Показать метаданные Скрыть метаданные

(19)

(11)

2 331 645

(13)

(51)

МПК

C07D493/04(2006-01-01)

A61K31/351(2006-01-01)

A61P19/10(2006-01-01)

(21) (22)

Заявка

2005116845/04, 2003-11-21

(24)

Дата начала отсчета патента

2003-11-21

(22)

дата подачи заявки

2003-11-21

(45)

опубликовано

2008-08-20

(72)

авторы

Каноджиа Рамеш М.Джейн Нарешкумар Ф.Нг РеймондСуи ЗихуаСюй Цзяи

(73)

патентообладатели

Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк.

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

US 6004971 А, 21.12.1999RU 99115475 A, 20.05.2001RU 21299556 C1, 27.04.1999.

НОВЫЕ, СОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОАТОМ ТЕТРАЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ СЕЛЕКТИВНЫХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ ЭСТРОГЕНА Российский патент 2008 года по МПК C07D493/04 A61K31/351 A61P19/10

Описание патента на изобретение RU2331645C2

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым, содержащим гетероатом тетрациклическим соединениям, содержащим их фармацевтическим композициям, их использованию при лечении нарушений, опосредованных одним или несколькими рецепторами эстрогена, и способам их получения. Соединения изобретения, таким образом, являются применимыми для лечения и/или профилактики нарушений, ассоциированных с истощением эстрогена (включающих, но не ограничивающихся перечисленным, приступообразное ощущение жара, вагинальную сухость, остеопению, остеопороз, гиперлипидемию, потерю познавательной функции, дегенеративные заболевания головного мозга, сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания); для лечения гормон-чувствительных раковых заболеваний и гиперплазии (в тканях, включающих молочную железу, эндометрий и шейку матки у женщин и простату у мужчин); для лечения и профилактики эндометриоза, фиброза матки и остеоартрита и в качестве контрацептивных агентов, применяемых либо отдельно, либо в комбинации с прогестогеном или антагонистом прогестогена.

Уровень техники изобретения

Эстрогены являются группой женских гормонов, существенных для репродуктивного процесса и для развития матки, молочных желез и других физических изменений, связанных с половым созреванием. Эстрогены обладают влиянием на различные ткани во всем теле женщин, не только тканей, принимающих участие в репродуктивном процессе, таких как ткани матки, молочных желез и внешних гениталий, но также тканей центральной нервной системы, костей, печени, кожи и в мочевыводящем тракте. Яичники вырабатывают большинство эстрогенов в теле женщины.

Менопаузу определяют как постоянное прекращение менструаций вследствие потери овариальной фолликулярной функции и почти полного окончания продуцирования эстрогена. Такое изменение в середине жизни как менопауза характеризуется снижением эстрогена, которое вызывает как кратковременные, так и длительные симптомы в вазомоторной, мочеполовой, сердечно-сосудистой, скелетной и центральной нервной системах, такие как приступообразное ощущение жара, мочеполовая атрофия, повышенный риск сердечно-сосудистого заболевания, остеопороза, познавательной и психологической недостаточности, включая повышенный риск нарушений познавательной способности и болезни Альцгеймера (AD).

Семьдесят пять процентов всех женщин испытывают некоторое появление вазомоторных симптомов, связанных с началом менопаузы, такие как потоотделение и приступообразное ощущение жара. Эти жалобы могут начаться за несколько лет до менопаузы и у некоторых женщин могут продолжаться в течение более чем 10 лет относительно постоянно либо в виде мгновенных приступов без определимой вызывающей их причины.

Мочеполовые симптомы, связанные с началом менопаузы, относящиеся к влагалищу, включают в себя сухость, жжение, зуд, боль во время полового акта, поверхностное кровотечение и выделения вместе с атрофией и стенозом. Симптомы, относящиеся к мочевыводящему тракту, включают в себя чувство жжения во время мочеиспускания, частую потребность в мочеиспускании, периодически повторяющиеся инфекционные заболевания мочевыводящего тракта и недержание мочи. Указывается, что эти симптомы имеют место у до 50% всех женщин около времени менопаузы и более часто через несколько лет после менопаузы. Если такие симптомы не лечат, то указанные проблемы могут стать постоянными.

Сердечный приступ и приступ стенокардии являются основными причинами заболеваемости и смертности среди женщин старшего возраста. Женская заболеваемость из-за этих заболеваний быстро возрастает после менопаузы. Женщины, которые претерпевают преждевременную менопаузу, имеют больший коронарный риск, чем менструирующие женщины сходного возраста. Присутствие эстрогена сыворотки оказывает положительное действие на липиды сыворотки. Данный гормон стимулирует расширение кровеносных сосудов и усиливают образование новых кровеносных сосудов. Таким образом, снижение уровней эстрогена в сыворотке у послеменопаузных женщин приводит к отрицательному сердечно-сосудистому действию. Кроме того, теоретически считается, что разница в способности крови коагулировать может объяснить наблюдаемую разницу в распространенности заболеваний сердца до и после менопаузы.

Скелет находится в непрерывном процессе дегенерации и регенерации костей при тщательно регулируемом взаимодействии среди клеток костей. На эти клетки непосредственно влияет эстроген. Дефицит эстрогена приводит к потере структуры костей и снижает прочность костей. Быстрая потеря костной массы в течение года сразу после менопаузы приводит к послеменопаузному остеопорозу и повышенному риску перелома.

Дефицит эстрогена является также одной из причин дегенеративных изменений в центральной нервной системе и может привести к болезни Альцгеймера (AD) и снижению познавательной способности. Недавние свидетельства позволяют предположить связь между эстрогеном, менопаузой и познавательной способностью. Более конкретно, указывалось, что эстрогенная заместительная терапия и использование эстрогена женщинами может предотвратить развитие AD и улучшить познавательную функцию.

Гормональную заместительную терапию (HRT) - более определенно, эстрогенную заместительную терапию (ERT) - обычно назначают при медицинских проблемах, связанных с менопузой, а также для противодействия развитию остеопороза и основных сердечно-сосудистых осложнений (таких как коронарное артериальное заболевание) как профилактически, так и терапевтически. Как таковая, HRT считается лекарственной терапией для увеличения средней продолжительности жизни послеменапаузных женщин и обеспечения лучшего качества жизни.

ERT эффективно ослабляет климактерические симптомы и мочеполовые симптомы и обнаруживает некоторые преимущества при профилактике и лечении заболеваний сердца у послеменопаузных женщин. Клинические сообщения показали, что ERT снижала частоту сердечных приступов и степень смертности в популяциях, которые получали ERT, по сравнению с аналогичными популяциями, не получавшими ERT. ERT, проводимая вскоре после менопаузы, может также помочь сохранять костную массу в течение нескольких лет. Контролируемые исследования показали, что лечение ERT оказывает положительное действие даже на более старых женщин, вплоть до возраста 75 лет.

Однако имеются многочисленные нежелательные эффекты, связанные с ERT, которые уменьшают переносимость такой терапии пациентом. Венозная тромбоэмболия, заболевание желчного пузыря, возобновление менструаций, мастодиния и возможный повышенный риск развития рака матки и/или молочной железы являются рисками, связанными с ERT. До 30% женщин, которым прописывают ERT, не выполняют предписание, и степень прекращения ERT находится между 38% и 70%, причем забота о безопасности и отрицательные действия (вздутие живота и кровотечение через разрыв) являются наиболее важными причинами для прекращения ERT.

В качестве альтернативы для ERT был задуман и разработан новый класс фармакологических агентов, известных как селективные модуляторы рецепторов эстрогена или SERMs. Ралоксифен, нестероидный бензотиофеновый SERM, продается в США и Европе для профилактики и лечения остеопороза под товарным знаком эвиста®. Обнаружено, что ралоксифен уменьшает остеопороз и предотвращает перелом без неблагоприятной стимуляции эндометриальной ткани и ткани молочной железы, хотя ралоксифен до некоторой степени является менее эффективным, чем ERT, для защиты от остеопороза. Ралоксифен является уникальным и значительно отличается от ERT в том, что он не стимулирует эндометрий и обладает способностью профилактики рака молочной железы. Ралоксифен демонстрировал также полезные действия агониста эстрогена на факторы сердечно-сосудистого риска, более специфически посредством быстрого и непрерывного снижения уровней общего холестерина и холестерина липопротеина низкой плотности у пациентов, подвергаемых лечению ралоксифеном. Кроме того, обнаружено, что ралоксифен снижает концентрацию в плазме гомоцистеина, независимого фактора риска атеросклероза и тромбоэмболического заболевания.

Однако указывалось, что ралоксифен обостряет симптомы, связанные с менопаузой, такие как приступообразное ощущение жара и вагинальная сухость, и не улучшает познавательную функцию у пожилых пациентов. Пациенты, получающие ралоксифен, имели более высокие частоты приступообразных ощущений жара по сравнению с потребителями либо плацебо, либо ERT, и большие судороги ног, чем потребители плацебо, хотя женщины, которые получали ERT, имели больше случаев вагинального кровотечения и дискомфорта в груди, чем потребители ралоксифена или плацебо.

Показано, что до сих пор ни ралоксифен, ни любое из других в настоящее время доступных соединений SERM не способно обеспечить все преимущества в настоящее время доступных ERT, такие как подавление послеменопаузного синдрома и профилактика AD, без отрицательных побочных действий, таких как повышение риска эндометриального рака и рака молочной железы и кровотечения. Таким образом, существует необходимость в соединениях, которые являются селективными модуляторами рецепторов эстрогена и которые обеспечивают все преимущества ERT, в то время как предназначаются также для лечения вазомоторных, мочеполовых и познавательных нарушений или состояний, связанных с повышением системного уровня эстрогена, ассоциированного с менопаузой.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)

в которой

представляет собой одинарную или двойную связь,

Х выбран из группы, состоящей из О и S, и Y выбран из группы, состоящей из CR^AR^B, CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2 (предпочтительно CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2 выбран из -CR^AR^B(СН₂)_1-2, -СН₂CR^AR^BСН₂-, -CR^AR^B-СН(ОН)-CR^AR^B- или -CR^AR^B-СН₂-CR^AR^B-), CR^AR^BС(О), CR^AR^BС(О)CR^AR^B (предпочтительно СН₂С(О)СН₂) и С(О); в альтернативном случае Y выбран из группы, состоящей из О и S, и Х выбран из группы, состоящей из CR^AR^B и С(О);

при условии, что, когда Х представляет собой S, тогда Y выбран из группы, состоящей из CR^AR^B, CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2 и СН₂С(О)СН₂; при условии далее, что, когда Y представляет собой S, тогда Х выбран из группы, состоящей из CR^AR^B;

где каждый из R^А и R^B независимо выбран из водорода, гидрокси, алкила или алкокси, при условии, что каждый из R^А и R^B не является гидрокси;

Z выбран из группы, состоящей из О и S;

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, -С(О)-арила, аралкила, гетероарила и гетероарилалкила; где алкильная, циклоалкильная, арильная, аралкильная, гетероарильная или гетероарилалкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, алкила, алкокси, -SH, -S(алкила), SO₂, NO₂, CN, CO₂H, R^c, -OR^c, -C(O)-OR^c, -C(O)O-(алкил)-NR^DR^E, -C(O)-NR^D-(алкил)-NR^DR^E, -C(O)-(гетероциклоалкил)-NR^DR^E, -C(O)-(гетероциклоалкил)-R^F, -SO₂-NR^DR^E, -NR^DR^E, -NR^D-SO₂-R^F, -(алкил)_0-4-С(O)NR^DR^E, -(алкил)_0-4-NR^D-C(O)-R^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(O)-OR^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(O)-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-C(O)-(алкил)_0-4-C(O)-OR^F, -O-(алкил)-О-Si(алкил)₃, -O-(алкил)-OR^D или -O-(алкил)-формила;

где R^C выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила и гетероциклоалкилалкила, где циклоалкильная, циклоалкилалкильная, арильная, аралкильная, гетероарильная, гетероарилалкильная, гетероциклоалкильная или гетероциклоалкилалкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, алкила, алкокси, -SH, -S(алкила), SO₂, NO₂, CN, CO₂H, R^C, -SO₂-NR^DR^E, -NR^DR^E, -NR^D-SO₂-R^F, -(алкил)_0-4-С(O)NR^DR^E, -(алкил)_0-4-NR^D-C(O)-R^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(O)-OR^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(O)-NR^DR^E или -(алкил)_0-4-C(O)-(алкил)_0-4-C(O)-OR^F;

где Q выбран из группы, состоящей из О, S, NH, N(алкил) и -СН=СН-;

где каждый из R^D и R^E независимо выбран из группы, состоящей из водорода или алкила; в альтернативном случае R^D и R^E взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием 3-10-членного, предпочтительно 4-8-членного, кольца, выбранного из группы, состоящей из гетероарила или гетероциклоалкила, где гетероарильная или гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, оксо, алкила, алкокси, карбокси, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро или циано;

где R^F выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила и гетероциклоалкилалкила, где циклоалкильная, арильная, гетероарильная, гетероарилалкильная, гетероциклоалкильная или гетероциклоалкилалкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, алкила, алкокси, карбокси, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро- или циано;

R² выбран из группы, состоящей из гидрокси, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, -С(О)-арила, аралкила, гетероарила и гетероарилалкила; где алкильная, циклоалкильная, арильная, аралкильная, гетероарильная или гетероарилалкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, алкила, алкокси, -SH, -S(алкила), SO₂, NO₂, CN, CO₂H, R^c, -OR^c, -C(O)-OR^c, -C(O)O-(алкил)-NR^DR^E, -C(O)-NR^D-(алкил)-NR^DR^E, -C(O)-(гетероциклоалкил)-NR^DR^E, -C(O)-(гетероциклоалкил)-R^F, -SO₂-NR^DR^E, -NR^DR^E, -NR^D-SO₂-R^F, -(алкил)_0-4-С(O)NR^DR^E, -(алкил)_0-4-NR^D-C(O)-R^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(O)-OR^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(O)-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-C(O)-(алкил)_0-4-C(O)-OR^F, -O-(алкил)-OSi(алкил)₃, -O-(алкил)-OR^D или -O-(алкил)-формила;

в альтернативном случае R¹ и R² взяты вместе с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием С(О);

при условии, что, когда R¹ и R² взяты вместе с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием С(О) и Х выбран из группы, состоящей из О и S, тогда Y выбран из группы, состоящей из CR^AR^B, CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2, CR^AR^BC(O) и СН₂С(О)СН₂;

при дополнительном условии, что, когда R¹ и R² взяты вместе с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием С(О) и Y выбран из группы, состоящей из О и S, тогда Х выбран из группы, состоящей из CR^AR^B;

n равно целому числу, выбранному из 0-4;

каждый R³ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси, R^c, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро, циано, -С(О)R^G, -С(О)OR^G, -OC(О)R^G, -OC(О)OR^G, -OC(О)N(R^G)₂, -N(R^G)С(О)R^G, -OSi(R^G)₃, -OR^G, -SO₂N(R^G)₂, -О-(алкил)_1-4-С(О)R^G и

-О-(алкил)_1-4-С(О)OR^G;

где каждый R^G независимо выбран из водорода, алкила, арила, аралкила и 1,7,7-триметил-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-3-она, где алкильная, арильная или аралкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкила, галогенированного алкила, алкокси, галогена, гидрокси, нитро, циано, -ОС(О)-алкила или -С(О)О-алкила;

в альтернативном случае две группы R^G взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием гетероциклоалкильной группы, где гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, алкила, алкокси, карбокси, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро или циано;

m равно целому числу, выбранному из 0-4;

каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси, R^c, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро, циано, -С(О)R^G, -С(О)OR^G, -OC(О)R^G, -OC(О)OR^G, -OC(О)N(R^G)₂, -N(R^G)С(О)R^G, -OSi(R^G)₃, -OR^G, -SO₂N(алкил)₂, -О-(алкил)_1-4-С(О)R^G и -О-(алкил)_1-4-С(О)OR^G;

при условии, что, когда представляет собой двойную связь, Х представляет собой СН₂, Y представляет собой О, Z представляет собой О и R¹ и R² взяты вместе с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием С(О), тогда, по меньшей мере, один из n и m равен целому числу, выбранному из 1-4; предпочтительно n равно целому числу из 1-4 и m равно целому числу из 1-4;

при дополнительном условии, что когда представляет собой одинарную связь, Х представляет собой О, Y представляет собой СН(алкил), Z представляет собой О, R¹ представляет собой водород и R² представляет собой алкил, тогда, по меньшей мере, один из n и m равен целому числу, выбранному из 1-4; предпочтительно n равно целому числу из 1-4 и m равно целому числу из 1-4;

при дополнительном условии, что когда представляет собой одинарную связь, Х представляет собой О, Y представляет собой СН(алкил), Z представляет собой О, R¹ представляет собой водород, R² представляет собой алкил, n равно 1 и m равно 1, тогда R³ и R⁴ являются другими, чем метокси или этокси, предпочтительно R³ и R⁴ являются другими, чем алкокси;

при дополнительном условии, что, когда представляет собой двойную связь, Х представляет собой О, Y представляет собой СН₂, Z представляет собой О, R¹ и R² взяты вместе с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием С(О), n равно 0 и m равно 2, тогда каждый R⁴ не является гидрокси или алкокси;

или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение далее относится к соединению формулы (D)

в которой

представляет собой одинарную или двойную связь,

А выбран из группы, состоящей из О и S;

D выбран из группы, состоящей из водорода, метила, ацетила, бензила, бензоила, SEM, MOM, BOM, TBS, пивалоила и -С(О)R, где R выбран из алкила, арила и замещенного арила; где заместителями на арильной группе являются один или несколько заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, алкила, алкокси, амино, алкиламино, ди(алкил)амино, нитро или циано;

каждый из R¹⁰ и R¹¹ независимо выбран из водорода, галогена, гидрокси, алкила, гидроксизамещенного алкила, алкокси, -СН(ОН)-арила, -СНО, -С(О)-алкила, -С(О)-арила, -С(О)О-алкила, -С(О)О-арила, SEM, MOM, BOM, -СН₂СН₂ОСН₃, -СН₂СН₂-О-бензила и пивалоила, где алкильная группа, независимо от того, взята ли она отдельно или в виде части большей группы-заместителя, является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена или фенила, где арильная группа, независимо от того, взята ли она отдельно или в виде части большей группы-заместителя, является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, алкокси или алкоксикарбонила;

при условии, что R¹⁰ и R¹¹ не являются, каждый, водородом или, каждый, гидрокси;

Z выбран из группы, состоящей из О и S;

n равно целому числу, выбранному из 0-4;

каждый R¹² независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси, алкила, алкокси, триалкилсилила, ацилокси, бензоилокси, арилокси, аралкилокси, SEMокси, МОМокси и пивалоилокси;

m равно целому числу, выбранному из 0-4;

каждый R¹³ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси, алкила, алкокси, триалкилсилила, ацилокси, бензоилокси, арилокси, аралкилокси, SEMокси, МОМокси и пивалоилокси;

или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение далее относится к соединению формулы (D1)

в которой

представляет собой одинарную или двойную связь,

Х выбран из группы, состоящей из О и S, и Y выбран из группы, состоящей из CR^AR^B, CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2 (предпочтительно CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2 выбран из -CR^AR^B(СН₂)_1-2, -СН₂CR^AR^BСН₂-, -CR^AR^B-СН(ОН)-CR^AR^B- или -CR^AR^B-СН₂-CR^AR^B-), CR^AR^BС(О), CR^AR^BС(О)CR^AR^B (предпочтительно, СН₂С(О)СН₂) и С(О)); в альтернативном случае Y выбран из группы, состоящей из О и S, и Х выбран из группы, состоящей из CR^AR^B и С(О);

Т выбран из группы, состоящей из -(арил)-О-(алкил)-NR^DR^E и -(арил)-О-(алкил)-ОН;

n равно целому числу, выбранному из 0-4;

каждый R³ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси, R^C, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро, циано, -С(О)R^G, -С(О)OR^G, -OC(О)R^G, -OC(О)OR^G, -OC(О)N(R^G)₂, -N(R^G)С(О)R^G, -OSi(R^G)₃, -OR^G, -SO₂N(R^G)₂, -О-(алкил)_1-4-С(О)R^G и

-О-(алкил)_1-4-С(О)OR^G;

где Q выбран из группы, состоящей из О, S, NH, N(алкил) и -СН=СН-;

m равно целому числу, выбранному из 0-4;

или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение далее относится к способу получения соединения формулы (DX)

в которой

представляет собой одинарную или двойную связь,

Х выбран из группы, состоящей из О и S;

p равно целому числу из 0-2;

R^A и R^B, каждый независимо, выбран из водорода, гидрокси, алкила или алкокси; при условии, что каждый из R^A и R^B не является гидрокси;

Z выбран из группы, состоящей из О и S;

n равно целому числу из 0-4;

m равно целому числу из 0-4;

или его фармацевтически приемлемой соли,

содержащему

взаимодействие подходящим образом замещенного соединения формулы (VIII), известного соединения или соединения, полученного известными способами, у которого Pg¹⁰ представляет собой защитную группу, с органическим основанием, выбранным из группы, состоящей из NaHMDS, LiHMDS, KHMDS, LDA и ди(низший алкил)аминолития, с получением соответствующего соединения формулы (С), где V представляет собой катион соответствующего основания;

взаимодействие соединения формулы (С) с подходящим образом замещенным соединением формулы (CI), в которой Е представляет собой электрофильную и L представляет собой уходящую группу, с получением соответствующего соединения формулы (CII);

снятие защиты у соединения формулы (CII) с получением соответствующего соединения формулы (CIII);

циклизацию соединения формулы (CIII) с получением содержащего соединения формулы (DX).

Настоящее изобретение далее относится к способу получения соединения формулы (DXI)

в которой

представляет собой одинарную или двойную связь,

Х выбран из группы, состоящей из О и S;

U выбран из группы, состоящей из водорода и алкила;

R^A и R^B, каждый независимо, выбраны из водорода, гидрокси, алкила или алкокси; при условии, что каждый из R^A и R^B не является гидрокси;

Z выбран из группы, состоящей из О и S;

n равно целому числу из 0-4;

m равно целому числу из 0-4;

или его фармацевтически приемлемой соли,

содержащему

взаимодействие подходящим образом замещенного соединения формулы (VIII), известного соединения или соединения, полученного известными способами, где Pg¹⁰ представляет собой защитную группу, с органическим основанием, выбранным из группы, состоящей из NaHMDS, LiHMDS, KHMDS, LDA и ди(низший алкил)аминолития, с получением соответствующего соединения формулы (С), где V представляет собой катион соответствующего основания;

взаимодействие соединения формулы (С) с подходящим образом замещенным альдегидом, соединением формулы (CIV), с получением соответствующего соединения формулы (CV);

удаление защиты у соединения формулы (CV) с получением соответствующего соединения формулы (CVI);

циклизацию соединения формулы (CIVI) с получением соответствующего соединения формулы (DXI).

Настоящее изобретение далее относится к способу получения соединения формулы (С)

в которой

представляет собой одинарную или двойную связь,

Х выбран из группы, состоящей из О и S;

Pg¹ представляет собой защитную группу, выбранную из алкила, аллила, бензила, бензоила, SEM, MOM, BOM и пивалоила;

V представляет собой катион основания, выбранный из группы, состоящей из Li, Na и К;

Z выбран из группы, состоящей из О и S;

n равно целому числу из 0-4;

m равно целому числу из 0-4;

или его фармацевтически приемлемой соли,

содержащему

взаимодействие подходящим образом замещенного соединения формулы (VIII), известного соединения или соединения, полученного известными способами, где Pg¹ имеет указанные выше значения, с органическим основанием, выбранным из группы, состоящей из LiHMDS, LDA, NaHMDS, KHMDS и ди(низший алкил)аминолития, с получением соответствующего соединения формулы (С).

Настоящее изобретение далее относится к продукту, полученному любым из описанных здесь способов.

Иллюстрацией изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и любое из описанных выше соединений. Иллюстрацией изобретения является фармацевтическая композиция, полученная смешиванием любого из соединений, описанных выше, и фармацевтически приемлемого носителя. Иллюстрацией изобретения является способ изготовления фармацевтической композиции, содержащий смешивание любого из соединений, описанных выше, и фармацевтически приемлемого носителя.

Примером изобретения являются способы лечения нарушения, опосредованного одним или несколькими рецепторами эстрогена, у субъекта, нуждающегося в этом, содержащие введение субъекту терапевтически эффективного количества любого из описанных здесь соединений или фармацевтических композиций.

Иллюстрацией изобретения является способ контрацепции, содержащий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) для совместной терапии с прогестогеном или антагонистом прогестогена.

Другим примером изобретения является применение любого из соединений, описанных здесь, при получении лекарственного средства для лечения (а) приступообразного ощущения жара, (b) вагинальной сухости, (с) остеопении, (d) остеопороза, (е) гиперлипидемии, (f) потери познавательной функции, (g) дегенеративного нарушения головного мозга, (h) сердечно-сосудистого заболевания, (i) цереброваскулярного заболевания, (j) рака молочной железы, (к) эндометриального рака, (l) цервикального рака, (n) доброкачественной гиперплазии простаты, (о) эндометриоза, (р) фиброза матки, (q) остеоартрита и для (r) контрацепции у субъекта, нуждающегося в этом.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)

в которой , Х, Y, Z, R¹, R², n, R³, m и R⁴ имеют указанные здесь значения, применимому для лечения и/или профилактики нарушений, опосредованных рецептором эстрогена. Более определенно, соединения настоящего изобретения являются применимыми для лечения и/или профилактики нарушений, опосредованных α- и/или β-рецепторами эстрогена. Более предпочтительно, соединения настоящего изобретения являются селективными для тканей модуляторами рецепторов эстрогена.

Соединения настоящего изобретения являются далее применимыми при лечении и/или профилактике нарушений, связанных с истощением эстрогена, гормон-чувствительных раковых заболеваний и гиперплазии, эндометриоза, фибромы матки, остеоартрита, и в качестве контрацептивных агентов, применяемых отдельно или в комбинации с прогестогеном или антагонистом прогестогена.

Более конкретно, соединения настоящего изобретения являются применимыми при лечении и/или профилактике состояния или нарушения, выбранного из группы, состоящей из приступообразного ощущения жара, вагинальной сухости, остеопении, остеопороза, гиперлипидемии, потери познавательной функции, дегенеративных нарушений головного мозга, сердечно-сосудистых заболеваний, цереброваскулярных заболеваний, рака или гиперплазии ткани молочной железы, рака или гиперплазии эндометрия, рака или гиперплазии шейки матки, рака или гиперплазии простаты, эндометриоза, фиброзов матки и остеоартрита, и в качестве контрацептивного агента. Предпочтительно заболевание выбрано из группы, состоящей из остеопороза, приступообразного ощущения жара, вагинальной сухости, рака молочной железы и эндометриоза.

Имеется в виду, что в соединении формулы (I) относительная ориентация групп R¹ и R² не является фиксированной, а, вернее, предполагается, что в определение соединения формулы (I) включены обе возможные ориентации групп.

В случае, когда в соединении формулы (I) Y представляет собой CR^AR^BC(O), эта группа включена в структуру кольца таким образом, что карбонильная часть группы связана с атомом Х.

Настоящее изобретение далее относится к соединениям формулы (D)

в которой А, D, Z, R¹⁰, R¹¹, n, R¹², m и R¹³ имеют указанные здесь значения, применимым в качестве промежуточных соединений при получении соединений формулы (I).

Настоящее изобретение далее относится к соединениям формулы (DI)

в которой X, Y, T, n, R³, m и R⁴ имеют указанные здесь значения, применимым в качестве промежуточных соединений при получении соединений формулы (I).

В варианте осуществления настоящего изобретения имеется соединение формулы (I), в которой представляет собой одинарную или двойную связь,

Х выбран из группы, состоящей из О и S, и Y выбран из группы, состоящей из CR^AR^B, CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2, CR^AR^BС(О) и С(О); в альтернативном случае Y выбран из группы, состоящей из О и S, и Х выбран из группы, состоящей из CR^AR^B и С(О);

при условии, что, когда Х представляет собой S, тогда Y выбран из группы, состоящей из CR^AR^B и CR^AR^B(СН₂)_1-2; при условии далее, что, когда Y представляет собой S, тогда Х выбран из группы, состоящей из CR^AR^B;

где каждый из R^А и R^B независимо выбран из водорода, гидрокси, алкила или алкокси, при условии, что каждый из R^А и R^B не является гидрокси:

Z выбран из группы, состоящей из О и S;

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, арила, аралкила, гетероарила и гетероарилалкила; где циклоалкильная, арильная, аралкильная гетероарильная или гетероарилалкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, алкила, алкокси, -SH, -S(алкила), SO₂, NO₂, CN, CO₂H, R^c, -OR^c, -SO₂-NR^DR^E, -NR^DR^E, -NR^D-SO₂-R^F, -(алкил)_0-4-С(O)NR^DR^E, (алкил)_0-4-NR^D-C(O)-R^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(O)-OR^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(O)-NR^DR^E или -(алкил)_0-4-C(O)-(алкил)_0-4-C(O)-OR^F;

где R^C выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила и гетероциклоалкилалкила, где циклоалкильная, циклоалкилалкильная, арильная, аралкильная, гетероарильная, гетероарилалкильная, гетероциклоалкильная или гетероциклоалкилалкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, алкила, алкокси, -SH, -S(алкила), SO₂, NO₂, CN, CO₂H, R^C, -SO₂-NR^DR^E, NR^DR^E, NR^D-SO₂-R^F, -(алкил)_0-4-С(O)NR^DR^E,

-(алкил)_0-4-NR^D-C(O)-R^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-NR^DR^E,

-(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(O)-OR^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(O)-NR^DR^E или -(алкил)_0-4-C(O)-(алкил)_0-4-C(O)-OR^F;

где Q выбран из группы, состоящей из О, S, NH, N(алкила) и -СН=СН-;

где каждый из R^D и R^E независимо выбран из группы, состоящей из водорода или алкила; в альтернативном случае R^D и R^E взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием 4-8-членного кольца, выбранного из группы, состоящей из гетероарила или гетероциклоалкила, где гетероарильная или гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, алкила, алкокси, карбокси, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро или циано;

R² выбран из группы, состоящей из гидрокси, алкила, циклоалкила, арила, аралкила, гетероарила и гетероарилалкила; где циклоалкильная, арильная, аралкильная, гетероарильная или гетероарилалкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, алкила, алкокси, -SH, -S(алкила), SO₂, NO₂, CN, CO₂H, R^c, -OR^c, -SO₂-NR^DR^E, -NR^DR^E, -NR^D-SO₂-R^F, -(алкил)_0-4-С(O)NR^DR^E, -(алкил)_0-4-NR^D-C(O)-R^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-4-(алкил)_0-4-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(O)-OR^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(O)-NR^DR^E или -(алкил)_0-4-C(O)-(алкил)_0-4-C(O)-OR^F;

в альтернативном случае R¹ и R² взяты вместе с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием С(О);

n равно целому числу, выбранному из 0-4;

каждый R³ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси, R^c, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро, циано, SO₂, -С(О)R^G, -С(О)OR^G, -OC(О)R^G, -OC(О)OR^G, -OC(О)N(R^G)₂, -N(R^G)С(О)R^G, -OSi(R^G)₃, -OR^G, -SO₂N(R^G)₂, -O-(алкил)_1-4-С(О)R^G и -O-(алкил)_1-4-С(О)OR^G;

m равно целому числу, выбранному из 0-4;

каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси, R^c, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро, циано, SO₂, -С(О)R^G, -С(О)OR^G, -OC(О)R^G, -OC(О)OR^G, -OC(О)N(R^G)₂, -N(R^G)С(О)R^G, -OSi(R^G)₃, -OR^G, -SO₂N(алкил)₂, -О-(алкил)_1-4-С(О)R^G и -О-(алкил)_1-4-С(О)OR^G;

при условии, что, когда является двойной связью, Х представляет собой СН₂, Y представляет собой О, Z представляет собой О и R¹ и R² взяты вместе с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием С(О), тогда, по меньшей мере, один из n или m равен целому числу, выбранному из 1-4; предпочтительно n равно целому числу из 1-4 и m равно целому числу из 1-4;

при дополнительном условии, что когда является одинарной связью, Х представляет собой О, Y представляет собой СН(алкил), Z представляет собой О, R¹ представляет собой водород и R² представляет собой алкил, тогда, по меньшей мере, один из n и m равен целому числу, выбранному из 1-4; предпочтительно n равно целому числу из 1-4 и m равно целому числу из 1-4;

при дополнительном условии, что когда является одинарной связью, Х представляет собой О, Y представляет собой СН(алкил), Z представляет собой О, R¹ представляет собой водород, R² представляет собой алкил, n равно 1 и m равно 1, тогда R³ и R⁴ являются другими, чем метокси или этокси, предпочтительно R³ и R⁴ являются другими, чем алкокси;

при дополнительном условии, что, когда является двойной связью, Х представляет собой О, Y представляет собой СН₂, Z представляет собой О, R¹ и R² взяты вместе с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием С(О), n равно 0 и m равно 2, тогда каждый R⁴ не является гидрокси или алкокси;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В варианте осуществления настоящего изобретения представляет собой двойную связь.

В варианте осуществления настоящего изобретения, когда Х представляет собой S, тогда Y выбран из группы, состоящей из CR^AR^B, CR^AR^B(CH₂)_1-2, CR^AR^BC(O)CR^AR^B (предпочтительно СН=2С(О)СН₂) и СН₂СН₂СН₂; предпочтительно Y представляет собой CR^AR^B или CR^AR^B(CH₂)_1-2. В другом варианте осуществления настоящего изобретения, когда Y представляет собой S, тогда Х представляет собой CR^AR^B. Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения Y выбран из группы, состоящей из -CR^AR^B-CH₂-, -CH₂CR^AR^BCH₂-, -CR^AR^B-CH(OH)-CR^AR^B- и -CR^AR^B-СН₂-CR^AR^B-.

В варианте осуществления настоящего изобретения представляет собой двойную связь; Х представляет собой О; Z представляет собой О и Y выбран из группы, состоящей из -СН₂-, -СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН(низший алкокси)-, -СН(ОН)-, -СН(низший алкил)-, -СН₂С(О)-, -СН₂С(О)СН₂- и -СН₂СН(ОН)СН₂-; предпочтительно Y выбран из группы, состоящей из -СН₂-, -СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН(ОСН₃)-, -СН(ОН)-, -СН((СН(СН₃)₂)-, -СН₂С(О)-, -СН₂С(О)СН₂- и -СН₂СН(ОН)СН₂-; более предпочтительно Y выбран из группы, состоящей из -СН₂-, -СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН(ОСН₃)- и -СН(ОН)-; еще более предпочтительно Y выбран из группы, состоящей из -СН₂-, -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂- и -СН(ОН)-.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения представляет собой двойную связь; Х представляет собой О; Z представляет собой О и Y выбран из группы, состоящей из Y выбран из группы, состоящей из -СН₂-, -СН₂СН₂-, -СН(низший алкокси)-, -СН(ОН)-, -СН(низший алкил)- и -СН₂С(О)-; предпочтительно Y выбран из группы, состоящей из -СН₂-, -СН₂СН₂-, -СН(ОСН₃)-, -СН(ОН)-, -СН((СН(СН₃)₂)- и СН₂С(О)-; более предпочтительно Y выбран из группы, состоящей из -СН₂-, -СН(ОСН₃)- и -СН(ОН)-; еще более предпочтительно Y выбран из группы, состоящей из -СН₂- и -СН(ОН)-.

В варианте осуществления настоящего изобретения имеются соединения формулы (I), в которой Х представляет собой О, Y представляет собой CR^AR^B и Z представляет собой О. В другом варианте осуществления настоящего изобретения имеются соединения формулы (I), в которой Х представляет собой CR^AR^B, Y представляет собой О и Z представляет собой О. Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения имеются соединения формулы (I), в которой Х представляет собой О, Y представляет собой CR^AR^BС(О) и Z представляет собой О. Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения имеются соединения формулы (I), в которой Х представляет собой О, Z представляет собой О и Y представляет собой -CH₂С(О)СН₂-. Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения имеются соединения формулы (I), в которой Х представляет собой О, Z представляет собой О и Y выбран из группы, состоящей из -СН₂-, -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂-.

В варианте осуществления настоящего изобретения Х выбран из группы, состоящей из О и S, предпочтительно Х представляет собой О. В другом варианте осуществления настоящего изобретения Y выбран из группы, состоящей из О и S, предпочтительно Y представляет собой О. Предпочтительно Z представляет собой О.

В варианте осуществления настоящего изобретения Х представляет собой CR^AR^B. В другом варианте осуществления настоящего изобретения Y выбран из группы, состоящей из CR^AR^B, CR^AR^BСН₂ и CR^AR^BС(О).

В варианте осуществления настоящего изобретения R^Aи R^B, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, гидрокси, алкила и алкокси; при условии, что R^Aи R^B не представляет собой, каждый, гидрокси. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R^Aи R^B, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, изопропила и метокси, при условии, что как R^A, так и R^B не представляют собой гидрокси. Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения R^Aи R^B, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, гидрокси и метокси.

В варианте осуществления настоящего изобретения R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, низшего алкенила, арила, -С(О)-арила, аралкила, гетероарила и гетероарил(низшего алкила); где низшая алкильная, арильная, аралкильная, гетероарильная или гетероарил(низшая алкильная) группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, низшего алкила, низшего алкокси, -SH, -S(низшего алкила), SO₂, NO₂, CN, -C(O)-(низшего алкила), СО₂Н, R^c, -SO₂-NR^DR^E, -NR^DR^E, -NR^D-SO₂-R^F, -(алкил)_0-4-С(O)NR^DR^E, -С(О)О-(низший алкил)-NR^DR^E, -С(О)-NH-(низший алкил)-NR^DR^E, -С(О)-(N-содержащий гетероцикл (где указанный N-содержащий гетероцикл связан через N-атом))-NR^DR^E, -С(О)-(N-содержащий гетероцикл (где указанный N-содержащий гетероцикл связан через N-атом))-R^f, -(алкил)_0-4-NR^D-C(O)-R^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(O)-OR^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-С(О)-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-С(О)-(алкил)_0-4-C(O)OR^F, -O-(низший алкил)-OSi(низший алкил)₃, -О-(низший алкил)-OR^Dили О-(низший алкил)формила.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ выбран из группы, состоящей из водорода и низшего алкила, предпочтительно R¹ выбран из группы, состоящей из водорода и метила. В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ представляет собой водород.

В варианте осуществления настоящего изобретения R¹ представляет собой водород и R² имеет R-стереоконфигурацию. В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ представляет собой водород и R² имеет S-стереоконфигурацию.

