ТАБЛЕТКА ДЛЯ РАССАСЫВАНИЯ НА ОСНОВЕ ВЫРАБАТЫВАЮЩИХ СЛИЗЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ РАСТЕНИЙ, ПРЕДНАЗНАЧЕННАЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПОЛОСТИ РТА И ГЛОТКИ Российский патент 2008 года по МПК A61K36/898 A61K36/10 A61K36/185 A61K36/48 A61K36/68 A61K36/732 A61K9/20 A61P11/04 

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в виде твердой дозированной лекарственной формы, прежде всего в виде таблетки для рассасывания, содержащей комбинацию из по меньшей мере одного вырабатывающего слизь лекарственного растения (слизистого лекарственного растительного сырья) и/или его экстракта, прежде всего исландского мха (Lichen islandicus) и/или алтея аптечного (Althaea officinalis L.), и по меньшей мере одного местного анестетика.

Изобретение относится также к применению указанной выше фармацевтической композиции, соответственно комбинации из по меньшей мере одного вырабатывающего слизь лекарственного растения и/или его экстракта и по меньшей мере одного местного анестетика для лечения прежде всего сопровождающихся болями воспалительных заболеваний полости рта и глотки.

Воспалительные заболевания полости рта и глотки, т.е. воспаления в области полости рта и полости горла/глотки, часто возникают как явление, сопутствующее простудным и острым респираторным заболеваниям, но также в виде самостоятельных заболеваний. Подобные воспалительные процессы в полости рта и глотки часто сопровождаются неприятными болевыми ощущениями, возникающими у страдающих такими воспалениями людей. В качестве не ограничивающих объем изобретения примеров подобных воспалительных заболеваний полости горла и глотки можно назвать воспаления горла, прежде всего ангину, воспаления гортани (ларингит), воспаления слизистой оболочки глотки (фарингит) и воспаления глоточных (небных) миндалин (тонзиллит). Такие заболевания полости горла/глотки часто сопровождаются болями при глотании. Болями часто сопровождаются и воспаления в области ротовой полости, такие, например, как стоматит, гингивит, повреждения слизистой оболочки рта и аналогичные заболевания. Дополнительно подробную информацию об указанных заболеваниях можно найти, например, в Roche-Lexikon Medizin, 3-е изд., 1993, изд-во Urban & Schwarzenberg, München/Wien/Baltimore, а также в Pschyrembel Medizinisches Wörterbuch, 257-e изд., 1993, изд-во Nikol Verlagsgesellschaft mbH, Hamburg. В соответствии с этим понятие "воспалительные заболевания полости рта и глотки" должно трактоваться в самом широком смысле и охватывать все воспалительные заболевания, которые могут возникать в области ротовой полости, глотки и горла.

Лечение воспалительных заболеваний полости рта и глотки в зависимости от их тяжести в целом заключается в местной терапии, а в некоторых случаях при протекании болезни в более тяжелой форме - в дополнительной системной терапии. Если при более тяжелой форме протекания болезни пациенту системно назначают антибиотики, то в качестве поддерживающей терапии и при более легких формах протекания болезни при определенных условиях часто ограничиваются только местным, симптоматическим лечением предназначенными для этого антисептическими средствами и ингибирующими воспаление веществами (например, антифлогистиками, обладающими противовоспалительным действием средствами, местными антибиотиками и т.д.), которые можно применять, например, в виде препаратов для полоскания, спреев (аэрозолей) или таблеток для рассасывания.

В качестве действующего вещества для местного лечения воспалительных процессов в полости рта и глотки хорошо зарекомендовал себя прежде всего 1-гексадецилпиридинийхлорид (международное непатентованное название "цетилпиридинийхлорид" (ЦПХ)). При этом речь идет об обладающем бактерицидным и фунгицидным действием четвертичном аммониевом соединении, которое помимо прочего применяется в форме таблеток для рассасывания. Присущий этому действующему веществу недостаток состоит в том, что его применение в высокой дозировке и чрезмерное употребление содержащих его препаратов могут привести к появлению проблем в области желудочно-кишечного тракта, одышке, а также избыточному образованию метгемоглобина, прежде всего у детей.

Помимо этого в качестве местного антисептического средства, соответственно средства для дезинфекции слизистой оболочки полости рта, горла и глотки, хорошо зарекомендовал себя 1,3-бис(2-этилгексил)гексагидро-5-метил-5-пиридинамин (международное непатентованное название "гексетидин"), который можно применять, например, в виде спрея (аэрозоля) или растворов для полоскания горла. Однако при длительном применении этого действующего вещества и при его применении в высоких дозировках и в этом случае могут возникнуть проблемы в области желудочно-кишечного тракта, а также болезненная чувствительность органов вкуса.

Помимо указанных выше используются также действующие вещества природного происхождения, например вырабатывающие слизь лекарственные растения (так называемое слизистое лекарственное растительное сырье) или их экстракты, такие как исландский мох (Lichen islandicus). Однако подобные препараты не всегда позволяют достичь должного терапевтического эффекта. Связано это прежде всего с тем, что такие препараты в целом не оказывают никакого влияния на болевую симптоматику при воспалительных заболеваниях полости рта и глотки.

Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача предложить фармацевтическую композицию, которая была бы пригодна для эффективного местного лечения прежде всего сопровождающихся болями воспалительных заболеваний полости рта и глотки (т.е. воспалительных заболеваний полости горла/глотки и ротовой полости) и которая прежде всего позволяла бы по меньшей мере практически полностью устранить указанные выше недостатки, присущие уровню техники, или по крайней мере смягчить их проявление.

Согласно изобретению неожиданно было установлено, что указанную выше задачу позволяет решить фармацевтическая композиция в виде твердой дозированной лекарственной формы на основе по меньшей мере одного вырабатывающего слизь лекарственного растения и/или его экстракта (например, на основе исландского мха (Lichen islandicus) или алтея аптечного (Althaea officinalis L.)) в сочетании по меньшей мере с одним пригодным для местного применения анестетиком (например, бензокаином). Подобная фармацевтическая композиция пригодна прежде всего для изготовления таблеток для рассасывания, прежде всего на основе твердой карамели, местное применение которых позволяет достичь положительного терапевтического эффекта при болезненных, соответственно сопровождающихся болями воспалительных заболеваниях полости рта и глотки.

