 0,2 до 10,0.20. Аппарат фильтра для селективного удаления лейкоцитов по любому из пп.14-19, где толщина полого цилиндрического фильтра составляет от 0,6 до 12,0 мм.21. Аппарат фильтра для селективного удаления лейкоцитов по любому одному из пп.14-19, где материал фильтра выдерживают в состоянии насыщения либо более чем насыщения по влагосодержанию при использовании воды либо водного раствора растворимого в воде соединения, представляющего минимальную опасность нанесения вреда живым организмам, и стерилизуют.22. Аппарат фильтра для селективного удаления лейкоцитов по п.21, где концентрация растворимого в воде соединения в водном растворе составляет 5 мас.% или менее.23. Аппарат фильтра для селективного удаления лейкоцитов по п.22, где растворимым в воде соединением является хлорид натрия.24. Аппарат фильтра для селективного удаления лейкоцитов по п.13, используемый для селективного удаления лейкоцитов из крови, взятой у пациента с расстройством клеточного иммунитета.25. Аппарат фильтра для селективного удаления лейкоцитов по п.24, где расстройство клеточного иммунитета представляет собой язвенный колит, ревматоидный артрит или синдром системной воспалительной реакции.26. Система селективного удаления лейкоцитов, включающая устройство подачи крови, устройство ввода антикоагулянтной жидкости и устройство селективного удаления лейкоцитов, где устройство селективного удаления лейкоцитов включает аппарат фильтра для селективного удаления лейкоцитов по п.13.27. Система селективного удаления лейкоцитов по п.26, где устройство подачи крови обеспечивает подачу крови в количестве от 1 до 10 л при расходе от 10 до 200 мл/мин.28. Система селективного удаления лейкоцитов по п.26, где устройство ввода антикоагулянтной жидкости производит ввод антикоагулянтной жидкости при расходе от 1 до 20% от расхода крови.29. Система селективного удаления лейкоцитов по п.28, где антикоагулянтная жидкость, вводимая из устройства ввода антикоагулянтной жидкости, содержит гепарин или низкомолекулярный гепарин.30. Система селективного удаления лейкоцитов по п.28, где антикоагулянтная жидкость, вводимая из устройства ввода антикоагулянтной жидкости, содержит ингибитор протеазы.31. Система селективного удаления лейкоцитов по п.28, где антикоагулянтная жидкость, вводимая из устройства ввода антикоагулянтной жидкости, содержит раствор ACD-A или раствор ACD-B.32. Система селективного удаления лейкоцитов по п.29, где количество вводимой антикоагулянтной жидкости составляет от 100 до 2000 единиц на 1 л крови.33. Система селективного удаления лейкоцитов по п.30, где количество вводимой антикоагулянтной жидкости составляет от 2 до 40 мг на 1 л крови.34. Система селективного удаления лейкоцитов по п.31, где количество вводимой антикоагулянтной жидкости составляет от 20 до 160 мл на 1 л крови.35. Система селективного удаления лейкоцитов по одному из пп.26-34, используемая для селективного удаления лейкоцитов из крови, взятой у пациента с расстройством клеточного иммунитета.36. Система селективного удаления лейкоцитов по п.35, где расстройство клеточного иммунитета представляет собой язвенный колит, ревматоидный артрит или синдром системной воспалительной реакции.37. Способ лечения язвенного колита, ревматоидного артрита и/или синдрома системной воспалительной реакции, включающий приведение крови пациента в контакт с материалом фильтра для селективного удаления лейкоцитов по любому из пп.1-5 и 10.