ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ АНЕМИИ ПРИ НЕВРОТИЧЕСКИХ ВОЗДЕЙСТВИЯХ Российский патент 2008 года по МПК A61K31/00 A61K31/48 A61K31/4985 A61K31/138 A61K45/00 A61P7/06 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармакологии, и касается способа профилактики и лечения анемии при невротических состояниях.

Для лечения анемии применяют официнальные препараты (препараты железа, витамин B₁₂, фолиевую кислоту) [1, 2]. Однако указанные лекарственные средства не эффективны при анемии, связанной с костномозговой недостаточностью, развивающейся при невротических состояниях, так как назначаются без выявления патогенетических особенностей анемии у конкретного больного. Поэтому группа препаратов, предлагаемая нами, не имеет адекватных аналогов.

Задачей, решаемой данным изобретением, является профилактика и лечение анемии при невротических воздействиях.

Поставленная задача достигается применением адреноблокаторов в качестве средств для профилактики и лечения анемии, вызванной невротическим воздействием.

Новым в предлагаемом изобретении является использование адреноблокаторов альфа-адреноблокатора (например, дигидроэрготамина) или бета-адреноблокатора (например, пропранолола) в качестве препаратов выбора для профилактики и лечения анемии при невротическом воздействии.

Известно, что показанием для использования альфа-адреноблокаторов являются гипертензивные состояния, обусловленные спазмом периферических артерий, нарушения внутриорганного кровообращения, атеросклероз сосудов головного мозга, феохромоцитома, дицефальные кризы симпатоадреналового типа, сердечная недостаточность [2]. Препараты этой группы обладают способностью экранировать постсинаптические альфа-адренорецепторы от контакта с медиатором (норадреналин). К типичным представителям препаратов этой группы относят неселективный альфа-адренолитик дигидроэрготамин.

Известно, что бета-адреноблокаторы применяются в кардиологической практике для лечения артериальной гипертензии, стенокардии, безболевой ишемии и инфаркта миокарда, при нарушениях сердечного ритма [2]. Бета-адреноблокаторы, взаимодействуя с бета-адренорецепторами, препятствуют действию на них норадреналина. Типичный представитель группы препаратов, неизбирательно влияющих на бета₁- и бета₂-адренорецепторы, пропранолол (анаприлин, обзидан, индерал).

Применение группы лекарственных препаратов - адреноблокаторов, по новому назначению стало возможным благодаря выявленному авторами новому свойству препятствовать развитию анемии при невротических воздействиях.

На сегодняшний день не вызывает сомнений, что развитию невроза сопутствуют разнообразные соматические нарушения, в основе которых лежит специфическая реорганизация нейрохимических свойств и пластическая перестройка катехоламинового метаболизма нейронов эмоциогенных зон мозга [3]. При этом система крови играет одну из ключевых ролей в поддержании гомеостаза и формировании адекватных компенсаторно-приспособительных реакций организма при действии различных по своей природе чрезвычайных факторов [4]. Получены данные, предполагающие участие вегетативной нервной системы в формировании и реализации адаптивных изменений в кроветворной ткани в ранний период развития реакции стресс [4]. Показано изменение кроветворения при невротических воздействиях, в частности на фоне нарушения структуры сна развивается продолжительная депрессия костномозгового гемопоэза [5]. С другой стороны, на фоне анемии со стороны ЦНС проявляются депрессия, снижение когнитивных функций, тревога, утомляемость [1], что может приводить к усугублению процесса, создавая замкнутый порочный круг.

Поэтому, учитывая противопоказания и побочные эффекты, возникающие при применении адреноблокаторов, можно предполагать, что альфа- либо бета-адреноблокаторы могут являться препаратами выбора для коррекции анемии центрального генеза в зависимости от сопутствующей патологии конкретного больного.

Отличительные признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и неочевидные для специалиста. Идентичной совокупности признаков не обнаружено в проанализированной патентной и научно-медицинской литературе.

Средства могут быть использованы для профилактики и лечения развития анемии при невротических воздействиях в эксперименте и клинике. Исходя из вышеизложенного заявляемое изобретение соответствует критериям патентоспособности изобретения «Новизна» и «Изобретательский уровень» и «Промышленная применимость».

Эксперименты проведены на мышах-самцах линии CBA/CaLac в количестве 350 штук массой 20-22 г. Животные первой категории, конвенциональные линейные мыши, получены из питомника отдела экспериментального биомедицинского моделирования ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН (сертификат имеется).

Моделью невротического состояния являлась депривация парадоксального сна [6].

Обработку результатов проводили методом вариационной статистики с использованием непараметрического U-критерия Уилкоксона-Манна-Уитни.

Пример.