В соответствии с этим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция в виде твердой дозированной лекарственной формы, которая пригодна для местного лечения прежде всего сопровождающихся болями, соответственно болезненных воспалительных заболеваний полости рта и глотки и которая содержит в комбинации между собой в фармацевтически эффективных количествах

(а) по меньшей мере одно вырабатывающее слизь лекарственное растение и/или его экстракт и

(б) по меньшей мере один пригодный для местного применения анестетик. Вышеуказанная комбинация пригодна прежде всего для временного единственного или поддерживающего лечения болезненных воспалений полости рта и глотки, поскольку она, с одной стороны, обладает ингибирующим, соответственно ослабляющим воспаление действием, а с другой стороны, оказывает эффективное болеутоляющее действие. Применение природного действующего вещества из по меньшей мере одного вырабатывающего слизь лекарственного растения и/или его экстракта (например, исландского мха или алтея аптечного) позволяет эффективно избежать побочных действий, возникающих при применении синтетических действующих веществ, например цетилпиридинийхлорида и гексетидина.

Понятия "фармацевтическая композиция", соответственно "фармацевтическая комбинация", которые в описании настоящего изобретения большей частью носят синонимичный характер, должны трактоваться в наиболее широком смысле и охватывают фармацевтические композиции или комбинации любого возможного типа, прежде всего лекарственные средства, соответственно лекарственные препараты как таковые, а также медицинские продукты, гомеопатические средства и т.д.

Предлагаемую в изобретении фармацевтическую композицию можно применять, например, при раздражении слизистой оболочки, сопровождающемся болями в горле, при болях в горле, обусловленных пересыханием слизистой оболочки, или при сухости слизистой оболочки глотки, сопровождающейся болями в горле. Помимо этого предлагаемую в изобретении фармацевтическую композицию, соответственно комбинацию можно использовать для устранения болей в горле с одновременной защитой его слизистой оболочки. Предлагаемая в изобретении комбинация позволяет достичь двойного эффекта: с одной стороны, достигается высокая эффективность устранения болей в горле как таковых, а с другой стороны, обеспечивается достаточное увлажнение слизистой оболочки и за счет этого предотвращается появление ощущения сухости во рту и распространение бактерий. Тем самым предлагаемая в изобретении фармацевтическая композиция, соответственно комбинация позволяет активно противодействовать болям в горле и сухости во рту и столь же эффективно бороться с воспалительными процессами. В соответствии с этим предлагаемая в изобретении фармацевтическая композиция пригодна, например, для поддерживающей терапии или монотерапии раздражения слизистой оболочки, сопровождающегося болями в горле. Таким путем удается эффективно бороться с болями в горле с достижением двойного действия, а именно эффективно подавлять воспалительный процесс, во-первых, и эффективно воздействовать на болевую симптоматику, во-вторых. Помимо этого увлажнение пересохшей слизистой оболочки рта затрудняет дальнейшее проникновение возбудителей заболевания. Кроме того, применение предлагаемой в изобретении композиции обеспечивает возможность безболезненной регенерации поверхностно-анестезированных участков изменившейся в результате воспалительных процессов слизистой оболочки рта и тем самым ее заживления. Тем самым проявляются два действенных эффекта, один из которых заключается в поверхностной анестезии, а другой - в ослаблении воспалительного процесса.

Согласно изобретению неожиданно было установлено, что действие, достигаемое при применении предлагаемой в изобретении комбинации из по меньшей мере одного вырабатывающего слизь лекарственного растения, соответственно его экстракта (например, исландского мха и/или алтея аптечного) и по меньшей мере одного местного анестетика (например, бензокаина) и состоящее в значительном уменьшении раздражения слизистой оболочки рта и глотки, превосходит суммарное действие от применения каждого из таких компонентов по отдельности. Сказанное указывает на наличие у предлагаемой в изобретении комбинации синергического эффекта.

В соответствии с настоящим изобретением в предлагаемой в нем композиции можно использовать множество вырабатывающих слизь лекарственных растений, соответственно их экстрактов. Для применения в предлагаемой в изобретении фармацевтической композиции пригодны прежде всего вырабатывающие слизь лекарственные растения из группы, включающей исландский мох (Lichen islandicus), алтей аптечный (Althaea officinalis L.), подорожник ланцетный (Plantago lanceolata L.), просвирник (Malva sylvestris L. и M. neglecta WALLR.), пажитник сенной (Trigonella foenum-graecum L.), ятрышник-дремлик и айва (Cydonia oblonga MILL.). Предпочтительны согласно изобретению исландский мох (Lichen islandicus) и/или алтей аптечный (Althaea officinalis L.), которые можно использовать либо индивидуально, либо в сочетании между собой. Равным образом предпочтительна согласно изобретению комбинация из исландского мха (Lichen islandicus) или алтея аптечного (Althaea officinalis L.), соответственно экстрактов каждого из них и по меньшей мере одного из других указанных выше вырабатывающих слизь лекарственных растений, соответственно их экстрактов. Применение двух указанных лекарственных растений предпочтительно по той причине, что оба они позволяют получить согласно изобретению наилучшие результаты.

Как таковые индивидуальные вырабатывающие слизь лекарственные растения, соответственно их экстракты достаточно хорошо известны специалистам в данной области.

Вырабатывающие слизь лекарственные растения благодаря наличию у них противовоспалительных свойств используют наружно для лечения фурункулов, нарывов, увеличения лимфатических желез и воспалений полости глотки, а также внутрь в качестве слабительных и закрепляющих средств и для лечения гастритов и воспалений кишечника.

Слизи представляют собой гетерополисахариды с молекулярной массой от примерно 50000 до 2000000, экстрагируемые из лекарственного растительного сырья горячей или холодной водой. Образуемые слизями высоковязкие растворы в отличие от смол не являются клейкими. Различают кислые и нейтральные слизи. Слизи в зависимости от входящих в их состав сахаров подразделяют на глюкоманнаны или маннаны, галактоманнаны, ксиланы или рамногалактуронаны. Слизи в зависимости от их локализации в растениях можно далее подразделить на вакуолярные и мембранные. В качестве прототипа кислой растительной слизи можно рассматривать слизь корня алтея аптечного. Такая слизь содержит L-рамнозу, D-галактозу, D-галактуроновую кислоту и D-глюкуроновую кислоту в молярном соотношении примерно 3:2:3:3. Имеющая наиболее простую структуру часть полисахарида построена из повторяющихся ундекасахаридных блоков.