В варианте осуществления настоящего изобретения R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, арила, аралкила, гетероарила и гетероарил(низшего алкила); где арильная, аралкильная, гетероарильная или гетероарил(низшая алкильная) группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, низшего алкила, низшего алкокси, -SH, -S(низшего алкила), SO₂, NO₂, CN, СО₂Н, R^С, -SO₂-NR^DR^E, -NR^DR^E, NR^D-SO₂-R^F, (алкил)_0-4-С(O)NR^DR^E, -(алкил)_0-4-NR^D-C(O)-R^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(O)OR^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(O)-NR^DR^E или

-(алкил)_0-4-С(О)-(алкил)_0-4-С(О)-OR^F.

Предпочтительно R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, арила, аралкила, гетероарила и гетероарил(низшего алкила); где арильная, аралкильная, гетероарильная или гетероарил(низшая алкильная) группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, низшего алкила, низшего алкокси, -SH, -S(низшего алкила), SO₂, NO₂, CN, СО₂Н, R^С или NR^DR^E.

Более предпочтительно R¹ выбран из группы, состоящей из водорода и низшего алкила. Еще более предпочтительно R¹ выбран из группы, состоящей из водорода и метила.

В варианте осуществления настоящего изобретения R^C выбран из группы, состоящей из низшего алкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероарил(низшего алкила), гетероциклоалкила и гетероциклоалкил(низшего алкила), где арильная, аралкильная, гетероарильная, гетероарил(низшая алкильная), гетероциклоалкильная или гетероциклоалкил(низшая алкильная) группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, низшего алкила, низшего алкокси, -SH, -S(алкила), SO₂, NO₂, CN, CO₂H, R^C, -SO₂-NR^DR^E, NR^D-SO₂-R^F, -(алкил)_0-4-С(O)NR^DR^E, -(алкил)_0-4-NR^D-C(O)-R^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(O)-OR^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(O)-NR^DR^E или -(алкил)_0-4-C(O)-(алкил)_0-4-C(O)-OR^F.

Предпочтительно R^C выбран из группы, состоящей из низшего алкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероарил(низшего алкила), гетероциклоалкила и гетероциклоалкил(низшего алкила), где арильная, аралкильная, гетероарильная, гетероарил(низший алкильная), гетероциклоалкильная или гетероциклоалкил(низшая алкильная) группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, низшего алкила, низшего алкокси, -SH, -S(алкила), SO₂, NO₂, CN, CO₂H, R^C или NR^DR^E.

Более предпочтительно R^C выбран из группы, состоящей из низшего алкила и аралкила. Еще более предпочтительно R^C выбран из группы, состоящей из метила, изопропила и бензила.

В варианте осуществления настоящего изобретения Q выбран из группы, состоящей из О, S и -СН=СН-. Предпочтительно Q выбран из группы, состоящей из О и -СН=СН-, более предпочтительно Q представляет собой О.

В варианте осуществления настоящего изобретения R^D и R^E, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и низшего алкила. В другом варианте осуществления настоящего изобретения R^D и R^E взяты вместе атомом азота, с которым они связаны, с образованием 4-8-членного цикла, выбранного из группы, состоящей из гетероарила или гетероциклоалкила; где гетероарильная или гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, низшего алкила, низшего алкокси, карбокси, амино, (низший алкил)амино, ди(низший алкил)амино, нитро или циано. В другом варианте осуществления настоящего изобретения R^D и R^E взяты вместе атомом азота, с которым они связаны, с образованием 5- или 6-членного цикла, выбранного из группы, состоящей из гетероарила и гетероциклоалкила; где гетероарильная или гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, низшего алкила, низшего алкокси, карбокси, амино, (низший алкил)амино, ди(низший алкил)амино, нитро или циано.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R^D и R^E, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила или изопропила.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R^D и R^E взяты вместе атомом азота, с которым они связаны, с образованием 5- или 6-членного цикла, выбранного из группы, состоящей из гетероарила и гетероциклоалкила; где гетероарильная или гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, оксо, низшего алкила, низшего алкокси, карбокси, амино, (низший алкил)амино, ди(низший алкил)амино, нитро или циано. Предпочтительно R^D и R^E взяты вместе атомом азота, с которым они связаны, с образованием 5-6-членного цикла, выбранного из группы, состоящей из азепанила, морфолинила, пиридила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, пиперидинил-2,6-диона и пирролидинил-2,5-диона.

В варианте осуществления настоящего изобретения R^F выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероарил(низшего алкила), гетероциклоалкила и гетероциклоалкил(низшего алкила), где арильная, гетероарильная, гетероарил(низшая алкильная), гетероциклоалкильная или гетероциклоалкил(низшая алкильная) группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, низшего алкила, низшего алкокси, карбокси, амино, (низший алкил)амино, ди(низший алкил)амино, нитро- или циано. Предпочтительно R^F выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, арила и гетероарила; где арил необязательно замещен галогеном. Более предпочтительно R^F выбран из группы, состоящей из водорода, метила, 4-фторфенила и 2-пиридила.

В варианте осуществления настоящего изобретения R² выбран из группы, состоящей из гидрокси, низшего алкила, арила, аралкила, гетероарила и гетероарил(низшего алкила); где арильная, аралкильная, гетероарильная или гетероарил(низшая алкильная) группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, низшего алкила, низшего алкокси, -SH, -S(низшего алкила), SO₂, NO₂, CN, CO₂H, R^c, -OR^c, -SO₂-NR^DR^E, -NR^DR^E, -(алкил)_0-4-С(O)NR^DR^E, -(алкил)_0-4-NR^D-C(O)-R^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(O)-OR^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(O)-NR^DR^E или -(алкил)_0-4-C(O)-(алкил)_0-4-C(O)-OR^F.

Предпочтительно R² выбран из группы, состоящей из гидрокси, низшего алкила, арила, аралкила, гетероарила и гетероарил(низшего алкила); где арильная, аралкильная, гетероарильная или гетероарил(низшая алкильная) группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, низшего алкила, низшего алкокси, -SH, -S(низшего алкила), SO₂, NO₂, CN, CO₂H, R^c, -OR^c или -NR^DR^E.

Более предпочтительно R² выбран из группы, состоящей из гидрокси, арила, 4-(1-гетероциклоалкилалкокси)фенила, 4-(ди(алкил)аминоалкокси)фенила, 4-(ди(алкил)амино)фенила и 4-аралкилоксифенила. Еще более предпочтительно R² выбран из группы, состоящей из гидрокси, фенила, 4-(1-пиперидинилэтокси)фенила, 4-(1-пирролидинилэтокси)фенила, 4-(4-морфолинилэтокси)фенила, 4-(1-азепанилэтокси)фенила, 4-(диэтиламиноэтокси)фенила, 4-(диметиламиноэтокси)фенила, 4-(диметиламино)фенила, 4-бензилоксифенила и 4-(1-пиперидинил-н-пропокси)фенила. Еще более предпочтительно R² выбран из группы, состоящей из фенила, 4-(1-пиперидинилэтокси)фенила, 4-(1-пирролидинилэтокси)фенила, 4-(4-морфолинилэтокси)фенила, 4-(1-азепанилэтокси)фенила, 4-(диэтиламиноэтокси)фенила, 4-(диметиламиноэтокси)фенила, 4-(диметиламино)фенила и 4-(1-пиперидинил-н-пропокси)фенила. Еще более предпочтительно R² выбран из группы, состоящей из фенила, 4-(1-пиперидинилэтокси)фенила, 4-(1-пирролидинилэтокси)фенила, 4-(4-морфолинилэтокси)фенила, 4-(1-азепанилэтокси)фенила, 4-(диэтиламиноэтокси)фенила, 4-(диметиламиноэтокси)фенила и 4-(диметиламино)фенила. Еще более предпочтительно R² выбран из группы, состоящей из фенила, 4-(1-пиперидинилэтокси)фенила, 4-(1-пирролидинилэтокси)фенила, 4-(4-морфолинилэтокси)фенила, 4-(1-азепанилэтокси)фенила, 4-(диметиламиноэтокси)фенила и 4-(диметиламино)фенила.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R² выбран из группы, состоящей из -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-NR^DR^E или-(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(O)OR^F. Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения R² выбран из группы, состоящей из -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-NR^DR^E, где R^D и R^E взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием 5-7-членного цикла, выбранного из группы, состоящей из гетероарила и гетероциклоалкила.

Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения R² выбран из группы, состоящей из гидрокси, низшего алкила, низшего алкенила, арила, -С(О)-арила, аралкила, гетероарила и гетероарил(низшего алкила); где низшая алкильная, арильная, аралкильная, гетероарильная или гетероарил(низшая алкильная) группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, низшего алкила, низшего алкокси, -SH, -S(низшего алкила), SO₂, NO₂, CN, -C(O)-(низшего алкила), СО₂Н, R^c, -OR^c, -SO₂-NR^DR^E, -NR^DR^E, -(алкил)_0-4-С(O)NR^DR^E, -С(О)О-(низший алкил)-NR^DR^E, -С(О)-NH-(низший алкил)-NR^DR^E, -С(О)-(N-содержащий гетероциклоалкил (где указанный N-содержащий гетероциклоалкил связан через N-атом))-NR^DR^E, -С(О)-(N-содержащий гетероциклоалкил (где указанный N-содержащий гетероциклоалкил связан через N-атом))-R^f, -(алкил)_0-4-NR^D-C(O)-R^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(O)-OR^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-С(О)-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-С(О)-(алкил)_0-4-C(O)-OR^F, -O-(низший алкил)-OSi(низший алкил)₃, -О-(низший алкил)-OR^Dили -О-(низший алкил)формила.

Предпочтительно R² выбран из группы, состоящей из гидрокси, низшего алкенила, карбокси-низшего алкила, гидрокси-низшего алкила, арила, 4-(1-N-содержащий гетероциклоалкил (где указанный N-содержащий гетероциклоалкил связан через N-атом))фенила, 4-(ди(низший алкил)аминоалкокси)фенила, 4-(ди(низший алкил)амино)фенила, 4-аралкилоксифенила, низший алкоксикарбонил-низшего алкила, 4-(низший алкокси-низший алкокси)фенила, ди(низший алкил)амино(низший алкокси)карбонил(низшего алкила), (N-содержащий гетероциклоалкил (где указанный N-содержащий гетероциклоалкил связан через N-атом)(низший алкокси)карбонил(низшего алкила), (N-содержащий гетероциклоалкил (где указанный N-содержащий гетероциклоалкил связан через N-атом)(низший алкил)аминокарбонил(низшего алкила), (N-содержащий гетероциклоалкил (где указанный N-содержащий гетероциклоалкил связан через N-атом)-С(О)-(низшего алкила), (галогензамещенный арил)-(N-содержащий гетероциклоалкил (где указанный N-содержащий гетероциклоалкил связан через N-атом))карбокси(низшего алкила), 4-((N-содержащий гетероциклоалкил(низший алкокси))фенилкарбонила, 2-гидрокси-2-(4-N-содержащий гетероциклоалкил-низший алкокси)фенилэтила, 4-(три(низший алкил)силилокси(низший алкокси)фенила, 4-(гидрокси-низший алкокси)фенила, 4-(формил-низший алкокси)фенила, 4-(карбокси-низший алкокси)фенила, 4-(низший алкоксикарбонил-низший алкокси)фенила, 4-(пиперидинил-2,6-дион-низший алкокси)фенила, 4-(пирролидинил-2,5-дион(низший алкил)фенила, R-4-(пирролидинил-2,5-дион(низший алкокси)фенила и S-(4-пирролидинил-2,5-дион(низший алкокси)фенила.

Более предпочтительно R² выбран из группы, состоящей из гидрокси, аллила, карбоксиметила, гидроксиэтила, 3-гидрокси-н-пропила, фенила, 3-(1-пиперидинилэтокси)фенила, 4-(1-пиперидинилэтокси)фенила, S-4-(пиперидинилэтокси)фенила, R-4-(пиперидинилэтокси)фенила, 4-(1-пирролидинилэтокси)фенила, 4-(4-морфолинилэтокси)фенила, 4-(1-азепанилэтокси)фенила, R-4-(1-азепанилэтокси)фенила, S-4-(1-азепанилэтокси)фенила, 4-(диэтиламиноэтокси)фенила, 4-(диметиламиноэтокси)фенила, R-4-(диметиламиноэтокси)фенила, S-4-(диметиламиноэтокси)фенила, 4-(диизопропиламиноэтокси)фенила, R-4-(диизопропиламиноэтокси)фенила, S-4-(диизопропиламиноэтокси)фенила, 4-(диметиламино)фенила, 4-бензилоксифенила, 4-(1-пиперидинил-н-пропокси)фенила, 4-(трет-бутилдиметилсилилоксиэтокси)фенила, 4-(метоксиэтокси)фенила, метоксикарбонилметила, изопропоксикарбонилметила, диметиламиноэтоксикарбонилметила, пиперидинилэтоксикарбонилметила, пирролидинилэтоксикарбонилметила, морфолинилэтоксикарбонилметила, диметиламино-н-пропоксикарбонилметила и морфолинилэтиламинокарбонилметила, морфолинил-н-пропиламинокарбонилметила, пирролидинилэтиламинокарбонилметила, 4-(2-пиридил)пиперазинилкарбонилметила, 4-(4-фторфенил)пиперазинилкарбоксиметила, 4-(пиперидинилэтокси)фенилкарбонила, 2-гидрокси-2-(4-(пиперидинилэтокси)фенил)этила, 4-(2-гидроксиэтокси)фенила, R-4-(2-гидроксиэтокси)фенила, S-4-(2-гидроксиэтокси)фенила, 4-(3-гидрокси-н-пропокси)фенила, R-4-(3-гидрокси-н-пропокси)фенила, S-4-(3-гидрокси-н-пропокси)фенила, 4-(формилметокси)фенила, 4-(карбоксиметокси)фенила, 4-(карбоксиэтокси)фенила, 4-(метоксикарбонилметокси)фенила, 4-(метоксикарбонилэтокси)фенила, R-4-(пиперидинил-2,6-дионэтокси)фенила, R-4-(пирролидинил-2,5-дион-этокси)фенила, S-4-(пирролидинил-2,5-дион-этокси)фенила, R-4-(пирролидинил-2,5-дион-н-пропокси)фенила и S-4-(пирролидинил-2,5-дион-н-пропокси)фенила.

Еще более предпочтительно R² выбран из группы, состоящей из фенила, 4-(1-пиперидинилэтокси)фенила, R-4-(1-пиперидинилэтокси)фенила, S-4-(1-пиперидинилэтокси)фенила, 4-(1-пирролидинилэтокси)фенила, 4-(4-морфолинилэтокси)фенила, 4-(1-азепанилэтокси)фенила, R-4-(азепанилэтокси)фенила, S-4-(азепанилэтокси)фенила, 4-(диэтиламиноэтокси)фенила, 4-(диметиламиноэтокси)фенила, R-4-(диметиламиноэтокси)фенила, S-4-(диметиламиноэтокси)фенила, R-4-(диизопропиламиноэтокси)фенила, S-4-(диизопропиламиноэтокси)фенила, 4-(диметиламино)фенила, 4-(3-гидрокси-н-пропокси)фенила и 4-(метоксикарбонилметокси).

Еще более предпочтительно R² выбран из группы, состоящей из фенила, 4-(1-пиперидинилэтокси)фенила, R-4-(1-пиперидинилэтокси)фенила, S-4-(1-пиперидинилэтокси)фенила, 4-(1-пирролидинилэтокси)фенила, 4-(4-морфолинилэтокси)фенила, 4-(1-азепанилэтокси)фенила, R-4-(азепанилэтокси)фенила, S-4-(азепанилэтокси)фенила, 4-(диметиламиноэтокси)фенила, R-4-(диметиламиноэтокси)фенила, S-4-(диметиламиноэтокси)фенила, R-4-(диизопропиламиноэтокси)фенила, S-4-(диизопропиламиноэтокси)фенила, 4-(диметиламино)фенила, 4-(3-гидрокси-н-пропокси)фенила и 4-(метоксикарбонилметокси).

Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения R² выбран из группы, состоящей из арила, замещенного -О-(алкил)-NR^DR^E.

В варианте осуществления настоящего изобретения имеются соединения формулы (I), в которой R¹ и R² взяты вместе с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием С(О).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ и R² взяты вместе с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием С(О) и Y выбран из группы, состоящей из CR^AR^B, CR^AR^B(СН₂)_1-2, CR^AR^BС(О), СН₂С(О)СН₂ и СН₂CR^AR^BСН₂, предпочтительно, CR^AR^B, CR^AR^B(СН₂)_1-2 CR^AR^BС(О) и СН₂С(О)СН₂. Более предпочтительно, R¹ и R² взяты вместе с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием С(О) и Y выбран из группы, состоящей из СН₂, СН₂СН₂, СН₂СН₂СН₂, СН₂С(О) и СН₂С(О)СН₂.

В варианте осуществления настоящего изобретения n равно целому числу, выбранному из 0-2. Предпочтительно n равно целому числу, выбранному из 0-1. В другом варианте осуществления настоящего изобретения n равно 1.

В варианте осуществления настоящего изобретения заместитель R³ связан в 2-положении циклической структуры.

В варианте осуществления настоящего изобретения R³ выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси, R^C, амино, (низший алкил)амино, ди(низший алкил)амино, нитро, циано, -OC(О)R^G, -OC(О)OR^G, -OC(О)N(R^G)₂, -OSi(R^G)₃, -OR^G, -О-(алкил)_1-4-С(О)R^G и -О-(алкил)_1-4-С(О)OR^G.

Предпочтительно R³ выбран из группы, состоящей из гидрокси, R^C, -OC(О)R^G, -OC(О)OR^G, -OC(О)N(R^G)₂, -OSi(R^G)₃, -OR^G, -О-(алкил)_1-4-С(О)R^G и -О-(алкил)_1-4-С(О)OR^G.

Более предпочтительно, R³ выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси, низшего алкокси, три(низший алкил)силилокси, -ОС(О)-(низший алкил), -ОС(О)-С(фенил)-ОС(О)-(низший алкил), -ОС(О)-(1,7,7-триметил-2-оксабицикло[2.2.2]гептан-3-она) и -ОС(О)-С(СН₃)(CF₃)-фенила. Еще более предпочтительно, R³ выбран из группы, состоящей из фтора, гидрокси, метокси, трет-бутилдиметилсилилокси, -ОС(О)-метила, -ОС(О)-трет-бутила, -ОС(О)-С(фенил)-ОС(О)СН₃, -ОС(О)-(1,7,7-триметил-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-3-она) и -ОС(О)-С(СН₃)(CF₃)-фенила. Еще более предпочтительно, R³ выбран из группы, состоящей из гидрокси, метокси и -ОС(О)-трет-бутила. Еще более предпочтительно, R³ выбран из группы, состоящей из гидрокси и -ОС(О)-трет-бутила.

В варианте осуществления настоящего изобретения R^G выбран из водорода, низшего алкила (предпочтительно, метила), арила, аралкила и 1,7,7-триметил-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-3-она, где алкильная, арильная или аралкильная группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из низшего алкила, галогенированного низшего алкила, низшего алкокси, галогена, гидрокси, нитро, циано, -ОС(О)-(низшего алкила) или -С(О)О-(низшего алкила).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения две группы R^G взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием 5-6-членной гетероциклоалкильной группы, где гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним-двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, низшего алкила, низшего алкокси, карбокси, амино, (низший алкил)амино, ди(низший алкил)амино, нитро или циано.

Предпочтительно, R^G выбран из группы, состоящей из низшего алкила, аралкила и 1,7,7-триметил-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-3-она, где аралкильная группа необязательно замещена низшим алкилом, галогенированным алкилом или -ОС(О)-(низшим алкилом). Более предпочтительно, R^G выбран из группы, состоящей из метила, трет-бутила, -С(СН₃)(CF₃)-фенила, -СН(ОС(О)СН₃)фенила и 1,7,7-триметил-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-3-она.

В варианте осуществления настоящего изобретения m равно целому числу, выбранному из 0-2. Предпочтительно, m равно целому числу 0 или 1. В другом варианте осуществления настоящего изобретения m равно 1.

В варианте осуществления настоящего изобретения заместитель R⁴ связан с 8- или 9-положением циклической структуры.

В варианте осуществления настоящего изобретения R⁴ выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси, R^c, амино, (низший алкил)амино, ди(низший алкил)амино, нитро, циано, -OC(О)R^G, -OC(О)OR^G, -OC(О)N(R^G)₂, -OSi(R^G)₃, -OR^G, -О-(алкил)_1-4-С(О)R^G и -О-(алкил)_1-4-С(О)OR^G.

Предпочтительно, R⁴ выбран из группы, состоящей из гидрокси, R^c, -OC(О)R^G, -OC(О)OR^G, -OC(О)N(R^G)₂, -OSi(R^G)₃, -OR^G, -О-(алкил)_1-4-С(О)R^G и -О-(алкил)_1-4-С(О)OR^G;

Более предпочтительно, R⁴ выбран из группы, состоящей из гидрокси, низшего алкила, низшего алкокси, три(низший алкил)силилокси, -ОС(О)-(низшего алкила), -ОС(О)-С(фенил)-ОС(О)-(низшего алкила), -ОС(О)-(1,7,7-триметил-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-3-она) и -ОС(О)-С(СН₃)(CF₃)-фенила. Еще более предпочтительно, R⁴ выбран из группы, состоящей из гидрокси, метила, метокси, трет-бутилдиметилсилилокси, -ОС(О)-метила, -ОС(О)-трет-бутила, -ОС(О)-С(фенил)-ОС(О)СН₃, -ОС(О)-(1,7,7-триметил-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-3-она) и -ОС(О)-С(СН₃)(CF₃)-фенила. Еще более предпочтительно, R⁴ выбран из группы, состоящей из фтора, гидрокси, метокси и -ОС(О)-трет-бутила. Еще более предпочтительно, R⁴ выбран из группы, состоящей из гидрокси и -ОС(О)-трет-бутила.

В варианте осуществления настоящего изобретения представляет собой одинарную или двойную связь.

Х выбран из группы, состоящей из О и S, и Y выбран из группы, состоящей из CR^AR^B, CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2 (предпочтительно CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2 выбран из -CR^AR^B(СН₂)_1-2, -СН₂CR^AR^BСН₂-, -CR^AR^B-СН(ОН)-CR^AR^B- или -CR^AR^B-СН₂-CR^AR^B-), CR^AR^BС(О) и CR^AR^BС(О)CR^AR^B (предпочтительно СН₂С(О)СН₂); в альтернативном случае Y выбран из группы, состоящей из О и S, и Х выбран из группы, состоящей из CR^AR^B и С(О);

при условии, что, когда Х представляет собой S, тогда Y выбран из группы, состоящей из CR^AR^B, CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2 и СН₂С(О)СН₂; при дополнительном условии, что, когда Y представляет собой S, тогда Х выбран из группы, состоящей из CR^AR^B;

Z выбран из группы, состоящей из О и S;

R¹ и R² взяты вместе с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием С(О);

при условии, что, когда Х выбран из группы, состоящей из О и S, тогда Y выбран из группы, состоящей из CR^AR^B, CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2, CR^AR^BC(O) и СН₂С(О)СН₂;

при дополнительном условии, что когда Y выбран из группы, состоящей из О и S, тогда Х выбран из группы, состоящей из CR^AR^В;

n равно целому числу, выбранному от 0 до 4;

где R^C выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила и гетероциклоалкилалкила, где циклоалкильная, циклоалкилалкильная, арильная, аралкильная, гетероарильная, гетероарилалкильная, гетероциклоалкильная или гетероциклоалкилалкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, алкила, алкокси, -SH, -S(алкила), SO₂, NO₂, CN, CO₂H, R^C, -SO₂-NR^DR^E, NR^DR^E, NR^D-SO₂-R^F, -(алкил)_0-4-С(O)NR^DR^E, -(алкил)_0-4-NR^D-C(O)-R^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(O)-OR^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(O)-NR^DR^E или -(алкил)_0-4-C(O)-(алкил)_0-4-C(O)-OR^F;

где Q выбран из группы, состоящей из О, S, NH, N(алкила) и -СН=СН-;

m равно целому числу, выбранному из 0-4;

при дополнительном условии, что когда является двойной связью, Х представляет собой О, Y представляет собой СН₂, Z представляет собой О, R¹и R² взяты вместе с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием С(О), n равно 0 и m равно 2, тогда каждый R⁴ не является гидрокси или алкокси.

или его фармацевтически приемлемой солью.

В варианте осуществления настоящего изобретения имеются соединения формулы (D), в которой представляет собой одинарную или двойную связь,

А выбран из группы, состоящей из О и S;

D выбран из группы, состоящей из водорода, метила, ацетила, бензоила, SEM, MOM, BOM, TBS, пивалоила и -С(О)R, где R выбран из алкила, арила и замещенного арила; где заместителями на арильной группе являются один или несколько заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, алкила, алкокси, амино, алкиламино, ди(алкил)амино, нитро или циано;

каждый из R¹⁰ и R¹¹ независимо выбран из водорода, галогена, гидрокси, алкила, гидроксизамещенного алкила, алкокси, -СН(ОН)-арила, -СНО, -С(О)-арила, -С(О)О-алкила, -С(О)О-арила и пивалоила, при условии, что каждый из R¹⁰ и R¹¹ не является гидрокси;

Z выбран из группы, состоящей из О и S;

n равно целому числу из 0-4;

каждый R¹² независимо выбран из группы, состоящей из гидрокси, алкокси, триалкилсилила, ацилокси, бензоилокси, арилокси, аралкилокси, SEMокси, МОМокси и пивалоилокси;

m равно целому числу, выбранному из 0-4;

каждый R¹³ независимо выбран из группы, состоящей из гидрокси, алкокси, триалкилсилила, ацилокси, бензоилокси, арилокси, аралкилокси, SEMокси, МОМокси и пивалоилокси.

В варианте осуществления настоящего изобретения имеются соединения формулы (D), в которой А представляет собой О и Z представляет собой О.

В варианте осуществления настоящего изобретения каждый из R¹⁰ и R¹¹ независимо выбран из водорода, галогена, гидроксизамещенного алкила, галогензамещенного алкила, -СНО, -СН(ОН)-фенила, арила (где арильная группа необязательно замещена гидрокси, алкокси или алкоксикарбонилом), -С(О)-алкила, -С(О)-(галогензамещенного алкила),-С(О)-фенила, С(О)О-алкила, -С(О)-(алкил)-О-(алкила), -С(О)О-фенила, -(алкил)-О-(алкила) и -(алкил)-О-(алкил)-Si(алкил)₃. В предпочтительно варианте осуществления настоящего изобретения R¹⁰ выбран из группы, состоящей из водорода и брома, предпочтительно водорода; и R¹¹ выбран из группы, состоящей из водорода, брома, иодметила, хлорметила, -СНО, -СН₂ОН, -СН(ОН)СН₂СН₂СН₃, -СН(ОН)-фенила, 4-гидроксифенила, 4-метоксифенила, 4-(метоксикарбонил)фенила, -С(О)СН₂-Cl, -С(О)ОСН₃, -С(О)-СН₂-О-СН₃, -С(О)О-фенила, -СН₂-О-СН₃ и -СН₂-О-СН₂СН₂-Si(CH₃)₃.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения каждый из R¹⁰ и R¹¹ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксизамещенного алкила, -СНО, -СН(ОН)-фенила, -С(О)-фенила, -С(О)О-алкила и -С(О)О-фенила. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R¹⁰ представляет собой водород и R¹¹ выбран из группы, состоящей из водорода, брома, -СНО, -СН₂ОН, -СН(ОН)СН₂СН₂СН₃, -СН(ОН)-фенила, -С(О)ОСН₃ и -С(О)О-фенила.

В варианте осуществления настоящего изобретения каждый из R¹² и R¹³ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси, низшего алкила, низшего алкокси, аралкилокси, SEMокси, MOMокси, пивалоилокси и -OSi(низший алкил)₃. В другом варианте осуществления настоящего изобретения каждый из R¹² и R¹³ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси, метила, метокси, этокси, изопропилокси, бензоилокси, SEMокси, MOMокси, пивалоилокси и трет-бутилдиметилсилилокси. Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый из R¹² и R¹³ независимо выбран из группы, состоящей из гидрокси, метокси, этокси, изопропилокси, бензоилокси, SEMокси, MOMокси и пивалоилокси. Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый из R¹² и R¹³ независимо выбран из группы, состоящей из гидрокси, метокси, бензилокси, бензоилокси, МОМокси, SEMокси и пивалоилокси,

В варианте осуществления настоящего изобретения D выбран из группы, состоящей из водорода, метила, метилкарбонила, бензоила, SEM, MOM и пивалоила. В другом варианте осуществления настоящего изобретения D выбран из группы, состоящей из водорода, метила, бензоила, SEM, MOM и пивалоила.

В варианте осуществления настоящего изобретения имеются соединения формулы (DI), в которой Y выбран из группы, состоящей из -СН₂- и -СН₂СН₂-.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения имеются соединения формулы (DI), в которой Т выбран из группы, состоящей из -(арил)-О-(алкил)-NR^DR^E и -(арил)-О-(алкил)-ОН. Предпочтительно Т выбран из группы, состоящей из 4-(пиперидинилэтокси)фенила и 4-(3-гидроксипроп-1-илокси)фенила. Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения Т выбран из группы, состоящей из (фенил)-О-(низший алкил)-NR^DR^E.

В варианте осуществления настоящего изобретения имеется способ получения соединения формулы (DX), описываемый более подробно на схеме 16, которая представлена здесь ниже.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения имеется способ получения соединения формулы (DXI), описываемый более подробно на схеме 17, которая представлена здесь ниже.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения имеется способ получения соединения формулы (C), описываемый более подробно на схемах 16 и 17, которые представлены здесь ниже.

Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения имеется способ получения соединения формулы (I), содержащий взаимодействие соединения формулы (DX) или соединения формулы (DXI) по способу, указанному на схеме 3, схеме 10, схеме 12 или схеме 15, которые представлены здесь ниже.

В варианте осуществления настоящего изобретения имеется соединение, полученное любым из способов, здесь описанных.

Для использования в медицине соли соединений данного изобретения относятся к нетоксичным «фармацевтически приемлемым солям». Однако и другие соли могут применяться при получении соединений по данному изобретению и их фармацевтически приемлемых солей. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений включают в себя кислотно-аддитивные соли, которые могут быть, например, получены смешиванием раствора соединения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота или фосфорная кислота. Кроме того, когда соединения изобретения имеют кислотную часть, их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать в себя соли щелочных металлов, например соли натрия или калия; соли щелочноземельных металлов, например соли кальция или магния; и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, например четвертичные аммониевые соли. Таким образом, типичные фармацевтически приемлемые соли включают в себя следующие соли: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, кальцийэдетат, камсилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глуцептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабрамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, иодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, аммонивая соль N-метилглюкамина, олеат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и валерат.

Настоящее изобретение включает в свой объем пролекарства соединений данного изобретения. В общем такие пролекарства будут функциональными производными соединений, которые являются легко превращаемыми in vivo в требуемое соединение. Таким образом, в способах лечения настоящего изобретения термин «введение» будет включать в себя лечение различных описанных нарушений соединением, конкретно описанным, или соединением, которое может быть конкретно не описано, но которое превращается в конкретное соединение in vivo после введения пациенту. Общепринятые процедуры для выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Когда соединения по данному изобретению имеют, по меньшей мере, один хиральный центр, они могут соответственно существовать в виде энантиомеров. Когда соединения обладают двумя или более хиральными центрами, они могут дополнительно существовать в виде диастереомеров. Должно быть понятно, что все такие изомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения. Кроме того, некоторые из кристаллических форм соединений могут существовать в виде полиморфов, и имеется в виду, что они как таковые включены в настоящее изобретение. Кроме того, некоторые соединения могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или обычными органическими растворителями, и имеется в виду, что такие сольваты также включены в объем данного изобретения.

Используемый здесь термин «дегенеративное заболевание головного мозга» будет включать нарушение познавательной способности, деменцию, независимо от лежащей в ее основе причины, и болезнь Альцгеймера.

Используемый здесь термин «сердечно-сосудистое заболевание» будет включать в себя повышенные уровни липидов в крови, коронарный артросклероз и коронарное сердечное заболевание.

Используемый здесь термин «цереброваскулярное заболевание» будет включать аномальный региональный церебральный поток крови и ишемическое повреждение головного мозга.

Используемый здесь термин «антагонист прогестогена» будет включать мифепристон (RU-486), J-867 (Jenapharm/TAP Pharmaceuticals), J-965 (Jenapharm/TAP Pharmaceuticals), ORG-31710 (Organon), ORG-32638 (Organon), ORG-31806 (Organon), онапристон (ZK98299) и PRA248 (Wyeth).

Используемый здесь, если не оговорено особо, термин «галоген» будет означать хлор, бром, фтор и иод.

Используемый здесь, если не оговорено особо, термин «алкил», независимо от того, используют ли его отдельно или как часть группы-заместителя, включает в себя неразветвленную или разветвленную цепь, состоящую из от одного до восьми атомов углерода. Например, алкильные радикалы включают в себя метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и тому подобное. Если не оговорено особо, термин «низший» при использовании с алкилом означает углеродную цепь состава 1-4 атомов углерода. Аналогично этому группа "-(алкил)_0-4-", независимо от того, используют ли ее отдельно или как часть большой группы-заместителя, будет означать отсутствие алкильной группы или присутствие алкильной группы, содержащей от одного до четырех атомов углерода. Подходящие примеры включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, -СН₂-, -СН₂СН₂-, -СН₂СН(СН₃)-, -СН₂СН₂СН₂-, -СН₂СН(СН₃)СН₂-, -СН₂СН₂СН₂СН₂- и тому подобное.

Используемый здесь, если не оговорено особо, термин «алкенил» будет означать углеродную цепь, включающую в себя от одного до восьми атомов углерода и содержащую, по меньшей мере, одну двойную связь. Подходящие примеры включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, аллил, кротил, 2-бутенил, 2-пентенил и тому подобное. Если не оговорено особо, термин «низший» при использовании с алкенилом будет означать алкенильную углеродную цепь, содержащую от одного до четырех атомов углерода, такую как аллил и тому подобное.

Используемый здесь, если не оговорено особо, термин «алкокси» будет означать содержащий кислород простой эфирный радикал вышеописанных алкильных групп с неразветвленной или разветвленной цепью. Например, метокси, этокси, н-пропокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-гексилокси и тому подобное. Если не оговорено особо, термин «низший» при использовании с алкокси означает алкоксигруппу (кислородсодержащий простой эфирный радикал, как описано выше), содержащую от одного до четырех атомов углерода. Подходящие примеры включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, метокси, этокси, изопропокси, н-пропокси и тому подобное.

Используемый здесь, если не оговорено особо, термин «арил» будет относится к незамещенным карбоциклическим ароматическим группам, таким как фенил, нафтил и тому подобное.

Используемый здесь, если не оговорено особо, термин «аралкил» будет означать любую низшую алкильную группу, замещенную арильной группой, такой как фенил, нафтил и тому подобное. Подходящие примеры включают в себя бензил, фенилэтил, фенилпропил, нафтилметил и тому подобное.

Используемый здесь, если не оговорено особо, термин «циклоалкил» будет означать любую стабильную 3-8-членную моноциклическую насыщенную циклическую систему, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

Используемый здесь, если не оговорено особо, термин «циклоалкилалкил» будет означать любую низшую алкильную группу, замещенную циклоалкильной группой. Подходящие примеры их включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, циклогексилметил, циклопентилметил, циклогексилэтил и тому подобное.

Используемый здесь, если не оговорено особо, термин «ацилокси» будет означать радикал формулы -О-С(О)-R, в которой R представляет собой алкил, арил или аралкил, где алкил, арил или аралкил является необязательно замещенным. Используемый здесь термин «карбоксилат» будет означать радикальную группу формулы -С(О)О-R, в которой R представляет собой алкил, арил или аралкил, где алкил, арил или аралкил является необязательно замещенным.

Используемый здесь, если не оговорено особо, термин «гетероарил» будет означать любую трех-десятичленную моноциклическую или бициклическую ароматическую циклическую структуру, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S, необязательно содержащую от одного до четырех дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из О, N и S. Предпочтительно гетероарильная группа является пяти- или шестичленной моноциклической ароматической циклической структурой, содержащей, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S, необязательно содержащей от одного до четырех дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из О, N и S, или девяти- или десятичленной бициклической ароматической циклической структурой, содержащей, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S, необязательно содержащей от одного до четырех дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из О, N и S. Гетероарильная группа может быть присоединена у любого гетероатома или атома углерода кольца, так чтобы в результате была стабильная структура.

Примеры подходящих гетероарильных групп включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, пирролил, фурил, тиенил, оксазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиранил, фуразанил, индолизинил, индолил, изоиндолинил, индазолил, бензофурил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, изотиазолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил и тому подобное.

Используемый здесь, если не оговорено особо, термин «гетероарилалкил» будет означать любую низшую алкильную группу, замещенную гетероарильной группой. Походящие примеры включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, пиридилметил, изохинолинилметил, тиазолилэтил, фурилэтил и тому подобное.

Используемый здесь термин «гетероциклоалкил» будет означать любую трех- десятичленную моноциклическую или бициклическую, насыщенную, частично ненасыщенную или частично ароматическую циклическую структуру, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S, необязательно содержащую от одного до четырех дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из О, N и S. Предпочтительно гетероциклоалкил представляет собой пяти-шестичленную моноциклическую, насыщенную или частично ненасыщенную циклическую структуру, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S, необязательно содержащую от одного до трех дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из О, N и S; или девяти-десятичленную бициклическую, насыщенную, частично ненасыщенную или частично ароматическую бициклическую систему, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S, необязательно содержащую от одного до четырех дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из О, N и S. Гетероциклоалкильная группа может быть присоединена у любого гетероатома или атома углерода кольца, так чтобы в результате была стабильная структура.

Примеры подходящих гетероарильных групп включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, пирролинил, пирролидинил, диоксаланил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, диоксанил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, тритианил, индолинил, хроменил, 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-дигидробензофурил и тому подобное.

Предпочтительные гетероциклоалкильные группы включают в себя морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, азепанил и 2-оксабицикло[2.2.1]гептан.

Используемый здесь, если не оговорено особо, термин «гетероциклоалкилалкил» будет означать любую низшую алкильную группу, замещенную гетероциклоалкильной группой. Походящие примеры включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, пиперидинилметил, пиперазинилметил, пиперазинилэтил, морфолинилметил и тому подобное.