Лабораторному животному (мыши) за 3-5 мин до невротического воздействия однократно подкожно вводили бета-адренолитик пропранолол ("Arzneimittelwerk", Германия) в дозе 5 мг/кг или альфа-адренолитик дигидроэрготамин ("Galena", Чехия) в дозе 3,9 мг/кг. В проведенных ранее экспериментах указанная доза была определена как максимально эффективная. Непосредственно перед использованием препарат растворяли в стерильном физиологическом растворе. Контрольным животным во всех сериях экспериментов в аналогичных условиях вводили эквивалентный объем физиологического раствора. В качестве фона использовали интактных животных.

На 1-7-е сут после невротического воздействия у животных определяли показатели периферической крови и костномозгового кроветворения стандартными гематологическими методами [7].

В ходе исследований было установлено, что депривация парадоксального сна приводит, с одной стороны, к активации костномозгового грануломоноцитопоэза (в основном за счет увеличения числа незрелых форм гранулоцитов) и развитию нейтрофильного лейкоцитоза в периферической крови. С другой - угнетению эритропоэза, о чем свидетельствует снижение содержания эритроидных элементов в костном мозге и периферической крови (табл.1, 4, 7).

Введение адреноблокаторов увеличивает содержание эритрокариоцитов в костном мозге животных при депривации парадоксального сна: дигидроэрготамин на 3-7-е сут, пропранолол на 1-7-е сут. Стимулирующий эффект препаратов отменяет депрессию эритропоэза (3-6-е сут) и приводит к развитию его выраженной гиперплазии. Активация эритроидного ростка кроветворения при введении альфа-адреноблокатора уступала таковой при использовании бета-адреноблокатора (табл.1, 2, 3).

Препараты способствуют увеличению содержания зрелых форм нейтрофильных гранулоцитов в костном мозге в сроки развития их дефицита в контрольной группе (1, 2, 6, 7-е сут) (табл.1, 2, 3). Причем дигидроэрготамин в большей степени в ранние сроки, пропранолол - в поздние. Одновременно с этим дигидроэрготамин на 1,2, 4-7-е сут исследования, а пропранолол - на 2, 4-7 сут нормализуют содержание моноцитов в костном мозге (табл.1, 2, 3).

Действие препаратов на динамику содержания ретикулоцитов в периферической крови возможно охарактеризовать как модулирующее. Так, на 1, 2-е сут исследования адреноблокаторы препятствуют развитию ретикулоцитоза, на 3-7-е сут ретикулоцитопении (табл.4). Подобная картина наблюдается при исследовании влияния препаратов на общее количество эритроцитов в крови: отмечается нормализация показателя (табл.5).

Таким образом, введение адреноблокаторов до моделирования депривации парадоксального сна приводит к отмене депрессии костномозгового эритропоэза и способствует нормализации содержания зрелых эритроидных элементов в периферической крови. Данное обстоятельство делает предложенные лекарственные средства препаратами выбора для коррекции анемии центрального генеза в зависимости от сопутствующей патологии конкретного больного.

Литература

1. Воробьев П.А. Анемический синдром в клинической практике. - М.: Ньюдиамед, 2001. - С.28-35.

2. Энциклопедия лекарств. - 12-й вып. / Гл. ред. Вышковской Г.Л. - М.: РЛС-2005. - С.311, 742-743.

3. Эмоциональный стресс: теоретические и клинические аспекты. / Под общ. ред. К.В.Судакова, В.И.Петрова. - Волгоград: Комитет по печати и информации, 1997. - 168 с.

4. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Хлусов И.А. Роль вегетативной нервной системы в регуляции гемопоэза. - Томск: Изд-во ТГУ, 1997. - 220 с.

5. Дыгай A.M., Суслов Н.И., Скурихин Е.Г., Чурин А.А. Реакции эритроидного ростка кроветворения при различных типах невротических воздействий // Бюл. эксперим. биол. и медицины. - 1997. - Т.123, №2. - С.158-161.

6. Скурихин Е.Г. Механизмы регуляции кроветворения при экспериментальных неврозах. - Дис.... докт. мед. наук. - 2004. - С.78.

7. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Шахов В.П. Методы культуры ткани в гематологии. - Томск, 1992. - С.208.