Исландским мхом в отличие от принятого толкования термина "мох" называют лишайник Lichen islandicus или Cetraria islandica (Parmeliaceae), экспортируемый из северных стран, например Исландии, Норвегии и Швеции. В сущности исландский мох представляет собой высушенный таллом лишайника Cetraria islandica, а также его препараты. Это лекарственное растение содержит, в частности, слизистые вещества и горечи, а также горькие на вкус лишайниковые кислоты. Измельченный в порошок лишайник при его кипячении в сильно разбавленном растворе гидрокарбоната натрия растворяется примерно на 60 мас.%, и при охлаждении полученного раствора образуется студенистая масса. Экстракт состоит из смеси полисахаридов - лихенина и изолихенина, ряда обладающих горьким вкусом лишайниковых кислот (фумаропротоцетраровой, протоцетраровой и цетраровой кислот), а также протолихестериновой кислоты, которая при переработке превращается в лихестериновую кислоту, и усниновой кислоты в качестве обладающего действием антибиотика пигмента лишайника. В качестве вырабатывающего слизь лекарственного растения исландский мох обладает смягчающими раздражение свойствами, а также антимикробным действием. Наличием в исландском мхе горечей обусловлено его применение при отсутствии аппетита. Исландский мох применяют, например, при катарах и диарее, в качестве горького тонизирующего средства, наружно при плохо заживающих ранах, в составе косметических препаратов, в фиксаторах для волос, в качестве добавки к бисквитной муке и аналогичным материалам, при анорексии, а также при раздражениях слизистой оболочки полости рта и глотки. Средство на основе исландского мха для дезинфекции полости рта и глотки смягчает раздражение дыхательных путей, вызывающее сухой кашель. Мацераты, полученные холодным размачиванием исландского мха, и иные обладающие горьким вкусом препараты этого лекарственного растения применяют для устранения пониженной или повышенной кислотности. В качестве примера лекарственных форм на основе измельченного лекарственного растения можно в зависимости от его назначения назвать настои, а также другие галеновы препараты, соответственно мацераты, получаемые предпочтительно холодным размачиванием измельченного лекарственного растения, и иные предназначенные для приема внутрь препараты, обладающие горьким вкусом. Более подробную информацию об исландском мхе можно найти, например, в следующих литературных источниках: Römpp Chemie-Lexikon, 9-е изд., т.3, изд-во Georg Thieme Verlag, Stuttgart/New York, 1990, c.2055-2056, ключевое слово "Islandisches Moos"; HagerROM 2001, изд-во Springer Verlag, Heidelberg, ключевые слова "Cetraria", "Cetraria ericetorum OPIZ", "Cetraria islandica (L.) ACHARIUS", "Lichen islandicus (Islandisches Moos)"; монография "Lichen islandicus (Islandisches Moos)", Bundesanzeiger №43 за 2 марта 1989 г.; Н.Wagner, "Pharmazeutische Biologic - Drogen und ihre Inhaltsstoffe", изд-во Gustav Fischer Verlag, Stuttgart/New York, 1985, с.281, ключевое слово "Cetrariae Lichen (Lichen islandicus - Isländisches Moos)".

Алтей аптечный (Althaea officinalis L.), используемый в виде его корня, листьев и цветков, произрастает на засоленных влажных почвах в Средней, Восточной и Южной Европе. Собираемые осенью боковые и придаточные корни алтея после их отделения от деревянистого главного корня и удаления корневых мочек и корковых слоев и после сушки при 35°С поступают в продажу в очищенном или неочищенном от коры виде. Коричневатая окраска очищенного от коры лекарственного растения свидетельствует об ухудшении его качества, при этом последующее ее "оживление" сульфитным раствором не допускается. Помимо корней алтея аптечного используются также его собираемые до или во время цветения покрытые седыми волосками высушенные трех-пятилопастные листья длиной около 10 см и шириной около 8 см, а также собираемые в июле/августе высушенные лепестки телесного цвета. Алтей аптечный представляет собой размножающийся семенами или вегетативно травянистый многолетник высотой около 1 м. Содержание слизистых веществ в собираемых поздней осенью корнях этого растения достигает 15%. Ранней весной и летом содержание слизистых веществ в корне алтея составляет около 5-6%. Содержание слизистых веществ в листьях и цветках алтея составляет от 6 до 9%. Слизь локализована в корне в определенных слизистых клетках коровой паренхимы и плевренхимы. Эта слизь состоит из галактуронорамнанов, глюканов и арабиногалактанов. Водные вытяжки из корней следует получать их размачиванием (мацерацией) при комнатной температуре во избежание нежелательного набухания содержащегося в них в больших количествах крахмала. Алтей аптечный используют как лекарственное растительное сырье для приготовления чая или для изготовления сиропов Sirupus Althaeae. Подобные препараты применяются в основном при воспалительных ирритативных состояниях в полости глотки. Наружно алтей аптечный применяют в составе размягчающих компрессов и ванн, а также в виде припарок.

Подорожник ланцетный (Plantago lanceolata L.) распространен по всей территории Европы, а также в Северной и Средней Азии. Это лекарственное растение происходит от дикорастущих главным образом в Юго-Восточной Европе растений и культур. Возможно использование высушенных ланцетовидных листовых пластинок от оливкового до коричневатого цвета с примерно тремя-семью параллельными жилками. В качестве соответствующего лекарственного растительного сырья можно использовать высушенные листья, стебли и целые цветки этого растения. Наряду со слизью подорожник ланцетный содержит в качестве других ингредиентов танины, иридоидный гликозид аукубин (от 1,9 до 2,4%), обусловливающий темную окраску не достаточно тщательно высушенного растения и используемый для его идентификационной проверки, а также горчичное масло сульфорафен. Подорожник ланцетный, прежде всего его листья, применяют главным образом в составе чаев и сиропов при воспалениях полости рта и глотки.