Используемый здесь термин "N-содержащий гетероциклоалкил (где указанный N-содержащий гетероциклоалкил связан через N-атом)" будет означать любой гетероциклоалкил, описываемый выше, который содержит, по меньшей мере, один N-атом и который связан через указанный N-атом. Подходящие примеры включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, 1-пиперидинил, 4-пиперазинил, 1-пирролидинил, 4-морфолинил, 1-азепанил и тому подобное.

Используемое здесь обозначение "*" будет обозначать присутствие стереогенного центра.

Когда определенная группа является «замещенной» (например, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклоалкил), такая группа может иметь один или несколько заместителей, предпочтительно от одного до пяти заместителей, более предпочтительно от одного до трех заместителей, наиболее предпочтительно от одного до двух заместителей, независимо выбранных из списка заместителей. Кроме того, когда аралкильная, гетероарилалкильная, гетероциклоалкилалкильная или циклоалкилалкильная группа является замещенной, заместитель(и) может быть на любой части группы (т.е. заместитель(и) может быть на арильной, гетероарильной, гетероциклоалкильной, циклоалкильной или алкильной части группы).

В отношении заместителей термин «независимо» означает, что, когда возможен более чем один из таких заместителей, такие заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

По стандартной номенклатуре, используемой на протяжении данного описания, концевая часть указанной боковой цепи описывается первой, за ней следует соседняя функциональная группа по направлению к точке присоединения. Так, например, заместитель «фенил-С₁-С₆-алкиламинокарбонил-С₁-С₆-алкил» является группой формулы

Если не оговорено особо, при назывании заместителей, таких как группы R³ и R⁴, будут применять следующую нумерацию циклической структуры. Прописные буквы А, В, С и D будут использованы для обозначения определенных колец тетрациклической структуры.

Используемый здесь термин «уходящая группа» будет означать любую группу, которая отщепляется от субстрата во время реакции, в которой субстрат расщепляется. Подходящие примеры включают, но не ограничиваются перечисленным, Cl, Br, I, тозилат, мезилат, трифлат, гидрокси и тому подобное.

Используемый здесь термин «электрофил» будет означать атом или молекулу, которая принимает пару электронов. Подходящие примеры включают, но не ограничиваются перечисленным, Br, Cl, I, CH₃, SEM, MOM, BOM, -С(О)СН₂-ОСН₃, -С(О)-СН₂-Cl, -С(О)-СН₂-Br, -С(О)-СН₂-(низший алкил), -С(О)-СН₂-(бензил), -С(О)-СН₂-(арил), -СН₂-С(О)О-(низший алкил) и тому подобное.

В описании, особенно в схемах и примерах, используют следующие аббревиатуры:

Ас= Ацетильная группа (-С(О)-СН₃)AD= Болезнь АльцгеймераAIBN= 2,2'-АзобисизобутиронитрилBF₃•Et₂O= Эфират трифторида бораВОМ= БензилоксиметилBOMCl= БензилоксиметилхлоридВОМокси= БензилоксиметилоксиBz= БензоилCSA= Камфорсульфоновая кислотаDCC= 1,3-ДициклогексилкарбодиимидDCE= 1,1-ДихлорэтанДСМ= ДихлорметанDEAD= ДиэтилазодикарбоксилатDIAD= ДиизопропилазодикарбоксилатDibal-Н или DIBAL= ДиизобутилалюминийгидридDIC= ДиизопропилкарбодиимидDIPEA или DIEA= ДиизопропилэтиламинDMAP= N,N-ДиметиламинопиридинДМФ= ДиметилформамидDTT= ДитиотреитERT= Эстрогенная заместительная терапияEt= Этил (т.е. -СН₂СН₃)EtOAc= ЭтилацетатEtOH= ЭтанолFBS= Фетальная бычья сывороткаHEPES= 4-(2-Гидроксиэтил)-1-пиперазинэтан сульфоновая кислотаВЭЖХ= Высокоэффективная жидкостная хроматографияHRT= Гормональная заместительная терапияIPA или iPrOH= Изопропиловый спиртIPr₂NH= ДиизопропиламинLAH= ЛитийалюминийгидридLDA= Диизопропиламид литияLHMDS или LiHMDS или (TMS)₂NLi или LiN(TMS)₂= Гексаметилдисилазинамид литияKHMDS= Гексаметилдисилазинамид калияМе= метил (-СН₃)МеОН= МетанолМОМ= МетоксиметилMOMCl= МетоксиметилхлоридMOMoxy= МетоксиметилоксиNaHMDS= Гексаметилдисилазинамид натрияNBS= N-Бромсукцинимидn-BuLi= н-бутиллитийnBu₃SnH= Гидрид н-трибутилоловаNCS= N-ХлорсукцинимидОАс= АцетоксиOTBS= трет-БутилдиметилсилилоксиPBS= Забуференный фосфатом растворРСС= Хлорхромат пиридинияPDC= Дихромат пиридинияPh= ФенилPIV или Piv= ПивалоилРМВ= Пара-метоксибензилР(Ph)₃= ТрифенилфосфинPPTS= п-Толуолсульфоната пиридинияРаствор Рошеля= Водный раствор тетрагидрата тартрата калия и натрияSEM= 2-(Триметилсилил)этоксиметилSEMCl= 2-(Триметилсилил)этоксиметилхлоридSEMoxy= 2-(Триметилсилил)этоксиметилоксиSERM= Селективный модулятор рецептора эстрогенаTBAF= Фторид тетра(н-бутил)аммонияTBDMS= трет-БутилдиметилсиланTBS= трет-БутилдиметилсилилTBSCl= трет-БутилдиметилсилилхлоридТЕА или Et₃N= ТриэтиламинTFA= Трифторуксусная кислотаТГФ= ТетрагидрофуранTIPSCl= ТриизопропилсилилхлоридTIPSOTf= ТриизопропилсилилтрифторметансульфонатTMS= ТриметилсилилTMSCHN₂= ТриметилсилилдиазометанТРАР= Перрутенат тетра-н-пропиламмонияTsOH= п-Толуолсульфоновая кислота

Термин «субъект», используемый здесь, относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку, который был объектом лечения, обследования или эксперимента.

Термин «терапевтически эффективное количество», используемый здесь, означает такое количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию в системе тканей, у животного или человека, который изучается исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, причем такая реакция включают в себя ослабление симптомов подвергаемого лечению заболевания или нарушения. Когда настоящее изобретение относится к совместной терапии, включающей в себя введение одного или нескольких соединений формулы I и прогестогена или антагониста прогестогена, «терапевтически эффективное количество» будет означать, что количество комбинации агентов, взятых вместе, является таким, что комбинированное действие вызывает требуемую биологическую или медицинскую реакцию. Например, терапевтически эффективное количество совместной терапии, включающей в себя введение соединения формулы I и прогестогена, должно быть количеством соединения формулы I и количества прогестогена, которые, когда их используют вместе или последовательно, обладают комбинированным действием, которое является терапевтически эффективным. Кроме того, специалисту в данной области должно быть понятно, что в случае совместной терапии с терапевтически эффективным количеством, как в приведенном выше примере, количество соединения формулы I и/или количество прогестогена или антагониста прогестогена индивидуально может быть терапевтически эффективным или может быть терапевтически неэффективным.

Используемый здесь термин «совместная терапия» будет означать лечение субъекта, нуждающегося в этом, введением одного или нескольких соединений формулы I с прогестогеном или антагонистом прогестогена, когда соединение(я) формулы I и прогестоген или антагонист прогестогена вводят любым подходящим способом, одновременно, последовательно, раздельно или в одном фармацевтическом препарате. Когда соединение(я) формулы I и прогестоген или антагонист прогестогена вводят в разных лекарственных формах, число доз, введенных в день для каждого соединения, может быть одинаковым или разным. Соединение(я) формулы I и прогестоген или антагонист прогестогена могут быть введены одинаковыми или разными путями введения. Примеры подходящих способов введения включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, пероральный, внутривенный (iv), внутримышечный (im), подкожный (sc), чрескожный и ректальный. Соединения могут быть также введены непосредственно в нервную систему путями, включающими, но не ограничивающимися перечисленным, интрацеребральный, интравентрикулярный, интрацеребровентрикулярный, внутриоболочечный, внутриполостной, интраспинальный и/или периспинальный пути введения посредством доставки при помощи внутричерепных или вертебральных игл и/или катетеров с устройствами для накачивания или без таких устройств. Соединение(я) формулы I и прогестоген или антагонист прогестогена могут быть введены в соответствии с одновременными или чередующимися схемами приема, в то же время или в разные времена во время курса терапии, одновременно в дробных или одноразовых формах.

Подразумевается, что используемый здесь термин «композиция" включает в себя продукт, содержащий определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, который является результатом, с использованием непосредственного или косвенного способа, комбинаций определенных ингредиентов в определенных количествах.

Соединения формулы (I), в которой Х представляет собой О или S, Y представляет собой СН₂ и Z представляет собой О или S, могут быть получены путем синтеза через образование ключевого промежуточного продукта, соединения формулы (II) или (III)

которое, в свою очередь, может быть получено по способам, указанным в схеме 1 и 2.

Схема 1

Более конкретно, подходящим образом замещенное соединение формулы (IV), в котором Z представляет собой О или S, известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергают взаимодействию с подходящим образом замещенным соединением формулы (V) и, когда Х представляет собой О или S, известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии органического основания, такого как TEA, DIPEA, пиридин и тому подобное, в органическом растворителе, таком как уксусный ангидрид, пропионовый ангидрид, масляный ангидрид и тому подобное, при повышенной температуре в диапазоне приблизительно от 80°С до приблизительно 120°С с получением соответствующего соединения формулы (VI).

Соединение формулы (VI) подвергают взаимодействию с деметилирующим реагентом, таким как иодид TMS, BBr₃, AlCl₃ с этантиолом и тому подобное, в хлорированном растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ, дихлорэтан и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (VII).

В альтернативном случае соединение формулы (VI) подвергают взаимодействию с деметилирующим реагентом, таким как гидрохлорид пиридина, гидробромид пиридина, гидроиодид пиридина и тому подобное, необязательно, в органическом растворителе, таком как ксилол, уксусная кислота и тому подобное, при повышенной температуре в диапазоне приблизительно от 170°С до приблизительно 220°С с получением соответствующего соединения формулы (VII).

Соединение формулы (VII) подвергают взаимодействию с подходящим образом выбранным защищающим реагентом, таким как ацетилхлорид, уксусный ангидрид, бензоилхлорид, BOMCl, MOMCl, SEMCl и тому подобное, в присутствии основания, такого как пиридин, ТЕА, DIPEA, К₂СО₃ и тому подобное, в органическом растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ, ацетон, ацетонитрил, дихлоэтан и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (VIII), в которой Pg¹ представляет собой защитную группу. Например, когда соединение формулы (VII) подвергают взаимодействию с ацетилхлоридом или уксусным ангидридом, Pg¹ представляет собой ацетильную группу, когда соединение формулы (VII) подвергают взаимодействию с бензоилхлоридом, Pg¹ представляет собой бензоильную группу, когда соединение формулы (VII) подвергают взаимодействию с BOMCl, MOMCl, SEMCl, Pg¹ представляет собой ВОМ, МОМ или SEM соответственно.

Когда Pg¹ представляет собой ацетил или тому подобное, соединение формулы (VII) подвергают взаимодействию с радикальным бромирующим агентом, таким как NBC, CBrCl₃, NaBrO₃, в комбинации с MaHSO₃, и тому подобное, или радикальным хлорирующим агентом, таким как NCS, SO₂Cl₂, газообразный Cl₂, трет-бутилгипохлорид и тому подобное, предпочтительно с радикальным бромирующим агентом, таким как NBC, в присутствии радикального инициатора, такого как бензоилпероксид, AIBN и тому подобное, и/или в присутствии источника света, такого как вольфрамовая лампа, электрическая световая лампа на 120 ватт, яркий солнечный свет и тому подобное, необязательно при повышенной температуре в диапазоне приблизительно от 50°С до приблизительно 120°С с получением соответствующего соединения формулы (VIII).

Когда соединение формулы (VII) подвергают взаимодействию с радикальным бромирующим реагентом, таким как NBS, реакцию проводят в галогенированном органическом растворителе, таком как тетрахлорид углерода, хлороформ, дихлорметан и тому подобное. Когда радикальным бромирующим реагентом является NaBrO₃, взаимодействие проводят в органическом растворителе, таком как этилацетат, циклогексан и тому подобное. Когда соединение формулы (VII) подвергают взаимодействие с радикальным хлорирующим реагентом, взаимодействие проводят в органическом растворителе, таком как этилацетат, хлороформ, дихлорметан и тому подобное.

Когда Pg¹ представляет собой бензоильную группу, пивалоил, ВОМ, МОМ, SEM или тому подобное, соединение формулы (VII) подвергают взаимодействию с бромом или источником брома или источником хлора, таким как NBS, NCS и тому подобное, в присутствии основания, такого как LHMDS, LDA, KHMDS, NaHMDS и тому подобное, при пониженной температуре в диапазоне приблизительно от 30°С до приблизительно -78°С, получая при этом соответствующее соединение формулы (IX).

Соединение формулы (IX) освобождают от защитной группы, получая при этом соответствующее соединение формулы (II). Когда Pg¹ представляет собой ацетил или бензоил, соединение формулы (IX) освобождают от защитной группы основанием, таким как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия и тому подобное, в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, или в их смеси, такой как метанол:ацетон, этанол:ацетон, метанол:ацетонитрил и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (II).

Когда Pg¹ представляет собой метил, бензил, ВОМ, МОМ, SEM, соединение формулы (IX) освобождают от защитной группы кислотой, такой как TFA, HF, HCl, H₂SO₄ и тому подобное, или кислотой Льюиса, такой как тетрахлорид олова, тетрахлорид титана, трихлорид бора, трибромид брома и тому подобное, или, когда Pg¹ представляет собой SEM, от защитной группы освобождают снимающим защиту агентом, таким как LiBF₄, TBAF и тому подобное, в растворителе, таком как ТГФ, ацетонитрил, метиленхлорид, хлороформ, изопропанол, метанол и тому подобное, при температуре в диапазоне приблизительно от 0°С до приблизительно 50°С и затем обрабатывают основанием, таким как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидроксид калия, гидроксид натрия и тому подобное, или алкоксидом щелочного металла, таким как этоксид натрия, метоксид натрия, трет-бутоксид натрия, этоксид калия, метоксид калия, трет-бутоксид калия, в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, или в смеси их, такой как метанол:ацетон, этанол:ацетон, метанол:ацетонитрил и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (II).

В альтернативном варианте соединение формулы (VI) подвергают взаимодействию с бромом или источником брома или хлора, таким как NBS, NCS и тому подобное, в присутствии основания, такого как LHMDS, LDA, KHMDS, NaHMDS и тому подобное, при пониженной температуре в диапазоне приблизительно от 30°С до приблизительно -78°С, получая при этом соответствующее соединение формулы (IX).

Специалист в данной области должен знать, что может быть необходимо и/или желательно защитить одну или несколько из групп R³ и/или R⁴ на любой из стадий в описанном выше способе. Это может быть выполнено с использованием известных защитных групп и известных реагентов и условий защиты и снятия защиты, например, таких как реагенты и условия, описанные в Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991.

Специалист в данной области должен далее знать, что способ, описываемый в приведенной выше схеме 1, можно применять для соединений формулы (IV) и соединений формулы (V), в которых группа(ы) R³ является замещенной группой(ами) R¹² и группа(ы) R⁴ является замещенной группой(ами) R¹³ соответственно, где R¹² и R¹³ имеют указанные здесь значения, с получением соответствующего соединения формулы (IIa).

Соединение формулы (IIa) затем необязательно подвергают взаимодействию известными способами (в том числе, например, способами, описанными здесь) для замены группы(групп) R¹² и R¹³ подходящим образом выбранной группой(ами) R¹² и R¹³.

Соединения формулы (II) могут быть селективно гидрированы с образованием соответствующего соединения формулы (III), как показано на схеме 2.

Схема 2

В соответствии с этим, соединение формулы (II) подвергают взаимодействию с газообразным водородом при давлении в диапазоне приблизительно от 20 фут/кв. дюйм до приблизительно 100 фунт/кв. дюйм в присутствии металлического катализатора, такого как Pd на С, Pt на С, никеля Ренея, Pd(OH)₂ и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (III) в виде преимущественно цис-изомера.

В альтернативном случае соединение формулы (III) подвергают взаимодействию с гидридом, таким как LiAH, гидрид Cu, SmI₂, реагент Стрикера ([(Ph₃P)CuH]₆) и тому подобное, в растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир и тому подобное, при температуре в интервале от приблизительно -20°С до приблизительно 60°С, получая при этом соответствующее соединение формулы (III) в виде преимущественно транс-изомера.

Еще в одном альтернативном случае соединение формулы (II) подвергают взаимодействию с триэтилсиланом в присутствии кислоты, такой как ТФУ, эфират BF₃, тетрахлорид олова и тому подобное, в органическом растворителе, таком как метиленхлорид, толуол и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (III) в виде смеси цис- и транс-изомеров.

Специалист в данной области должен далее знать, что способ, показанный выше на схеме 2, можно подобным же образом применять для получения соединений формулы (IIIb)

заменой соединения формулы (II) подходящим образом замещенным соединением формулы (IIb)

известным соединением или соединением, полученным известными способами.

Соединения формулы (I), в которой Х представляет собой О или S, Y представляет собой CR^AR^B и Z представляет собой О или S, могут быть получены из промежуточного соединения формулы (II) по способу, указанному на схеме 3.

Схема 3

В соответствии с этим, соединение формулы (IIb), известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергают взаимодействию с диизобутилалюминийгидридом, L-селектридом и тому подобное в органическом растворителе, таком как толуол, бензол, ТГФ, метиленхлорид и тому подобное, при пониженной температуре в диапазоне приблизительно от 0°С до приблизительно -80°С, получая при этом соответствующее соединение формулы (Х).

Соединение формулы (Х) подвергают взаимодействию с подходящим образом замещенным соединением формулы (XII), где MQ представляет собой галогенид лития или магния, такой как MgCl, MgBr или MgI, полученным из соответствующего известного алкил- или арилгалогенида известными способами, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир, диоксан, гексан и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (XIII).

Соединение формулы (XIII) подвергают взаимодействию с протонной кислотой, такой как HCl, H₂SO₄, п-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота (CSA), TFA и тому подобное, или кислотой Льюиса, такой как эфират BF₃, AlCl₃, SnCl₄ и тому подобное, в растворителе, таком как толуол, метиленхлорид, ацетонитрил и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (Ia).

В альтернативном варианте соединение формулы (XIII) подвергают обрабатывают таким реагентом, как трифенилфосфин, трибутилфосфин и тому подобное, или азодикарбоксамидом, таким как DEAD, DIAD и тому подобное, в растворителе, таком как толуол, ТГФ и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (Ia).

Специалист в данной области должен далее знать, что в способе, показанном на схеме 3, когда Y представляет собой -СН₂С(О)СН₂-, и соединение формулы (IIb) подвергают взаимодействию с реагентом защитной группы для защиты любой группы-заместителя (например, группы R³ или R⁴), C(O) на -СН₂С(О)СН₂-, может также взаимодействовать с реагентом защитной группы с образованием -СН=С(OPg)CH₂-, где Pg представляет собой защитную группу. При снятии защиты -СН=С(OPg)CH₂- также освобождается от защиты с образованием -СН₂С(О)СН₂-.

В альтернативном варианте соединение формулы (IIb) заменяют соединением формулы (III) на приведенной выше схеме 3, получая при этом соединение формулы (Ib).

где R² имеет значения, указанные выше.

Специалист в данной области должен знать, что соединение формулы (Ib) может быть в альтернативном варианте получено селективным гидрированием подходящим образом замещенного соединения формулы (Ia), в которой Y представляет собой CR^AR^B, с использованием реагентов и условий, описываемых на схеме 2.

Специалист в данной области должен далее знать, что соединение формулы (IIb) на указанной выше схеме 3 может быть подобным же образом заменено соединением формулы (IIIb) с получением соответствующего соединения формулы (1q).

Соединения формулы (I), в которой один или несколько из R³ и/или R⁴ являются ацилокси, могут быть получены взаимодействием подходящим образом замещенного соединения формулы (I), в которой группа(ы) R³ и/или R⁴ представляет собой гидрокси, с хлорангидридом подходящим образом замещенной кислоты, подходящим образом замещенной карбоновой кислотой или подходящим образом замещенным ангидридом. Например, соединение формулы (I), в которой R³ и R⁴ в положениях 2 и 8 соответственно представляют собой ацилокси, могут быть получены по способу, указанному на схеме 4.

Схема 4

В соответствии с этим, подходящим образом замещенное соединение формулы (Iaa), полученное, как указано на схеме 3 (в которой n равно 1, R3 представляет собой гидрокси, m равно 1 и R4 представляет собой гидрокси), подвергают взаимодействию с хлорангидридом подходящим образом замещенной кислоты, соединением формулы (XIV), или подходящим образом замещенным ангидридом, соединением формулы (XVI), в которой R^G имеет значения, указанные выше, известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии органического амина, такого как ТЕА, DIPEA, пиридин и тому подобное, в галогенированном органическом растворителе, таком как DCM, метиленхлорид, хлороформ и тому подобное, или в углеводородном растворителе, таком как бензол, толуол и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (Ic).

В альтернативном варианте соединение формулы (Iaa) подвергают взаимодействию с подходящим образом замещенной карбоновой кислотой, соединением формулы (XV), в которой R^G имеет значения, указанные выше, известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии реагента сочетания, такого как DCC, DIC и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, метиленхлорид и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (Ic).

Специалист в данной области должен знать, что любая группа(ы) R³ и/или R⁴, с концевой гидроксигруппой, может быть подобным же образом превращена по способу, указанному выше на схеме 4. Специалист в данной области должен далее знать, что когда одна или несколько из групп R³ и/или R⁴ являются гидроксигруппами, защищенными силильной защитной группой, такой как TBS, соответствующее соединение формулы (Ia) подвергают взаимодействию с фторидом тетраалкиламмония, таким как TBAF и тому подобное, и затем взаимодействию с хлорангидридом подходящим образом замещенной кислоты формулы (XIV) в органическом растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (Ic).

Специалист в данной области должен далее знать, что взаимодействием соединения формулы (Iaa) приблизительно с ≤1 эквивалентом подходящим образом замещенного соединения формулы (XIV), подходящим образом замещенного соединения формулы (XV) или подходящим образом замещенного соединения формулы (XVI) можно получить смесь соединений, у которых только R³, только R⁴ и оба из R³ и R⁴ превращаются в группу -ОС(О)R^G. Эту смесь соединений предпочтительно разделяют известными способами для выделения нужного соединения. Кроме того, взаимодействием соединения формулы (Iaa) приблизительно с ≥2 эквивалентами подходящим образом замещенного соединения формулы (XIV), подходящим образом замещенного соединения формулы (XV) или подходящим образом замещенного соединения формулы (XVI) можно получить соединение формулы (Ic), у которого как R³, так R⁴ превращаются в группу -ОС(О)R^G.

В альтернативном варианте соединение формулы (Iaa) может быть заменено на соединение формулы (Iba), соединение формулы (Ib), где n равно 1, R³ представляет собой гидрокси, m равно 1 и R⁴ представляет собой гидрокси, и подвергнуто взаимодействию, как описано на схеме 4, с получением соответствующего соединения формулы (Id)

Специалист в данной области должен далее знать, что вышеуказанная реакция может быть проведена с конечной стадией получения соединений формул (I) и (II), в которых положение групп R³ и R⁴ может быть изменено в кольцах А и D соответственно и в которых число групп R³ и R⁴ может изменяться.

Кроме того, специалист в данной области должен знать, что, если желательными являются различные ацилоксигруппы в положениях R³ и R⁴, ацилоксигруппы могут быть последовательно введены в структуру ядра посредством превращения гидроксигруппы, как описано в приведенной выше схеме 4, с подходящей защитой и снятием защиты реакционноспособных групп, когда необходимо.

Соединения формулы (I), в которой Х представляет собой О, Y представляет собой СН₂ или С(О) и Z представляет собой О или S, могут быть получены из промежуточного соединения формулы (XIX).

Соединение формулы (XIX) может быть получено по способу, указанному на схеме 5.

Схема 5

В соответствии с этим, подходящим образом замещенное соединение формулы (XVII), в которой Pg² представляет собой подходящую защитную группу, такую как бензилокси, метокси, SEM, MOM, ацетокси и тому подобное, известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергают взаимодействию с окисляющим агентом, таким как SeO₂, PCC, PDC и тому подобное, в органическом растворителе, таком как толуол, ксилол, этилацетат, дихлорметан и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (XVIII).

Соединение формулы (XVIII) далее окисляют окисляющим агентом, таким как SeO₂, PCC, PDC и тому подобное, в органическом растворителе, таком как толуол, ксилол, этилацетат, дихлорметан и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (XIX).

Специалист в данной области должен знать, что, когда соединение формулы (XVII) взаимодействует с 2 или более эквивалентами окисляющего агента, соединение формулы (XVII) превращается непосредственно в соединение формулы (XIX) (т.е. промежуточное спиртовое соединение формулы (XVIII), которое не нужно выделять).

В альтернативном варианте соединение формулы (XIX) может быть получено по способу, показанному на схеме 6.

Схема 6

В соответствии с этим подходящим образом замещенное соединение формулы (IXa), соединение формулы (IX), в которой R^A и R^B, каждый, представляют собой водород, в которой Z представляет собой О и в которой Pg¹ представляет собой подходящую защитную группу, такую как бензилокси, метокси, SEM, MOM, ацетокси и тому подобное, известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергают взаимодействию с радикальным бромирующим агентом, таким как NBS, CBrCl₃, NaBrO₃, в комбинации с NaHSO₃ и тому подобное, или радикальным хлорирующим агентом, таким как NCS, SO₂Cl₂, газообразный Cl₂, трет-бутилгипохлорид и тому подобное, предпочтительно с радикальным бромирующим агентом, таким как NBS, в присутствии радикального инициатора, такого как бензоилпероксид, AIBN и тому подобное, и/или в присутствии источника света, такого как вольфрамовая лампа, электрическая лампочка 120 ватт, яркий солнечный свет и тому подобное, необязательно при повышенной температуре в диапазоне приблизительно от 50°С до приблизительно 120°С, получая при этом соответствующее соединение формулы (ХХ).

Соединение формулы (ХХ) гидролизуют водой в присутствии основания, такого как карбонат натрия, бикарбонат натрия и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (XIX).

Схема 7

В соответствии с этим соединение формулы (XIX) подвергают взаимодействию с подходящим образом замещенным соединением формулы (XII), в которой MQ представляет собой литий или магнийгалогенид, такой как MgCl, MgBr или MgI, полученным из соответствующего известного алкил- или арилгалогенида известными способами, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир, диоксан, гексан и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (XXI).

Соединение формулы (XXI) подвергают взаимодействию с протонной кислотой, такой как HCl, H₂SO₄, п-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота (CSA), TFA и тому подобное, или с кислотой Льюиса, такой как эфират BF₃, AlCl₃, SnCl₄ и тому подобное, в растворителе, таком как толуол, метиленхлорид, ацетонитрил и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (Ie).

Соединение формулы (Ie) может быть необязательно селективно восстановлено взаимодействием с восстанавливающим агентом, таким как LAH/AlCl₃ и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир, диоксан и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (If).

Специалист в данной области должен далее знать, что соединения (Ie) и/или (If) могут быть необязательно далее селективно гидрированы у мостиковой связи колец В и С, как описано ранее, если необходимо, с защитой реакционноспособных групп, с получением соответствующего соединения формулы (Ig).

В альтернативном варианте соединение формулы (XIX) может быть заменено соответствующим соединением, у которого мостиковая связь колец В и С полностью насыщена, и затем подвергнуто взаимодействию по способу, указанному на схеме 7, с получением соответствующего соединения формулы (Ig) или (Ih).

Соединения формулы (I), в которой Х представляет собой CR^AR^B, Y представляет собой О и Z представляет собой О или S, могут быть получены посредством синтеза промежуточных соединений формулы (XXIII) и (XXIV)

которые, в свою очередь, могут быть получены по способам, указанным на схемах 8 и 9. В соответствии с этим соединения формулы (XXIII), в которой один или оба из R^A и R^B являются другими, чем водород, могут быть получены по способу, указанному на схеме 8.

Схема 8

В соответствии с этим подходящим образом замещенное соединение формулы (XXV) подвергают взаимодействию с окисляющим агентом, таким как MnO₂, PDC, TPAP и тому подобное, в органическом растворителе, таком как DCM, ацетонитрил, DCE и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (XXVI).

Соединение формулы (XXVI) подвергают взаимодействию с соединением формулы (XXVII), в которой MQ представляет собой литий или магнийгалогенид, такой как MgCl, MgBr или MgI, полученным из соответствующего известного алкил- или арилгалогенида известными способами, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир, диоксан, гексан и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (XXVIII).

Соединение формулы (XXVIII) защищают взаимодействием с подходящей защитной группой посредством известной химии, получая при этом соответствующее соединение формулы (XXIX), в которой Pg³ представляет собой подходящую защитную группу, такую как бензилокси, метокси, МОМ, SEM и тому подобное.

В альтернативном варианте соединение формулы (XXVIII) подвергают взаимодействию с окисляющим агентом, таким как MnO₂, PDC, TPAP и тому подобное, в органическом растворителе, таком как DCE, DCM, ацетонитрил и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (ХХХ).

Соединение формулы (ХХХ) подвергают взаимодействию с подходящим образом замещенным соединением формулы (XXXI), в которой MQ представляет собой литий или магнийгалогенид, такой как MgCl, MgBr или MgI, полученный из соответствующего известного алкил- или арилгалогенида известными способами, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир, диоксан, гексан и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (XXXII).

Соединения формулы (XXIII), в которой R^A и R^B, каждый, представляют собой водород (т.е. соединения формулы (XXV)), могут быть получены восстановлением подходящим образом замещенного соединения формулы (XXXIII)

двухстадийным способом. В соответствии с этим соединение формулы (XXXIII) подвергают взаимодействию с оксалилхлоридом в органическом растворителе, таком как ТГФ, DCM и тому подобное, и затем подвергают взаимодействию с восстанавливающим агентом, таким как боргидрид натрия и тому подобное, в спирте, таком как метанол, этанол и тому подобное. В альтернативном случае соединение формулы (XXXIII) подвергают взаимодействию с ангидридом, таким как уксусный ангидрид и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ТГФ, DCM и тому подобное, и затем подвергают взаимодействию с восстанавливающим агентом, таким как боргидрид натрия и тому подобное, в спирте, таком как метанол, этанол и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (XXIII).

В альтернативном случае соединение формулы (XXXIII) превращают в соответствующее соединение формулы (XXV) взаимодействием соединения формулы (XXXIII) с комплексом боран:ТГФ в органическом растворителе, таком как ТГФ и тому подобное, при пониженной температуре в диапазоне приблизительно от -78°С до приблизительно комнатной температуры.

Соединение формулы (XXIV) может быть получено по способу, приведенному на схеме 9.

Схема 9

В соответствии с этим подходящим образом замещенное соединение формулы (XXIII), известное соединение или соединение, полученное известными способами, например, как в указанной выше схеме 8, защищают подходящей защитной группой известными способами, получая при этом соответствующее соединение формулы (XXXIV), в которой Pg⁴ представляет собой подходящую защитную группу, такую как бензилокси, метокси, SEM, MOM и тому подобное.

Соединение формулы (XXXIV) подвергают взаимодействию с подходящим образом замещенным соединением формулы (XXXV), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как LDA, LHMDS, гидрид натрия и тому подобное, в органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, ТГФ и тому подобное, при пониженном температуре в диапазоне приблизительно от -78°С до приблизительно 30°С, получая при этом соответствующее соединение формулы (XXXVI).

Соединение формулы (XXXVI) освобождают от защитной группы известными способами, получая при этом соответствующее соединение формулы (XXXVII).

Соединение формулы (XXXVII) подвергают взаимодействию с деметилирующим реагентом, таким как гидрохлорид пиридина, гидробромид пиридина, гидроиодид пиридина и тому подобное, необязательно в органическом растворителе, таком как ксилол, уксусная кислота и тому подобное, при повышенной температуре в диапазоне приблизительно от 170°С до приблизительно 220°С, получая при этом соответствующее соединение формулы (XXIV).

Специалист в данной области должен знать, что для получения соединений формулы (I), в которой один из R^A или R^B представляет собой водород, соединение формулы (XXXIV) может быть заменено соединением формулы (XXIX) в способе, указанном на схеме 9.

Специалист в данной области должен далее знать, что в способе, указанном на схеме 9, где соединение формулы (XXXVI) освобождают от защитной группы с получением соединения формулы (XXXVII), возможно, что соединение формулы (XXXVI) не полностью превращается в соединение формулы (XXXVII), а в некоторой степени образуется промежуточное соединение формулы (XXXVIII).

Соединение формулы (XXXVIII) может быть затем превращено в соединение формулы (XXXVII) по известным способам. Например, когда R^A и/или R^B представляет собой водород, соединение формулы (XXXVIII) подвергают взаимодействию в условиях Мицунобу с образованием соответствующего соединения формулы (XXXVII).

В альтернативном случае, если оба из R^A и R^B не являются водородом, соединение формулы (XXXVIII) подвергают взаимодействию с кислотой, такой как HCl, TsOH, PPTS и тому подобное, в органическом растворителе или их смеси, таком как ТГФ, ТГФ/Н₂О, дихлорметан, толуол/Н₂О и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (XXXVII)

которое может быть далее превращено с образованием требуемого соединения формулы (I) по способам, описанным здесь.

Соединение формулы (XXIV) затем необязательно дополнительно замещают в положении 5 структуры ядра, получая при этом требуемое соединение формулы (I), по способу, указанному на схеме 10.

Схема 10

Более конкретно, подходящим образом замещенное соединение формулы (XXIV) подвергают взаимодействию с восстанавливающим агентом, таким как диизобутилалюминийгидрид, LAH и тому подобное, в органическом растворителе, таком как толуол, бензол, ТГФ и тому подобное, при пониженной температуре в диапазоне приблизительно от -50°С до приблизительно -80°С, получая при этом соответствующее соединение формулы (ХХХХ).

Соединение формулы (ХХХХ) окисляют в условиях окисления, таких как окисление по Сверну, периодинат Десс-Мартина, ТРАР и тому подобное, в органическом растворителе, таком как дихлорметан, ацетонитрил, DCE и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (XXXXI).

Соединение формулы (XXXXI) подвергают взаимодействию с подходящим образом замещенным соединением формулы (XII), в которой MQ представляет собой литий или магнийгалогенид, такой как MgCl, MgBr или MgI, полученным из соответствующего известного алкил- или арилгалогенида известными способами, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир, диоксан, гексан и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (XXXXII).

Соединение формулы (XXXXII) обрабатывают реагентом, таким как трифенилфосфин, трибутилфосфин и тому подобное, и азодикарбоксамидом, таким как DEAD, DIAD и тому подобное, в растворителе, таком как толуол, ТГФ и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (Ii).

Когда в соединении формулы (Ii) одна или несколько из групп R³ и/или R⁴ представляют собой гидрокси, гидроксигруппы могут быть необязательно превращены в требуемые группы по способам, описанным ранее, например, взаимодействием соединения формулы (Ii) с хлорангидридом подходящим образом замещенной кислоты, подходящим образом замещенной карбоновой кислотой или подходящим образом замещенным ангидридом, как описано на схеме 4.

Специалист в данной области должен далее знать, что соединение формулы (XXIV), соединение формулы (Ii) или соединение формулы (Ii), в которой любая гидроксигруппа из R³ и/или R⁴ была дополнительно функционализирована, могут быть селективно гидрированы с образованием соответствующего соединения, у которого связь у мостика колец В и С является полностью насыщенной, по способу, указанному ранее.

Соединения формулы (I), в которой Х представляет собой CR^AR^B и Y представляет собой S, могут быть получены модификацией способов, указанных на схемах 9 и 10. Более конкретно, соединение формулы (XXXVI), полученное, как на схеме 9, подвергают взаимодействию с тионирующим реагентом, таким как CF₃SO₃Si(CH₃)₃/(CH₃)₃Si-S-Si(CH₃)₃ и тому подобное, в органическом растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ, дихлорметан и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (XXXVIa).

Соединение формулы (XXXVI) затем заменяют на соединение формулы (XXXVIa) и дополнительно подвергают взаимодействию, как описано на схеме 9, получая при этом соответствующее соединение формулы (XXIVa),

которое, в свою очередь, заменяет соединение формулы (XXIV) в способе, описанном на схеме 10, с получением соответствующего соединения формулы (I), в которой Y представляет собой S.

Соединения формулы (I), в которой Х представляет собой О или S, Z представляет собой О или S и Y представляет собой -CR^AR^BCH₂- или -CR^AR^BCH₂СН₂-, где R^A и R^B не являются гидрокси, могут быть получены по способу, указанному на схеме 11

Схема 11

Более конкретно, подходящим образом замещенное соединение формулы (XXXXII), в которой Pg⁶ представляет собой подходящую защитную группу, такую как алкил (например, метил), бензил, SEM, MOM, пивалоил и тому подобное, известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергают взаимодействию с подходящим образом замещенным соединением формулы (XXXXIII), в которой L¹ представляет собой Н или алкокси, такой как метокси, этокси и тому подобное, в присутствии основания, такого как (TMS)₂NLi, LDA, NaHDS, KHMDS и тому подобное, в присутствии формилирующего реагента, такого как фенилформиат, 2,4,6-трихлорфенилформиат, BrCH₂COOCH₃, ClCH₂COOCH₃ и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир, диоксан и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (XXXXIV).

Соединение формулы (XXXXIV) подвергают взаимодействию с восстанавливающим агентом, таким как NaBH₄, боран, LAH и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир, диоксан и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (XXXXV).

Соединение формулы (XXXXV) освобождают от защитной группы известными способами, получая при этом соответствующее соединение формулы (XXXXVI).

Соединение формулы (XXXXVI) подвергают взаимодействию с протонной кислотой, такой как HCl, H₂SO₄, п-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота (CSA), TFA и тому подобное, или с кислотой Льюиса, такой как эфират BF₃, AlCl₃, SnCl₄ и тому подобное, в растворителе, таком как толуол, метиленхлорид, ацетонитрил и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (XXXVII).

В альтернативном варианте соединение формулы (XXXXVI) подвергают взаимодействию с реагентом, таким как трифенилфосфин, трибутилфосфин и тому подобное, или азодикарбоксамидом, таким как DEAD, DIAD и тому подобное, в растворителе, таком как толуол, ТГФ и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (XXXXVII).