Таблица 1
Динамика показателей костномозгового кроветворения (×10⁶ клеток/бедро) мышей при депривации парадоксального сна Сроки исследования, суткиОбщее количество кариоцитовНезрелые нейтрофильные гранулоцитыЗрелые нейтрофильные гранулоцитыЭозинофильные гранулоцитыМоноцитыЛимфоцитыЭритроидные клеткиИнтактный контроль14,81±0,800,39±0,055,95±0,090,35±0,020,014±0,0017,32±0,140,78±0,0217,06±0,540,44±0,032,78±0,110,29±0,010,035±0,0032,78±0,050,74±0,04 Р<0,01 Р<0,01 Р<0,05Р<0,001 212,54±1,380,52±0,014,91±0,760,40±0,040,072±0,0065,93±0,110,71±0,07  Р<0,05  Р<0,01Р<0,05 313,67±0,870,53±0,025,92±0,110,38±0,030,018±0,0026,41±0,730,37±0,04  Р<0,05    Р<0,05415,67±0,810,89±0,047,58±0,070,06±0,010,062±0,0056,62±0,810,45±0,01  Р<0,001Р<0,05Р<0,01Р<0,01 Р<0,05519,68±0,650,69±0,039,11±0,080,14±0,040,106±0,0309,19±0,140,44±0,03 Р<0,05Р<0,01Р<0,01Р<0,05Р<0,01Р<0,05Р<0,0569,90±0,460,31±0,024,04±0,120,23±0,080,041±0,0044,85±0,320,42±0,02 Р<0,01 Р<0,05 Р<0,01Р<0,05Р<0,05711,08±0,300,24±0,014,75±0,850,26±0,090,031±0,0025,16±0,150,64±0,05 Р<0,05Р<0,05  Р<0,05Р<0,05 Примечание. Р<0,05, Р<0,01 - отмечена достоверность различия показателя от его значения у контрольных животных

Таблица 2
Влияние дигидроэрготамина на динамику показателей костномозгового кроветворения (×10⁶ клеток/бедро) у мышей при депривации парадоксального сна Сроки исследования, суткиОбщее количество кариоцитовНезрелые нейтрофильные гранулоцитыЗрелые нейтрофильные гранулоцитыЭозинофильные гранулоцитыМоноцитыЛимфоцитыЭритроидные клетки Интактный контроль14,81±0,800,39±0,055,95±0,090,35±0,020,014±0,0017,32±0,140,78±0,02 17,21±0,630,15±0,014,36±0,290,07±0,010,019±0,0061,80±0,160,82±0,02  Р<0,01Р<0,01Р<0,05Р<0,05 Р<0,01 А  Р<0,01Р<0,05Р<0,05Р<0,05Р<0,05 Б210,54±1,070,26±0,037,57±0,360,18±0,030,013±0,0052,48±0,230,65±0,09  Р<0,05Р<0,05Р<0,05Р<0,05 Р<0,01 А  Р<0,01Р<0,05Р<0,05Р<0,05Р<0,05 Б39,62±0,830,22±0,015,12±0,510,21±0,050,013±0,0042,89±0,311,18±0,35  Р<0,01Р<0,05   Р<0,01Р<0,05А Р<0,01Р<0,01 Р<0,05 Р<0,01Р<0,01Б410,21±0,690,16±0,036,21±0,140,11±0,050,018±0,0022,04±0,361,67±0,35  Р<0,05Р<0,05 Р<0,05 Р<0,01Р<0,01А Р<0,01Р<0,001  Р<0,05Р<0,01Р<0,001Б58,90±0,610,19±0,025,47±0,350,14±0,050,014±0,0052,10±0,490,99±0,05  Р<0,01Р<0,05 Р<0,05 Р<0,01 А Р<0,001Р<0,001Р<0,05 Р<0,01Р<0,001Р<0,01Б610,53±0,950,16±0,014,43±0,150,61±0,070,014±0,0043,27±0,142,06±0,47  Р<0,05Р<0,05Р<0,05Р<0,05 Р<0,01Р<0,001А  Р<0,01 Р<0,01Р<0,05Р<0,05Р<0,001Б712,99±1,090,21±0,017,56±0,310,49±0,050,012±0,0062,86±0,161,86±0,14   Р<0,05Р<0,05  Р<0,001Р<0,001А   Р<0,05Р<0,05Р<0,05Р<0,01Р<0,001БПримечание. Р<0,05, Р<0,01, Р<0,001 - отмечена достоверность различия показателя от его значения: А - у контрольных животных, Б - у животных в той же модели без препарата (табл.1)