Просвирник (Malva sylvestris L. и М.neglecta WALLR.), используемый прежде всего в виде его цветков и листьев, обитает в Европе, Малой Азии, Средиземноморье и Передней Индии. Практическое применение находят собираемые в период цветения розово-фиолетовые цветки, соответственно сильно сморщивающиеся в результате сушки складчатые литья, поступающие в продажу преимущественно в пакетированном виде. Просвирник представляет собой двух- или многолетнее травянистое растение. В его цветках и листьях содержится от 6 до 8% слизистых веществ. В результате гидролиза содержащейся в просвирнике слизи получают глюкозу, арабинозу, рамнозу и галактозу. Цветки просвирника используют в составе средств для полоскания горла и ванн, а совместно с листьями - в качестве отхаркивающего средства в составе сборных чаев.

Пажитник сенной (Trigonella foenum-graecum L.), используемый главным образом в виде его семян, произрастает во всем Средиземноморье, а также в Восточной Европе, Индии и Китае. Это лекарственное растительное сырье импортируют главным образом из Индии и Марокко. Практическое применение находят коричневато-красные прямоугольные и ромбовидные сплюснутые исключительно твердые семена длиной около 5 мм и шириной около 3 мм, на поверхности которых имеется бороздка. Наряду с жирным маслом пажитник сенной содержит от 20 до 30% слизи, тригонеллина, амида никотиновой кислоты, холина, горечей и сапонина. Слизь выделяют из измельченных в порошок семян. Сам порошок семян пажитника сенного применяют наружно в составе компрессов при фурункулах, нарывах и увеличении лимфатических желез и внутрь в качестве отхаркивающего и общеукрепляющего средства.

Ятрышник-дремлик, используемый главным образом в виде его салепа (сушеных клубней), происходит от орхидей разлиных видов, прежде всего Orchis mascula L., Orchis morio L., Orchis militaris L., Anacamptis pyramidalis L. RICH. и Platanthera bifolia L. RICH. Практическое применение находят морщинистые твердые коричневатые клубни длиной около 4 см и толщиной около 3 см, у которых после сбора удаляют корзинчатый слой и которые сначала обдают кипятком, а затем сушат при искусственном нагревании. Слизь ятрышника-дремлика, содержащая до 50% преимущественно глюкоманнана, соответственно глюкана, используют главным образом в педиатрии в качестве закрепляющего средства.

Родиной айвы (Cydonia oblonga MILL.) является юго-восточная часть Аравийского полуострова. Основными импортерами этого лекарственного растительного сырья являются Испания, Португалия и Иран. Практическое применение находят спелые высушенные красно-коричневые семена ложных плодов айвы, имеющие слегка приплюснутую форму. Снаружи семена частично покрыты подсохшей корочкой слизи и часто склеены друг с другом. Семена айвы обладают слабо выраженным привкусом горького миндаля. В эпидермисе семян содержится около 22% слизи, преобладающая часть которой растворима в воде. Сахарными компонентами слизи являются арабиноза, ксилоза и частично метилированная уроновая кислота. Это лекарственное растительное сырье используют только в неизмельченном виде. Слизь айвы применяют наружно в составе мазей или кремов при трещинах губ и сосков молочных желез, а также при ожогах и пролежнях.

Согласно изобретению наилучшие результаты получают при использовании исландского мха и/или алтея аптечного при их применении индивидуально и в сочетании между собой. Не основываясь на какой-либо конкретной теории, полагают, что особенно высокое действие алтея аптечного вероятно обусловлено кислой слизью этого растения.

Более подробную информацию о вырабатывающих слизь лекарственных растениях и их препаратах, а также об их воздействиях и возможностях их применения можно найти у Н.Wagner, "Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe", изд-во Gustav Fischer Verlag, Stuttgart/New York, 1985, прежде всего c.280 и далее.

Что касается используемого согласно изобретению вырабатывающего слизь лекарственного растения, то в соответствии с изобретением его можно применять в фармацевтической композиции, соответственно комбинации в виде самого растения, прежде всего в виде его измельченных, в том числе в порошок, частей.

Помимо этого существует также возможность использовать вырабатывающее слизь лекарственное растение в виде его экстракта, прежде всего сухого экстракта. Подобный сухой экстракт растения предпочтительно получать исходя из водного, спиртового или водно-спиртового экстракта, предпочтительно водного экстракта (например, получать обычным методом, в частности удалением из него воды и/или спирта в вакууме, необязательно при нагревании, его лиофилизацией и т.д.). При этом соотношение между лекарственным растительным сырьем и экстрактом можно варьировать в широких пределах. При использовании вырабатывающего слизь лекарственного растения в виде его экстракта соотношение между лекарственным растительным сырьем и экстрактом должно составлять прежде всего от 0,4:1 до 15:1, преимущественно от 1:1 до 10:1, предпочтительно от 5:1 до 8:1.

Важное преимущество применения экстракта вырабатывающего слизь лекарственного растения перед применением лекарственного растения как такового состоит в возможности использовать вырабатывающее слизь лекарственное растение в высоких концентрациях, что обеспечивает достижение особо высокого лечебного эффекта. Оптимальный терапевтический эффект достигается при использовании вырабатывающего слизь лекарственного растения в виде его экстракта, предпочтительно сухого экстракта, при соотношении между лекарственным растительным сырьем и экстрактом по меньшей мере 1:1 или более.

Содержание вырабатывающего(-их) слизь лекарственного(-ых) растения(-й) и/или его(их) экстракта(-ов) в предлагаемой в изобретении фармацевтической композиции, соответственно комбинации может варьироваться в широких пределах. В общем случае содержание вырабатывающего(-их) слизь лекарственного(-ых) растения(-й) и/или его(их) экстракта(-ов) должно составлять от 0,5 до 20 мас.%, прежде всего от 1 до 10 мас.%, в пересчете на фармацевтическую композицию, соответственно комбинацию, т.е. в пересчете на твердую дозированную лекарственную форму. Тем не менее в зависимости от назначения предлагаемой в изобретении фармацевтической композиции может оказаться предпочтительным или может потребоваться использовать вырабатывающее(-ие) слизь лекарственное(-ые) растение(-я) и/или его(их) экстракт(-ы) в количествах, отличающихся от указанных выше значений в ту или другую сторону.

В качестве местного анестетика согласно изобретению в принципе можно использовать любые пригодные для местного применения анестетики.