Соединения формулы (I), в которой Х выбран из О, Y представляет собой CR^AR^BC(O) и Z представляет собой О или S, могут быть получены взаимодействием подходящим образом замещенного соединения формулы (XXXXIV), в которой L¹ представляет собой фенокси и в которой Pg⁵ представляет собой SEM или МОМ, с кислотой, такой как хлористоводородная кислота, H₂SO₄, TFA и тому подобное, в органическом растворителе, таком как изопропанол, ТГФ или их смесь, такая как изопропанол:ТГФ и тому подобное, с образованием соответствующего соединения формулы (XXXIX).

Соединение формулы (XXXIX) затем дополнительно подвергают взаимодействию, получая при этом требуемое соединение формулы (I), по способам, описанным здесь.

Специалист в данной области должен знать, что соединение формулы (XXXXVII) может быть дополнительно подвергнуто взаимодействию для превращения в соответствующее соединение формулы (I) или формулы (II) по способам, описанным ранее. Например, заменой соединения формулы (II) на соединение формулы (XXXXVII) в схеме 2 или 3 или заменой соединения формулы (XXIV) на соединение формулы (XXXXVII) на схеме 10.

Специалист в данной области должен далее знать, что, когда одна или несколько из групп R³ и/или R⁴ являются гидрокси, гидроксигруппы могут быть необязательно превращены в нужные группы по ранее описанным способам.

Специалист в данной области должен далее знать, что соединения формулы (I), у которых связь у мостика колец В и С является ненасыщенной (т.е. двойной связью), могут быть превращены в соответствующее соединение формулы (I), в которой связь у мостика колец В и С является полностью насыщенной (т.е. одинарной связью), как ранее описано, например, селективным гидрированием, например, газообразным водородом, с защитой, если необходимо, реакционноспособных функциональных групп. В альтернативном варианте связь у мостика колец В и С может быть селективно гидрирована в любом промежуточном соединении при синтезе соединения формулы (I), при условии, что реакционноспособные функциональные группы являются подходящим образом защищенными.

Соединения формулы (I), в которой каждый из R¹ и R² не является водородом, могут быть получены по способу, указанному на схеме 12.

Схема 12

В соответствии с этим подходящим образом замещенное соединение формулы (XXXXVIII), известное соединение или соединение, полученное известными способами, например, по способам, описанным здесь, подвергают взаимодействию с подходящим образом замещенным соединением формулы (XXXXIX), в которой MQ представляет собой литий или магнийгалогенид, такой как MgCl, MgBr или MgI, полученным из соответствующего известного алкил- или арилгалогенида известными способами, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир, диоксан, гексан и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (L).

Соединение формулы (L) подвергают взаимодействию с подходящим образом замещенным соединением формулы (XII), в которой MQ представляет собой литий или магнийгалогенид, такой как MgCl, MgBr или MgI, полученным из соответствующего известного алкил- или арилгалогенида известными способами, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир, диоксан, гексан и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (LI).

Соединение формулы (LI) подвергают взаимодействию с протонной кислотой, такой как HCl, H₂SO₄, п-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота (CSA), TFA и тому подобное, или с кислотой Льюиса, такой как эфират BF₃, AlCl₃, SnCl₄ и тому подобное, в растворителе, таком как толуол, метиленхлорид, ацетонитрил и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (Ij).

В альтернативном варианте соединение формулы (LI) подвергают взаимодействию с реагентом, таким как трифенилфосфин, трибутилфосфин и тому подобное, или с азодикарбоамидом, таким как DEAD, DIAD и тому подобное, в растворителе, таком как толуол, ТГФ и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (Ij).

Соединение формулы (D) может быть получено из подходящим образом замещенных соединений формулы (VIII), в которой R³ соответствует R¹², R⁴ соответствует R¹³ и каждый из R^A и R^B представляет собой водород. Более конкретно, соединение формулы (VIII) подвергают взаимодействию с сильным основанием, таким как LDA, LiN(TMS)₂ и тому подобное, и затем взаимодействию с подходящим образом выбранным электрофилом, таким как алкилальдегид, арилальдегид, хлорангидрид алкилкислоты, метилхлорформиат, фенилхлорформиат, α-хлорацетилхлорид и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (D).

Соединения формулы (I), в которой Х представляет собой О или S, Z представляет собой О или S и Y представляет собой -СН₂СН₂-, могут быть получены по способу, указанному на схеме 13.

Схема 13

Более конкретно, подходящим образом замещенное соединение формулы (LII), в которой Pg⁶ представляет собой подходящую защитную группу, такую как бензил, алкил (такую как метил), SEM, MOM, BOM, замещенный бензил, РМВ и тому подобное, известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергают взаимодействию с подходящим образом замещенным соединением формулы (LIII), в которой J представляет собой Cl, Br, иодид или другую подходящую уходящую группу и W такая группа, как алкил (такой как метил, этил и тому подобное), бензил, -СН₂СН₂TMS, -СН₂СН₂ОСН₃, -СН₂О-бензил и тому подобное, в присутствии основания, такого как (TMS)₂NLi, LDA, NaHMDS, RHMDS и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (LIV).

Соединение формулы (LIV) освобождают от защитной группы известными способами, например обработкой соединения формулы (LIV) протонной кислотой, такой как HCl, H₂SO₄, TFA, или кислотой Льюиса, такой как BCl₃, BBr₃, TiCl₄, SnCl₄, или производным такой кислоты Льюиса, таким как катехинборанбромид, диметилборанбромид и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (LV).

Соединение формулы (LV) обрабатывают протонной кислотой, такой как HCl, H₂SO₄ и тому подобное, или кислотой Льюиса, такой как эфират BF₃, AlCl₃, SnCl₄, PCl₃, POCl₃, PCl₅ и тому подобное, в растворителе, таком как толуол, метиленхлорид, ацетонитрил и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (Ik).

В альтернативном варианте соединение формулы (LV) подвергают взаимодействию с реагентом, таким как трифенилфосфин, трибутилфосфин и тому подобное, или с азодикарбоксамидом, таким как DEAD, DIAD и тому подобное, в растворителе, таком как толуол, ТГФ и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (Ik).

Соединение формулы (I), в которой X представляет собой О или S, Z представляет собой О или S и Y представляет собой -СН₂СН₂СН₂-, могут быть получены по способу, указанному на схеме 14.

Схема 14

Более конкретно, подходящим образом замещенное соединение формулы (LII), в которой Pg⁶ представляет собой подходящую защитную группу, такую как бензил, алкил (такой как метил), SEM, MOM, BOM, замещенный бензил, РМВ и тому подобное, известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергают взаимодействию с подходящим образом замещенным соединением формулы (LVI), в которой две группы G представляют собой уходящие группы, такие как Cl, Br, иодид, гидрокси и тому подобное, и в которой две группы G являются одинаковыми или разными, известное соединение или соединение, полученное известными способами, в присутствии основания, такого как (TMS)₂NLi, LDA, NaHMDS, RHMDS и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (LVII).

Специалист в данной области должен знать, что, когда две групп G являются разными, они выбраны так, чтобы группа G, связанная с С(О), была более реакционноспособной, чем группа G, связанная с группой СН₂.

Соединения формулы (LVII) освобождают от защитной группой известными способами, например обработкой соединения формулы (LVII) протонной кислотой, такой как HCl, H₂SO₄, TFA и тому подобное, или кислотой Льюиса, такой как BCl₃, BBr₃, TiCl₄, SnCl₄ и тому подобное, или производным такой кислоты Льюиса, таким как катехинборанбромид, диметилборанбромид и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (LVIII).

Соединение формулы (LVIII) обрабатывают основанием, таким как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидроксид калия, гидроксид натрия и тому подобное, или алкоксидом щелочного металла, таким как этоксид натрия, метоксид натрия, трет-бутоксид натрия, этоксид калия, метоксид калия, трет-бутоксид калия и тому подобное, в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, ТГФ и тому подобное, или смеси указанных растворителей, такой как метанол:ацетон, этанол:ацетон, метанол:ацетон и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (LIX).

Соединение формулы (LIX) подвергают взаимодействию с основанием, таким как NaBH₄, боран, LAH и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир, диоксан и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (Im).

Соединение формулы (Im) дезоксигенируют с использованием протокола Бартона или модифицированного протокола Бартона (см., например, K.C. Nicolaou, R.A. Daines, J. Uenishi, W.S. Li, D.P. Papahatjis and T.K. Chakraborty, J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, pp. 4672-4683; данная процедура включает в себя превращение спирта на соединении формулы (Im) в тиокарбонат, как в соединении формулы (LX), последующую обработку трибутилоловогидридом в присутствии радикального инициатора, подобного пероксиду бензоила, AIBN и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (In).

Специалист в данной области должен знать, что соединения формулы (I), в которой Х представляет собой О или S, Z представляет собой О или S и Y представляет собой -CR^ACR^B-CH(OH)-CR^ACR^B- или -CR^ACR^B-СН₂-CR^ACR^B-, может быть подобным же образом получено по способу, указанному выше на схеме 13, с заменой соответствующих соединений формул (LII) и (LIII) подходящим образом замещенным соединением (LIIa) и (LVIa) соответственно.

Соединения формулы (I), в которой Х представляет собой О или S, Y представляет собой CR^ACR^B, СН₂СН₂ или СН₂СН₂СН₂ и Z представляет собой О или S, могут быть получены из подходящим образом замещенного соединения формулы (XI) по способу, указанному на схеме 15.

Схема 15

В соответствии с этим подходящим образом замещенное соединение формулы (LXI), известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергают взаимодействию с кислотой Льюиса, такой как BF₃OEt₂, SnCl₂, TiCl₄, перхлорная кислота и тому подобное, в органическом растворителе, таком как CH₂Cl₂, CHCl₃ и тому подобное, получая при этом соответствующее реакционноспособное промежуточное соединение формулы (LXII).

Соединение формулы (LXII) подвергают взаимодействию с подходящим образом замещенным соединением формулы (LXIII), в которой MQ представляет собой магнийгалогенид, такой как MgCl, MgBr или MgI (такой магнийгалогенид может быть получен из соответствующего известного алкил- или арилгалогенида известными способами), в органическом растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир, диоксан, гексан и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (Ip).

В альтернативном случае соединение формулы (LXI) подвергают взаимодействию с простым эфиром енола или аллиловым реагентом, таким как 1,1-бистриметилсилилоксиэтен, 1,1-бистриметилсилилоксипропен, (1-метоксивинилокси)триметилсилан, аллилтриметилсилан, аллилтриметилстаннан, бут-2-енилтриметилсилан, бут-2-енилтриметилстаннан и триметилвинилоксисилан и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (Ip).

Специалист в данной области должен далее знать, что соединения формулы (I), в которой Y выбран из группы, состоящей из CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2 и CR^AR^BС(О)CR^AR^B, могут быть подобным же образом получены по способам, описанным здесь, выбором и заменой реагентов, описанных здесь, подходящим образом замещенными реагентами.

Настоящее изобретение далее относится к способу получения соединения формулы (DX), описываемому более подробно на схеме 16.

Схема 16

В соответствии с этим подходящим образом замещенное соединение формулы (VIII), известное соединение или соединение, полученное известными способами, в которой R^A, R^B, n, R³, m, R⁴ и Z имеют значения, указанные ранее, в которой Х представляет собой О или S и в котором Pg¹⁰ представляет собой подходящую защитную группу, такую как алкил (например, метил), бензил, бензоил, SEM, MOM, BOM, пивалоил и тому подобное (см, например, Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991), подвергают взаимодействию с основанием, таким как LiHMDS, LDA, KHMDS, NaHMDS и тому подобное; предпочтительно при температуре, которая ниже или приблизительно равна комнатной температуре, более предпочтительно при температуре в диапазоне приблизительно от 30°С до приблизительно -100°С, еще более предпочтительно при пониженной температуре в диапазоне приблизительно от -10°С до приблизительно -30°С; в апротонном органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, диэтиловый эфир и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (С), в которой V представляет собой соответствующий основанию катион, Li, K или Na (т.е. когда основанием является LiHMDs или LDA, V представляет собой Li; когда основанием является KHMDS, V представляет собой K; когда основанием является NaHMDS, V представляет собой натрий).

Соединение формулы (С) подвергают взаимодействию с подходящим образом замещенным соединением формулы (CI), в которой Е представляет собой электрофил (т.е. атом или молекула, способная образовать катион углерода или частичный катион углерода), такой как Br, Cl, I, CH₃, SEM, MOM, BOM, Br-СН₂СН₂-ОСН₃ и тому подобное, и в которой L² представляет собой подходящую уходящую группу, такую как Cl, Br, I, тозилат, мезилат и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (CII). Соединением формулы (CI) может быть также источник Br или Cl, такой как NBS, NCS и тому подобное.

Соединение формулы (CII) освобождают от защитной группы известными способами (Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991), получая при этом соответствующее соединение формулы (CIII).

Соединение формулы (CIII) циклизуют известными способами с получением соответствующего соединения формулы (DX), в которой р равно целому числу от 0 до 2. Когда электрофилом Е является Br, Cl, I и тому подобное, соединение формулы (CIV) обрабатывают основанием, таким как карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия, NaOH, KOH, TEA и тому подобное, предпочтительно до рН в диапазоне от рН приблизительно 10 до рН приблизительно 11, получая при этом соответствующее соединение формулы DX, в которой р равно 0. Когда электрофилом Е является SEM, MOM, BOM, Br-СН₂СН₂-ОСН₃ и тому подобное, соединение формулы (CIV) подвергают взаимодействию с протонной кислотой, такой как HCl, H₂SO₄, п-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота (CSA), TFA и тому подобное, или с кислотой Льюиса, такой как эфират BF₃, AlCl₃, SnCl₄ и тому подобное, в растворителе, таком как толуол, метиленхлорид, ацетонитрил и тому подобное, или с реагентом, таким как трифенилфосфин, трибутилфосфин и тому подобное, или с азодикарбоксамидом, таким как DEAD, DIAD и тому подобное, в растворителе, таком как толуол, ТГФ и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (DX), в которой р равно 1-2.

Специалист в данной области должен знать, что соединение формулы (С) может быть в альтернативном случае подвергнуто взаимодействию с подходящим образом замещенным соединением формулы (CIa), в которой, когда электрофил Е представляет собой -С(О)СН₂-ОСН₃, -С(О)-СН₂-Cl, -C(O)-CH₂-Br, -C(O)-CH₂-(низший алкил), -СН₂-С(О)О-(низший алкил), с получением соответствующего соединения формулы (CII), которое затем далее подвергают взаимодействию с протонной кислотой, такой как HCl, H₂SO₄, п-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота (CSA), TFA и тому подобное, или с кислотой Льюиса, такой как эфират BF₃, AlCl₃, SnCl₄ и тому подобное, в растворителе, таком как толуол, метиленхлорид, ацетонитрил и тому подобное, или с реагентом, таким как трифенилфосфин, трибутилфосфин и тому подобное, или с азодикарбоксамидом, таким как DEAD, DIAD и тому подобное, в растворителе, таком как толуол, ТГФ и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (DXa), в которой -(СН₂)_р- заменено -С(О)-СН₂, где часть СН₂ связана с Х.

Настоящее изобретение далее относится к способу получения соединения формулы (DXI), как описано более подробно на схеме 17.

Схема 17

В соответствии с этим подходящим образом замещенное соединение формулы (VIII), известное соединение или соединение, полученное известными способами, у которого R^A, R^B, n, R³, m, R⁴ и Z имеют значения, указанные ранее, у которого Х представляет собой О или S и у которого Pg¹⁰ представляет собой подходящую защитную группу, такую как алкил (например, метил), бензил, бензоил, SEM, MOM, BOM, пивалоил и тому подобное (см, например, T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991), подвергают взаимодействию с основанием, таким как LiHMDS, LDA, KHMDS, NaHMDS и тому подобное; предпочтительно при температуре, которая ниже или приблизительно равна комнатной температуре, более предпочтительно при температуре в диапазоне приблизительно от 30°С до приблизительно -100°С, еще более предпочтительно при пониженной температуре в диапазоне приблизительно от -10°С до приблизительно -30°С; в апротонном органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, диэтиловый эфир и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы (С), в которой V представляет собой соответствующий основанию катион, Li, K или Na (т.е. когда основанием является LiHMDs или LDA, V представляет собой Li; когда основанием является KHMDS, V представляет собой K; когда основанием является NaHMDS, V представляет собой Na).

Соединение формулы (С) подвергают взаимодействию с подходящим образом замещенным альдегидом, соединением формулы (CIV), в которой U представляет собой водород или низший алкил, получая при этом соответствующее соединение формулы (CV).

Соединение формулы (CV) освобождают от защитной группы известными способами (Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991), получая при этом соответствующее соединение формулы (CVI).

Соединение формулы (CVI) циклизуют по известным способам, получая при этом соответствующее соединение формулы (DX), в которой р равно 1. Более конкретно, соединение формулы (CIV) подвергают взаимодействию с протонной кислотой, такой как HCl, H₂SO₄, п-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота (CSA), TFA и тому подобное, или с кислотой Льюиса, такой как эфират BF₃, AlCl₃, SnCl₄ и тому подобное, в растворителе, таком как толуол, метиленхлорид, ацетонитрил и тому подобное, или с реагентом, таким как трифенилфосфин, трибутилфосфин и тому подобное, или с азодикарбоксамидом, таким как DEAD, DIAD и тому подобное, в растворителе, таком как толуол, ТГФ и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (DX), в которой р равно 1.

Когда способы получения соединений по изобретению дают смесь стереоизомеров, эти изомеры могут быть разделены общепринятыми способами, такими как препаративная хроматография. Соединения могут быть получены в рацемической форме, или индивидуальные энантиомеры могут быть получены либо энантиоспецифическим синтезом, либо разделением. Соединения могут быть, например, разделены на составляющие их энантиомеры стандартными способами, такими как образование диастереомерных пар получением соли с оптически-активной кислотой, такой как (-)-ди-п-толуоил-d-винная кислота и/или (+)-ди-п-толуоил-l-винная кислота, с последующей фракционной кристаллизацией и регенерацией свободного основания. Соединения могут быть разделены образованием диастереомерных сложных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного вещества. В альтернативном случае соединения могут быть разделены с использованием хиральной колонки ВЭЖХ.

При выполнении любого из способов получения соединения настоящего изобретения может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы на любой из рассматриваемых молекул. Это может быть достигнуто при помощи общепринятых защитных групп, таких как группы, описанные в Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991. Защитные группы могут быть удалены на пригодной последующей стадии с использованием способов, известных в данной области.

Возможность применения соединений настоящего изобретения для лечения нарушений, опосредованных рецептором эстрогена, может быть установлена методами, описанными здесь в примерах 172, 173, 174 и 175.

Настоящее изобретение, следовательно, представляет способ лечения нарушений, опосредованных рецептором эстрогена, у субъекта, нуждающегося в этом, который включает в себя введение любого из соединений, которые определены здесь, в количестве, эффективном для лечения указанного нарушения. Соединение может быть введено пациенту любым общепринятым путем введения, включающим, но не ограничивающимся перечисленным, внутривенный, пероральный, подкожный, внутримышечный, внутрикожный и парентеральный путь. Количество соединения, которое является эффективным для лечения нарушения, опосредованного рецептором эстрогена, находится между 0,01 мг на кг и 20 мг на кг массы тела субъекта.

Настоящее изобретение предлагает также фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько соединений данного изобретения в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Эти композиции предпочтительно находятся в унифицированных лекарственных формах, таких как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, стерильные парентеральные растворы или суспензии, дозируемые аэрозольные или жидкие спреи, капли, ампулы, устройства для самостоятельного введения или суппозитории, для перорального, парентерального, интраназального, сублингвального или ректального введения или для введения ингаляцией или инсуффляцией. В альтернативном варианте композиция может быть представлена в форме, подходящей для введения один раз в неделю или один раз в месяц, например, нерастворимой соли активного соединения, такой как деканоатная соль, может быть приспособлена для получения препарата-депо для внутримышечной инъекции. Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем, например с общепринятыми таблетирующими ингредиентами, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, дикальцийфосфат или камеди, и другими фармацевтическими разбавителями, например водой, с образованием твердой композиции предварительного препарата, содержащей гомогенную смесь соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли. Когда эти композиции предварительного препарата указываются как гомогенные, это означает, что активный ингредиент диспергирован равномерно на всем протяжении композиции, так чтобы композицию можно было легко разделить на равноэффективные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Эту твердую композицию предварительного препарата затем разделяют на унифицированные лекарственные формы типа, описанного выше, содержащие от 5 до приблизительно 1000 мг активного ингредиента настоящего изобретения. Таблетки или пилюли новой композиции могут быть покрыты или приготовлены иным путем для получения лекарственной формы, обеспечивающей преимущества пролонгированного действия. Например, таблетка или пилюля может содержать внутренний дозированный компонент и внешний дозированный компонент, причем последний находится в форме оболочки на первом. Два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который служит для противодействия дезинтеграции в желудке и позволяет внутреннему компоненту проходить интактным в двенадцатиперстную кишку или замедлять его высвобождение. Для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий можно использовать различные материалы, причем такие материалы включают в себя ряд полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.

Жидкие формы, в которых новые композиции настоящего изобретения могут быть включены для введения перорально или инъекцией, включают в себя водные растворы, сиропы, содержащие подходящие корригенты, водные или масляные суспензии и содержащие корригенты эмульсии со съедобными маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и сходные фармацевтические наполнители. Подходящие диспергирующие или суспендирующие агенты для водных суспензий включают в себя синтетические и натуральные камеди, такие как трагакант, аравийская камедь, альгинат, декстран, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон или желатин.

Способ лечения нарушения, опосредованного рецептором эстрогена, описанный в настоящем изобретении, можно также проводить с использованием фармацевтической композиции, содержащей любое из соединений, указываемых здесь, и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция может содержать между приблизительно 5 мг и 1000 мг, предпочтительно приблизительно 10-500 мг соединения и может быть превращена в любую форму, подходящую для выбранного способа введения. Носители включают в себя необходимые и инертные фармацевтические эксципиенты, включающие в себя, но не ограничивающиеся перечисленным, связывающие вещества, суспендирующие агенты, смазывающие вещества, корригенты, подслащивающие вещества, консерванты, красители и покрытия. Композиции, подходящие для перорального введения, включают в себя твердые формы, такие как пилюли, таблетки, мелкие капсулы, капсулы (причем каждая включают в себя препараты с немедленным высвобождением, регулируемым по времени высвобождением и длительным высвобождением), гранулы и порошки, и жидкие формы, такие как растворы, сиропы, эликсиры, эмульсии и суспензии. Формы, применимые для парентерального введения, включают в себя стерильные растворы, эмульсии и суспензии.

Соединения настоящего изобретения преимущественно могут быть введены в виде одной суточной дозы, или общая суточная доза может быть введена в виде разделенных доз для введения два, три или четыре раза в день. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть введены в интраназальной форме путем местного применения подходящих интраназальных наполнителей или путем трансдермальных кожных пластырей, хорошо известных специалистам в данной области. Для введения в форме трансдермальной системы доставки дозированное введение, конечно, будет непрерывным, а не прерывистым на протяжении всей схемы приема лекарственного средства.

Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный лекарственный компонент может быть комбинирован с пероральным, нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и тому подобное. Кроме того, когда желательно или необходимо, в смесь могут быть также включены подходящие связывающие вещества, смазывающие вещества, дезинтегрирующие агенты и красящие агенты. Подходящие связывающие вещества включают в себя, без ограничения, крахмал, желатин, натуральные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные подслащивающие вещества, натуральные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант, или олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и тому подобное. Дезинтеграторы включают в себя, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и тому подобное.

Жидкие формы могут включать в себя содержащие подходящие корригенты суспендирующие или диспергирующие агенты, такие как синтетические и натуральные камеди, например трагакант, аравийская камедь, метилцеллюлоза и тому подобное. Для парентерального введения желательными являются стерильные суспензии и растворы. Изотонические препараты, которые обычно содержат подходящие консерванты, применяют, когда желательным является внутривенное введение.

Соединение настоящего изобретения может быть также введено в форме липосомных систем доставки, таких как мелкие однослойные пузырьки, большие однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы могут быть образованы из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.

Соединения настоящего изобретения могут быть также доставлены с использованием моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, с которыми сочетают молекулы соединения. Соединения настоящего изобретения можно также сочетать с растворимыми полимерами, используемыми в качестве носителей, способных доставлять в цель лекарственные средства. Такие полимеры могут включать в себя поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный остатком пальмитоилом. Кроме того, соединения настоящего изобретения можно сочетать с классом биодеградируемых полимеров, применимых для достижения регулируемого высвобождения лекарственного средства, например полимолочной кислотой, поли-эпсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоакрилатами и сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.

Соединения данного изобретения могут быть введены в любую из вышеупомянутых композиций и в соответствии со схемами приема лекарственных средств, установленными в данной области, всякий раз, когда требуется лечение нарушения, опосредованного рецептором эстрогена.

Суточная доза продуктов может варьироваться на протяжении широкого диапазона приблизительно от 1 до приблизительно 1000 мг на взрослого человека в день. Для перорального введения композиции предпочтительно представлены в форме таблеток, содержащих 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 и 500 миллиграммов активного ингредиента, для симптоматической регулировки дозы для подвергаемого лечению пациента. Эффективное количество лекарственного средства обычно вводят при уровне дозы приблизительно от 0,01 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг массы тела в день. Предпочтительно диапазон составляет приблизительно от 0,1 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг массы тела в день и особенно приблизительно от 0,5 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг массы тела в день. Соединения могут быть введены при режиме 1-4 раза в день.

Оптимальные дозы, которые должны быть введены, могут быть легко определены специалистом в данной области, они могут варьироваться в зависимости от используемого определенного соединения, способа введения, эффективности препарата, способа введения и успеха в лечении патологического состояния. Кроме того, факторы, связанные с определенным пациентом, подвергаемым лечению, включая возраст, массу, питание и время введения препарата пациенту, могут привести к необходимости регулирования доз.

Следующие примеры приводятся для помощи в понимании изобретения и не предназначаются и не должны истолковываются никоим образом как ограничение изобретения, которое изложено в формуле изобретения, которая следует после этого.

ПРИМЕР 1

3-(2,4-Диметоксифенил)-7-гидрокси-4-метил-2-оксо-2Н-хромен-7-иловый эфир уксусной кислоты

Смесь 2,4-дигидроксиацетофенона (2,233 г, 14,67 ммоль, 1 экв.), 2,4-диметоксифенилуксусной кислоты (2,88 г, 14,67 ммоль, 1 экв.), уксусного ангидрида (7,5 мл, 78 ммоль, 5 экв.) и триэтиламина (1,49 мл, 2,05 ммоль, 1 экв.) перемешивают и нагревают при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 48 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь в виде темного сиропа выливают в ледяную воду (˜450 мл). Суспензию клейкого полутвердого продукта нейтрализуют медленным добавлением к смеси твердого NaHCO₃. Смеси затем дают возможность затвердеть на протяжении ночи. Темное твердое вещество выделяют фильтрованием, промывают водой, досуха отфильтровывают при разряжении и перекристаллизовывают из уксусной кислоты, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде кристаллического твердого вещества цвета слоновой кости. Вторую порцию (0,95 г, 18,3%) выделяют из маточного раствора.

Т.пл.: 146-148°С.

МС(Cl) м/z 355 (М+H)⁺

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,67 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,13-7,06 (3H, м), 6,58 (1H, д, J=12,3 Гц), 6,56 (1H, с), 3,85 (3H, с), 3,76 (3H, с), 2,36 (3H, с), 2,24 (3H, с)

ИК(KBr): 1762, 1731, 1610, 1574, 1506, 1462, 1312, 1264, 1212 см^-1

Анал. Вычисл. для С₂₀Н₁₈О₆: С, 67,79; Н, 5,12. Найдено: С, 67,75; Н, 4,99.

ПРИМЕР 2

3-(2,4-Диметоксифенил)-8-гидрокси-4-метил-2-оксо-2Н-хромен-7-иловый эфир уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 1, с заменой 2,4-дигидроксиацетофенона 2,3-дигидроксиацетофеноном.

Т.пл. 140-141°С.

МС(Cl) м/z 355, (М+H)⁺, 377 (М+Na)⁺

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,55 (1H, д, д, J=4,2, 5,32 Гц), 7,29 (1H, д, J=1,29 Гц), 7,27 (1H, д, J=4,37 Гц), 7,08 (1H, д, J=8,13 Гц), 6,57-6,55 (2H, м), 3,86 (3H, с), 3,76 (3H, с), 2,43 (3H, с), 2,24 (3H, с).

ПРИМЕР 3

3-(2,4-Диметоксифенил)-7-фтор-4-метил-2-оксо-2Н-хромен-7-иловый эфир

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 1, с заменой 2,4-дигидроксиацетофенона 4-фтор-2,4-дигидроксиацетофеноном.

Т.пл. 156-157°С.

МС(Cl) м/z 315, (М+H)⁺, 337 (М+Na)⁺

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,64 (1H, д, д, J=5,98, 8,77 Гц), 7,11-7,01 (3H, м), 6,58 (1H, д, д, J=2,30, 8,10 Гц), 6,57 (1H, с), 3,86 (3H, с), 3,77 (3H, с), 2,24 (3H, с).

ИК(KBr): 1712, 1617, 1527, 1505, 1215, 1118 см^-1

Анал. Вычисл. для С₁₈Н₁₅О₄: С, 68,78; Н, 4,84. Найдено: С, 68,67; Н, 4,70.

ПРИМЕР 4

3-(2-Бензилокси-3-метоксифенил)-7-метокси-4-метилхромен-2-он

Указанное в заголовке соединение получают в виде рыжевато-коричневого пенообразного твердого вещества по методике, описанной в примере 1, с заменой 2,3-диметоксифенилуксусной кислоты 2-бензилокси-4-метоксифенилуксусной кислотой.

МС(Cl) м/z 403 (М+H)⁺, 425 (М+Na), 827 (2М+Na)⁺

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,53 (1H, д, J=9 Гц), 7,30-7,23 (5H, м), 7,11 (1H, д, J=8,96 Гц), 6,88-6,85 (2H, м), 5,06 (2H, д, J=2,00 Гц), 3,88 (3H, с), 3,81 (3H, с), 2,22 (3H, с)

ИК(KBr): 1712, 1619, 1603, 1579, 1564, 1509 см^-1

Анал. Вычисл. для С₂₅Н₂₂О₅/0,1 Н₂О: С, 74,28; Н, 5,54. Найдено: С, 74,10; Н, 5,38.

ПРИМЕР 5

3-(2,4-Дигидроксифенил)-7-гидрокси-4-метилхромен-2-он

Смесь 3-(2,4-диметоксифенил)-7-гидрокси-4-метил-2-оксо-2Н-хромен-7-илового эфира уксусной кислоты, полученного, как в примере 1 (0,177 г, 0,5 ммоль, 1 экв.), и сухого гидрохлорида пиридина (0,9 г, 8,8 ммоль, 16 экв.) перемешивают и нагревают на масляной бане до получения расплава при 210°С в атмосфере азота в герметичных условиях в круглодонной колбе со свободно входящей пробкой в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь растирают с водой и водный слой экстрагируют несколько раз этилацетатом до тех пор, пока последний не станет бесцветным. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (безводным сульфатом натрия), фильтруют и выпаривают, получая при этом указанное в заголовке соединение виде розоватого кристаллического твердого вещества.

Т.пл. 282-283°С.

МС(Cl) м/z 285 (М+H)⁺, 306 (М+ Na)⁺; сканирование отрицательных ионов 283 (М-H)

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 10,47 (1H, шир.с), 9,34 (2H, с), 7,62 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,81 (2H, д, д, J=2,5, 8,3 Гц), 6,72 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,35 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,27 (1H, д, д, J=2,1, 8,2 Гц), 2,13 (3H, с)

ИК(KBr): 3454, 3264, 1673, 1616, 1562, 1509, 1461, 1379, 1350, 1282, 1157, 1106 см^-1

Анал. Вычисл. для С₁₆Н₁₂О₅/0,25 Н₂О: С, 66,55; Н, 4,36. Найдено: С, 66,63; Н, 4,53.

ПРИМЕР 6

3-(2,3-Дигидроксифенил)-7-гидрокси-4-метилхромен-2-он

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 5, с заменой 3-(2,4-диметоксифенил)-7-гидрокси-4-метил-2-оксо-2Н-хромен-7-илового эфира уксусной кислоты 3-(2,4-диметоксифенил)-8-гидрокси-4-метил-2-оксо-2Н-хромен-7-иловым эфиром уксусной кислоты, полученным в примере 2.

Т.пл. 273-274°С.

МС(Cl) м/z 285 (М+H), 307 (М+Na)⁺, сканирование отрицательных ионов 283 (М-H)

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 10,10 (1H, с), 9,32 (1H, с), 9,24 (1H, с), 7,23-7,07 (3H, м), 6,85 (1H, д, J=8,23 Гц), 6,37 (1H, д, J=2,27 Гц), 16,29 (1H, д, д, J=2,30, 8,24 Гц), 2,17 (3H, с)

ПРИМЕР 7

3-(2,4-Дигидроксифенил)-7-фтор-4-метилхромен-2-он

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 5, с заменой 3-(2,4-диметоксифенил)-7-гидрокси-4-метил-2-оксо-2Н-хромен-7-илового эфира уксусной кислоты 3-(2,4-диметоксифенил)-7-фтор-4-метил-2-оксо-2Н-хромен-7-иловым эфиром, полученным в примере 3.

Т.пл. 266-268°С.

МС(Cl) м/z 287 (М+H)⁺, 309 (М+Na)⁺; сканирование отрицательных ионов 285 (М-H)

¹H-ЯМР (300 МГц, ацетон-d₆): 8,36 (1H, с), 8,12 (1H, с), 7,91-7,85 (1H, м), 7,37-7,10 (2H, м), 6,98 (1H, д, J=8,24 Гц), 6,50 (1H, д, J=8,32 Гц), 6,46 (1H, д, д, J=2,37, 8,24 Гц), 2,31 (3H, с)

ИК(KBr): 3329, 3164, 1685, 1611, 1570, 1272, 1116 см^-1

Анал. Вычисл. для С₁₈Н₁₁FO₄/0,1 Н₂О: С, 66,71; Н, 3,92. Найдено: С, 66,63; Н, 4,06.

ПРИМЕР 8

3-(2-Гидрокси-4-метоксифенил)-7-гидрокси-4-метилхромен-2-он

Раствор 3-(2-бензилокси-3-метоксифенил)-7-метокси-4-метилхромен-2-она (0,98 г, 2,44 ммоль), полученного, как в примере 4, в ледяной уксусной кислоте (8 мл) обрабатывают концентрированной хлористоводородной кислотой (3,5 мл) и смесь перемешивают и нагревают до 60°С в течение приблизительно 20 часов. Мониторинг реакции масс-спектрометрией и тонкослойной хроматографией показывает присутствие исходного материала, поэтому добавляют дополнительную уксусную кислоту (4 мл) и хлористоводородную кислоту (3 мл) и перемешивание и нагревание продолжают в течение еще 20 часов. Реакционную смесь затем выпаривают досуха в вакууме и остаток разбавляют водой. Осажденное кристаллическое розоватое неочищенное указанное в заголовке соединение выделяют фильтрованием, промывают водой и сушат. Образовавшийся продукт растирают с эфиром, фильтруют и дополнительно промывают эфиром, получая при этом указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества.

Т.пл. 213-214°С.

МС(Cl) м/z 313 (М+H)⁺; (М-H, сканирование отрицательных ионов)

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 9,40 (1H, шир.с), 7,73 (1H, д, J=8,68 Гц), 7,01-6,96 (3H, м), 6,47 (1H, с), 6,46 (1H, д, J=6,60 Гц), 3,88 (3H, с), 3,74 (3H, с), 2,16 (3H, с)

ИК(KBr): 3300, 1669, 1603, 1562 см^-1

Анал. Вычисл. для С₁₈Н₁₆О₅: С, 69,22; Н, 5,16. Найдено: С, 69,42; Н, 5,18.

ПРИМЕР 9

3-Ацетокси-4-(7-ацетокси-4-метил-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)фениловый эфир уксусной кислоты

Смесь 3-(2,4-дигидроксифенил)-7-гидрокси-4-метилхромен-2-она (0,72 г, 2,533 ммоль), полученного, как в примере 5, уксусного ангидрида (2 мл, приблизительно 20 ммоль) и пиридина (0,2 мл, приблизительно 2,2 ммоль) нагревают до 70°С в атмосфере азота в течение 18 часов. Образовавшуюся смесь охлаждают. Затем к смеси добавляют воду и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, затем экстрагируют дихлорметаном. Органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (безводным сульфатом натрия), фильтруют и выпаривают до получения пены. Пену кристаллизуют растиранием пены со смесью этилацетат/эфир, получая при этом указанный в заголовке продукт в виде бежевого кристаллического твердого вещества.

Т.пл. 145-145°С.

МС(Cl) м/z 411 (М+H)⁺, 432 (М+Na)⁺

¹H-ЯМР (300 МГц, CDC₃): 7,70 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,26 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,16-7,10 (4H, м), 2,37 (3H, с), 2,32 (3H, с), 2,28 (3H, с), 2,11 (3H, с)

ИК(KBr): 1763, 1726, 1611, 1573, 1501, 1428, 1373, 1202 см^-1

Анал. Вычисл. для С₂₂Н₁₈О₈: С, 64,39; Н, 4,42. Найдено: С, 64,16; Н, 4,23.

ПРИМЕР 10

5-Ацетокси-2-(8-ацетокси-4-метил-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)фениловый эфир уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 9, с заменой 3-(2,4-дигидроксифенил)-7-гидрокси-4-метилхромен-2-она 3-(2,3-дигидроксифенил)-7-гидрокси-4-метилхромен-2-оном, полученным, как в примере 6.

Т.пл. 119-120°С.

МС м/z 369 [(М-Ас)+Н]⁺ 411(М+H)⁺, 433 (М+Na)⁺

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,59-7,54 (1H, м), 7,34-7,29 (2H, м), 7,25 (1H, д, J=8,41 Гц), 2,43 (3H, с), 2,32 (3H, с), 2,29 (3H, с), 2,11 (3H, с)

ИК(KBr): 1769, 1720, 1610, 1578, 1501, 1462, 1371, 1202 см^-1

Анал. Вычисл. для С₁₈Н₁₁FO₄/0,1 Н₂О: С, 66,71; Н, 3,92. Найдено: С, 66,63; Н, 4,06.

ПРИМЕР 11

5-Ацетокси-2-(7-фтор-4-метил-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)фениловый эфир уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 9, с заменой 3-(2,4-дигидроксифенил)-7-гидрокси-4-метилхромен-2-она 3-(2,4-дигидроксифенил)-7-фтор-4-метилхромен-2-оном, полученным, как в примере 7.

Т.пл. 148-149°С.