Таблица 3
Влияние пропранолола на динамику показателей костномозгового кроветворения (×10⁶ клеток/бедро) мышей при депривации парадоксального сна Сроки исследования, суткиОбщее количество кариоцитовНезрелые нейтрофильные гранулоцитыЗрелые нейтрофильные гранулоцитыЭозинофильные гранулоцитыМоноцитыЛимфоцитыЭритроидные клетки Интактный контроль14,81±0,800,39±0,055,95±0,090,35±0,020,014±0,0017,32±0,140,78±0,02 110,01±0,480,13±0,054,82±0,310,16±0,020,033±0,0023,23±0,351,63±0,21  Р<0,05Р<0,05Р<0,05Р<0,01Р<0,05Р<0,01Р<0,01А Р<0,05Р<0,01Р<0,01Р<0,05  Р<0,01Б27,77±0,250,14±0,023,40±0,310,23±0,040,020±0,0052,34±0,191,64±0,23  Р<0,01Р<0,05Р<0,05  Р<0,001Р<0,01А Р<0,01Р<0,01 Р<0,05Р<0,05Р<0,01Р<0,01Б39,92±0,740,15±0,045,41±0,270,29±0,060,017±0,0042,52±0,201,53±0,11  Р<0,01Р<0,05   Р<0,001Р<0,01А Р<0,01Р<0,01 Р<0,05 Р<0,01Р<0,001Б411,71±0,890,15±0,016,41±0,160,12±0,030,010±0,0053,36±0,221,18±0,57   Р<0,01 Р<0,05 Р<0,01Р<0,05А Р<0,05Р<0,001  Р<0,01Р<0,05Р<0,001Б514,64±0,470,22±0,027,86±0,550,22±0,050,006±0,0014,07±0,172,26±0,71   Р<0,05Р<0,05Р<0,05Р<0,01Р<0,05Р<0,001А Р<0,05Р<0,01  Р<0,001Р<0,01Р<0,001Б611,70±0,220,17±0,035,91±0,150,22±0,040,004±0,0014,37±0,191,03±0,29   Р<0,05 Р<0,05Р<0,01Р<0,05Р<0,05А  Р<0,05Р<0,05 Р<0,001 Р<0,001Б712,20±0,430,19±0,046,84±0,710,35±0,060,012±0,0074,61±0,462,06±0,53   Р<0,05   Р<0,05Р<0,001А   Р<0,05 Р<0,05 Р<0,001БПримечание. Р<0,05, Р<0,01, Р<0,001 - отмечена достоверность различия показателя от его значения: А - у контрольных животных, Б - у животных в той же модели без препарата (табл.1)

Таблица 4
Влияние дигидроэрготамина, пропранолола на общее количество ретикулоцитов (‰) в периферической крови мышей при депривации парадоксального сна Сроки исследования, суткиФизиологический растворДигидроэрготаминПропранолол Интактный контроль52,1±2,952,1±2,952,1±2,9192,2±5,936,1±2,228,9±1,3  Р<0,05Р<0,05Р<0,05А  Р<0,01Р<0,01Б2112,7±7,252,6±3,159,9±3,2  Р<0,001  А  Р<0,05Р<0,05Б332,2±2,155,6±3,152,9±2,7  Р<0,05  А  Р<0,01Р<0,05Б429,9±1,998,2±6,345,9±2,1  Р<0,05Р<0,05 А  Р<0,001Р<0,05Б527,6±1,849,1±4,454,4±3,7  Р<0,05  А  P<0,01Р<0,01Б623,8±1,540,6±2,147,4±2,7  Р<0,05  А  Р<0,01Р<0,01Б736,8±2,456,1±3,550,9±3,6  Р<0,05  А  Р<0,01Р<0,05БПримечание. Р<0,05, Р<0,01, Р<0,001 - отмечена достоверность различия показателя от его значения А - у контрольных животных, Б - у животных в той же модели без препарата

Таблица 5
Влияние дигидроэрготамина, пропранолола на общее количество эритроцитов (×10¹² клеток/мл) в периферической крови мышей при депривации парадоксального сна Сроки исследования, суткиФизиологический растворДигидроэрготаминПропранолол Интактный контроль1125±281125±281125±281675±91188±291557±22  Р<0,01 Р<0,05А  Р<0,01Р<0,01Б21001±311288±251289±17  Р<0,05  А    Б31119±341099±151412±17    Р<0,05А   Р<0,05Б4883±201154±251165±19  Р<0,05  А  Р<0,05Р<0,05Б51032±821232±171464±18    Р<0,05А   Р<0,05Б61077±221265±181093±19     А    Б71196±241287±161165±25     А    БПримечание. Р<0,05, Р<0,01 - отмечена достоверность различия показателя от его значения А - у контрольных животных, Б - у животных в той же модели без препарата

Предложено средство для профилактики и лечения анемии, развивающейся при невротических состояниях. Таковым предложено применение адреноблокаторов. Показано, что введение адреноблокаторов дигидроэрготамина или пропранолола на модели депривации парадоксального сна приводит к отмене депрессии костномозгового эритропоэза и способствует нормализации содержания эритроидных элементов в крови. 5 табл.

Применение адреноблокаторов в качестве средств для профилактики и лечения анемии, вызванной невротическим воздействием.