Местные анестетики обратимо и локально подавляют возбудимость передающих болевые импульсы концевых аппаратов чувствительных нервов и блокируют проведение импульсов по чувствительным нервным волокнам. В результате без ущерба для сознания чувство боли на время устраняется. Действие местных анестетиков на сенсорные нервные окончания не является специфическим, а обладающие различной возбудимостью структуры обладают, как очевидно, различной чувствительностью. Так, например, при применении местных анестетиков в обычных дозировках двигательные функции не "выключаются" главным образом по той причине, что двигательные нервные волокна имеют больший диаметр по сравнению с сенсорными, играющими важную роль в проведении болевых импульсов нервными волокнами. Более подробную информацию о местных анестетиках можно найти, например, у Е.Mutschler и др., "Mutschler Arzneimittelwirkungen - Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie", 8-изд., изд-во Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 2001, c.267 и далее; Römpp Chemie-Lexikon, 10-е изд., т.3, изд-во Georg Thieme Verlag, Stuttgart/New York, 1997, с.2442, ключевое слово "Lokalanästhetika" и в цитируемой в указанных публикациях литературе.

В качестве примера пригодных для применения в предусмотренных изобретением целях местных анестетиков можно назвать местные анестетики на основе эфиров или амидов органических кислот. Предпочтительно использовать местный анестетик эфирного типа. Примерами таких местных анестетиков эфирного типа служат бензокаин (его этоформа), прокаин и тетракаин. В качестве примера местных анестетиков амидного типа можно назвать прежде всего лидокаин, этидокаин, прилокаин, мепивакаин, бупивакаин, S-ропивакаин и артикаин.

В качестве местного анестетика в предлагаемой в изобретении фармацевтической композиции наиболее предпочтительно использовать бензокаин. Использование бензокаина предпочтительно по той причине, что, как неожиданно было установлено согласно изобретению, бензокаин при его применении в составе предлагаемой в изобретении фармацевтической композиции, соответственно комбинации совместно с вырабатывающим(-и) слизь лекарственным(-и) растением(-ями) проявляет наилучшее действие. Не основываясь на какой-либо конкретной теории, полагают, что особенно высокая эффективность бензокаина, представляющего собой нейтральный неионизируемый первичный амин, вероятно обусловлена тем, что вызываемая бензокаином блокада проведения возбуждения основана на дезинтеграции нормальной структуры мембраны вследствие внедрения бензокаина в состав липидной фазы, косвенно приводящей к блокаде натриевого канала, т.е. этот механизм действия отличается от механизма действия иных местных анестетиков классического типа (например, на основе вторичных или третичных аминов). Такой отличный от классических анестетиков механизм действия бензокаина имеет важное значение, постольку поскольку значение рН воспаленной ткани из-за локального лактат-ацидоза снижено по сравнению со значением рН нормальной (здоровой) ткани. В таких условиях классические местные анестетики на основе вторичных или третичных аминов присутствуют в водной фазе при рН 7,4 и менее большей частью в ионизированном состоянии, вследствие чего проникающая способность таких анестетиков снижается, и в отличие от неионизируемого бензокаина они могут утратить свое анестезирующее действие. Поэтому фармацевтическая комбинация из по меньшей мере одного вырабатывающего слизь лекарственного растения (например, алтея аптечного и/или исландского мха), прежде всего его экстракта, и бензокаина является наиболее предпочтительной. Однако эффективным спектром действия обладает и комбинация из по меньшей мере одного вырабатывающего слизь лекарственного растения, прежде всего его экстракта, и других местных анестетиков.

Содержание местного анестетика в фармацевтической композиции может варьироваться в широких пределах. В общем случае оно составляет от 0,05 до 2 мас.%, прежде всего от 0,1 до 1 мас.%, предпочтительно от 0,2 до 0,6 мас.%, в пересчете на фармацевтическую композицию, соответственно комбинацию. Тем не менее в зависимости от назначения предлагаемой в изобретении фармацевтической композиции может оказаться предпочтительным или может потребоваться использовать местный(-ые) анестетик(-и) в количествах, отличающихся от указанных выше значений в ту или другую сторону.

Наряду с указанными выше действующими веществами и ингредиентами предлагаемая в изобретении фармацевтическая композиция может также содержать другие действующие вещества и/или ингредиенты, например технологические добавки, ароматизаторы, улучшающие вкус вещества, сладкие вещества и подслащивающие средства, подкислители, стабилизаторы и/или антисептики.

В общем случае предлагаемая в изобретении фармацевтическая композиция содержит действующие вещества и/или ингредиенты в заделанном в твердую матрицу, соответственно массу виде. Иными словами, действующие вещества и/или ингредиенты включены, соответственно внедрены в матрицу и благодаря этому эффективно защищены и гомогенно распределены.

Твердая дозированная лекарственная форма и внедрение, соответственно включение действующих веществ и/или ингредиентов в твердую матрицу, соответственно массу обеспечивают достижение целого ряда следующих преимуществ. Во-первых, подобный подход позволяет эффективнее дозировать действующие вещества и/или ингредиенты, т.е. обеспечивает более высокую точность их дозирования. Во-вторых, благодаря подобному подходу удается улучшить возможности применения, соответственно приема соответствующих препаратов, т.е. пациент может принимать их практически независимо от своего местонахождения (например, в поездке, вне помещения и т.д.), поскольку при этом не требуется приготавливать специальные лекарственные формы. Кроме того, решающее преимущество твердых дозированных лекарственных форм состоит в том, что включение в их состав действующих веществ позволяет в целом повысить стабильность последних при хранении. Помимо этого твердая дозированная лекарственная форма обеспечивает поступление действующего вещества в полость рта и глотки в течение определенного промежутка времени и тем самым обеспечивает эффективное лечение. В дополнение к этому твердая дозированная лекарственная форма прежде всего благодаря внедрению действующих веществ и/или ингредиентов в матрицу способствует улучшению их сочетаемости с другими действующими веществами и их равномерному, гомогенному распределению в матрице.

Для применения в качестве матрицы, соответственно массы, предназначенной для внедрения в нее действующих веществ и/или ингредиентов, пригодны прежде всего сахара любого типа и/или заменители сахара любого типа. В качестве примера пригодных для применения в предусмотренных изобретениях целях сахаров можно назвать сахарозу, глюкозу, прежде всего декстрозу, и фруктозу. Заменители сахара согласно изобретению выбирают прежде всего из группы так называемых сахарных спиртов. Предпочтительные согласно изобретению заменители сахара выбирают из группы, включающей маннит, ксилит, сорбит, изомальтит, мальтитовый сироп, лактит, лейкрозу, фруктоолигосахариды, глюканы и полиглюкозу, наиболее предпочтителен среди которых изомальтит.