МС(Cl) м/z 329 [(М-Ас)+Н]⁺ 371 (М+H)⁺, 393 (М+Na)⁺

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,70-7,65 (1H, м), 7,27 (2H, д, J=8,06 Гц), 7,14-7,05 (3H, м), 2,32 (3H, c), 2,28 (3H, с), 2,109 (3H, с)

ИК(KBr): 1765, 1726, 1706, 1612, 1529, 1500, 1429, 1372, 1273, 1191 см^-1

Анал. Вычисл. для С₂₀Н₁₅FO₆: С, 64,87; Н, 4,08. Найдено: С, 64,69; Н, 3,94.

ПРИМЕР 12

3-Метокси-2-(7-метокси-4-метил-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)фениловый эфир уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение получают в виде светло-розового твердого вещества по методике, описанной в примере 9, с заменой 3-(2,4-дигидроксифенил)-7-гидрокси-4-метилхромен-2-она 3-(2-гидрокси-4-метоксифенил)-7-гидрокси-4-метилхромен-2-оном, полученным, как в примере 8.

Т.пл. 125-126°С.

МС(Cl) м/z 355 (М+H)⁺

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,57 (1H, д, J=8,76 Гц), 7,17 (1H, д, J=8,54 Гц), 6,91-6,86 (3H, м), 6,78 (1H, д, J=2,52 Гц), 3,89 (3H, с), 3,84 (3H, с), 2,24 (3H, с), 2,09 (3H, с)

ИК(KBr): 1765, 1716, 1618, 1605, 1564, 1508, 1206 см^-1

Анал. Вычисл. для С₂₀Н₁₈О₆: С, 67,79; Н, 5,12. Найдено: С, 67,94; Н, 5,14.

ПРИМЕР 13

3-Ацетокси-4-(7-ацетокси-4-бромметил-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)фениловый эфир уксусной кислоты

Смесь 3-ацетокси-4-(7-ацетокси-4-метил-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)фенилового эфира уксусной кислоты (0,767 г, 1,87 ммоль, 1 экв.), N-бромсукцинимида (0,349 г, 1,962 ммоль, 1,05 экв.) и пероксида бензоила (0,035 г, 0,145 ммоль) в четыреххлористом углероде (30 мл) перемешивают и нагревают при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота при освещении вольфрамовой лампой мощностью 100 Вт в течение 20 часов. Мониторинг реакции МС и ТСХ показывает присутствие непрореагировавшего исходного материала, и к реакционной смеси добавляют дополнительный N-бромсукцинимид (0,060 г, 0,34 ммоль) и пероксид бензоила (0,008 г) и реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение дополнительных 2 часов. Смесь упаривают досуха, растворяют в горячем дихлорметане и очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси 3% этилацетат/гексан в качестве элюента, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде рыжевато-коричневого кристаллического твердого вещества.

Т.пл. 171-172°С.

МС(Cl) м/z 488 (М+H)⁺, 512 (М+Na)⁺

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,81 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,49 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,19-7,13 (4H, м), 4,40 (1H, д, J=10,6 Гц), 4,27 (1H, д, J=10,7 Гц), 2,38 (3H, с), 2,33 (3H, с), 2,11 (3H, с)

ИК(KBr): 1766, 1725, 1613, 1571, 1499, 1426, 1369, 1194 см^-1

Анал. Вычисл. для С₂₂Н₁₇BrO₈: С, 54,01; Н, 3,50. Найдено: С, 54,03; Н, 3,42.

ПРИМЕР 14

5-Ацетокси-2-(8-ацетокси-4-бромметил-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)фениловый эфир уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение получают в виде кристаллического твердого вещества по методике, описанной в примере 13, с заменой 3-ацетокси-4-(7-ацетокси-4-метил-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)фенилового эфира уксусной кислоты 5-ацетокси-2-(8-ацетокси-4-метил-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)фениловым эфиром уксусной кислоты, полученным, как в примере 10.

ПРИМЕР 15

2-(4-Бромметил-7-метокси-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)-5-метоксифениловый эфир уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение получают в виде кристаллического твердого вещества по методике, описанной в примере 13, с заменой 3-ацетокси-4-(7-ацетокси-4-метил-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)фенилового эфира уксусной кислоты 3-метокси-2-(7-метокси-4-метил-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)фениловым эфиром уксусной кислоты, полученным, как в примере 15.

Т.пл. 132-133°С.

МС(Cl) м/z 435 (М+H)⁺, 391 [(М-Ас)+Н]⁺

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,68 (1H, д, J=8,80 Гц), 7,40 (1H, д, J=8,58 Гц), 6,97-6,91 (3H, м), 6,88 (1H, д, J=2,28 Гц), 6,80 (1H, д, J=2,40 Гц), 4,39 (1H, д, J=10,39 Гц), 4,27 (1H, д, J=10,38 Гц), 3,90 (3H, с), 3,86 (3H, с), 2,09 (3H, с)

ИК(KBr): 1785, 1721, 1605, 1564, 1512, 1453, 1289, 1213, 1105 см^-1

Анал. Вычисл. для С₂₀Н₁₇BrO₆: С, 55,44; Н, 3,96. Найдено: С, 55,45; Н, 4,02.

ПРИМЕР 16

3-Ацетокси-4-(4-бромметил-7-фтор-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)фениловый эфир уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение получают в виде кристаллического твердого вещества по методике, описанной в примере 13, с заменой 3-ацетокси-4-(7-ацетокси-4-метил-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)фенилового эфира уксусной кислоты 5-ацетокси-2-(7-фтор-4-метил-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)фениловым эфиром уксусной кислоты, полученным, как в примере 11.

Т.пл. 230-231°С.

МС(Cl) м/z 451 (М+H)⁺, 471 (М+Na)⁺, 409 [(М-Ac)+H]⁺

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,80 (1H, д, д, J=3,37, 9,62 Гц), 7,49 (1H, д, J=8,35 Гц), 7,21-7,11 (4H, м), 4,39 (1H, д, J=10,61 Гц), 4,27 (1H, д, J=10,68), 2,33 (3H, с), 2,10 (3H, с)

ИК(KBr): 1758, 1727, 1617, 1581, 1371, 1215 см^-1

ПРИМЕР 17

2,8-Дигидрокси-11Н-хромено[4,3-c]хромен-5-он, соединение № 1

Способ А:

К перемешиваемому раствору 3-(2-гидрокси-4-метоксифенил)-7-гидрокси-4-метилхромен-2-она (0,100 г, 0,204 ммоль), полученного, как в примере 13, в смеси метанола (5 мл) и ацетона (2 мл) добавляют при комнатной температуре безводный карбонат калия (0,08474 г, 0,6 ммоль). Раствор сразу становится желтым. Раствор перемешивают в течение 2 часов, упаривают досуха, остаток растворяют в воде (15 мл) и затем подкисляют разбавленной хлористоводородной кислотой до рН приблизительно 1. Осажденное желтое твердое вещество выделяют фильтрованием, промывают водой и сушат, получая при этом указанное в заголовке соединение.

Т.пл.>350°С.

МС(Cl) м/z 283 (М+H)⁺, 305 (М+Na)⁺, 321 (М+K)⁺; сканирование отрицательных ионов 281 (М-H)

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 10,65 (1H, шир.с), 9,85 (1H, шир.с), 8,19 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,62 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,82 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,76 (1H, с), 6,47 (1H, д, J=7,75 Гц), 6,38 (1H, с), 5,33 (2H, с)

ИК(KBr): 3373, 1699, 1620, 1597, 1508, 1464, 1299, 1264, 1166 см^-1

Анал. Вычисл. для С₁₆Н₁₀О₅/0,2 H₂O: С, 67,23; Н, 3,67. Найдено: С, 67,31; Н, 3,55.

ПРИМЕР 18

2,8-Дигидрокси-11Н-хромено[4,3-c]хромен-5-он, соединение № 1

Способ В:

Указанный в заголовке продукт получают по методике, описанной в примере 5, с заменой 3-(2,4-диметоксифенил)-7-гидрокси-4-метил-2-оксо-2Н-хромен-7-илового эфира уксусной кислоты 2,8-диметокси-11Н-хромено[4,3-c]хромен-5-оном, полученным, как в примере 21.

Т.пл.>360°С.

ПРИМЕР 19

2,7-Дигидрокси-11Н-хромено[4,3-c]хромен-5-он, соединение № 84

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 17, с заменой 3-(2-гидрокси-4-метоксифенил)-7-гидрокси-4-метилхромен-2-она 5-ацетокси-2-(8-ацетокси-4-бромметил-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)фениловым эфиром уксусной кислоты, полученным, как в примере 10.

ПРИМЕР 20

8-Фтор-2-гидрокси-11Н-хромено[4,3-c]хромен-5-он, соединение № 37

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 17, с заменой 3-(2-гидрокси-4-метоксифенил)-7-гидрокси-4-метилхромен-2-она 3-ацетокси-4-(4-бромметил-7-фтор-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)фениловым эфиром уксусной кислоты, полученным, как в примере 16.

Т.пл. 259-260°С.

МС(Cl) м/z 285 (М+H)⁺, 307 (М+ Na)⁺; сканирование отрицательных ионов 281 (М-H)

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 9,99 (1H, с), 8,22 (1H, д, J=8,70 Гц), 7,87 (1H, д, д, J=6,12, 8,90 Гц), 7,46 (1H, д, д, J=2,52, 9,53 Гц), 7,31 (1H, д, т, J=2,56, 8,77 Гц), 6,51 (1H, д, д, J=2,45, 8,71 Гц), 6,41 (1H, д, J=2,41 Гц), 5,40 (2H, с)

ИК(KBr): 3341, 1697, 1621 1506, 1455, 1275, 1110 см^-1

Анал. Вычисл. для С₁₆Н₉FO₄: С, 67,61; Н, 3,19. Найдено: С, 65,252; Н, 3,38.

ПРИМЕР 21

2,8-Диметокси-11Н-хромено[4,3-c]хромен-5-он, соединение № 2

Указанное в заголовке соединение получают в виде светло-желтого твердого вещества по методике, описанной в примере 17, с заменой 3-(2-гидрокси-4-метоксифенил)-7-гидрокси-4-метилхромен-2-она 2-(4-бромметил-7-метокси-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)фениловым эфиром уксусной кислоты, полученным, как в примере 17.

Т.пл. 200-201°С.

МС(Cl) м/z 311 (М+H)⁺, 333 (М+Na)⁺

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8,49 (1H, д, J=8,83 Гц), 7,37 (1H, д, J=8,46 Гц), 6,90 (1H, д, д, J=2,67, 8,84 Гц), 6,53 (1H, д, J=2,36 Гц), 5,27 (2H, с), 3,89 (3H, с), 3,83 (3H, с)

ИК(KBr): 1712, 1621 1573, 1504, 1168 см^-1

Анал. Вычисл. для С₁₈Н₁₄О₅: С, 69,67; Н, 4,55. Найдено: С, 69,42; Н, 4,54.

ПРИМЕР 22

2,8-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11Н-хромено[4,3-c]хромен-5-он, соединение № 3

Суспензию 2,8-дигидрокси-11Н-хромено[4,3-c]хромен-5-она (0,322 г, 1,1412 ммоль, 1 экв.), полученного, как в примере 17, в дихлорметане (10 мл) обрабатывают триэтиламином (0,8 мл, 5,70 ммоль, 5 экв.) с последующим добавлением трет-бутилдиметилсилилхлорида (0,585 г, 3,88 ммоль, 3,4 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 18 часов. (Наблюдают, что суспензия становится прозрачным раствором, спустя приблизительно 30 минут перемешивания). Реакционную смесь разбавляют гексаном (˜35 мл) и промывают один раз насыщенным раствором соли. Воду после промывки снова экстрагируют гексаном. Объединенные органические экстракты сушат (безводным сульфатом натрия), фильтруют и упаривают в вакууме, получая при этом желтый твердый остаток. Твердый остаток перекристаллизовывают их гексана, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества.

Т.пл. 150-151°С.

МС(Cl) м/z 533 (М+Na)⁺

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8,43 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,33 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,84 (1H, с), 6,83 (1H, д, J=9,1 Гц), 6,57 (1H, д, д, J=2,4, 8,7 Гц), 6,47 (1Н, д, J=2,22 Гц), 5,26 (2H, с), 1,00 (9H, с), 0,99 (9H, с), 0,26 (3H, с), 0,23 (6H, с)

ИК(KBr): 2957, 2927,2883, 2855, 1713, 1618, 1567, 1498, 1287 см^-1

Анал. Вычисл. для С₂₄Н₃₈О₅Si₂: С, 65,84; Н, 7,50. Найдено: С, 65,53; Н, 7,43.

ПРИМЕР 23

2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-8-фтор-11Н-хромено[4,3-c]хромен-5-он, соединение № 85

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного кристаллического твердого вещества по методике, описанной в примере 22, с заменой 2,8-дигидрокси-11Н-хромено[4,3-c]хромен-5-она 8-фтор-2-гидрокси-11Н-хромено[4,3-c]хромен-5-оном, полученным, как в примере 20.

Т.пл. 197-198°С.

МС(Cl) м/z 399 (М+H)⁺, 421 (М+Na)⁺, 819 (2М+Na)⁺

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8,42 (1H, д, J=8,83 Гц), 7,45 (1H, д, д, J=5,79, 8,46 Гц), 7,13-7,04 (2H, м), 6,58 (1H, д, д, J=2,48, 8,71 Гц), 6,48 (1H, д, J=2,45 Гц), 5,27 (2H, с), 0,99 (9H, с), 0,24 (6H, с)

ИК(KBr): 1724, 1619 1503, 1302, 1262, 1173,832 см^-1

Анал. Вычисл. для С₂₂Н₂₃FO₄Si: С, 66,31; Н, 5,82. Найдено: С, 66,05; Н, 5,80.

ПРИМЕР 24

2,8-Бис(трет-бутилдиметилсиланилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-он, соединение № 4

Раствор 2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11Н-хромено[4,3-c]хромен-5-он (5,016 г, 9,82 ммоль, 1 экв.) в толуоле (525 мл) охлаждают до -78°С в 3-горлой круглодонной колбе на 1 л, снабженной механической мешалкой, отверстием для ввода азота и капельной воронкой. К реакционной смеси медленно добавляют раствор диизобутилалюминийгидрида (19 мл 1,5М, 28,48 ммоль, 2,9 экв.) в толуоле при поддержании температуры реакционной смеси ниже, чем -70°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 часов, гасят добавлением метанола (25 мл) с последующим добавлением 10% раствора лимонной кислоты (˜140 мл). Образовавшийся раствор разбавляют дихлорметаном (525 мл), раствор промывают насыщенным раствором сегнетовой соли (250 мл), затем промывают насыщенным раствором соли, сушат на безводном сульфате натрия, фильтруют и упаривают, получая при этом неочищенное соединение в виде желтого твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывают из смеси дихлорметан:гексан (1:1), получая при этом указанный в заголовке продукт в виде кристаллического твердого вещества цвета слоновой кости.

Т.пл. 188-190°С.

МС(Cl) м/z 511 (М+H)⁺, 533 (М+Na)⁺, 495 [(М-H₂O)+H]⁺, 1043 (2M+Na)⁺

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,15 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,96 (1H, J=8,4 Гц), 6,59 (1H, д, J=2,24 Гц), 6,54 (1H, д, д, J=2,31, 11,62 Гц), 6,46 (1H, д, д, J=2,31, 8,35 Гц), 6,41 (1H, д, J=2,31 Гц), 6,11 (1H, д, J=8,1 Гц, вырождается в синглет при обмене с D₂O), 3,01 (1H, д, J=8,2 Гц, способен обмениваться с D₂O), 0,98 (18H, с), 0,22 (6H, с), 0,21 (6H, с)

ИК(KBr): 3407, 2950, 2928, 2857, 1612, 1572, 1496, 1276, 1252, 1166, 1126, 1020, 838, 777 см^-1

ПРИМЕР 25

2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-8-фтор-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-он, соединение № 86

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного кристаллического твердого вещества по методике, описанной в примере 24, с заменой 2,8-дигидрокси-11Н-хромено[4,3-c]хромен-5-она 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-8-фтор-11Н-хромено[4,3-c]хромен-5-оном, полученным, как в примере 20.

Т.пл. 166-167°С.

МС(Cl) м/z 401 (М+H)⁺, 423 (М+Na)⁺, 383 [(М-H₂O)+H]⁺

ИК(KBr): 3441, 1616, 1590 1566, 1504, 1294, 1283, 1142, 1028 см^-1

Анал. Вычисл. для С₂₂Н₂₃FO₄Si/0,4 Н₂О: С, 64,81; Н, 6,38. Найдено: С, 64,71; Н, 6,19.

ПРИМЕР 26

5-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}-2Н-хромен-3-ил)фенол

В одногорлой, круглодонной колбе на 50 мл растворяют и перемешивают 4-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]иодбензол (0,828 г, 2,5 ммоль, 3 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфере аргона и смесь охлаждают до -22°С. После 5 минут перемешивания с помощью шприца добавляют эфирный раствор изопропилмагнийбромида (1,244 мл, 2,14М раствора, 2,65 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь затем перемешивают в течение 2 часов приблизительно при -22°С. Затем добавляют раствор в тетрагидрофуране 2,8-бис(трет-бутилдиметилсиланилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ола (0,512 г, 1 ммоль, 1 экв. в 10 мл), полученного, как в примере 24, охлаждающую баню убирают и реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры на протяжении ночи. Спустя приблизительно 18 часов в реакционную смесь добавляют насыщенный раствор ацетата аммония (15 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (2х25 мл). Комбинированные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают, получая при этом клейкий полутвердый остаток. Указанный в заголовке продукт выделяют в виде вязкой бесцветной полутвердой пены хроматографией на силикагеле при элюировании смесью 3% метанол/дихлорметан.

МС(Cl) м/z 718 (М+H)⁺, сканирование отрицательных ионов 716 (М-H)]

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,06 (4H, м), 6,62 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,45-6,34 (3H, м), 5,38 (1H, шир.с,), 4,81 (2H, шир.с), 4,05 (2H, т), 2,80 (2H, т), 2,57 (4H, шир.с), 1,47 (4H, м), 1,46 (2H, м), 0,96 (9H, с), 0,93 (9H, с), 0,19 (6H, с), 0,14 (6H, с).

ПРИМЕР 27

2-[4-{[4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]гидроксиметил}-7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2Н-хромен-3-ил]-5-(трет-бутилдиметилсилилокси)фенол

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 26, с заменой реактива Гриньяра, 4-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]фенилмагнийбромида на 4-[2-(азепан-1-ил)этокси]фенилмагнийбромид (образованный in situ из 4-[2-(азепан-1-ил)этокси]иодбензола и изопропилмагнийбромида), применяемый в качестве реактива Гриньяра.

МС(Cl) м/z 732 (М+H)⁺, сканирование отрицательных ионов 730 (М-H)

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,09-7,03 (4H, м), 6,66 (2H, д, J=8,32 Гц), 6,45-6,28 (4H, м), 5,60 (1H, шир.с,), 4,81 (2H, шир.с), 4,03 (2H, т), 2,97 (2H, м), 2,83 (4H, м), 1,61-1,53 (8H, м), 0,96 (9H, с), 0,93 (9H, с), 0,19 (6H, с), 0,15 (6H, с).

ПРИМЕР 28

5-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{гидрокси-[4-(2-морфолин-1-илэтокси)фенил]метил}-2Н-хромен-3-ил)фенол

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 26, с заменой реактива Гриньяра, 4-[2-(пиперидин-1-ил)этоксифенил]магнийбромида, на 4-[2-(морфолин-1-ил)этоксифенил]магнийбромид (образован in situ из 4-[2-(морфолин-1-ил)этокси]иодбензола и изопропилмагнийбромида), применяемый в качестве реактива Гриньяра.

МС(Cl) м/z 720 (М+H)⁺, 742 (М+Na)⁺; сканирование отрицательных ионов 718 (М-H)

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,06-7,02 (4H, м), 6,77 (2H, д, J=7,98 Гц), 6,43-6,18 (4H, м), 5,67 (1H, шир.с), 4,81 (2H, шир.с), 4,05 (2H, т), 3,72 (4H, м), 2,77 (2H, т), 2,56 (4H, м), 0,96 (9H, с), 0,93 (9H, с), 0,19 (6H, с), 0,15 (6H, с).

ПРИМЕР 29

5-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{гидрокси-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]метил}-2Н-хромен-3-ил)фенол

Указанный в заголовке продукт получают по методике, описанной в примере 26, с заменой реактива Гриньяра, 4-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]фенилмагнийбромида, 4-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]фенилмагнийбромидом (образован in situ из 4-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]иодбензола и изопропилмагнийбромида), применяемым в качестве реактива Гриньяра.

МС(Cl) м/z 704 (М+H)⁺, 726 (М+Na)⁺, сканирование отрицательных ионов 702 (М-H)

ПРИМЕР 30

5-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{гидрокси-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]метил}-2Н-хромен-3-ил)фенол

Указанный в заголовке продукт получают по методике, описанной в примере 26, с заменой реактива Гриньяра, 4-[2-(пиперидин-1-ил)этоксифенил]магнийбромида, 4-(2-диэтиламиноэтокси)фенилмагнийбромидом (образован in situ из 4-(2-(диэтиламиноэтокси)иодбензола и изопропилмагнийбромида), применяемым в качестве реактива Гриньяра.

МС(Cl) м/z 706 (М+H)⁺, 728 (М+Na)⁺, сканирование отрицательных ионов 704 (М-H)

ПРИМЕР 31

5-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{гидрокси-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]метил}-2Н-хромен-3-ил)фенол

Указанный в заголовке продукт получают по методике, описанной в примере 26, с заменой реактива Гриньяра, 4-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]фенилмагнийбромида, 4-(2-диметиламиноэтокси)фенилмагнийбромидом (образован in situ из 4-(2-диметиламиноэтокси)иодбензола и изопропилмагнийбромида), применяемым в качестве реактива Гриньяра.

МС(Cl) м/z 678 (М+H)⁺, 700 (М+Na)⁺; сканирование отрицательных ионов 706 (М-H)

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,09 (4H, м), 6,94 (2H, д, J=8,10 Гц), 6,58-6,33 4H, м), 5,50 (1H, шир.с), 4,82 (2H, шир.с), 4,00 (2H, т), 2,78 (2H, м), 2,38 (6H, с), 0,98 (9H, с), 0,94 (9H, с), 0,20 (6H, с), 0,15 (6H, с).

ПРИМЕР 32

5-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-[7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-(гидроксифенил]метил)-2Н-хромен-3-ил)]фенол

Указанный в заголовке продукт получают по методике, описанной в примере 26, с заменой реактива Гриньяра, 4-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]фенилмагнийбромида (образован in situ из 4-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]иодбензола и изопропилмагнийбромида) фенилмагнийбромидом, применяемым в качестве реагента Гриньяра.

МС(Cl) м/z 591 (М+H)⁺, 613 (М+Na)*, 573 М-H₂O+H)⁺; сканирование отрицательных ионов, 589 (М-H).

ПРИМЕР 33

5-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-[7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-[(4-диметиламино(фенил)гидроксиметил]-2Н-хромен-3-ил)]фенол

Указанный в заголовке продукт получают по методике, описанной в примере 26, с заменой реактива Гриньяра, 4-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]фенилмагнийбромида (образован in situ из 4-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]иодбензола и изопропилмагнийбромида), 4-(диметиламино)фенилмагнийбромидом, применяемым в качестве реагента Гриньяра.

МС(Cl) м/z 634 (М+H)⁺, 616 (М-H₂O+H)⁺,

ПРИМЕР 34

2-(7-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-4-{гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}-2Н-хромен-3-ил-5-фторфенол

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 26, с заменой 2,8-бис(трет-бутилдиметилсиланилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ола 2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-8-фтор-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хроменол-5-ом, полученным, как в примере 25.

МС(Cl) м/z 606 (М+H⁺), 648 (М+Na)⁺; сканирование отрицательных ионов 604 (М-H)

ПРИМЕР 35

1-(2-{4-[2,8-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пиперидин, соединение № 8

К перемешиваемому раствору 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}-2Н-хромен-3-ил)фенола (1,0633 г, 1,48 ммоль, 1 экв.), полученного, как в примере 26, в тетрагидрофуране (50 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляют порошкообразные молекулярные сита (4 Å, 0,250 г) и трифенилфосфин (0,7829 г, 2,99 ммоль, 2 экв.) с последующим добавлением диэтилдиазодикарбоксилата (0,52 г=0,466 мл, 2,96 ммоль). Реакционную смесь выдерживают на протяжении ночи (приблизительно 18 часов). Реакционную смесь упаривают досуха, растирают с эфиром и образовавшееся бесцветное твердое вещество, оксид трифенилфосфина, удаляют фильтрованием. Фильтрат упаривают досуха, получая при этом остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 2% метанола в дихлорметане в качестве элюента, получая при этом указанный в заголовке продукт в виде вязкого полутвердого вещества.

МС(Cl) м/z 700 (М+H)⁺

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,30 (2H, д, J=8,7 Гц), 6,87 (1H, д, J=8,30 Гц), 6,79 (2H, д, J=1,91, 6,82 Гц), 6,70 (1H, д, J=8,42 Гц), 6,39 (2H, м), 6,29 (2H, м), 6,14 (1H, с), 5,30 (1H, д, J=13,90 Гц), 5,10 (1H, д, д, J=1,654, 13,90 Гц), 4,04 (2H, т, J=5,97 Гц), 2,48 (2H, т, J=6,0 Гц), 2,48 (4H, м), 1,58 (4H, м), 1,43 (2H, м), 0,95 (9H, с), 0,93 (9H, с), 0,18 (6H, с), 0,16 (6H, с).

ПРИМЕР 36

1-(2-{4-[2,8-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)азепан, соединение № 16

Указанный в заголовке продукт получают по методике, описанной в примере 35, с заменой 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}-2Н-хромен-3-ил)фенола 5-(трет-бутилдиметилсилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{гидрокси-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]метил}-2H-хроменил-2-ил)фенолом, полученным, как в примере 27.

МС(Cl) м/z 714 (М+H)⁺

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 731 (2H, д, J=8,72 Гц), 6,87 (1H, д, J=8,32 Гц), 6,79 (2H, д, J=8,70 Гц), 6,70 (1H, д, J=8,44 Гц), 6,14 (1H, с), 5,30 (1H, д, J=13,88 Гц), 5,10 (1H,д, д, J=1,55, 13,88 Гц 4,01 (2H, т, J=6,20 Гц), 2,91 (2H, т, J=6,20 Гц), 2,81--2,73 (4H, м), 1,70-1,60 (8H, м), 0,95 (9H, с), 0,93 (9H, с), 0,18 (6H, с), 0,16 (6H, с)

ПРИМЕР 37

1-(2-{4-[2,8-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)морфолин, соединение № 12

Указанный в заголовке продукт получают по методике, описанной в примере 35, с заменой 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}-2Н-хромен-3-ил)фенола 2-[4-{[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенил]гидроксиметил}-7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2H-хроменил-3-ил]-5-(трет-бутилдиметилсилилокси}фенолом, полученным, как в примере 28.

МС(Cl) м/z 702 (М+H)⁺

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,31 (2H, д, J=8,65 Гц), 6,88 (1H, д, J=8,33 Гц), 6,79 (2H, д, J=8,74 Гц), 6,70 (1H, д, J=8,43 Гц), 6,41-6,27 (4H, м), 6,15 (1H, шир.с), 5,30 (1H, д, J=13,77 Гц), 5,10 (1H, д, д, J=1,52, 13,77 Гц), 4,04 (2H, т) 3,74-3,69 (4H, м), 2,75 (2H, т), 2,55-2,52 (4H, м), 0,95 (9H, с), 0,93 (9H, с), 0,18 (6H, с), 0,16 (6H, с).

ПРИМЕР 38

1-(2-{4-[2,8-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пирролидин, соединение № 10

Указанный в заголовке продукт получают по методике, описанной в примере 35, с заменой 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}-2Н-хромен-3-ил)фенола 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{гидрокси-{4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]метил}-2Н-хромен-3-ил)фенолом, полученным, как в примере 29.

МС(Cl) м/z 686 (М+H)⁺

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 731 (2H, д, J=8,59 Гц), 6,87 (1H, д, J=8,32 Гц), 6,80 (2H, д, J=8,70 Гц), 6,70 (1H, д, J=8,41 Гц), 6,15 (1H, с), 5,30 (1H, д, J=13,88 Гц), 5,10 (1H, д, J=14,04 Гц), 4,05 (2H, т, J=5,88 Гц), 2,87 (2H, т, J=5,98 Гц), 2,61 (4H, шир.с), 0,95 (9H, с), 0,93 (9H, с), 0,18 (6H, с), 0,16 (6H, с).

ПРИМЕР 39

(2-{4-[2,8-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)диэтиламин, соединение № 18

Указанный в заголовке продукт получают по методике, описанной в примере 35, с заменой 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}-2Н-хромен-3-ил)фенола 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{гидрокси-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]метил}-2Н-хромен-3-ил)фенолом, полученным, как в примере 30.

МС(Cl) м/z 688 (М+H)⁺

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,31 (2H, д, J=8,59 Гц), 6,87 (1H, д, J=8,32 Гц), 6,77 (2H, д, J=8,70 Гц), 6,70 (1H, д, J=8,42 Гц), 6,41-6,27 (4H, м), 6,15 (1H, с), 5,30 (1H, д, J=13,85 Гц), 5,10 (1H, д, J=13,89 Гц), 3,97 (2H, т, J=6,41 Гц), 2,82 (2H, т, J=6,39 Гц), 2,60 (4H, кв., J=7,14 Гц), 1,03 (6H, т, J=7,14 Гц), 0,96 (9H, с), 0,93 (9H, с), 0,18 (6H, с), 0,16 (6H, с).

ПРИМЕР 40

(2-{4-[2,8-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)диметиламин, соединение № 20

Указанный в заголовке продукт получают по методике, описанной в примере 35, с заменой 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}-2Н-хромен-3-ил)фенола 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{гидрокси-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]метил}-2Н-хромен-3-ил)фенолом, полученным, как в примере 31.

МС(Cl) м/z 660 (М+H)⁺

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,31 (2H, д, J=8,69 Гц), 6,87 (1H, д, J=8,32 Гц), 6,81 (2H, д, J=8,68 Гц), 6,70 (1H, д, J=8,42 Гц), 6,41-6,27 (4H, м), 6,14 (1H, с), 5,30 (1H, д, J=13,83 Гц), 4,91 (1H, д, д, J=1,50, 13,88 Гц), 3,99 (2H, т, J=5,79 Гц), 2,68 (2H, т, J=5,79 Гц), 2,29 (6H, с), 0,95 (9H, с), 0,93 (9H, с), 0,18 (6H, с), 0,16 (6H, с).

ПРИМЕР 41

2,8-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-фенил-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен, соединение № 5

Указанный в заголовке продукт получают по методике, описанной в примере 35, с заменой 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}-2Н-хромен-3-ил)фенола 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-[7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-(гидроксифенил]метил)-2Н-хромен-3-ил)]фенолом, полученным, как в примере 32.

МС (Cl) м/z 573 (М+H)⁺, (М+Na)⁺

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,41 (2H, м), 7,28 (2H, м), 6,87 (1H, д, J=8,30 Гц), 6,54 (1H, д, J=8,40 Гц), 6,41 (1H, д, J=2,30 Гц), 6,40 (1H, д, д, J=2,34, 7,94 Гц), 6,21 (с, 1H, с), 5,31 (1H, д, J=13,90 Гц), 5,10 (1H, д, д, J=1,44, 13,90 Гц), 0,96 (9H, с), 0,93 (9H, с), 0,19 (6H, с), 0,16 (6H, с).

ПРИМЕР 42

2,8-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-(4-диметиламино)фенил-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен, соединение № 23

Неочищенный 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-[7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-[(4-диметиламино(фенил)гидроксиметил]-2Н-хромен-3-ил)]фенол, полученный, как в примере 34, при очистке с использованием хроматографии на силикагеле и смеси этилацетат/гексан в качестве элюента дает указанное в заголовке соединение в виде циклодегидратированного продукта.

МС(Cl) м/z 573 (М+H)⁺, (М+Na)⁺

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,41 (2H, м), 7,28 (2H, м), 6,87 (1H, д, J=8,30 Гц), 6,54 (1H, д, J=8,40 Гц), 6,41 (1H, д, J=2,30 Гц), 6,40 (1H, д, д, J=2,34, 7,94 Гц), 6,21 (с, 1H, с), 5,31 (1H, д, J=13,90 Гц), 5,10 (1H, д, д, J=1,44, 13,90 Гц), 2,89 (6H, с), 0,96 (9H, с), 0,93 (9H, с), 0,19 (6H, с), 0,16 (6H, с).

ПРИМЕР 43

1-(2-{4-{2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-8-фтор-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пиперидин, соединение № 87

Указанный в заголовке продукт получают по методике, описанной в примере 26, с заменой 2,8-бис(трет-бутилдиметилсиланилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ола 2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}-2Н-хромен-3-ил-5-фторфенолом, полученным, как в примере 34.

МС(Cl) м/z 588 (М+H)⁺

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,30 (2H, д, J=8,67 Гц), 6,94 (1H, ABкв., J=8,49 Гц), 6,80 (2H, д, J=8,68 Гц), 6,70 (1H, д, J=8,42 Гц), 6,59 (1H, д, т, J=2,55, 8,47 Гц), 6,51 (1H, д, д, J=2,51, 9,82 Гц), 6,41 (1H, д, J=2,34 Гц), 6,23 (1Н, д, д, J=2,36, 8,37 Гц), 6,18 (1H, с), 5,31 (1H, д, J=14,07 Гц), 5,08 (1H, д, д, J=1,37, 13,87 Гц), 4,04 (2H, т, J=6,02 Гц), 2,73 (2H, т, J=6,03 Гц), 2,47 (4H, м), 1,88 (4H, м), 1,43 (2H, м), 0,96 (9H, с), 0,19 (6H, с).

ПРИМЕР 44

5-[4-(2-Пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диол, соединение № 9

К перемешиваемому раствору 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пиперидина (0,19 г, 0,2714 ммоль, 1 экв.), полученному, как в примере 35, в тетрагидрофуране (15 мл) в атмосфере азота добавляют фторид тетра-н-бутиламмония (1М в тетрагидрофуране, 1,36 мл, 1,36 ммоль, 5 экв.) и смесь перемешивают в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (30 мл) и затем промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (35 мл). Осажденные неорганические соли удаляют фильтрованием и промывают этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), сушат (безводным сульфатом натрия), фильтруют и упаривают досуха, получая при этом неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси 1:1 гексана и 10% гидроксида аммония в метаноле, получая при этом очищенный, указанный в заголовке продукт в виде коричневатого пенообразного твердого продукта.

МС(Cl) м/z 472 (М+H)+, 470 (М-H, сканирование отрицательных ионов)

¹H-ЯМР (300 МГц, d-6 ацетон): 8,46 (2H, шир.), 7,24 (2H, д, д, J=1,93, 6,6 Гц), 6,91 (1H, д, J=8,40 Гц), 6,71 (3H, д, J=6,6 Гц), 6,29 (1H, д, д, J=2,43, 8,34 Гц), 6,25 (1H, д, J=2,40 Гц), 6,20 (1H, д, д, J=2,43, 8,32 Гц), 6,13 (2H, д, J=2,36 Гц), 5,25 (1H, д, J=14,15 Гц), 4,93 (1H, д, д, J=1,66, 14,13 Гц), 3,89 (2H, т, J=6,02 Гц), 2,51 (2H, т, J=6,02 Гц), 2,30 (4H, м), 1,37 (4H, м), 1,26 (2H, м)

ПРИМЕР 45

5-[4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диол, соединение № 17

Указанный в заголовке продукт получают по методике, описанной в примере 44, с заменой 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пиперидин на 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)азепан, полученный, как в примере 36.

МС(Cl) м/z 486 (М+H)⁺; сканирование отрицательных ионов 484 (М-H)

¹H-ЯМР (300 МГц, d-6 ацетон): 7,32 (2H, д, J=8,70 Гц), 7,03 (1H, д, J=8,37 Гц), 6,84 (3H, д, J=8,60 Гц), 6,43-6,26 (5H, м), 5,37 (1H, д, J=14,14 Гц), 5,06 (1H, д, д, J=1,67, 14,14 Гц), 4,00 (2H, т, J=6,14 Гц), 2,85 (2H, т, J=6,11 Гц), 1,56 (8H, м).

ПРИМЕР 46

5-[4-(2-Морфолин-4-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диол, соединение № 13

Указанный в заголовке продукт получают по методике, описанной в примере 44, с заменой 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пиперидина на 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)морфолин, полученный, как в примере 37.

МС(Cl) м/z 474 (М+H)⁺; сканирование отрицательных ионов 472 (М-H)

¹H-ЯМР (300 МГц, d-6 ацетон): 8,58 (2H, шир.), 7,37 (2H, д, J=8,68 Гц), 7,04 (1H, д, J=8,73 Гц), 6,84 (3H, д, J=8,73 Гц), 6,42 (1H, д, д, J=2,37, 8,34 Гц), 6,38 (2H, д, 2,37 Гц), 6,33 (1H, д, д, J=2,41, 8,33 Гц), 6,27 (2H, д, J=2,33 Гц), 6,27 (1H, с), 5,38 (1H, д, J=14,11 Гц), 5,06 (1H, д, д, J=1,56, 14,13 Гц), 4,06 (2H, т, J=5,81 Гц), 3,57 (4H, т, J=4,01 Гц), 2,92 (4H, шир.с), 2,69 (2H, т, J=3,45).

ПРИМЕР 47

5-[4-(2-Пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диол, соединение № 11

Указанный в заголовке продукт получают по методике, описанной в примере 44, с заменой 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пиперидина на 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пирролидин, полученный, как в примере 38.

МС(Cl) м/z 458 (М+H)⁺; сканирование отрицательных ионов 456 (М-H)

¹H-ЯМР (300 МГц, d-6 ацетон): 7,36 (2H, д, J=8,63 Гц), 7,01 (1H, д, J=8,34 Гц), 6,84-6,79 (3H, м), 6,44-6,26 (5H, м), 5,36 (1H, д, J=14,14 Гц), 5,05 (1H, д, д, J=1,22,14,13 Гц), 4,82 (2H, шир.), 4,03 (2H, т, J=5,85 Гц), 2,81 (2H, т, J=5,83), 2,54 (4H, м) 1,71-1,68 (4H, м).

ПРИМЕР 48

5-[4-(2-Диэтиламиноэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диол, соединение № 19

Указанный в заголовке продукт получают по методике, описанной в примере 44, с заменой 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пиперидина на (2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)диэтиламин, полученный, как в примере 39.