Если сахара и сладкие вещества в совокупности называют подслащивающими средствами, то заменители сахара в отличие от сладких веществ с ярко выраженным, интенсивным вкусом используют с технологической точки зрения аналогично, например, сахарозе, т.е. они обладают "основой" и физиологической энергетической ценностью (являются так называемыми "питательными заменителями сахара"). Заменители сахара по степени своей сладости в широких пределах примерно соответствуют сахарозе. Преимущество заменителей сахара перед сахарозой в физиологическом отношении состоит в их не зависящем от инсулина метаболизме (что предпочтительно для больных диабетом) и отчасти пониженном кариесогенном действии. Для некоторых заменителей сахара (например, ксилита) известно наличие у них антикариесогенного действия.

Термин "сахарный спирт" используют в качестве собирательного обозначения полигидроксисоединений, которые образуются из моносахаридов в результате восстановления карбонильной группы и которые хотя и не являются сахарами, тем не менее обладают столь же сладким вкусом и поэтому могут при определенных условиях найти применение в качестве заменителей сахара. В зависимости от количества гидроксильных групп, содержащихся в молекуле этих в целом кристаллических, водорастворимых полиолов, различают так называемые тетриты, пентиты, гекситы и т.д. В качестве примера сахарных спиртов природного происхождения можно назвать глицерин, треит, эритрит, адонит (рибит), арабит (прежнее название ликсит) и ксилит, а также дульцит (галактит), маннит и сорбит (глюцит).

Более подробную информацию касательно понятий "сахар", "заменители сахара" и "сахарные спирты" можно найти, например, в Römpp Chemie-Lexikon, 10-е изд., т.6, изд-во Georg Thieme Verlag, Stuttgart/New York, 1999, с.5096-5100, ключевые слова "Zucker", "Zuckeralkohole" и "Zuckeraustauschstoffe".

Содержание матрицы, соответственно твердой массы, прежде всего сахаров и/или заменителей сахара, в предлагаемой в изобретении фармацевтической композиции может варьироваться в широких пределах. Количество матричной массы (т.е. сахаров и/или заменителей сахара) в общем случае составляет от 80 до 99,45 мас.%, прежде всего от 85 до 99 мас.%, предпочтительно от 90 до 99 мас.%, в пересчете на фармацевтическую композицию. Тем не менее в зависимости от назначения предлагаемой в изобретении фармацевтической композиции, соответственно в зависимости от конкретной ситуации при определенных условиях может оказаться предпочтительным или может потребоваться использовать матрицу, соответственно твердую массу в количествах, отличающихся от указанных выше значений в ту или другую сторону.

В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения предлагаемая в нем фармацевтическая композиция, соответственно твердая дозированная лекарственная форма представлена в виде таблетки для рассасывания, прежде всего в виде твердой карамели. Если предлагаемая в изобретении твердая дозированная лекарственная форма представлена в виде таблетки для рассасывания, то при ее приеме и рассасывании пациентом из нее в полость рта и глотки высвобождается терапевтически эффективное количество действующих веществ и/или ингредиентов. Наиболее хорошие терапевтические результаты были получены при лечении сопровождающихся болями воспалительных заболеваний полости рта и глотки таблетками для рассасывания, предпочтительно на основе твердой карамели, содержащими исландский мох (Lichen islandicus) и/или алтей аптечный (Althaea officinalis L.) либо их экстракты в сочетании с бензокаином.

В предпочтительном варианте предлагаемой в изобретении фармацевтической композиции, представленной в виде таблетки для рассасывания, прежде всего на основе твердой карамели, масса такой таблетки может варьироваться в широких пределах. В целом общая масса таблетки для рассасывания составляет от 1 до 5 г, предпочтительно от 2 до 3 г, особенно предпочтительно от 2,4 до 2,7 г, при содержании в каждой таблетке для рассасывания вырабатывающего(-их) слизь лекарственного(-ых) растения(-ий) (например, Lichen islandicus и/или Althaea officinalis L., соответственно их экстрактов) в количестве от 13 до 260 мг, прежде всего от 26 до 130 мг, в сочетании с местным анестетиком, предпочтительно бензокаином, в количестве от 1,3 до 52 мг, прежде всего от 2,6 до 26 мг, предпочтительно от 5,2 до 15 мг, внедренными в массу, соответственно матрицу (прежде всего сахар и/или заменитель сахара), количество которой составляет от 1,9 до 4,9 г, прежде всего от 2 до 2,6 г. Помимо этого предлагаемая в изобретении таблетка для рассасывания может, как указано выше, содержать другие действующие вещества и/или ингредиенты, например другие вырабатывающие слизь лекарственные растения и/или их экстракты, технологические добавки, ароматизаторы, улучшающие вкус вещества, сладкие вещества и подслащивающие средства, подкислители, стабилизаторы и/или антисептики. В этом отношении можно сослаться на описанные выше варианты осуществления изобретения.

Предлагаемую в изобретении фармацевтическую композицию изготавливают по известной технологии. Более подробная информация о технологии изготовления фармацевтической композиции приведена в рассмотренных ниже примерах осуществления изобретения. Один из возможных методов изготовления таблеток для рассасывания на основе твердой карамели состоит, например, в том, что сначала взвешиванием отмеривают необходимые порции действующих веществ и ингредиентов, необязательно после их предварительного измельчения, и затем их подмешивают к основному веществу на основе сахаров или их заменителей, например изомальтита, после чего основное вещество нагревают и формуют из него таблетки для рассасывания, которые в завершение охлаждают. Подобная технология изготовления таблеток для рассасывания как таковая хорошо известна специалистам в данной области и поэтому более подробно в настоящем описании не рассматривается.

Объектом настоящего изобретения является далее применение предлагаемой в нем, описанной выше фармацевтической композиции для местного лечения прежде всего сопровождающихся болями воспалительных заболеваний полости рта и глотки, соответственно для изготовления лекарственного средства, предназначенного для местного лечения прежде всего сопровождающихся болями воспалительных заболеваний полости рта и глотки.