МС(Cl) м/z 460 (М+H)⁺; сканирование отрицательных ионов 458 (М-H)

¹H-ЯМР (300 МГц, d-6 ацетон): 7,36 (2H, д, J=8,65 Гц), 7,02 (1H, д, J=8,36 Гц), 6,82 (3H, д, д, J=2,34, 8,47), 6,43-6,26 (5H, м), 5,50 (2H, шир.), 5,37 (1H, д, J=14,12 Гц), 5,06 (1H, д, д, J=1,46, 14,12 Гц), 4,82 (2H, шир.), 3,99 (2H, т, J=6,23 Гц), 2,81 (2H, т, J=6,16 Гц), 2,57 (4H, кв., J=7,12 Гц), 0,99 (6H, т, J=7,11).

ПРИМЕР 49

5-[4-(2-Диметиламиноэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диол, соединение № 21

Указанный в заголовке продукт получают по методике, описанной в примере 44, с заменой 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пиперидина на (2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)диметиламин, полученный, как в примере 40.

МС(Cl) м/z 432 (М+H)⁺; сканирование отрицательных ионов 430 (М-H)

¹H-ЯМР (300 МГц, d-6 ацетон): 7,37 (2H, д, J=8,63 Гц), 7,03 (1H, д, J=8,36 Гц), 6,84 (3H, д, J=8,49 ГЦ), 6,43-6,27 (5H, м), 5,38 (1H, д, J=14,11 Гц), 5,06 (1H, д, д, J=1,39, 14,11 Гц), 4,02 (2H, т, J=5,88 Гц), 2,63 (2H, т, J=5,85 Гц), 2,23 (6H, шир.с).

ПРИМЕР 50

5-[4-Диметиламинофенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диол, соединение № 26

Указанный в заголовке продукт получают по методике, описанной в примере 44, с заменой 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пиперидина на 2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-(4-диметиламино)фенил-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен, полученный, как в примере 42.

МС(Cl) м/z 388 (М+H)⁺; сканирование отрицательных ионов 386 (М-H)

¹H-ЯМР (300 МГц, d-5 метанол): 7,21 (2H, д, J=8,79 Гц), 6,92 (1H, д, J=8,36 Гц), 6,71 (1H, д, J=8,41 Гц), 6,64 (2H, д, J=8,83 Гц), 6,33 (1H, д, д, J=2,42, 7,70 Гц), 6,30 (1H, д, J=2,39 Гц), 6,23 (1H, д, д, J=2,43, 8,36 Гц), 6,12 (1H, д, J=2,41 Гц), 6,08 (1H, с), 5,26 (1H, д, J=13,95 Гц), 5,03 (1H, д, д, J=1,62, 13,95 Гц), 2,86 (6H, с).

ПРИМЕР 51

5-Фенил-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диол, соединение № 6

Указанный в заголовке продукт получают по методике, описанной в примере 44, с заменой 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пиперидина на 2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-фенил-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен, полученный, как в примере 41.

МС(Cl) м/z 345 (М+H)⁺; сканирование отрицательных ионов 343 (М-H)

¹H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d6): 8,49 (1H, шир.с), 8,47 (1H, с), 7,46 (2H, д, д, J=1,76, 8,10 Гц), 7,31-7,26 (3H, м), 7,04 (1H, д, J=8,38 Гц), 6,87 (1H, д, J=8,38 Гц), 6,47 (1H, д, д, J=2,43, 8,38 Гц), 6,38 (1H, д, д, J=2,43, 8,38 Гц), 6,33 (1H, шир.с), 6,29 (1H, д, J=2,43), 5,38 (1H, д, J=14,08), 5,06 (1H, д, д, J=1,67, 14,08 Гц).

ПРИМЕР 52

8-Фтор-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-ол, соединение № 46

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 44, с заменой 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пиперидина на 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-8-фтор-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пиперидин, полученный, как в примере 42.

МС(Cl) м/z 474 (М+H)⁺; сканирование отрицательных ионов 472 (М-H)

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,24 (2H, д, J=8,36 Гц), 7,19 (1H, шир.), 6,90 (1H, ABкв., J=8,45 Гц), 6,67 (2H, д, J=8,66 Гц), 6,62 (2H, д, 8,43), 6,57 (1H, д, д, J=2,53, 8,49 Гц), 6,49 (1H, д, д, J=2,47, 9,79 Гц), 6,33 (1H, д, J=2,24 Гц), 6,14 (1H, с), 5,24 (1H, д, J =13,86 Гц), 5,03 (1H, д, 13,19 Гц), 4,00 (2H, т, J=5,69 Гц), 2,70 (2H, м), 2,54 (4H, шир.с), 1,60 (4H, шир.м), 1,43 (2H, шир.м).

ПРИМЕР 53

8-Фтор-11-изопропил-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-ол, соединение № 47

Во время очистки соединения, полученного в примере 52, колоночной хроматографией указанное в заголовке соединение выделяют в небольшом количестве в качестве сопутствующего меньшего компонента, образованного из силилированного предшественника [МС (CI) m/z 630], присутствующего в качестве меньшего побочного продукта в основном компоненте, полученным, как в примере 52, который, в свою очередь, образуется из предшественника, образованного в качестве меньшего побочного продукта в процессе получения указанного в заголовке соединения примера 34 посредством побочной реакции с изопропилмагнийбромидом.

МС(Cl) м/z 516 (М+H)⁺; сканирование отрицательных ионов 514 (М-H)

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,34 (2H, д, J=8,34 Гц), 7,03 (1H, ABкв., J=8,53 Гц), 6,75 (2H, д, J=8,79 Гц), 6,61 (2H, д, J=8,34 Гц), 6,57 (1H, д, 2,40 Гц), 6,50 (1H, д, д, J=2,61, 6,12 Гц), 6,429 (1H, д, J=2,40 Гц), 6,24 (1H, д, д, J=2,42, 8,34 Гц), 6,04 (1H, с), 4,92 (1H, д, 7,30 Гц), 4,08 (2H, т, J=5,79 Гц), 2,83 (2H, м), 2,59 (4H, шир.с), 2,28 (1H, м), 1,64 (4H, шир.м), 1,46 (2H, шир.м), 1,25 (1H, с), 1,07 (3H, д, J=6,90 Гц), 1,03 (3H, д, J=6,54 Гц)

ПРИМЕР 54

8-(2,2-Диметилпропионилокси-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты, соединение № 22

К охлажденной льдом и перемешиваемой суспензии 5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диола (0,200 г, 0,424 ммоль), полученного, как в примере 44, в дихлорметане (10 мл) в атмосфере азота добавляют триэтиламин (0,2 мл, 1,43 ммоль, 3,5 экв.). Спустя приблизительно 10 минут наблюдают, что реакционная смесь становится прозрачной. К реакционной смеси затем медленно добавляют (на протяжении приблизительно 5 минут) 2,2-диметилпропионилхлорид (т.е. пивалоилхлорид, 0,157 ммоль, 1,3 ммоль, 3,18 экв.). Охлаждающую баню затем убирают и реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры на протяжении ночи. К реакционной смеси затем добавляют насыщенный раствор NaHCO₃ (20 мл) и образовавшийся раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Органический слой отделяют и водный слой снова экстрагируют дихлорметаном (2 х 20 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (безводным сульфатом натрия), фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с применением 2% раствора метанол/дихлорметан в качестве элюента, получая при этом указанный в заголовке продукт в виде кристаллического твердого вещества цвета слоновой кости.

МС (Cl) м/z 640 (М+H)⁺

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,30 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,01 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,83-6,78 (3H, м), 6,64 (1H, д,д, J=2,3, 8,5 Гц), 6,63 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,54-6,49 (2H, м), 6,21 (1H, с), 5,37 (1H, д, J=14 Гц), 5,16 (1H, д, J=14 Гц), 4,05 (2H, т, J=6,0 Гц), 2,74 (1H, т, J=6,0 Гц), 2,49 (4H, шир.с), 1,59 (4H, м), 1,37 (2H, м), 1,32 (9H, с), 1,30 (9H, с)

ИК(KBr): 2972, 2934, 2872, 1754, 1611, 1585, 1510, 1498, 1220, 1175, 1157, 1127, 1109, 1026 см^-1

Анал. Вычисл. для С₃₉Н₄₅NO₇/0,6 Н₂О: С, 73,22; Н, 7,09, N, 2,19. Найдено: С, 72,25; Н, 7,06, N, 2,08.

ПРИМЕР 55

8-(2,2-Диметилпропионилокси)-5-метил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты, соединение № 30

СТАДИЯ А: 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{1-гидрокси-1-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]этил}-2Н-хромен-3-ил)фенол

К раствору 1-[2-(4-бромфенокси)этил]пирролидина (331 мг, 1,22 ммоль) в ТГФ (7,5 мл) при -78°С добавляют н-бутиллитий (2,5М в гексане, 478 мкл, 1,19 ммоль). Смесь перемешивают при -78°С в течение 0,5 часа. К этой смеси затем добавляют 2,8-бис-(трет-бутилдиметилсилилокси)-11Н-хромено[4,3-c]хромен-5-он (153 мг, 0,30 ммоль) в ТГФ (3 мл), полученный, как в примере 22. Реакционную смесь затем перемешивают при -78°С в течение 1,5 часа. К этой смеси добавляют метилмагнийбромид (3М в диэтиловом эфире, 1 мл, 2,99 ммоль) при -78°С и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь гасят водным NH₄Cl и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. Растворитель выпаривают, получая при этом неочищенный продукт в виде желтого масла. Неочищенный продукт переносят в следующую стадию без дополнительной очистки.

МС m/z (М⁺)=719.

СТАДИЯ В: 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-метил-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пирролидин

5-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{1-гидрокси-1-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]этил}-2Н-хромен-3-ил)фенол, полученный, как в указанной выше стадии А, растворяют в толуоле (8 мл) и обрабатывают разбавленной HCl (0,4 мл смеси 1:2, об./об., концентрированная HCl:Н₂О). Реакционную смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Смесь затем разбавляют водой и этилацетатом. Слои разделяют и органический слой промывают последовательно насыщенным NaHCO₃, насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. Осушитель отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Флэш-хроматография с применением смеси 49:49:2 этилацетат: гексан:СН₃ОН (содержащей 1% NH₄OH) в качестве элюента дает указанное в заголовке соединение в виде светлого масла.

¹H-ЯМР (300 МГц; CDCl₃): 0,80 (с, 30H), 1,72-1,76 (м, 4H), 1,97 (с, 3 H), 2,59-2,61 (м, 4H), 2,84 (т, 2H, J=5,9), 4,03 (т, 2H, J=5,9), 5,04 (ABкв., 2H, Δν_AB=13,8; Δν_AB=22 Гц), 6,29 (дд, 1 H, J=2,4, 8,6 Гц), 6,41 (д, 1 H, J=2,2 Гц), 6,52-6,57 (м, 3H), 6,78 (д, 2 H, J=8,8 Гц), 6,89 (д, 1H,J= 8,4 Гц), 7,38 (д, 2H, J=8,8 Гц)

МС м/z (М⁺)=700

СТАДИЯ С: 5-метил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диол

К раствору 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-метил-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пирролидина (84,5 мг, 0,12 ммоль) в ТГФ (7 мл) добавляют фторид тетрабутиламмония (1М в ТГФ, 241,4 мкл, 0,24 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. Затем добавляют насыщенный NH₄Cl с последующим добавлением этилацетата. Образовавшиеся слои разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. Растворитель выпаривают и остаток сушат в вакууме в течение 2 часа при комнатной температуре, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое переносят в следующую стадию без дополнительной очистки.

МС m/z (М⁺)=472, (М^-)=470.

Стадия D: 8-(2,2-диметилпропионилокси-5-метил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты

К суспензии 5-метил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диола, полученного, как в указанной выше стадии С, в дихлорметане (5 мл) (DCM) при 5°С добавляют триэтиламин (Et₃N) (67 мг, 0,66 ммоль) и перемешивают в течение 5 мин. К реакционной смеси затем добавляют триметилацетилхлорид (75,7 мг, 0,63 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. К реакционной смеси затем добавляют насыщенный NaHCO₃ (10 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь затем экстрагируют DCM, промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. После удаления осушителя раствор концентрируют и образовавшийся остаток элюируют через короткую колонку с диоксидом кремния с применением 2% метанола в DCM. Растворитель выпаривают, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде густого желтого масла.

¹H-ЯМР (300 МГц; CDCl₃): 1,23 (с, 18H), 1,52-1,59 (м, 8H), 1,97 (с, 3H), 2,72-2,75 (м, 4H), 2,90 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,99 (т, 2 H J=6,0 Гц), 5,04 (ABкв., 2H, Δν_AB=13,8; Δν_AB=22 Гц), 6,29 (дд, 1 H, J=2,4, 8,6 Гц), 6,41 (д, 1H, J=2,2 Гц), 6,51-6,56 (м, 3H), 6,77 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,88 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,38 (д, 2H, J=8,8 Гц).

МС m/z (М⁺)=640, 662.

ПРИМЕР 56

11-[4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-8-(2,2-диметилпропионилокси)-11-метил-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир, соединение № 33

СТАДИЯ А: 2-[4-{1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенил]-1-гидроксиэтил}-7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2Н-хромен-3-ил]-5-(трет-бутилдиметилсилилокси)фенол

К раствору 1-[2-(4-бромфенокси)этил]азепана (356 мг, 1,19 ммоль) в ТГФ (7,5 мл) при -78°С добавляют н-бутиллитий (2,5М в гексане, 466 мкл, 1,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 0,5 часа. К смеси затем добавляют 2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11Н-хромено[4,3-c]хромен-5-он, полученный, как в примере 22 (149 мг, 0,29 ммоль), в ТГФ (3 мл) и реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 1,5 часа. К смеси затем добавляют метилмагнийбромид (3М в диэтиловом эфире, 1 мл, 3 ммоль) при -78°С и смесь затем перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакцию гасят водным NH₄Cl и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. Оставшийся растворитель выпаривают, получая при этом неочищенный, указанный в заголовке продукт в виде желтого масла, который используют в следующей стадии без дополнительной очистки.

МС m/z (М⁺)=746.

СТАДИЯ В: 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-метил-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)азепан

2-[4-{1-[4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-1-гидроксиэтил}-7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2Н-хромен-3-ил]-5-(трет-бутилдиметилсилилокси)фенол, полученный, как указано выше в стадии А, растворяют в толуоле (8 мл) и обрабатывают разбавленной HCl (0,4 мл смеси 1:2, об./об., концентрированная HCl:H₂О). Реакционную смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часа, затем разбавляют водой и этилацетатом. Образовавшиеся слои разделяют и органический слой промывают последовательно насыщенным NaHCO₃, насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. Осушитель отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Флэш-хроматография с применением смеси 49:49:2 этилацетат:гексан:СН₃ОН (содержащей 1% NH₄OH) в качестве элюента дает указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла.

¹H-ЯМР (300 МГц; CDCl₃): 0,77 (с, 30H), 1,52-1,59 (м, 8H), 1,97 (с, 3H), 2,71-2,75 (м, 4H), 2,90 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,99 (т, 2H, J=6,0 Гц), 5,04 (ABкв., 2H, ΔνAB=13,8; Δν_AB=22 Гц), 6,29 (дд, 1H, J=2,4, 8,6 Гц), 6,41 (д, 1 H, J=2,2 Гц), 6,53 (м, 3H), 6,77 (д, 2 H, J=8,8 Гц), 6,88 (д, 1 H, J=8,4 Гц, 7,38 (д, 2H, J=8,8 Гц)

МС м/z (М⁺)=728.

СТАДИЯ С: 5-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенил]-5-метил-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диол

К раствору 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-метил-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)азепана (77,5 мг, 0,11 ммоль) в ТГФ (7 мл) добавляют фторид тетрабутиламмония (1М в ТГФ, 213 мкл, 0,21 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. Затем добавляют насыщенный NH₄Cl с последующим добавлением этилацетата. Образовавшиеся слои разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. Оставшийся растворитель выпаривают и остаток сушат в вакууме в течение 2 час при комнатной температуре, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое переносят в следующую стадию без дополнительной очистки.

МС m/z (М⁺)=472, (М^-)=470.

СТАДИЯ D: 11-[4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-8-(2,2-диметилпропионилокси)-11-метил-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир

К суспензии 5-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диола, полученного, как в указанной выше стадии С, в дихлорметане (5 мл) (DCM) при 5°С добавляют триэтиламин (ТЕА) (59 мг, 0,59 ммоль) и перемешивают в течение 5 мин. К реакционной смеси затем добавляют триметилацетилхлорид (66,7 мг, 0,55 ммоль) и смесь затем перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. К реакционной смеси затем добавляют насыщенный NaHCO₃ (10 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь затем экстрагируют DCM, промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. После удаления осушителя органический раствор концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле с применением 2% метанола в DCM в качестве элюента, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде густого желтого масла.

ПРИМЕР 57

8-(2,2-Диметилпропионилокси)-11-метил-11-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты, соединение № 41

СТАДИЯ А: 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{1-гидрокси-1-[4-(2-пиперидин-1-ил)этокси)фенил]этил}-2Н-хромен-3-ил)фенол

К раствору 1-[2-(4-бромфенокси)этил]пиперидина (360 мг, 1,27 ммоль) в ТГФ (7,5 мл) при -78°С добавляют н-бутиллитий (1,6М в гексане, 773 мкл, 1,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 0,5 часа. К реакционной смеси затем добавляют 2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11Н-хромено[4,3-c]хромен-5-он, полученный, как в примере 22 (158 мг, 0,31 ммоль), в ТГФ (3 мл) и реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 1,5 часа. Затем к реакционной смеси добавляют метилмагнийбромид (3М в диэтиловом эфире, 1 мл, 3 ммоль) при -78°С и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакцию гасят водным NH₄Cl и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. Органический слой концентрируют, получая при этом неочищенный, указанный в заголовке продукт в виде желтого масла, которое переносят в следующую стадию без дополнительной очистки.

МС m/z (М⁺)=732.

СТАДИЯ В: 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-метил-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пиперидин

5-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{1-гидрокси-1-[4-(2-пиперидин-1-ил)этокси)фенил]этил}-2Н-хромен-3-ил)фенол, полученный, как указано выше в стадии А, растворяют в толуоле (8 мл) и обрабатывают разбавленной HCl (0,4 мл смеси 1:2, об./об., концентрированная HCl:H₂O). Реакционную смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часа, затем разбавляют водой и этилацетатом. Слои разделяют и органический слой промывают последовательно насыщенным NaHCO₃, насыщенным раствором соли и затем сушат над MgSO₄. Осушитель отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Флэш-хроматография с применением смеси 49:49:2 этилацетат:гексан:СН₃ОН (содержащей 1% NH₄OH) в качестве элюента дает указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла.

¹H-ЯМР (300 МГц; CDCl₃): 0,78 (с, 30H), 1,33-1,35 (м, 2H), 1,57-1,63 (м, 4H), 2,05 (с, 3H), 2,49-2,51 (м, 4H), 2,76 (т, 2H, J=6,0 Гц), 4,08 (т, 2H, J=6,0 Гц), 5,11 (ABкв., 2 H, ΔνAB=13,8; Δν_AB=31 Гц), 6,37 (дд, 1H, J=2,4, 8,6 Гц), 6,48 (д, 1 H, J=2,2 Гц), 6,60-6,64 (м, 3H), 6,84 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,96 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,44 (д, 2H, J=8,8 Гц)

МС м/z(М⁺)=716, 739.

СТАДИЯ С: 5-метил-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диол

К раствору 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-метил-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пиперидина (54 мг, 0,076 ммоль) в ТГФ (7 мл) добавляют фторид тетрабутиламмония (1М в ТГФ, 151 мкл, 0,15 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. Затем добавляют насыщенный NH₄Cl с последующим добавлением этилацетата. Образовавшиеся слои разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. После концентрирования органического слоя остаток сушат в вакууме в течение 2 час при комнатной температуре, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС m/z (М⁺)=486, (М^-)=484.

СТАДИЯ D: 8-(2,2-диметилпропионилокси)-11-метил-11-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты

К суспензии 5-метил-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диола, полученного, как в указанной выше стадии С, в дихлорметане (5 мл) (DCM) при 5°С добавляют ТЕА (42 мг, 0,42 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин. К реакционной смеси затем добавляют триметилацетилхлорид (47 мг, 0,39 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. К реакционной смеси затем добавляют насыщенный NaHCO₃ (10 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь экстрагируют DCM, промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. Органический слой концентрируют и остаток очищают на силикагеле с применением 2% метанола в DCM в качестве элюента, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде густого желтого масла.

¹H-ЯМР (300 МГц; CDCl₃): 1,31 (с, 18H), 1,33-1,35 (м, 2H), 1,57-1,63 (м, 4H), 2,05 (с, 3H), 2,49-2,51 (м, 4H), 2,76 (т, 2H, J=6,0 Гц), 4,08 (т, 2H, J=6,0 Гц), 5,11 (ABкв., 2H, Δν_AB=13,8 Гц; Δν_AB=31 Гц), 6,37 (дд, 1H, J=2,4, 8,6 Гц), 6,48 (д, 1H, J=2,2 Гц), 6,26 (м, 3H), 6,84 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,96 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,44 (д, 2H, J=8,8 Гц)

МС м/z (М⁺)=654, 667.

ПРИМЕР 58

8-(2,2-диметилпропионилокси)-11-метил-11-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты, соединение № 43

СТАДИЯ А: 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{1-гидрокси-1-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]этил}-2Н-хромен-3-ил)фенол

К раствору 1-[3-(4-бромфенокси)пропил]пиперидина (393 мг, 1,32 ммоль) в ТГФ (7,5 мл) при -78°С добавляют н-бутиллитий (1,6М в гексане, 804 мкл, 1,29 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивают при -78°С в течение 0,5 часа. К смеси затем добавляют 2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11Н-хромено[4,3-c]хромен-5-он, полученный, как в примере 22 (164 мг, 0,32 ммоль), в ТГФ (3 мл) и реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 1,5 часа. Затем к реакционной смеси добавляют метилмагнийбромид (3М в диэтиловом эфире, 1 мл, 3 ммоль) при -78°С и реакционную смесь затем перешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакцию гасят водным NH₄Cl и смесь затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. После удаления осушителя остаток концентрируют, получая при этом неочищенный, указанный в заголовке продукт в виде желтого масла, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС m/z (М⁺)=746.

СТАДИЯ В: 1-(3-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-метил-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}пропил)пиперидин

5-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{1-гидрокси-1-[4-(3-пиперидин-1-ил)пропокси)фенил]этил}-2Н-хромен-3-ил)фенол, полученный, как указано выше в стадии А, растворяют в толуоле (8 мл) и затем обрабатывают разбавленной HCl (0,4 мл смеси 1:2, об./об., концентрированная HCl:H₂O). Реакционную смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Смесь затем разбавляют водой и этилацетатом. Образовавшиеся слои разделяют и органический слой промывают последовательно насыщенным NaHCO₃, насыщенным раствором соли и затем сушат над MgSO₄. Осушитель отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Флэш-хроматография с применением смеси 49:49:2 этилацетат:гексан:СН₃ОН (содержащей 1% NH₄OH) в качестве элюента дает указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла.

¹H-ЯМР (300 МГц; CDCl₃): 0,78 (с, 30H), 1,51-1,53 (м, 2H), 1,78-1,82 (м, 4H), 2,05 (с, 3H), 2,14-2,19 (м, 2H), 2,74-2,79 (м, 4H), 2,86-2,92 (м, 2H), 4,00 (т, 2H, J=5,9 Гц), 5,14 (ABкв., 2H, Δν_AB=13,8 Гц; Δν_AB=21 Гц), 6,37 (дд, 1H, J=2,4, 8,6 Гц), 6,48 (д, 1H, J=2,2 Гц), 6,59-6,64 (м, 3H), 6,82 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,97 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,46 (д, 2H, J=8,8 Гц)

СТАДИЯ С: 5-метил-5-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диол

К раствору 1-(3-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-метил-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}пропил)пиперидина (97,5 мг, 0,134 ммоль) в ТГФ (7 мл) добавляют фторид тетрабутиламмония (1М в ТГФ, 268 мкл, 0,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. Затем к реакционной смеси добавляют насыщенный NH₄Cl с последующим добавлением этилацетата. Образовавшиеся слои разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. После концентрирования органического слоя остаток сушат в вакууме в течение 2 час при комнатной температуре, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое переносят в следующую стадию без дополнительной очистки.

МС m/z (М⁺)=500, (М^-)=498.

СТАДИЯ D: 8-(2,2-диметилпропионилокси)-11-метил-11-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты

К суспензии 5-метил-5-[4-(2-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диола, полученного, как в указанной выше стадии С, в дихлорметане (5 мл) (ДХМ) при 5°С добавляют Et₃N (74,5 мг, 0,74 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин. К реакционной смеси затем добавляют триметилацетилхлорид (84 мг, 0,70 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. К реакционной смеси затем добавляют насыщенный NaHCO₃ (10 мл) и смесь затем перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь затем экстрагируют ДХМ, промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. После удаления осушителя органический слой концентрируют и образовавшийся остаток очищают хроматографией на силикагеле с применением 2% метанола в ДХМ в качестве элюента, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде густого желтого масла.

МС м/z (М+H) 668

¹H-ЯМР (300 МГц; CDCl₃): 1,30 (с, 18H), 1,51-1,53 (м, 2H), 1,78-1,82 (м, 4H), 2,05 (с, 3H), 2,14-2,19 (м, 2H), 2,74-2,79 (м, 4H), 2,86-2,92 (м, 2H), 4,00 (т, 2H, J=5,9 Гц), 5,14 (ABкв., 2H, Δν_AB=13,8 Гц; Δν_AB=21 Гц), 6,37 (дд, 1H, J=2,4, 8,6 Гц), 6,48 (д, 1H, J=2,2 Гц), 6,59-6,64 (м, 3H), 6,82 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,97 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,46 (д, 2H, J=8,8 Гц)

ПРИМЕР 59

8-(2,2-диметилпропионилокси)-11-метил-11-[3-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты, соединение № 38

СТАДИЯ А: 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{1-гидрокси-1-[3-(2-пиперидин-1-ил)этокси)фенил]этил}-2Н-хромен-3-ил)фенол

К раствору 1-[3-(4-бромфенокси)этил]пиперидина (343 мг, 1,21 ммоль) в ТГФ (7,5 мл) при -78°С добавляют н-бутиллитий (2,5М в гексане, 471 мкл, 1,18 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 0,5 часа. К реакционной смеси затем добавляют раствор 2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11Н-хромено[4,3-c]хромен-5-она, полученного, как в примере 22 (150 мг, 0,29 ммоль), в ТГФ (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 1,5 часа. Затем к реакционной смеси добавляют метилмагнийбромид (3М в диэтиловом эфире, 1 мл, 3 ммоль) при -78°С и затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакцию гасят водным NH₄Cl и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. После удаления осушителя органический слой концентрируют, получая при этом неочищенное, указанное в заголовке соединение в виде желтого масла, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС m/z (М⁺)=732.

СТАДИЯ В: 1-(2-{3-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-метил-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пиперидин

5-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{1-гидрокси-1-[3-(2-пиперидин-1-ил)этокси)фенил]этил}-2Н-хромен-3-ил)фенол, полученный, как указано выше в стадии А, растворяют в толуоле (8 мл) и обрабатывают разбавленной HCl (0,4 мл смеси 1:2, об./об., концентрированная HCl:H₂O) и реакционную смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Реакционную смесь затем разбавляют водой и этилацетатом. Образовавшиеся слои разделяют и органический слой промывают последовательно насыщенным NaHCO₃, насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. Осушитель отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Флэш-хроматография с применением смеси 49:49:2 этилацетат:гексан:СН₃ОН (содержащей 1% NH₄OH) в качестве элюента дает указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла.

МС m/z (M⁺) 715, 736.

СТАДИЯ С: 5-метил-5-[3-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диол

К раствору 1-(2-{3-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-метил-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пиперидина (34 мг, 0,048 ммоль) в ТГФ (7 мл) добавляют фторид тетрабутиламмония (1М в ТГФ, 95 мкл, 0,095 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. К реакционной смеси затем добавляют насыщенный NH₄Cl с последующим добавлением этилацетата. Образовавшиеся слои разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. Осушитель отфильтровывают, органический слой концентрируют и образовавшийся остаток сушат в вакууме в течение 2 час при комнатной температуре, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС m/z (М⁺)=486, (М^-)=484.

СТАДИЯ D: 8-(2,2-диметилпропионилокси)-11-метил-11-[3-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты

К суспензии 5-метил-5-[3-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диола, полученного, как в указанной выше стадии С, в дихлорметане (5 мл) (ДХМ) при 5°С добавляют Et₃N (27 мг, 0,26 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин. Затем добавляют триметилацетилхлорид (30 мг, 0,25 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. К реакционной смеси затем добавляют насыщенный NaHCO₃ (10 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь затем экстрагируют ДХМ, промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. Дессикант удаляют и органический слой концентрируют. Образовавшийся остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле с применением 2% метанола в ДХМ в качестве элюента, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде густого желтого масла.

МС m/z (М⁺) 654.

ПРИМЕР 60

4-Бромметил-3-(2,4-дибензоилфенил)-7-бензоилхромен-2-он

LiHMDS (1,0М, 378 мкл, 2,5 экв., 0,378 ммоль) в ТГФ добавляют по каплям с помощью шприца в раствор 3-(2,4-дигидроксифенил)-7-гидрокси-4-метилхромен-2-она (90 мг, 1,0 экв., 0,151 ммоль) в ТГФ (1 мл) при -78°С в атмосфере N₂. Отмечают, что реакционная смесь приобретает красноватый цвет. После добавления реакционную смесь перемешивают в течение дополнительного 0,5 часа при -78°С. К реакционной смеси затем добавляют при 78°С бром (12 мкл, 1,5 экв., 0,227 ммоль). Отмечают, что цвет смеси превращается из красного в светло-желтый. Реакционную смесь затем перемешивают в течение дополнительного 0,5 часа при -78°С. Реакцию гасят насыщенным раствором NaHCO₃, реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. ТГФ удаляют на роторном испарителе в вакууме. К остатку реакционной массы добавляют этилацетат (20 мл) и воду (5 мл), получая при этом две фазы. Водную фазу экстрагируют дважды этилацетатом. Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют, получая при этом неочищенное, указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. Неочищенное вещество очищают колоночной флэш-хроматографией с использованием смеси 3:1 гексанов и этилацетата в качестве элюента, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества.

Определяют, что продукт содержит соединение 3-бензоилокси-4-(7-бензоилокси-4-бромметил-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)фениловый эфир бензойной кислоты и 3-бензоилокси-4-(7-бензоилокси-4-дибромметил)-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)фениловый эфир бензойной кислоты.

R_f=0,60 в смеси 3:1 гексан:этилацетат (УФ).

¹H-ЯМР (CDCl₃, ТМС стандарт), 8,22 (м, J=14,4 Гц, 5H), 8,04 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,85 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,69 (м, 4H), 7,42 (м, 5H), 7,30 (м, 5H), 4,48 (ABкв., J=10,8 Гц, 2H)

МС (М+1), 699, 697.

ПРИМЕР 61

2,8-Дигидрокси-11Н-хромено[4,3-c]хромен-5-он, соединение № 1

Способ С:

4-Бромметил-3-(2,4-дибензоилфенил)-7-бензоилхромен-2-он (67 мг, 1,0 экв., 0,099 ммоль) растворяют в ацетоне (1 мл) и метаноле (0,5 мл) в атмосфере N₂. Затем в виде одной порции в раствор добавляют порошок К₂СО (41 мг, 3,0 экв., 0,298 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Отмечают, что цвет реакционной смеси превращается из светло-желтого в оранжевый. Растворитель удаляют, остаток растворяют в воде и образовавшуюся смесь подкисляют приблизительно до рН 1 добавлением по каплям 6 н. HCl. В реакционную смесь добавляют CH₂Cl₂ и водную фазу экстрагируют два раза CH₂Cl₂. Объединенный органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества. К неочищенному продукту добавляют смесь 5:1 гексан:этилацетат. Отстоявшийся слой жидкости удаляют пипеткой и оставшееся нерастворимое твердое вещество сушат в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.

R_f=0,2, гексан:этилацетат=3:1, УФ.

ПРИМЕР 62

3-[2,4-Бис-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)фенил]-4-метил-7-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)хромен-2-он

Смесь 3-(2,4-дигидроксифенил)-7-гидрокси-4-метилхромен-2-она (4,7 г, 16,5 ммоль), SEMCl (14,6 мл, 82,9 ммоль) и К₂СО₃ (18,6 г, 367,1 ммоль) в ацетоне (600 мл) нагревают до 50°С в атмосфере азота в течение 1 часа. Образовавшуюся смесь охлаждают, фильтруют и упаривают с образованием густого масла. Масло очищают SiO₂ с применением смеси 5-10% этилацетат/гексан в качестве градиентного растворителя, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде масла.

МС(Cl) м/z 675 (М+H)⁺, 697 (М+Na)⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) (ч/млн) 7,6 (д, J=6 Гц, 1H), 7,2-6,8 (м, 5H), 5,1-5,4 (м, 6H), 3,6-3,9(м, 6H), 2,25(с, 3H), 0,2-0,1 (м, 27H).

ПРИМЕР 63

3-[2,4-Бис-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)фенил]-4-бромметил-7-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)хромен-2-он

3-Горлую круглодонную колбу на 250 мл снабжают магнитной мешалкой, резиновой пробкой и адаптером для впуска/выпуска аргона. Эту колбу загружают ТГФ (20 мл) с помощью шприца, iPr₂NH (1,8 мл, 14,0 ммоль) с помощью шприца и охлаждают до -10°С на бане лед/метанол. С помощью шприца по каплям добавляют н-бутиллитий (1,85М (титрованный), 6,3 мл, 11,7 ммоль) в гексане при -10°С и смесь перемешивают в течение 15 мин при -10°С. К раствору добавляют по каплям с помощью шприца 3-[2,4-бис-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)фенил]-4-метил-7-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)хромен-2-он (5,1 г, 7,8 моль) в ТГФ (20 мл). Смесь перемешивают при -10°С в течение 2,5 часа. Эту смесь добавляют по каплям с помощью шприца к раствору Br₂ (0,76 мл, 2 экв.) в ТГФ (100 мл), охлажденному при -78°С и находящемуся в 3-горлой круглодонной колбе на 1 л, снабженной механической мешалкой и мембраной для проведения реакции в атмосфере N₂. После завершения добавления смесь перемешивают в течение 5 мин при -78°С и затем разбавляют EtOAc (0,5 л), подаваемым с помощью шприца, NaHCO₃ (50 мл), подаваемым с помощью шприца, и насыщенным Na₂SO₃ (100 мл), подаваемым с помощью шприца. Баню сухой лед/ацетон убирают и смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры при перемешивании. Органическую фазу отделяют и водную фазу обратно экстрагируют EtOAc (2х0,2 л). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (2х0,5 л) и концентрируют в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде неочищенного полутвердого вещества.

МС m/z М+H=770; М+Na=793

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) (ч/млн): 7,8-6,8 (м, 6H), 5,6-5,1 (м, 6H), 4,4-4,2 (Abкв., J=16 Гц, 2H), 3,8-3,6 (м, 6H), 0,8-0,11 (м, 6H)

ПРИМЕР 64

3-[2,4-Бис-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)фенил]-4-метил-7-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)хромен-2-он

В 1 н. HCl (10 мл) (1 н. раствор HCl получают с использованием концентрированной HCl в смеси 1:1 ТГФ:IPA) растворяют 3-[2,4-бис-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)фенил]-4-бромметил-7-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)хромен-2-он (200 мг, 0,544 ммоль) и образовавшуюся смесь перемешивают в течение 24 час при комнатной температуре. Реакционную смесь затем разбавляют EtOAc (100 мл) и органический слой промывают водой (2 х 20 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл). Органический слой сушат над Na₂SO₄, фильтруют и органический растворитель выпаривают, получая при этом указанное в заголовке соединение, 3-[2,4-бис-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)фенил]-4-метил-7-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)хромен-2-он в виде неочищенного твердого вещества.

МС(Cl) м/z 362 (М+H⁺); 384 (М+Na⁺)

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) (ч/млн): 7,8-6,8 (м, 6H), 4,8-4,6 (Abкв., J=14,6 Гц, 2H).

ПРИМЕР 65

2,8-Дигидрокси-11Н-хромено[4,3-c]хромен-5-он, соединение № 1

Способ D:

2,8-Дигидрокси-11Н-хромено[4,3-c]хромен-5-он (90 мг, 0,25 ммоль) растворяют в МеОН (2,5 мл). Добавляют К₂СО₃ (35 мг, 0,2 ммоль) и образовавшуюся смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (50 мл), фильтруют и органический растворитель выпаривают досуха. Полученное полутвердое вещество очищают SiO₂ с использованием 50% EtOAc в гексанах, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.

МС(Cl) m/z 283 (М+Н⁺), 306 (М+Na⁺).

ПРИМЕР 66

1-(2-{4-(2,8-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пиперидин

Способ В:

1-[2-(4-Иодфенокси)этил]пиперидин (1,656, 5 ммоль) растворяют в ТГФ и охлаждают до -78°С. К реакционной смеси затем медленно добавляют н-бутиллитий (2М раствор в пентане, 2,5 мл, 10 ммоль) на протяжении 5 мин. Образовавшийся раствор перемешивают в течение 1 часа при -78°С. 2,8-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ол (1 г, 1,953 ммоль) растворяют в ТГФ (20 мл) и затем раствор медленно добавляют к реакционной смеси, содержащей 1-[2-(4-иодфенокси)этилпиперидин и н-бутиллитий, на протяжении 10 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение дополнительного часа. Реакцию гасят МеОН (1 мл) и затем реакционную смесь обрабатывают насыщенным раствором хлорида аммония (30 мл) и затем разбавляют диэтиловым эфиром (150 мл). Органический слой отделяют и промывают насыщенным раствором соли (100 мл). Органический слой сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и растворитель выпаривают, получая при этом неочищенное масло. Неочищенное масло разбавляют толуолом (150 мл) и HCl (37%, 6,0 мл) и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Раствор разбавляют EtOAc (300 мл), органический слой промывают два раза водой (100 мл) и затем насыщенным раствором NaHCO₃ (150 мл). Органический слой отделяют и сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и упаривают, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде пенообразного материала.

МС(Cl) m/z 700 (М+Н⁺), 723 (М+Na⁺).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) : 7,30 (2H, д, J=8,7 Гц), 6,87 (1H, д, J=8,30 Гц), 6,79 (2H, д, J=1,91, 6,82 Гц), 6,70 (1H, д, J=8,42 Гц), 6,39 (2H, м), 6,29 (2H, м), 6,14 (1H, с), 5,30 (1H, д, J =13,90 Гц), 5,10 (1H, д, д, J=1,654, 13,90 Гц), 4,04 (2H, т, J=5,97 Гц), 2,48 (2H, т, J=6,0 Гц), 2,48 (4H, м), 1,58 (4H, м), 1,43 (2H, м), 0,95 (9H, с), 0,93 (9H, с), 0,18 (6H, с), 0,16 (6H, с).

ПРИМЕР 67

8-(2,2-Диметилпропионилокси)-5S^*-(+)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты

1М TBAF (в ТГФ, 17 мл, 17 ммоль, 3 экв.) добавляют по каплям в раствор 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пиперидина (4,0 г, 5,7 ммоль) в ТГФ (40 мл) при -10°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут. К реакционной смеси затем добавляют хлорангидрид 2,2-диметилпропионовой кислоты (2,5 мл, 20 ммоль, 3,5 экв.). Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают 5% бикарбонатом натрия и затем насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным Na₂SO₄ и концентрируют, получая при этом смесь 1:2 монопивалат:дипивалат. К неочищенному продукту, растворенному в CH₂Cl₂, добавляют хлорангидрид 2,2-диметилпропионовой кислоты (4,3 мл) и триэтиламин (5 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (300 мл) и затем промывают насыщенным раствором соли. Флэш-хроматография на колонке Biotage, элюируемой 2%-5% МеОН в CH₂Cl₂, дает указанный в заголовке продукт в виде рацемической смеси 8-(2,2-диметилпропионилокси)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-илового эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты.

Рацемическое соединение (8-(2,2-диметилпропионилокси)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты) (2,5 г) загружают в колонку хиральной ВЭЖХ ChiralPak AD (5 см (внутр. диаметр) х 50 см (длина)) и элюируют 20% МеОН в IPA при расходе 90 мл/мин. Два пика удаляют в вакууме, получая при этом: (8-(2,2-диметилпропионилокси)-5R*-(-)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты в виде первого пика и (8-(2,2-диметилпропионилокси)-5S*-(+)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты в виде второго пика.

МС м/z 640 (М+H⁺), 663 (М+Na⁺)

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) : 7,30 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,01 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,83-6,78 (3H, м), 6,64 (1H, д, д, J=2,3, 8,5 Гц), 6,63 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,54-6,49 (2H, м), 6,21 (1H, с), 5,37 (1H, д, J=14 Гц), 5,16 (1H, д, J=14 Гц), 4,05 (2H, т, J=6,0 Гц), 2,74 (1H, т, J=6,0 Гц), 2,49 (4H, шир.с), 1,59 (4H, м), 1,37 (2H, м), 1,32 (9H, с), 1,30 (9H, с)

ПРИМЕР 68

8-((1S)-(-)-Камфанил)-5S^*-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир (1S)-(-)-камфановой кислоты, соединение № 49

1М TBAF (в ТГФ, 8,5 мл, 8,5 ммоль, 3 экв.) добавляют по каплям в раствор 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пиперидина (2,00 г, 2,85 ммоль) в ТГФ (30 мл) при -10°С и реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут. К реакционной смеси затем добавляют хлорангидрид (1S)-(-)-камфановой кислоты (1,69 г, 8,6 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь затем разбавляют этилацетатом (300 мл) и промывают 5% бикарбонатом натрия и затем промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным Na₂SO₄ и концентрируют, получая при этом смесь 1:3 монокамфановое производное: дикамфановое производное.

К неочищенному продукту в CH₂Cl₂ (55 мл) добавляют хлорангидрид (1S)-(-)-камфановой кислоты (1,5 г) и ТЕА (2,0 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь затем разбавляют этилацетатом (250 мл) и затем промывают насыщенным раствором соли. Флэш-хроматография на колонке SiO₂, элюируемой 2%-5% МеОН в CH₂Cl₂, дает указанное в заголовке соединение в виде диастереомерной смеси 8-((1S)-(-)-камфанил)-5S^*-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-илового эфира (1S)-(-)-камфановой кислоты и 8-((1S)-(-)-камфанил)-5R^*-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-илового эфира (1S)-(-)-камфановой кислоты.

Смесь диастереомеров суспендируют в горячем этаноле (110 мл) в присутствии (R)-(-)-10-камфорсульфоновой кислоты (0,6 экв.) и суспензию перемешивают при 70°С в течение 4 час до тех пор, пока раствор не станет прозрачным. Раствор фильтруют и охлаждают до комнатной температуры. Твердое вещество образуется через 64 час, твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (84% д.и.).

МС м/z 832 (М+H⁺); 854 (М+Na⁺)

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) (ч/млн): 7,3 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,1 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 7,7-7,8 (м, 3H), 6,7-6,5 (м, 4H), 6,21 (с, 1H), 5,4-5,2 (Abкв., J =14,4Гц, 2H), 4,1 (т, J=3 Гц, 2H), 2,75 (т, J=6 Гц, 2H), 2,29-1,5 (м, 18H), 1,2-0,8 (м, 18H)

ПРИМЕР 69

3-(2,4-Бисметоксиметоксифенил)-7-метоксиметокси-4-метилхромен-2-он

MOMCl (6,62 мл, 82,9 ммоль) добавляют к смеси К₂СО₃ (18,6 г, приблизительно 367,1 ммоль) и 3-(2,4-дигидроксифенил)-7-гидрокси-4-метилхромен-2-она (4,7 г, 16,5 ммоль) в ацетоне (600 мл) при 0°С в атмосфере азота в течение 1 часа. Реакционную смесь затем перемешивают в течение 4 час, на протяжении этого времени дают возможность ей нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь затем фильтруют и упаривают до получения вязкого масла. Масло очищают SiO₂ с применением 5-10% раствора этилацетат:гексан в качестве градиентного растворителя, получая при этом 3-(2,4-бисметоксиметоксифенил)-7-метоксиметокси-4-метилхромен-2-он в виде твердого вещества.

МС м/e 417 (М+Н) и 439 (М+Na⁺)

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) (ч/млн): 7,7 (д, 6,7 Гц, 1H), 7,1-6,6 (м, 5H), 5,3-5,1 (м, 6H), 3,411 (с, 3H), 3,41 (с, 3H), 3,3 (с, 3H), 2,2 (с, 3H)

ПРИМЕР 70

[3-(2,4-Бисметоксиметоксифенил)-7-метоксиметокси-2-оксо-2Н-хромен-4-ил]ацетальдегид

В чистую, сухую колбу на 200 мл, продутую азотом, загружают диизопропиламин (2,7 мл, 19,5 ммоль, 3 экв.), безводный ТГФ (50 мл) и 3-(2,4-бисметоксиметоксифенил)-7-метоксиметокси-4-метилхромен-2-он (8,1 мл, 16,25 ммоль, 2,5 экв.) при -78°С. Спустя 30 минут к этому раствору по каплям добавляют раствор 3-(2,4-бисметоксиметоксифенил)-7-метоксиметокси-4-метилхромен-2-она (2,7 г, 6,5 ммоль, 1 экв.) в безводном ТГФ (13 мл). Раствор нагревают до -10°С и перемешивают при такой температуре в течение 30 минут. В реакционную смесь затем медленно добавляют фенилформиат (3,6 мл, 33 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь затем перемешивают в течение 30 мин, гасят насыщенным водным NH₄Cl, экстрагируют этилацетатом и затем концентрируют, получая при этом указанный в заголовке продукт в виде неочищенного твердого вещества, которое очищают флэш-хроматографией с элюированием 30% этилацетата в гексане, получая при этом указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества.

МС: 443,0, М-H;

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): (ч/млн) 9,7 (с, 1H), 6,8-7,4 (м, 6H), 5,25 (с, 2H), 5,2 (с, 2H), 5,1 (с, 2H), 3,7-3,9 (м, 2H), 3,49 (с, 3H), 3,5 (с, 3H), 3,4 (с, 3H)

ПРИМЕР 71

3-(2,4-Бисметоксиметоксифенил)-4-(2-гидроксиэтил)-7-метоксиметоксихромен-2-он

Боргидрид натрия (17 мг, 0,45 ммоль, 0,5 экв.) растворяют в этаноле (5 мл), затем добавляют в раствор [3-(2,4-бисметоксиметоксифенил)-7-метоксиметокси-2-оксо-2Н-хромен-4-ил]ацетальдегид (400 мг, 0,90 ммоль, 1 экв.) в этаноле (10 мл) при -10°С и реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут. Растворитель выпаривают и образовавшийся остаток растворяют в этилацетате (100 мл) и два раза промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, затем концентрируют с получением неочищенного продукта, который очищают флэш-хроматографией при элюировании 50% этилацетатом, получая при этом указанное в заголовке соединение, 3-(2,4-бисметоксиметоксифенил)-4-(2-гидроксиэтил)-7-метоксиметоксихромен-2-он, в виде твердого вещества.

МС: 447,1, М+H; 469,1, М+Na; 445,1 М-H

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): (ч/млн) 6,8-7,7 (м, 6H), 5,3 (с, 2H), 5,25 (с, 2H), 5,2 (с, 2H), 3,8 (м, 2H), 3,51 (с, 3H), 3,50 (с, 3H), 3,4 (с, 3H), 3,0 (м, 2H), 1,75 (т, 1H).

ПРИМЕР 72

3-(2,4-Дигидроксифенил)-7-гидрокси-4-(2-гидроксиэтил)хромен-2-он

В колбу, продутую азотом, загружают 3-(2,4-бисметоксиметоксифенил)-4-(2-гидроксиэтил)-7-метоксиметоксихромен-2-он (200 мг) и 1 н. HCl (10 мл) в смеси 1:1 изопропанол:ТГФ. Реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи, затем разбавляют этилацетатом (200 мл) и промывают три раза насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией при элюировании 10% метанолом в дихлорметане, получая при этом 3-(2,4-дигидроксифенил)-7-гидрокси-4-(2-гидроксиэтил)хромен-2-он в виде твердого вещества.

МС: 313,0 М-H; 315,1 М+H, 337,0, mina;

¹H-ЯМР (300 МГц, CD₃OD): (ч/млн) 6,3-7,8 (м, 6H), 3,65 (м, 2H), 2,9 (м, 2H).

ПРИМЕР 73

2,8-Дигидрокси-11,12-дигидро-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-он, соединение № 56

В сухую, чистую колбу, продутую азотом, загружают 3-(2,4-дигидроксифенил)-7-гидрокси-4-(2-гидроксиэтил)хромен-2-он (50 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.), трифенилфосфин (176 мг, 0,67 ммоль, 4,2 экв.), молекулярные сита 4 Å (50 мг) и сухой ТГФ (10 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут. К реакционной смеси затем добавляют DEAD (0,11 мл, 0,67 ммоль, 4,2 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Нерастворимый остаток отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией с элюированием 2% метанолом в дихлорметане, получая при этом указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества.

МС: 295,0 М-H; 297 М+H; 319 mina;

¹H-ЯМР (300 МГц, ТГФ-d8): (ч/млн) 6,5-7,8 (м, 6H), 4,6 (т, 2H), 3,0 (т, 2H).

ПРИМЕР 74

2,8-Дигидрокси-11,12-дигидро-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-он

2,8-Дигидрокси-11,12-дигидро-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-он (30 мг) растворяют в ТГФ (1 мл). К реакционной смеси затем добавляют триэтиламин (0,2 мл) и 1М TBSCl (0,2 мл) в дихлорметане и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (20 мл) и затем два раза промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией с элюированием смесью 100:10:2 гексан/дихлорметан/этилацетат, получая при этом 2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-он в виде твердого вещества.

МС м/z 525(М+H⁺), 547(М+Na⁺)

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) (ч/млн): 6,6-7,8 (м, 6H), 4,6 (т, 2H), 3,0 (т, 2H), 1,1 (2с, 18H), 10,2-0,1(2с, 12H)

ПРИМЕР 75

2,8-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ол

2,8-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-он (35 мг, 0,066 ммоль) растворяют в толуоле (5 мл) и образовавшийся раствор охлаждают до -78°С. К вышеуказанной реакционной смеси при -78°С затем добавляют раствор Dibal-H (70 мкл, 1,5 раствор в толуоле). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 3 час. К реакционной смеси затем добавляют метанол (0,5 мл) и затем раствор сегнетовой соли (2 мл, 1М раствор). Реакционную смесь постепенно нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют CH₂Cl₂ (30 мл), органический слой отделяют и сушат над Na₂SO₄. Раствор фильтруют и упаривают, получая при этом неочищенный продукт, который очищают на SiO₂, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.

МС м/z 527(М+H+), 550(М+Na⁺)

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,15 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,96 (1H, J=8,4 Гц), 6,59 (1H, д, J=2,24 Гц), 6,54 (1H, д, д, J=2,31, 11,62 Гц), 6,46 (1H, д, д, J=2,31, 8,35 Гц), 6,41 (1H, д, J=2,31 Гц), 6,11 (1H, д, J=8,1 Гц), 4,6 (2H, м), 3,0 (2H, м) 0,98 (18H, с), 0,22 (6H, с), 0,21 (6H, с)

ПРИМЕР 76

1-(2-{4-[2,8-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ил]фенокси}этил)пиперидин

1-[2-(4-Иодфенокси)этил]пиперидин (150 мг, 0,453 ммоль) растворяют в ТГФ и охлаждают до -78°С. К реакционной смеси затем медленно на протяжении 5 мин добавляют н-бутиллитий (2М раствор в пентане, 266 мкл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при -78°С. В отдельной колбе 2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ол (28 мг, 0,053 ммоль) растворяют в ТГФ (1 мл) и раствор медленно на протяжении 5 мин добавляют к реакционной смеси, содержащей 1-[2-(4-иодфенокси)этил]пиперидин и н-бутиллитий. Реакционную смесь перемешивают в течение дополнительного 1 часа. Реакционную смесь гасят МеОН (0,5 мл), обрабатывают насыщенным раствором хлорида аммония (30 мл) и затем разбавляют диэтиловым эфиром (25 мл). Органический слой отделяют и промывают насыщенным раствором соли (15 мл). Органический слой сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и растворитель выпаривают, получая при этом неочищенное масло. Неочищенное масло разбавляют толуолом (30 мл) и 1 н. HCl (6,0 мл) и затем перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (20 мл) и органический слой промывают два раза водой (20 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ (10 мл). Органический слой отделяют, сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и упаривают, получая при этом 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ил]фенокси}этил)пиперидин в виде масла.

МС м/z 714(М+H⁺)

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) : 7,46 (2H, д, J=8,7 Гц), 6,87 (1H, д, J=8,30 Гц), 6,79 (2H, д, J=1,91, 6,82 Гц), 6,70 (1H, д, J=8,42 Гц), 6,39 (2H, м), 6,29 (2H, м), 6,14 (1H, с), 5,30 (1H, д, J =13,90 Гц), 5,10 (1H, д, д, J=b1,654, 13,90 Гц), 4,6 (м, 2H), 4,04 (2H, м), 3,0 (м, 2H), 2,48 (2H, т, J=6,0 Гц), 2,48 (4H, м), 1,58 (4H, м), 1,43 (2H, м), 0,95 (9H, с), 0,93 (9H, с), 0,18 (6H, с), 0,16 (6H, с)

ПРИМЕР 77

5-[4-(2-Пиперидин-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2,8-диол, соединение № 55

К раствору 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ил]фенокси}этил)пиперидина (1,6 мг, 0,0022 ммоль), полученного, как в примере 76, в ТГФ (0,1 мл) добавляют TBAF (10 мкл, 1М раствор в ТГФ, 0,010 ммоль) при -10°С. Цвет раствора меняется в светло-желтый. Раствор перемешивают при -10°С в течение 30 мин. К раствору затем добавляют насыщенный водный NH₄Cl (0,1 мл) для гашения реакции. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (100 мл), органический раствор сушат над безводным Na₂SO₄, органический раствор фильтруют и концентрируют в вакууме, получая при этом масло, которое очищают ВЭЖХ с обращенной фазой, получая при этом указанное в заголовке соединение.

¹H-ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 7,4(д, J=10 Гц, 2H), 7,15 (д, J=10 Гц, 1H), 7,0 (д, J=10 Гц, 1H), 6,85 (д, J=10 Гц, 2H), 6,5 (м, 2H), 6,35 (дд, 1H), 6,15 (д, J=3 Гц, 1H), 6,05 (с, 1H), 4,6 (м, 2H), 4,3 (т, J=5 Гц, 2H), 3,55 (д, J=12 Гц, 2H), 3,45 (т, J=5 Гц, 2H), 3,3 (м, 2H), 3,0 (м, 2 H), 2,8 (м, 2H), 1,9 (м, 2H), 1,75 (м, 2H);

МС(Cl) м/z: 485(М+H⁺).

ПРИМЕР 78

5R*-(-)-[4-(2-Пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диол и 5S*-(+)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диол, соединения № 14, № 15

Рацемическую смесь 5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диола (50 мг) загружают в колонку хиральной ВЭЖХ ChiralPak AD (внутр. диаметр 21 мм х длину 250 мм) и элюируют 50% метанолом в изопропиловом спирте с расходом 4 мл/мин. Два пика собирают по отдельности и удаляют в вакууме, получая при этом 5R*-(-)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диол в виде первого пика, МС (CI) m/z 472 (М+Н⁺), и 5S*-(+)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диол в виде второго пика, МС (CI) m/z 472 (М+Н⁺).

ПРИМЕР 79

8-Гидрокси-11-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты и 8-гидрокси-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты, соединения № 51, № 52

TBAF (1М в ТГФ, 850 мкл, 0,85 ммоль, 3 экв.) добавляют по каплям в раствор 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пиперидина (200 мг, 0,285 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -10°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут. К реакционной смеси затем добавляют хлорангидрид 2,2-диметилпропионовой кислоты (714 мкл, 0,285 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают 5% бикарбонатом натрия и затем насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным Na₂SO₄ и концентрируют, получая при этом неочищенное масло, которое очищают ВЭЖХ (с использованием колонки Luna C18, 1% TFA в ацетонитриле (ACN) и 1% TFA в Н₂О в качестве системы градиентного растворителя). Два пика собирают по отдельности и упаривают досуха в вакууме, получая при этом 8-гидрокси-11-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты в виде первого пика, МС (CI) m/z 556 (М+Н⁺), и 8-гидрокси-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты в виде второго пика, МС (CI) m/z 556 (М+Н⁺).

МС(Cl) м/z: 556(М=H⁺)

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,42 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,03 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,83-6,79 (3H, м), 6,64 (1H, д, д, J=2,3, 8,5 Гц), 6,64 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,54-6,49 (2H, м), 6,51 (1H, с), 5,47 (1H, д, J=14 Гц), 5,17 (1H, д, J=14 Гц), 4,05 (2H, т, J=6,0 Гц), 2,74-2,49 (5H, шир.с), 1,59 (4H, м), 1,37 (2H, м), 1,32 (9H, с)

ПРИМЕР 80

3-[2,4-Бис-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)фенил]-4-(3-хлор-2-оксопропил)-7-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)хромен-2-он

При комнатной температуре к 3-[2,4-бис-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)фенил]-4-метил-7-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)хромен-2-ону (1,6 г, 2,37 ммоль) в ТГФ (10 мл) медленно добавляют LiHMDS (2,9 мл, 2,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин и затем добавляют в хлорацетилхлорид (0,28 мл, 1,5 экв.) в ТГФ (20 мл) при -20°С. Реакционную смесь выдерживают при -20°С в течение 1 часа, затем разбавляют диэтиловым эфиром (200 мл), промывают водным NH₄Cl (100 мл), насыщенным раствором соли и органический слой сушат над безводным MgSO₄. Образовавшийся продукт затем концентрируют в вакууме досуха и очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃): -0,1˜0,2 (м, 27Н), 3,52˜4,12 (м, 10Н), 5,08 (с, 2Н), 5,26 (с, 2H), 5,27 (с, 2H), 6,74 (м, 1H), 6,95-7,18 (м, 4H), 7,31 (м, 1H)

МС (м/z): MNa⁺ (773), MH^- (749).

ПРИМЕР 81

4-(3-Хлор-2-оксопропил)-3-(2,4-дигидроксифенил)-7-гидроксихромен-2-он

3-[2,4-Бис-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)фенил]-4-(3-хлор-2-оксопропил)-7-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)хромен-2-он (0,846 г, 1,13 ммоль) в HCl (1 н. в 40 мл смеси 1:1 ТГФ:iPrOH) перемешивают на протяжении ночи при 25°С. Реакционную смесь затем разбавляют этилацетатом (10 мл) и промывают насыщенным раствором соли (2х30 мл). Органический слой экстрагируют этилацетатом (2х50 мл). Органические слои объединяют, сушат, концентрируют и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (5% МеОН/DCM), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов.

¹H-ЯМР (CDCl₃) 3,71 (д, 1H, J=15,0 Гц), 4,12 (д, 1H, J=15,0 Гц), 4,52 (м, 2H), 6,25 (м, 2H), 6,75 (м, 3H), 7,5 (м, 1H), 9,35 (с, 1H), 9,45 (с, 1H), 10,50 (с, 1H)

МС (м/z): MH⁺ (361), MNa⁺ (383), МН^- (359).

ПРИМЕР 82

6,12-Дигидрокси[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-2,9(1Н,3Н)-дион, соединение № 211

4-(3-Хлор-2-оксопропил)-3-(2,4-дигидроксифенил)-7-гидроксихромен-2-он (356 мг, 0,86 ммоль) перемешивают с К₂СО₃ (356 мг, 2,57 ммоль) в смеси ацетона (40 мл) и МеОН (20 мл) в течение 2 час при 25°С. Отмечают, что цвет реакционной смеси становится желто-зеленым. Добавляют водный HCl (2 н. 20 мл) и летучие органические растворители удаляют выпариванием. Остаток промывают водой и фильтруют, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,08 (м, 2H), 2,68 -2,92 (м, 2H), 4,95 (м, H), 5,02 (м, 1H), 5,62 (д, 1H, J=9,8 Гц), 5,96 (д, 1H, J=9,8 Гц), 7,03 (с, 1H), 7,51 (с, 1H)

МС (м/z): MH^- (323).

ПРИМЕР 83

6,12-Бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси][1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-2,9(1Н,3Н)-дион, соединение № 212, и

2,6,12-трис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-2,3-дигидро[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-9(1Н)-он

6,12-Дигидрокси[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-2,9(1Н,3Н)-дион (получен, как указано выше в примере 82) (283 мг, 0,87 ммоль), TBSCl (1,0М в DCM, 2,6 мл, 3 экв.) и ТЕА (0,36 мл, 3 экв.) в DCM (10 мл) перемешивают при 25°С в течение 30 мин. Способ ЖХ-МС показал присутствие только 2,8-ди(OTBS)-продукта. Реакционную смесь затем перемешивают на протяжении ночи при 25°С, после этого времени способ ЖХ-МС показал присутствие второго, 2,8,12-три(OTBS)замещенного продукта. Реакционную смесь затем разбавляют диэтиловым эфиром (50 мл), промывают водой (50 мл), насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. Продукт очищают на силикагеле, получая при этом указанные в заголовке соединения в виде желтой пены.

6,12-Бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси][1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-2,9(1Н,3Н)-дион:

¹H-ЯМР (CDCl₃): 0,10˜0,19 (м, 18H), 0,84, 0,92 (д, 27H), 4,22 (д, 1H, J=13,2Гц), 4,79 (д, 1H, J=13,2 Гц), 5,72 (с, 1H), 6,51 (с, 1H), 6,64 (м, 1H), 6,72 (м, 1H), 6,76 (м, 1H), 7,32 (д, 1H, J=10,5 Гц), 7,41 (д, 1H, J=10,5 Гц)

МС(м/z): MH^-(551)

ПРИМЕР 84

2,6,12-Трис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-1,2,3,9-тетрагидро[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-9-ол

2,6,12-Трис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-2,3-дигидро[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-9(1Н)-он, полученный, как в указанном выше примере 83 (208 мг, 0,31 ммоль), в толуоле (5 мл) при -78°С подвергают взаимодействию с DIBAL (0,21 мл, 1,5М в толуоле, 1 экв.). Спустя 3 часа к реакционной смеси добавляют еще 1 экв. DIBAL. Реакционную смесь затем разбавляют этилацетатом (100 мл), промывают три раза раствором сегнетовой соли и дважды подвергают обратной экстракции этилацетатом (25 мл). Органические слои сушат и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле (5% этилацетат в гексане), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтой пены.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 0,10-0,23 (м, 18H), 0,86-1,25 (м, 27H), 3,16 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,25 (д, 1H, J=14,8 Гц), 5,01 (д, 1H, J=17,7 Гц), 5,57 (с, 1H), 6,02 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,53˜6,70 (м, 4H), 7,15 (м, 1H), 7,23 (м, 1H)

МС (м/z): MH^- (667)

ПРИМЕР 85

2-(3,9-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-{гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}-2Н-бензо[b]оксоцин-5-ил)-5-(трет-бутилдиметилсилилокси)фенол

Иод (634 мг, 1,91 ммоль, 5 экв.) в ТГФ (5 мл) при -78°С подвергают взаимодействию с н-BuLi (0,76 мл, 2,5М в гексанах) в течение 15 мин. Смесь затем добавляют к раствору 2,6,12-трис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-1,2,3,9-тетрагидро[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-9(1Н)-ола, соединения, полученного, как в указанном выше примере 84 (256 мг, 0,38 ммоль), в ТГФ (5 мл) при -78°С и образовавшуюся реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь гасят МеОН (0,1 мл) и затем водным NH₄Cl. Образовавшуюся смесь экстрагируют этилацетатом (200 мл). Органические слои сушат и концентрируют и подвергают азеотропной перегонке с бензолом (50 мл), получая при этом указанный в заголовке продукт в виде неочищенного масла.

МС (m/z): МН⁺ (874), МН^- (872).

ПРИМЕР 86

1-[2-[4-[2,6,12-Трис-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-3,9-дигидро[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-9-ил]фенокси]этил]пиперидин и

6,12-бис-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-1,9-дигидро-9-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенил][1]бензопирано[4,3-e]бензоксоцин-2(3Н)-он, соединение № 95

Неочищенный 2-(3,9-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-{гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}-2Н-бензо[b]оксоцин-5-ил)-5-(трет-бутилдиметилсилилокси)фенол, полученный, как в примере 85 (0,38 ммоль), в DCM (10 мл) при -10°С смешивают с BF₃·Et₂O (0,32 мл, 2,47 моль, 6,5 экв.) в течение 30 мин. Образовавшуюся реакционную смесь гасят водой (5 мл) и перемешивают в течение 10 мин. Реакционную смесь затем разбавляют этилацетатом (100 мл), промывают два раза 5% HCl и затем два раза насыщенным раствором соли. Образовавшийся остаток сушат и концентрируют, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде смеси в форме масла.

Масло разделяют на следующие компоненты флэш-хроматографией.

1-[2-[4-[2,6,12-Трис-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-3,9-дигидро[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-9-ил]фенокси]этил]пиперидин:

МС (m/z): МН⁺ (856);

6,12-бис-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-1,9-дигидро-9-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенил][1]бензопирано[4,3-e]бензоксоцин-2(3Н)-он:

МС (m/z): МН^- (740).

ПРИМЕР 87

1,9-Дигидро-6,12-дигидрокси-9-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенил][1]бензопирано[4,3-e]бензоксоцин-2(3Н)-он, соединение № 96

Смесь неочищенных продуктов, 1-[2-[4-[2,6,12-трис-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-3,9-дигидро[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-9-ил]фенокси]этил]пиперидина и 6,12-бис-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-1,9-дигидро-9-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенил][1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-2(3Н)-она, полученную, как описано выше в примере 86 (0,38 ммоль), растворяют в ТГФ (4 мл). Добавляют предварительно приготовленный раствор TBAF (1,50 мл, 1,5 ммоль, 4,0 экв.) и уксусной кислоты (0,043 мл, 0,76 ммоль, 2,0 экв.) в ТГФ (2,0 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 14 часов. Реакционную смесь затем разбавляют этилацетатом (10 мл) и промывают насыщенным раствором соли (2 х 30 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл). Органические слои объединяют, сушат, концентрируют и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (50-100% гексаны/этилацетат), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка.

МС (m/z): МН⁺ (514).

ПРИМЕР 88

6,12-Бис-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-2,3-дигидро-2-гидрокси[1]бензопирано[4,3-e][1]бензокосцин-9(1Н)-он, соединение № 216

Раствор 6,12-бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси][1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-2,9(1Н,3Н)-диона, полученного, как в примере 83 (216 мг, 0,4 ммоль), в этаноле (4 мл) добавляют к NaBH₄ (7,4 мг, 0,5 экв.) при -10°С. Реакционную смесь выдерживают при такой температуре с перемешиванием в течение 2 часов. В это время добавляют дополнительный NaBH₄ (12 мг) и реакционную смесь перемешивают в течение еще одного часа. Реакционную смесь гасят водным NH₄Cl (5 мл) и затем экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органические слои отделяют, сушат над безводным Na₂SO₄, концентрируют и очищают на силикагеле 15% этилацетат в гексане), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде твердой пены.

МС (m/z): МН⁺ (554).

ПРИМЕР 89

0-[6,12-Бис-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо[1]бензопирано[4,3-e]бензоксоцин-2-ил]-О-фениловый эфир тионоугольной кислоты

6,12-Бис-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-2,3-дигидро-2-гидрокси[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-9(1Н)-он, полученный, как в указанном выше примере 88 (215 мг, 0,388 ммоль), смешивают с тионилхлоридом (80,081 мл, 0,582 ммоль, 1,5 экв.), пиридином (0,082 мл, 1 ммоль, 2,6 экв.) и DMAP (2,4 мг, 0,02 ммоль, 5 экв.) в ДХМ (4 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь затем разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают два раза насыщенным CuSO₄ и затем промывают два раза насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшееся масло очищают флэш-колонкой (5% этилацетат/гексан), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного пенообразного твердого вещества.

МС (m/z): МН⁺ (691), MNa⁺ (713).

ПРИМЕР 90

6,12-Бис-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-2,3-дигидро-[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-9(1Н)-он, соединение № 214

Через O-[6,12-Бис-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-2-ил]-О-фениловый эфир тионоугольной кислоты, полученный, как в указанном выше примере 89 (236 мг, 0,34 ммоль), AIBN (2,8 мг, 0,05 экв.) и н-Bu₃SnH (0,137 мл, 1,5 экв.) в толуоле (4 мл) в течение 5 мин барботируют N₂, нагревают до 80°С и перемешивают на протяжении ночи. Реакционную смесь затем разбавляют этилацетатом (50 мл) и промывают водным CuSO₄ и насыщенным раствором соли. Органический слой концентрируют и очищают силикагелем, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов.

МС (m/z): МН⁺ (539).

ПРИМЕР 91

6,12-Бис-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-1,2,3,9-тетрагидро[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-9-ол, соединение № 94

Соединение, полученное, как в указанном выше примере 90 (227 мг, 0,42 ммоль), восстанавливают по процедуре, описанной в примере 84, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

МС (m/z): MNa⁺ (563), МН⁺ (539).

ПРИМЕР 92

5-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-(9-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-{гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}-3,4-дигидро-2Н-бензо[b]оксоцин-5-ил)фенол, соединение № 291

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в вышеописанном примере 85, с заменой 2,6,12-трис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-1,2,3,9-тетрагидро[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-9-ола на 6,12-бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-1,2,3,9-тетрагидро[1]бензопирано[4,3-e]бензоксоцин-9-ол, причем указанное в заголовке соединение получают в виде желтого масла.

МС (m/z): МН⁺ (746).

ПРИМЕР 93

1-[2-[4-[6,12-Бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-1,2,3,9-тетрагидро[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-9-ил]фенокси]этил]пиперидин, соединение № 282

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в вышеописанном примере 86, с заменой 2-(3,9-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-{гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}-2Н-бензо[b]оксоцин-5-ил)-5-(трет-бутилдиметилсилилокси)фенола на 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(9-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-{гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}-3,4-дигидро-2Н-бензо[b]оксоцин-5-ил)фенол, причем указанное в заголовке соединение получают в виде пены.

МС (m/z): МН⁺ (728).

ПРИМЕР 94

1,2,3,9-Тетрагидро-9-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенил][1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-6,12-диол, соединение № 97

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в указанном выше примере 87, с заменой смеси неочищенных продуктов на 1-[2-[4-[6,12-бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-1,2,3,9-тетрагидро[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-9-ил]фенокси]этил]пиперидин, причем указанное в заголовке соединение получают в виде розового твердого вещества.

МС (m/z): МН⁺ (500).

Рацемический 1,2,3,9-Тетрагидро-9-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенил][1]бензопирано[4,3-e]бензоксоцин-6,12-диол (1,0 г) загружают на колонку для хиральной хроматографии ChiralPak AS (внутр. диаметр 5 см х длину 50 см) и элюируют 20% МеОН в IPA с расходом 90 мл/мин. Два пика удаляют в вакууме, получая при этом следующие энантиомеры.

Пик 2: 1,2,3,9-тетрагидро-9R*-(-)-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенил][1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-6,12-диол,

[α]=-57°, (с=0,302, МеОН)

¹H-ЯМР (CD₃OD) 1,49 (широкий с, 2H), 1,69 (широкий с, 4H), 1,91 (широкий м, 2H), 2,08 (широкий м, 2H), 2,71 (широкий м, 4H), 2,92 (широкий м, 2H), 3,74 (широкий c, 1H), 4,12 (широкий м,2H), 4,56 (широкий с, 1H),5,95(с, 1H), 6,08-7,65(м, 10H)

МС (м/z): MH⁺ (500)

Пик 1: 1,2,3,9-тетрагидро-9S*-(+)-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенил][1]бензопирано[4,3-e]бензоксоцин-6,12-диол,

[α]=+66°, (с=0,402, МеОН)

¹H-ЯМР (CD₃OD) 1,49 (широкий с, 2H), 1,69 (широкий с, 4H), 1,91 (широкий м, 2H), 2,08 (широкий м, 2H), 2,71 (широкий м, 4H), 2,92 (широкий м, 2H), 3,74 (широкий с, 1H), 4,12 (широкий м, 2H), 4,56 (широкий с, 1H), 5,95 (с, 1H), 6,08 -7,65 (м, 10H)

МС (м/z): MH⁺ (500)

ПРИМЕР 95

[2,8-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]уксусная кислота, соединение № 98

К раствору 2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ола (получен, как в примере 24) (2,87 г, 5,6 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляют BF₃·эфират (1,42 мл, 11,2 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивают и при этом обнаруживают, что смесь становится темно-красной. Спустя 20 мин медленно добавляют 1,1-бистриметилсилилоксиэтен (2 мл, 8,4 ммоль, 1,5 экв.). Спустя 15 мин добавляют другую порцию 1,1-бистриметилсилилоксиэтена (1 г), и раствор становится желтым через 10 мин. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (200 мл) и затем промывают водным раствором NH₄Cl и насыщенным раствором соли. Флэш-хроматография (20% этилацетат/гексаны) дает указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) 0,10 (с, 12H), 0,72 (с, 18H), 2,31 (д, 1H, J=11,7 Гц), 2,68 (м, 1H), 4,69 (д, 1H, J=13,6 Гц), 4,98 (д, 1H, J=13,6 Гц), 5,60 (д, 1H, J=11,8 Гц), 6,18˜6,26 (м, 3H), 6,62 (д, 1H, J=7,8 Гц), 6,72 (д, 1H, J=7,8 Гц)

МС (м/z): MH⁺ (555), MNa⁺ (577), MH^- (553).

ПРИМЕР 96

Метиловый эфир [2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]уксусной кислоты, соединение № 101

При комнатной температуре к раствору [2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]уксусной кислоты, соединению, полученному, как указано выше в примере 95 (56 мг, 0,10 ммоль), в бензоле (0,7 мл) и МеОН (0,2 мл) добавляют TMSCHN₂ (0,075 мл, 2,0М в гексанах) и реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин. Растворитель удаляют и остаток очищают флэш-хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) 0,08 (с, 12H), 0,78 (с, 18H), 2,26 (д, 1H, J=15,5 Гц), 3,51 (с, 3H), 4,69 (д, 1H, J=13,8 Гц), 4,98 (д, 1H, J=13,8 Гц), 5,56 (д, 1H, J=10,5 Гц), 6,17˜6,24 (м, 4H), 6,63 (д, 1H, J=6,6 Гц), 6,74 (д, 1H, J=6,6 Гц)

МС (м/z): MH⁺ (569), MNa⁺ (591), MH^- (567),

ПРИМЕР 97

Метиловый эфир (2,8-дигидрокси-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]уксусной кислоты, соединение № 102

По такой же методике, как описано в примере 87, метиловый эфир [2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]уксусной кислоты, соединение, полученное, как в примере 96, подвергают взаимодействию с TBAF, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) 2,47 (м, 1H), 2,72 (м, 1H), 3,69 (с, 3Н), 4,88 (д, 1H, J=14,5 Гц), 5,27 (д, 1H, J=14,5 Гц), 5,74 (д, 1H, J=10,5 Гц), 6,34 (м, 2H), 6,44 (м, 2H), 7,00 (м, 2H)

МС (м/z): MNa⁺ (363), MH^- (339)

ПРИМЕР 98

2-Диметиламиноэтиловый эфир (2,8-дигидрокси-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил)уксусной кислоты, соединение № 104

Стадия А:

Смесь [2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]уксусной кислоты, соединения, полученного, как в приведенном выше примере 95 (56 мг, 0,1 ммоль), 2-диметиламиноэтанола (30 мкл, 27 мг, 3,0 экв.), DIC (14 мг, 18 мкл) и DMAP (12 мг) в ДХМ (2 мл) перемешивают в течение 13 часов. Реакционную смесь затем концентрируют, получая при этом 2-диметиламиноэтиловый эфир [2,8-бис(трет-бутил)диметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]уксусной кислоты в виде неочищенной пены.

Стадия В:

По методике, описанной в примере 87, неочищенный 2-диметиламиноэтиловый эфир [2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]уксусной кислоты, соединение, полученное в указанной выше стадии А, растворяют в ТГФ (1 мл) при -10°С и затем обрабатывают TBAF, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.

МС (m/z): МН⁺ (398), MNa⁺ (420), МН^- (396).

ПРИМЕР 99

(2,8-Дигидрокси-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил)уксусная кислоты, соединение № 107

По методике, описанной в примере 87, [2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]уксусную кислоту, соединение, полученное, как в примере 95 (56 мг, 0,1 ммоль), подвергают взаимодействию с TBAF, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ацетон-d₆) 2,39 (м, 1H), 2,75 (м, 1H), 4,91 (м, 1H), 5,25 (м, 1H), 5,78 (м, 1H), 6,41 (м, 2H), 6,50 (м, 2H), 7,00 (м, 2H)

МС (м/z): MH^- (325), (М+OAc)^- (385).