Еще одним объектом настоящего изобретения является применение описанной выше комбинации из по меньшей мере одного вырабатывающего слизь лекарственного растения и/или его экстракта и по меньшей мере одного местного анестетика для местного лечения прежде всего сопровождающихся болями воспалительных заболеваний полости рта и глотки, соответственно для изготовления лекарственного средства, предназначенного для местного лечения прежде всего сопровождающихся болями воспалительных заболеваний полости рта и глотки.

В отношении остальных подробностей касательно предлагаемого в изобретении применения можно сослаться на приведенные выше пояснения, которые относятся к предлагаемой в изобретении фармацевтической композиции, соответственно комбинации и которые соответственно справедливы и в отношении ее предлагаемого в изобретении применения.

Другие варианты осуществления и модификации изобретения, а также его преимущества без дополнительных пояснений очевидны для специалистов в данной области из текста настоящего описания и допускают возможность их практической реализации без выхода за объем изобретения.

Ниже настоящее изобретение поясняется на примерах его осуществления, которые носят исключительно иллюстративный характер и не ограничивают его объем.

Примеры осуществления изобретения

1. Примеры на изготовление фармацевтических композиций

Изготовление предлагаемых в изобретении фармацевтических композиций в виде таблеток для рассасывания (на основе твердой карамели) на основе экстракта различных вырабатывающих слизь лекарственных растений (Lichen islandicus, Althaea officinalis L., а также Lichen islandicus + Althaea officinalis L.) в сочетании с бензокаином в варьируемых количествах

Изготавливают различные фармацевтические композиции в виде таблеток для рассасывания на основе твердой карамели. В качестве основы таблеток для рассасывания, соответственно твердокарамельной основы (матрицы) при изготовлении сахаросодержащих таблеток можно использовать фруктозный и/или глюкозный сироп, а при изготовлении не содержащих сахар таблеток - заменители сахара, прежде всего сахарные спирты, предпочтительно мальтит или изомальтит (Palatinit^®), при этом в обоих вариантах, т.е. и в состав сахаросодержащих таблеток, и в состав не содержащих сахар таблеток, можно при необходимости включать в варьируемых количествах сладкие вещества (например, ацесульфам, аспартам, цикламат, сахарин, тауматин или неогесперидин). В матрицу внедряют соответствующие действующие вещества и/или ингредиенты. Таблетки для рассасывания, соответственно твердую карамель изготавливают известным методом.

С этой целью в соответствии с рецептурой конкретной таблетки для рассасывания взвешиванием отмеряют необходимые порции исходного вещества и по отдельности подмешивают к основному веществу/твердо-карамельной основе (например, изомальтиту). Воду при этом можно не добавлять. Процесс смешения осуществляют на взвешивающем устройстве с соответствующими деблокированными калиброванными весами. Сырье нагревают, перерабатывают на производственной линии и дробят на небольшие порции. К этим порциям затем через отдельный дозатор добавляют исходные вещества, соответственно промежуточные продукты, прежде всего

- исландский мох (Lichen islandicus) и/или алтей аптечный (Althaea officinalis L.),

- бензокаин (местный анестетик),

- необязательно пряно-вкусовые ароматизаторы,

- необязательно масло мяты перечной и

- необязательно винную кислоту (в качестве стабилизатора/подкислителя).

После этого отдельные порции вновь смешивают между собой и перемешивают всю партию. Далее партию направляют на промежуточное хранение в соответствующий накопитель, откуда ее подают обратно в дозировочную машину или дозатор. На этой позиции изготавливают таблетки для рассасывания соответствующего размера, взвешивая их в ходе этого технологического процесса. Готовые таблетки сразу же направляют в машину для их упаковки в блистерную упаковку, где их упаковывают в открытый упаковочный материал. После этого в конце процесса упаковки в блистерную упаковку готовую продукцию укладывают на поддоны. Далее готовую продукцию направляют на карантин, контролируют ее качество на соответствие содержания в таблетках действующих веществ, соответственно ингредиентов и их массы заданным параметрам и после соответствующих проверок разрешают их реализацию через торговую сеть. Таким путем изготавливают, например, не содержащие сахар таблетки для рассасывания ("твердую карамель") с варьируемым содержанием в них местного анестетика (бензокаина) (от 0,2 до 0,6 мас.% в пересчете на массу таблетки для рассасывания) указанного в приведенных ниже таблицах состава (первая серия таблеток для рассасывания).

Таблица 1Исландский мох (Lichen islandicus) в сочетании с 0,2 мас.% бензокаина (таблетки для рассасывания без сахара)СырьеСодержание сухих компонентов в одной таблетке для рассасывания, мгРасход сухих компонентов в кг из расчета на 1000 кгPalatinit^® M (изомальтит)2503,000962,808Вода0,0000,000Lichen islandicus (экстракт, соотношение между лекарственным растением и экстрактом 7:1)50,00019,231Пряно-вкусовой ароматизатор26,00010,000Масло мяты перечной0,5000,192Бензокаин5,2002,000Винная кислота15,0005,769Всего:2600,0001000,000

Таблица 2Исландский мох (Lichen islandicus) в сочетании с 0,3 мас.% бензокаина (таблетки для рассасывания без сахара)СырьеСодержание сухих компонентов в одной таблетке для рассасывания, мгРасход сухих компонентов в кг из расчета на 1000 кгPalatinit^® M (изомальтит)2500,700961,808Вода0,0000,000Lichen islandicus (экстракт, соотношение между лекарственным растением и экстрактом 7:1)50,00019,231Пряно-вкусовой ароматизатор26,00010,000Масло мяты перечной0,5000,192Бензокаин7,8003,000Винная кислота15,0005,769Всего:2600,0001000,000

Таблица 3Исландский мох (Lichen islandicus) в сочетании с 0,4 мас.% бензокаина (таблетки для рассасывания без сахара)СырьеСодержание сухих компонентов в одной таблетке для рассасывания, мгРасход сухих компонентов в кг из расчета на 1000 кгPalatinit^® M (изомальтит)2498,100960,808Вода0,0000,000Lichen islandicus (экстракт, соотношение между лекарственным растением и экстрактом 7:1)50,00019,231Пряно-вкусовой ароматизатор26,00010,000Масло мяты перечной0,5000,192Бензокаин10,4004,000Винная кислота15,0005,769Всего:2600,0001000,000

Таблица 4Исландский мох (Lichen islandicus) в сочетании с 0,5 мас.% бензокаина (таблетки для рассасывания без сахара)СырьеСодержание сухих компонентов в одной таблетке для рассасывания, мгРасход сухих компонентов в кг из расчета на 1000 кгPalatinit^® M (изомальтит)2495,500959,808Вода0,0000,000Lichen islandicus (экстракт, соотношение между лекарственным растением и экстрактом 7:1)50,00019,231Пряно-вкусовой ароматизатор26,00010,000Масло мяты перечной0,5000,192Бензокаин13,0005,000Винная кислота15,0005,769Итого:2600,0001000,000

Таблица 5Исландский мох (Lichen islandicus) в сочетании с 0,6 мас.% бензокаина (таблетки для рассасывания без сахара)СырьеСодержание сухих компонентов в одной таблетке для рассасывания, мгРасход сухих компонентов в кг из расчета на 1000 кгPalatinit^® М(изомальтит)2492,900958,808Вода0,0000,000Lichen islandicus (экстракт, соотношение между лекарственным растением и экстрактом 7:1)50,00019,231Пряно-вкусовой ароматизатор26,00010,000Масло мяты перечной0,5000,192Бензокаин15,6006,000Винная кислота15,0005,769Итого:2600,0001000,000

Аналогично первой серии содержащих экстракт Lichen islandicus таблеток для рассасывания изготавливали вторую серию таблеток для рассасывания с экстрактом Althaea officinalis L. и третью серию таблеток для рассасывания, содержащих смесь экстрактов Lichen islandicus и Althaea officinalis L. (в соотношении 1:1), в каждом случае с варьируемым в интервале от 0,2 до 0,6 мас.% содержанием бензокаина.

2. Примеры применения

Двадцать пациентов с обусловленной простудными заболеваниями острой ангиной, сопровождающейся болями и затруднениями при глотании, без дополнительного системного лечения подвергали только местной терапии содержащими исландский мох (Lichen islandicus) таблетками для рассасывания первой серии. Десять пациентов принимали предлагаемую в изобретении твердую фармацевтическую композицию на основе твердой карамели с содержанием бензокаина 0,5 мас.%, изготовленную в соответствии с приведенным выше примером (указанного в таблице 4 состава), а остальные десять пациентов принимали имеющийся в продаже препарат (пастилки для рассасывания/жевательные пастилки с гуммиарабиком в качестве матрицы), содержащий только исландский мох в меньшей дозировке (80 мг водной вытяжки из исландского мха при соотношении между лекарственным растением и экстрактом 0,4-0,8:1 в одной пастилке) и не содержащий местного анестетика.

Оба препарата проявляли ингибирующее воспаление действие. Однако у пациентов, для лечения которых использовали предлагаемую в изобретении фармацевтическую композицию, благодаря наличию в ней местного анестетика сразу же после применения препарата (его рассасывания) наблюдалось значительное успокоение боли, тогда как у пациентов, которые принимали не соответствующий изобретению препарат, сначала сохранялись болезненные затруднения при глотании. У пациентов, для лечения которых использовали предлагаемую в изобретении композицию, благодаря более высокой дозировке исландского мха и более высокой эффективности лекарственной формы, соответственно галенова препарата (с изомальтитной матрицей) уже по истечении одного-двух дней наблюдалось значительное уменьшение воспаления, которое полностью проходило уже по истечении пяти-восьми дней, тогда как при применении не соответствующего изобретению препарата с меньшей дозировкой исландского мха и без местного анестетика процесс излечения длился гораздо дольше. При применении не соответствующей изобретению композиции первые признаки облегчения проявлялись лишь по истечении примерно трех-четырех дней, а остаточные симптомы исчезали лишь по истечении более чем десяти дней лечения.

Результаты описанного выше исследования свидетельствуют о том, что применение предлагаемой в изобретении фармацевтической композиции в виде двойной комбинации обеспечивает по сравнению с не соответствующей изобретению лекарственной формой гораздо более высокий терапевтический эффект, поскольку предлагаемая в изобретении фармацевтическая композиция позволяет, во-первых, более эффективно устранять болевую симптоматику, а во-вторых, быстрее достичь терапевтического эффекта благодаря более высокому содержанию в ней лекарственного растительного компонента при более высоком соотношении между лекарственным растением и экстрактом.

Сопоставимые результаты были получены и при применении таблеток для рассасывания второй и третьей серий.

При лечении болезненной острой ангины предлагаемая в изобретении фармацевтическая композиция обеспечивает исключительно эффективное устранение сопутствующих ангине симптомов, а именно одновременно болевой и воспалительной симптоматики. В этом заключается решающее преимущество предлагаемой в изобретении комбинации.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к фармацевтической композиции в виде твердой дозированной лекарственной формы для местного лечения воспалительных заболеваний полости рта и глотки. Фармацевтическая композиция в виде твердой дозированной лекарственной формы для местного лечения воспалительных заболеваний полости рта и глотки содержит по меньшей мере одно вырабатывающее слизь лекарственное растение в виде сухого экстракта и по меньшей мере один местный анестетик, взятые в определенном количестве. Вышеописанная дозированная композиция эффективна для местного лечения сопровождающихся болями воспалительных заболеваний полости рта и глотки. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 5 табл.

1. Фармацевтическая композиция в виде твердой дозированной лекарственной формы для местного лечения воспалительных заболеваний полости рта и глотки, содержащая комбинацию из

а) по меньшей мере одного вырабатывающего слизь лекарственного растения в виде сухого экстракта в количестве от 0,5 до 20 мас.% в пересчете на фармацевтическую композицию.

б) по меньшей мере одного местного анестетика в количестве от 0,05 до 2 мас.% в пересчете на фармацевтическую композицию.

исландский мох (Lichen islandicus),

алтей аптечный (Althaea officinalis Z.),

подорожник ланцетный (Plantago lanceolata L.),

просвирник (Malva sylvestris L. и M. neglecta WALLR.),

пажитник сенной (Trigonella foenum-graecum L.),

ятрышник-дремлик и

айва (Cydonia oblonga MILL.),

среди которых предпочтительны исландский мох (Lichen islandicus) и/или алтей аптечный (Althaea officinalis L.).