ПРИМЕР 100

[2,8-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]ацетальдегид

При -78°С к раствору метилового эфира [2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]уксусной кислоты, соединения, полученного, как в примере 96 (120 мг, 0,21 ммоль), в толуоле (2 мл) добавляют DIBAL (0,28 мл, 1,5М в толуоле, 2 экв.) при -78°С и перемешивают в течение 6 часов при -78°С. Реакционную смесь затем гасят при -78°С охлажденным МеОН. Очистка остатка ВЭЖХ дает указанное в заголовке соединение в виде густого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) 0,05 (с, 12H), 0,79 (с, 18H), 2,29 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 4,72 (д, 1H, J=13,7 Гц), 5,08 (д, 1H, J=13,7 Гц), 5,75 (д, 1H, J=10,0 Гц), 6,25 (м, 4H), 6,69 (д, 2H, J=9,6 Гц), 9,61 (с, 2H)

МС (м/z): MH⁺ (561), MNa⁺ (593)

Побочный продукт, 2-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]этанол, также выделяют ВЭЖХ в виде масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) 0,05 (с, 12H), 0,79 (с, 18H), 3,56 (м, 1H), 3,71 (м, 1H), 4,72 (д, 1H, J=13,7 Гц), 4,96 (д, 1H, J=13,7 Гц), 5,31 (д, 1H), 6,21˜6,78 (м, 6H), 9,61 (с, 2H)

МС (м/z): MH⁺(563).

ПРИМЕР 101

5-(2-Гидроксиэтил)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диол, соединение № 122

По методике, описанной в примере 87, [2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]этанол подвергают взаимодействию с TBAF, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CD₃OD) 5 0,05 (с, 12H), 0,79 (с, 18H), 3,56 (м, 1H), 3,71 (м, 1H), 4,72 (д, 1H, J=13,8 Гц), 4,96 (д, 1H, J=13,8 Гц), 5,31 (д, 1H, J=9,8 Гц), 6,21-6,78 (м, 6H), 9,61 (с, 2H)

МС (м/z): MH⁺(313), MH^-(311)

ПРИМЕР 102

8-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-он, соединение № 220

При комнатной температуре смесь 8-гидрокси-11,12-дигидро-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-она, полученного, как в примере 74 (2,0 г неочищенного продукта, 7,0 ммоль), и TBSCl (5,34 г, 35 ммоль), триэтиламина (5 мл) в ДХМ (80 мл) перемешивают на протяжении ночи. Реакционную смесь затем промывают водой и насыщенным раствором соли. Органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют и очищают флэш-хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CD₃OD) 0,19 (с, 6H), 0,95 (с, 9H), 2,85 (м, 2H), 4,59 (м, 2H), 6,76-7,72 (м, 6H).

МС (м/z): MH⁺ (395), MNa⁺ (417), 2MNa⁺ (811).

ПРИМЕР 103

2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-он, соединение № 221

По методике, описанной в приведенном выше примере 102, 2-гидрокси-11,12-дигидро-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-он, полученный, как в примере 74 (11,2 г, 40 ммоль), подвергают взаимодействию, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (CD₃OD) 0,19 (с, 6H), 0,95 (с, 9H), 2,85 (м, 2H), 4,60 (м, 2H), 6,55-7,55 (м,6H)

МС (м/z): MH⁺ (395), MNa⁺ (417), 2MNa⁺ (811), MH^- (393).

ПРИМЕР 104

8-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ол, соединение № 138

К раствору 8-(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-она, соединения, полученного, как в приведенном выше примере 102 (3,0 г, 7,56 ммоль), при -78°С медленно добавляют DIBAL (5,10 мл, 1,5М в толуоле, 1,0 экв.). Спустя 3 часа реакционную смесь разбавляют этилацетатом (100 мл), промывают три раза раствором сегнетовой соли и дважды подвергают обратной экстракции этилацетатом (25 мл). Органические слои сушат и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле (5% этилацетат в гексане), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CD₃OD) 0,21 (с, 6H), 0,98 (с, 9H), 2,72˜3,12 (м, 3H), 4,58 (м, 2H), 6,12 (м, 1H), 6,61 (м, 2H), 7,02˜7,58 (м, 6H).

МС (м/z): MNa⁺(419).

ПРИМЕР 105

2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ол, соединение № 139

По методике, описанной в приведенном выше примере 104, 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-он, соединение, полученное, как в приведенном выше примере 103 (4,0 г, 10,1 ммоль), подвергают взаимодействию, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CD₃OD) 0,26 (с, 6H), 1,05 (с, 9H), 2,85˜3,48 (м, 3H), 4,58 (м, 2H), 6,12 (м, 1H), 6,61˜6,73 (м, 2H), 7,05˜7,42 (м, 6H)

МС (м/z): MNa⁺ (419), MH^- (395).

ПРИМЕР 106

5-[4-(2-Пиперидин-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2-ол, соединение № 140

По методике, описанной в примере 76, 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ол, соединение, полученное, как в приведенном выше примере 105, подвергают взаимодействию с 1-[2-(4-иодфенокси)этил]пиперидином, получая при этом 2-(8-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-{гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}-2,3-дигидробензо[b]оксепин-4-ил)фенол в виде неочищенного масла. Неочищенный 2-(8-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-{гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}-2,3-дигидробензо[b]оксепин-4-ил)фенол затем далее обрабатывают HCl (12 н. 4 экв., 0,67 мл) в толуоле (100 мл), получая при этом 1-(2-{4-[2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ил]фенокси}этил)пиперидин в виде неочищенного масла. Неочищенный 1-(2-{4-[2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ил]фенокси}этил)пиперидин затем далее обрабатывают комплексом HF·пиридин (70% HF, 30% пиридина, 0,5 мл) в СН₃CN (20 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют смесью этилацетат:ТГФ (1:1) и затем промывают 5% NaHCO₃ и насыщенным раствором соли. Реакционную смесь сушат, концентрируют и очищают флэш-хроматографией с элюированием 5% МеОН в ДХМ, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (Ацетон-d₆) 1,35 (м, 2H), 1,49 (м, 4H), 2,42 (шир.с, 4H), 2,64 (м, 2H), 2,71˜2,98 (м, 3H), 3,91 (м, 2H), 4,59˜4,74 (м, 2H), 6,21 (с, 1H), 6,55-7,45 (м, 11H)

МС (м/z): MH⁺ (470)

Рацемическое соединение, 5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2-ол (800 мг), загружают в колонку для хиральной ВЭЖХ ChiralPak AD (внутр. диаметр 5 см х длина 50 см) и элюируют 100% IPA с расходом 150 мл/мин. Два пика удаляют в вакууме, получая при этом следующие энантиомеры.

Пик 1: 5R*-(+)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2-ол

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) 1,36 (м, 6H), 2,28˜2,59 (м, 6H), 2,65 (м, 1H), 2,89 (м, 1H), 3,91 (т, 2H, J=6,6 Гц), 4,59 (м, 2H), 6,16-7,38 (м, 12H), 9,65 (с, 1H)

МС (м/z): MH⁺ (470)

[α]_D=+39 (с=0,23, МеОН)

Пик 2: 5S*-(-)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2-ол

[α]_D=-37 (с=0,43, МеОН)

МС (m/z): МН⁺ (470).

ПРИМЕР 107

5-[4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2-ол, соединение № 141

По методике, описанной в приведенном выше примере 105, 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ол (0,8 г, 2,0 ммоль), соединение, полученное, как в указанном выше примере 105, подвергают взаимодействию с 1-[2-(4-иодфенокси)этил]азепаном, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (Ацетон-d₆) 1,54 (м, 8H), 2,58-2,95 (м, 8H), 3,95 (м, 2H), 4,59-4,74 (м, 2H), 6,21 (с, 1H), 6,51˜7,45 (м, 11H)

МС (м/z): MH⁺ (484).

Рацемическое соединение, 5-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2-ол (950 мг), загружают в колонку для хиральной ВЭЖХ ChiralPak AD (внутр. диаметр 5 см х длина 50 см) и элюируют 100% IPA с расходом 150 мл/мин. Два пика удаляют в вакууме, получая при этом следующие энантиомеры.

Пик 2: 5S*-(-)-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2-ол

[α]_D=-28 (с=0,12, МеОН)

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) 1,51 (широкий с, 8H), 2,45 (широкий м, 4H), 2,70 (широкий м, 2H), 3,22 (широкий с, 2H), 3,91 (т, 2H, J=6,6 Гц), 4,56 (м, 2H), 6,15 (с, 1H), 6,39˜7,36 (м, 11H), 9,67 (с, 1H)

МС (м/z): MH⁺ (484)

Пик 1: 5R*-(+)-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2-ол

[α]_D=+38 (с=0,25, МеОН)

МН⁺ (484).

ПРИМЕР 108

5-[4-(2-Диметиламиноэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2-ол, соединение № 142

По методике, описанной в приведенном выше примере 106, 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ол, соединение, полученное, как в примере 105, подвергают последовательному взаимодействию с [2-(4-иодфенокси)этил]диметиламином, HCl и затем комплексом HF·пиридин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) 2,28 (с, 6H), 2,72 (м, 2H), 2,82 (м, 2H), 3,95 (м, 2Н), 4,59 (м, 2Н), 6,02 (с, 1Н), 6,41˜7,29 (м, 11Н)

МС (м/z): MH⁺ (430)

Рацемическое соединение, 5-[4-(2-диметиламиноилэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2-ол (890 мг), загружают в колонку для хиральной ВЭЖХ ChiralPak AD (внутр. диаметр 5 см х длина 50 см) и элюируют 20% МеОН и 80% IPA с расходом 150 мл/мин. Два пика удаляют в вакууме, получая при этом следующие энантиомеры.

Пик 1: 5R*-(+)-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2-ол

[α]_D=+38 (с=0,3, МеОН)

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) 2,13 (с, 6H), 2,43-2,92 (м, 4H), 3,95 (т, 2H, J=6,6 Гц), 4,59 (м, 2H), 6,15 (с, 1H), 6,38˜7,39 (м, 11H), 9,69 (с, 1H)

МС (м/z): MH⁺ (430)

Пик 2: 5S*-(-)-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2-ол

[α]_D=-36 (с=0,32, МеОН)

МС (m/z) MH⁺ (430).

ПРИМЕР 109

5-[4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-8-ол, соединение № 143

По методике, описанной в примере 106, 8-(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ол, соединение, полученное в примере 105, подвергают взаимодействию последовательно с 1-[2-(4-иодфенокси)этил]азепаном, HCl и затем с комплексом HF·пиридин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (Ацетон-d₆) 1,54 (м, 8H), 2,58-2,95 (м, 8H), 3,95 (м, 2H), 4,59-4,74 (м, 2H), 6,21 (с, 1H), 6,51˜7,45 (м, 11H)

МС (м/z): MH⁺ (484).

Рацемическое соединение, 5-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-8-ол (840 мг), загружают в колонку для хиральной ВЭЖХ ChiralPak AD (внутр. диаметр 5 см х длина 50 см) и элюируют 40% МеОН и 80% IPA с расходом 100 мл/мин. Два пика удаляют в вакууме, получая при этом следующие энантиомеры.

Пик 1: 5R*-(+)-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-8-ол

[α]_D=+37 (с=0,11, МеОН)

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) 1,55 (широкий с, 8H), 2,68-2,92 (м, 8H), 3,92 (т, 2H, J=6,6 Гц), 4,61 (м, 2H), 6,14˜7,38 (м, 12H), 9,56 (с, 1H)

МС (м/z): MH⁺ (484)

Пик 2: 5S*-(-)-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-8-ол

[α]_D=-39 (с=0,51, МеОН)

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) 1,55 (широкий с, 8H), 2,68˜2,92 (м, 8H), 3,92 (т, 2H, J=6,6 Гц), 4,61 (м, 2H), 6,14˜7,38 (м, 12H), 9,56 (с, 1H)

МС (м/z): MH⁺ (484)

ПРИМЕР 110

5-[4-(2-Диметиламиноэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-8-ол, соединение № 144

По методике, описанной в приведенном выше примере 106, 8-(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ол, соединение, полученное, как в примере 104, подвергают последовательному взаимодействию с [2-(4-иодфенокси)этил]диметиламином, HCl и затем комплексом HF·пиридин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.

МС (m/z): МН⁺ (430).

Рацемическое соединение, 5-[4-(2-диметиламиноилэтокси)фенил]-1,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-8-ол (800 мг), загружают в колонку для хиральной ВЭЖХ ChiralPak AD (внутр. диаметр 5 см х длина 50 см) и элюируют 100% IPA с расходом 150 мл/мин. Два пика удаляют в вакууме, получая при этом следующие энантиомеры.

Пик 1: 5R*-(+)-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-8-ол

[α]_D=+42 (с=0,34, МеОН)

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) 2,12 (с, 6H), 2,49˜2,90 (м, 4H), 3,95 (т, 2H, J=6,6 Гц), 4,61 (м, 2H), 6,09˜7,23 (м, 11H), 9,54 (с, 1H)

МС (м/z): MH⁺ (430)

Пик 2: 5S*-(-)-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-8-ол

[α]_D=-42 (с=0,34, МеОН)

МС (m/z) MH⁺ (430).

ПРИМЕР 111

5-[4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2,8-диол, соединение № 159

По методике, описанной в примере 106, 2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ол, полученный, как в примере 75 (1,5 г, 2,85 ммоль), подвергают взаимодействию последовательно с 1-[2-(4-иодфенокси)этил]азепаном, HCl и затем с комплексом HF·пиридин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде пены.

¹H-ЯМР (CDOD₃) 1,65 (м, 4H), 1,84 (м, 4H), 2,78 (м, 2H), 3,35 (м, 4H), 3,48 (м, 2H), 4,18 (м, 2H), 4,61 (м, 2H), 6,02 (с, 1H), 6,18-7,35 (м,10 H)

МС (м/z): MH⁺ (500), MH^- (498).

Рацемическое соединение, 5-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2,8-диол (1,02 г), загружают в колонку для хиральной ВЭЖХ ChiralPak AD (внутр. диаметр 5 см х длина 50 см) и элюируют 100% IPA с расходом 150 мл/мин. Два пика удаляют в вакууме, получая при этом следующие энантиомеры.

Пик 1: 5R*-(+)-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2,8-диол

[α]_D=+33 (с=0,11, МеОН),

МС (m/z) MH⁺ (500), МН^- (498).

Пик 2: 5S*-(-)-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2,8-диол

[α]_D=-39 (с=0,51, МеОН)

МС (m/z) MH⁺ (500), МН^- (498).

ПРИМЕР 112

5-[4-(2-Диизопропилминоэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2,8-диол, соединение № 160

По методике, описанной в примере 106, 2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ол, полученный, как в примере 75 (1,5 г 2,85 ммоль), подвергают последовательному взаимодействию с [2-(4-иодфенокси)этил]диизопропиламином, HCl и затем комплексом HF·пиридин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде розового твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDOD₃) 1,28 (д, 12H, J=5,3 Гц), 2,78 (м, 2H), 3,25 (м, 2H), 3,52 (м, 2H), 4,05 (м, 2H), 4,56 (м, 2H), 6,05˜7,35 (м, 11H)

МС (м/z): MH⁺ (502), MH^- (500),

Рацемическое соединение, 5-[4-(2-диизопропиламиноилэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2,8-диол (1,4 г), загружают в колонку для хиральной ВЭЖХ ChiralPak AD (внутр. диаметр 5 см х длина 50 см) и элюируют 80% IPA и 20% гексанов с расходом 150 мл/мин. Два пика удаляют в вакууме, получая при этом следующие энантиомеры.

Пик 1: 5R*-(+)-[4-(2-диизопропиламиноэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2,8-диол

[α]_D=+43 (с=0,112, МеОН)

МС (m/z) MH⁺ (502), МН^- (500).

Пик 2: 5S*-(-)-[4-(2-диизопропиламиноэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2,8-диол

[α]_D=-69 (с=0,812, МеОН)

МС (m/z): MH⁺ (502), МН^- (500).

ПРИМЕР 113

5-[4-(2-Диметиламиноэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2,8-диол, соединение № 161

По методике, описанной в примере 106, 2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ол, полученный, как в примере 75 (2,8 г, 5,3 ммоль), подвергают последовательному взаимодействию с [2-(4-иодфенокси)этил]диметиламином, HCl и затем комплексом HF·пиридин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDOD₃) 2,85 (с, 6H), 3,28 (м, 2H), 3,54 (м, 2H), 4,28 (м, 2H), 4,61 (м, 2H), 6,06 (с, 1H), 6,15˜7,41 (м, 10H)

МС (м/z): MH⁺ (446), MH^- (444)

Рацемическое соединение, 5-[4-(2-диметиламиноилэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2,8-диол (1,7 г), загружают в колонку для хиральной ВЭЖХ ChiralPak AD (внутр. диаметр 5 см х длина 50 см) и элюируют 80% IPA и 20% гексанов с расходом 150 мл/мин. Два пика удаляют в вакууме, получая при этом следующие энантиомеры.

Пик 1: R*-(+)-5-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2,8-диол.

[α]_D=+39 (с=0,14, МеОН),

МС (m/z) MH⁺ (446), МН^- (444).

Пик 2: S*-(-)-5-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2,8-диол.

[α]_D=-49 (с=0,4, МеОН),

МС (m/z) MH⁺ (446), МН^- (444).

ПРИМЕР 114

9-Метил-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2-ол, соединение № 283

По методике, описанной в примере 106, 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-9-метил-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ол, полученный, как в примере 106 (0,80 г, 1,95 ммоль), подвергают последовательному взаимодействию с [2-(4-иодфенокси)этил]морфолином, HCl и затем комплексом HF·пиридин, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.

МС (m/z): МН⁺ (484).

ПРИМЕР 115

8-Фтор-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты, соединение № 87

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 54, при замене 5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диола 8-фтор-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-олом, причем соединение получают в виде пены.

¹H-ЯМР (CDCl₃) 1,18, 1,32 (9Н, 2с), 1,42 (2H, м), 1,63 (4H, м), 2,64 (4H, шир.с), 2,87 (2H, т, J=5,5 Гц), 4,11 (2H, т, J=5,5 Гц), 5,15 (1H, д, J=14,0 Гц), 5,38 (1H, д, J=14,0 Гц), 6,18 (1H, с), 6,48˜7,31 (10H, м)

МС (м/z): MH⁺(558)

Рацемическое соединение, 5-[4-(2-диметиламиноилэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2,8-диол (1,7 г), загружают в колонку для хиральной ВЭЖХ ChiralPak AD (внутр. диаметр 5 см х длина 50 см) и элюируют 100% IPA с расходом 100 мл/мин. Два пика удаляют в вакууме, получая при этом следующие энантиомеры.

Пик 2: 8-Фтор-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты.

Т.пл. 182˜183°С,

[α]_D=+160 (с=0,225, CHCl₃)

Пик 1: 8-Фтор-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты.

Т.пл. 178˜179°С,

[α]_D=-173 (с=0,205, CHCl₃).

ПРИМЕР 116

3-(2,4-Диметоксифенил)-4-метилхромен-2-он, соединение № 239

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 1, с заменой 2,4-диметоксиацетофенона 2-гидроксиацетофеноном, причем получают продукт в виде желтого твердого вещества.

МС(м/z): MH⁺(297), MNa⁺(319), 2MNa⁺(615)

¹H-ЯМР (CDCl₃) 6,65˜7,69 (м, 7H), 3,83 (с, 3H), 3,73 (с, 3H), 2,32 (с, 3H)

ПРИМЕР 117

4-Бромметил-3-(2,4-диметоксифенил)хроман-2-он, соединение № 240

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 63, с заменой 3-(2,4-дигидроксифенил)-7-гидрокси-4-метилхромен-2-она 3-(2,4-диметоксифенил)-4-метилхромен-2-оном и заменой брома NBS, причем получают продукт в виде желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) 7,08-7,61 (м, 5H), 6,41 (м, 2H),4,39 (1H, д, J=10,1 Гц), 4,12 (1H,д,J=10,1 Гц).

МС (м/z): MNa⁺ (399), 2MNa⁺ (773)

ПРИМЕР 118

2-Гидрокси-11Н-хромено[4,3-c]хромен-5-он, соединение № 218

К смеси 4-бромметил-3-(2,4-диметоксифенил)-2Н-хромена (25,8 г, 68,76 ммоль) в CH₂Cl₂ (1,27 л) в атмосфере азота медленно добавляют BBr₃ (1,0М в CH₂Cl₂, 310 мл, 4,5 экв.) при 25°С. После 16 час перемешивания реакционную смесь выливают в холодный раствор насыщенного NaHCO₃ (700 мл) и воду (700 мл). Затем к реакционной смеси добавляют водный раствор NaOH (75 мл, 10 н.). Водный слой отделяют и затем подкисляют водной (10 н.) до рН ˜1,0, что приводит к образованию желтого твердого вещества, которое фильтруют, промывают водой и сушат на воздухе в вакууме на протяжении ночи, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) 9,95 (1H, с), 8,24 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,79 (1H, J=7,9 Гц), 7,62 (1H, т, J=7,2 Гц), 7,41 (м, 2H), 6,55˜6,42 (2H, м), 5,42 (2H, с)

МС (м/z): MH⁺ (267), MNa⁺ (289)

ПРИМЕР 119

2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-11Н-хромено[4,3-c]хромен-5-он, соединение № 219

2-Гидрокси-11Н-хромено[4,3-c]хромен-5-он (0,5 г), полученный, как в примере 118, растворяют в ТГФ (5 мл). К реакционной смеси затем добавляют триэтиламин (1,5 мл) и 1М TBSCl (2,0 мл) в дихлорметане и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (100 мл) и затем промывают два раза насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией с элюированием смесью 100:10:2 гексан/дихлорметан/этилацетат, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) 8,43 (1Н, д, J=8,7 Гц), 7,58˜7,28 (м, 4H), 6,59˜6,43 (м, 2H), 5,31 (2H, с),

МС (м/z): MH⁺ (381), MNa⁺ (403)

ПРИМЕР 120

2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-он, соединение № 135

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 24, с заменой 2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11Н-хромено[4,3-c]хромен-5-она на 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-11Н-хромено[4,3-c]хромен-5-он, причем получают продукт в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) 7,28˜7,02 (м, 4H), 6,48˜6,32 (м, 3H), 5,32˜5,13 (т, 2Н), 3,09 (1Н, д, J=7,6 Гц)

МС (м/z): MNa⁺ (405)

ПРИМЕР 121

3-(2,4-Диметоксифенил)-5,7-диметокси-4-метилхромен-2-он, соединение № 284

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 1, с заменой 2,4-дигидроксиацетофенона 1-(2-гидрокси-4,6-диметоксифенил)этаноном, причем указанное соединение получают в виде желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) 7,08-6,28 (м, 6H), 3,86 (6H, с), 3,84 (3H, с), 3,76 (3H, с), 2,34 (с, 3H)

МС (м/z): MH⁺ (357), MNa⁺ (379)

ПРИМЕР 122

3-Ацетил-5,7-диметокси-4-метилхромен-2-он

Указанное в заголовке соединение выделяют в качестве побочного продукта при синтезе, описанном выше в примере 123.

Т.пл. 166˜167°С.

Анал. Вычислено для С₁₄Н₁₄О₅: С, 64,12; Н; 5,38;

Измерено: С, 64,20; Н; 5,43.

¹H-ЯМР (CDCl₃) 6,42 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,37 (1H, д, J=2,3 Гц), 3,89 (с, 3H), 2,61 (с, 3H), 2,41 (с, 3H)

МС (м/z): MH⁺ (263), MNa⁺ (285), 2MNa⁺(547)

ПРИМЕР 123

2-(7-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-4-{гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}-2Н-хромен-3-ил)фенол

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 26, с заменой 2,8-бис(трет-бутилдиметилсиланилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ола на 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ол, причем получают продукт в виде масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) 7,24˜6,15 (м, 11Н), 5,46 (с, 1H), 4,92 (м, 2H), 4,18 (шир.с, 2H), 3,02 (шир.с, 2H), 2,78 (шир.с, 4H), 1,78 (шир.с, 4H), 1,52 (шир.с, 2H), 0,92 (с,9H), 0,14 (с, 6H)

МС (м/z): MH⁺ (588), MH^-(586)

ПРИМЕР 124

1-(2-{4-[2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пиперидин, соединение № 158

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 35, с заменой 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(7-трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{гидрокси-[4-[2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}-2Н-хроменил-3-ил)фенола на 1-(2-{4-[2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пиперидин, причем получают продукт в виде пены.

¹H-ЯМР (CDCl₃) 7,16˜6,12 (м, 11Н), 6,05 (с, 1H), 5,15 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,95 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,16 (2H, шир.с), 3,05 (шир.с, 4H), 1,72 (шир.с, 4H), 1,38 (шир.с, 2H), 0,79 (с, 9H)

МС (м/z): MH⁺ (570).

ПРИМЕР 125

5-[4-(2-Пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-ол, соединение № 133

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 44, с заменой 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пиперидина на 1-(2-{4-[2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пиперидин, причем получают продукт в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) 7,39-6,31 (м, 12H), 5,45 (1H, д, J=14,2 Гц), 5,15 (1H, д, J=14,2 Гц), 4,02 (т, 2H, J=6,2 Гц), 2,65 (т, 2H, J=6,2 Гц), 2,45 (шир.с, 4H), 2,05 (шир.с, 4H), 1,51 (м, 2H).

МС (м/z):MH⁺ (456)

ПРИМЕР 126

5-[4-(2-Пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты, соединение № 134

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 54, при замене 5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диола 5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-олом, полученным, как в примере 127, причем получают продукт в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) 7,38˜6,38(м, 11H), 6,21 (с, 1H), 5,40 (1H, д, J=14,0 Гц), 5,18 (1H, д, J=14,0 Гц), 4,13 (2H, т, J=5,5 Гц), 2,95 (2H, т, J=5,4 Гц), 2,71 (шир.с, 4H), 1,68 (шир.м, 4H), 1,47 (м, 2H), 1,32 (с, 9H).

МС (м/z): MH⁺ (539).

ПРИМЕР 127

7-Фтор-3-(2-метоксифенил)-4-метилхромен-2-он, соединение № 284

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 1, с заменой 2,4-дигидроксиацетофенона на 1-(4-фтор-2-гидроксифенил)этанон и заменой 2,4-диметоксифенилуксусной кислоты на 2-метоксифенилуксусную кислоту, причем продукт получают в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) 7,65˜6,94 (м, 6H), 3,79 (с, 3H), 2,23 (с, 3H)

МС (м/z): MH⁺ (285), MNa⁺ (307).

ПРИМЕР 128

3-(2-Метоксифенил)-4-метилхромен-2-он, соединение № 241

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 1, с заменой 2,4-дигидроксиацетофенона на 1-(2-гидроксифенил)этанон и 2,4-диметоксифенилуксусной кислоты на 2-метоксифенилуксусную кислоту, причем продукт получают в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) 7,68˜6,96 (м, 8H), 3,79 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н)

МС (м/z): MH⁺ (267), MNa⁺ (289).

ПРИМЕР 129

4-Бромметил-3-(2,4-диметоксифенил)-5,7-диметоксихромен-2-он, соединение № 242

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 63, с заменой 3-[2,4-бис-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)фенил]-4-метил-7-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)хромен-2-она на 3-(2,4-диметоксифенил)-5,7-диметокси-4-метилхромен-2-он и брома на NBS (1,1 экв.), причем продукт получают в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) 7,28˜6,38 (м, 5H), 4,49 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,31 (д, 1H, J=8,8 Гц), 3,94 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 3,75 (с, 3H)

МС (м/z): MH⁺ (436, 438), MNa⁺ (457, 459)

ПРИМЕР 130

4-Бромметил-3-(2-метоксифенил)хромен-2-он, соединение № 243

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 63, с заменой 3-[2,4-бис-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)фенил]-4-метил-7-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)хромена-2-она на 3-(2-метоксифенил)-4-метилхромен-2-он и заменой брома на NBS (1,1 экв.), причем продукт получают в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) 7,82˜7,01 (м, 8H), 4,44 (д, 1H, J=10,2 Гц), 4,25 (д, 1H, J=10,2 Гц)

МС (м/z): MH⁺ (347), MNa⁺ (369)

ПРИМЕР 131

4-Бромметил-3-(2-гидроксифенил)хромен-2-он, соединение № 244

Указанное в заголовке соединение получают по такой же методике, как описана в примере 120, с заменой 4-бромметил-3-(2,4-диметоксифенил)-2Н-хромена на 4-бромметил-3-(2-метоксифенил)хромен-2-он, причем продукт получают в виде твердого вещества.

Т.пл. 213˜215°С.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) 7,82-7,01 (м, 8Н), 5,02 (с, 1Н), 4,50 (1Н, д, J=10,2 Гц), 4,30 (1H, д,J=10,2 Гц)

МС (м/z): MH⁺ (333), MNa⁺ (355)

ПРИМЕР 132

11Н-Хромено[4,3-c]хромен-5-он

Указанное в заголовке соединение получают по процедуре, описанной в примере 61, исходя из 4-бромметил-3-(2-гидроксифенил)хромен-2-она вместо 4-брометил-3-(2,4-дибензоилфенил)-7-бензоилхромен-2-она, причем продукт получают в виде твердого вещества.

Анал. Вычислено для С₁₆Н₁₁BrO₃: С, 58,03; Н; 3,35;

Измерено: С, 58,02; Н; 3,29.

Т.пл. 201,5˜202,0°С.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,61-7,01 (м, 8Н), 5,34 (с, 2Н).

МС (m/z): МН⁺ (333), MNa⁺ (355).

ПРИМЕР 133

5,11-Дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ол, соединение 136

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 24, исходя из 11Н-хромено[4,3-c]хромен-5-она вместо 2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11Н-хромено[4,3-c]хромен-5-она, причем продукт получают в виде твердого вещества.

Анал. Вычислено для С₁₆Н₁₂О₃: С, 76,18; Н; 4,79;

Измерено: С, 75,86; Н; 4,70.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,34˜6,86 (м, 8Н), 6,41 (д, 1Н, J=6,3 Гц), 5,22 (м, 2Н), 3,12 (д, 1Н, J=7,8 Гц).

МС (m/z): МН⁺ (253), MNa⁺ (275).

ПРИМЕР 134

2-(4-{Гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}-2Н-хромен-3-ил)фенол, соединение № 246

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 26, исходя из 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ола, заменяющего 2,8-бис(трет-бутилдиметилсиланилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ол, причем продукт получают в виде твердого вещества.

Анал. Вычислено для С₂₉Н₃₁NO₄.0,75 Н₂О:

С, 73,94; Н; 4,95; N, 2,97.

Измерено: С, 73,98; Н; 6,92, N, 2,97.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) 9,80 (с, 1H), 7,48˜6,59 (м, 12H), 5,87 (шир.с, 1H), 5,58 (шир.с, 1H), 5,01 (шир.д, 1H), 4,64 (шир.д, 1H), 3,98 (шир.с, 2H), 2,58 (шир.с, 2H), 2,37 (шир.с, 4H), 1,42 (шир.с, 4H), 1,34 (шир.с, 2H)

МС (м/z): MH⁺ (458)

ПРИМЕР 135

1-{2-[4-(5,11-Дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил)фенокси]этил}пиперидин, соединение № 137

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 35, исходя из 2-(4-{гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}-2Н-хромен-3-ил)фенола вместо 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}-2Н-хромен-3-ил)фенола, причем получают продукт в виде твердого вещества.

Анал. Вычислено для С₂₉Н₂₉NO₃:

С, 79,24; Н; 6,65; N, 3,19.

Измерено: С, 78,96; Н; 6,57, N, 3,11.

¹H-ЯМР (CDCl₃) 7,38-6,71 (м, 12H), 6,22 (с, 1H), 5,38 (д, 1H, J=14,0 Гц), 5,15 (д, 1H, J=14,1 Гц), 4,03 (т, 2H, J=6,1 Гц), 2,71 (т, 2H, J=6,1 Гц), 2,45 (шир.с, 4H), 1,55 (шир.с, 4H), 1,45 (шир.м, 2H),

МС (м/z): MH⁺ (440)

Пример 136

1-(2-{4-[2,8-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11-метокси-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пиперидин, соединение № 162

Указанное в заголовке соединение выделяют флэш-хроматографией в качестве побочного продукта реакции, описанной в примере 35.

¹H-ЯМР (CDCl₃) 7,38˜6,10 (м, 11H), 5,91 (с, 1H), 4,41 (шир.с, 2H), 3,61 (с, 3H), 3,21 (шир.с, 2H), 3,15 (шир.м, 4H), 1,95 (шир.с, 4H), 1,54 (шир.с, 2H), 0,91 (м, 18H), 0,21 (м, 12H)

МС (м/z): MH⁺ (730)

ПРИМЕР 137

5R*-(-)-[4-(2-Пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты, соединение № 172, и

5S*-(+)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты, соединение № 171

Рацемическое соединение, 5S*-(+)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты, полученное, как в примере 126 (400 мг), загружают в колонку для хиральной ВЭЖХ ChiralPak AD (внутр. диаметр 5 см х длина 50 см) и элюируют 80% IPA и 20% гексанов с расходом 150 мл/мин. Два пика удаляют в вакууме, получая при этом следующие два энантиомера.

Пик 1: 5R*-(-)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты.

[α]=-91 (c=0,21, CHCl₃).

Пик 2: 5S*-(+)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты.

[α]=+102 (c=0,31, CHCl₃).

ПРИМЕР 138

5R*-(-)-1-{2-[4-(5,11-Дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил)фенокси]этил}пиперидин, соединение № 170, и

5S*-(+)-1-{2-[4-(5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил)фенокси]этил}пиперидин, соединение № 169

Рацемическое соединение, 5S*-(+)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты, полученное, как в примере 135, (900 мг), загружают в колонку для хиральной ВЭЖХ ChiralPak AD (внутр. диаметр 5 см х длина 50 см) и элюируют 50% IPA и 50% гексанов при скорости потока 200 мл/мин. Два пика удаляют в вакууме, получая при этом следующие два энантиомера.

Пик 1: 5R*-(-)-1-{2-[4-(5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил)фенокси]этил}пиперидин.

[α]=-135 (c=0,27, CHCl₃).

Пик 2: 5S*-(+)-1-{2-[4-(5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил)фенокси]этил}пиперидин.

[α]=+146 (c=0,27, CHCl₃).

ПРИМЕР 139

2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-8-фтор-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-8-ол, соединение № 286

Раствор 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-8-фтор-11,12-дигидро-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-она (1,56 г, 3,7 ммоль) в толуоле (40 мл) обрабатывают DIBAL (2,53 мл, 1,5М в толуоле, 1,0 экв.) при -78°С в течение 3 часов. Реакционную смесь затем гасят охлажденным МеОН при -78°С и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией (10% EtOAc в гексанах), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

МС (m/z): МН⁺ (416).

ПРИМЕР 140

5-[4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-8-фтор-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2-ол, соединение № 174

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 106, с заменой 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ола на 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-8-фтор-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ол (1,1 г), причем продукт получают в виде желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) 1,61 (м, 8H), 2,71˜2,99 (м, 8H), 3,92 (т, 2H, J=6,6 Гц), 4,66 (м, 2H), 6,08 (с, 1H), 6,46˜7,36 (м, 10H)

МС (м/z): М+H=502

Рацемическое соединение, 5-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенил]-8-фтор-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2-ол, (700 мг), загружают в колонку для хиральной ВЭЖХ ChiralPak AD (внутр. диаметр 5 см х длина 50 см) и элюируют 80% IPA и 20% гексанов с расходом 150 мл/мин. Два пика удаляют в вакууме, получая при этом следующие два энантиомера.

Пик 1: 5R*-(+)-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенил]-8-фтор-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2-ол.

[α]_D=+24,2 (c=0,305, МеОН).

МС (m/z): М+Н=502.

Пик 2: 5S*-(-)-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенил]-8-фтор-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2-ол

[α]=-28,2 (c=0,5, МеОН).

МС (m/z): М+Н=502.

ПРИМЕР 141

8-Гидрокси-11S*-(+)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты, соединение № 89, и

8-гидрокси-5S*-(+)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты, соединение № 90

8-(2,2-Диметилпропионилокси)-5S*-(+)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромениловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты, полученный, как в примере 67 (10 г), суспендируют в МеОН (200 мл) в герметизируемой трубке и добавляют 1,2 эквивалента диэтиламина. Образовавшийся раствор нагревают до 150°С в течение 3 час. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и очищают на SiO₂, получая при этом смесь.

Смесь (3,1 г) загружают в колонку для хиральной ВЭЖХ ChiralPak AD (внутр. диаметр 5 см х длина 50 см) и элюируют 100% IPA с расходом 150 мл/мин. Два пика удаляют в вакууме, получая при этом следующие два региоизомера.

Пик 1: 8-гидрокси-5S*-(+)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (CDCl₃) 1,35(с, 9H), 1,45 (широкий с, 2H), 1,62 (широкий с, 4H), 2,61 (широкий с, 4H), 2,82 (широкий с, 2H), 3,92 (т, 2H, J=6,0 Гц), 5,05 (д, 1H, J=14,7 Гц), 5,25 (д, 1H, J=14,7 Гц), 6,12˜7,22 (м, 11H)

МС (м/z): MH+ (556)

Пик 2: 8-гидрокси-11S*-(+)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (CDCl₃) 1,19(д, 9H, J=7,0 Гц), 1,42 (широкий с, 2H), 1,61 (широкий с, 4H), 2,59 (широкий с, 4H), 2,72 (широкий с, 2H), 4,06 (м, 2H), 5,05 (д, IH, J=13,2 Гц), 5,24 (д, 1H, J=13,2 Гц), 6,16-7,23 (м, 11H)

МС (м/z): MH+(556)

ПРИМЕР 142

8-Метокси-5S-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-ол, соединение № 176

8-Гидрокси-5S*-(+)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты (330 мг), соединение, полученное в приведенном выше примере 145, растворяют в смеси CH₃CN/MeOH (3:1) (8 мл), добавляют TMSCHN₂ (2М в гексане, 3,3 мл) и смесь перемешивают на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрируют досуха. Образовавшееся неочищенное масло суспендируют в МеОН (5 мл) и TEA (0,800 мл) и нагревают в запаянной трубке при 150°С на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрируют и очищают на SiO₂ с использованием 5-10% МеОН в CH₂Cl₂, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтой пены.

¹H-ЯМР (CDOD₃) 1,48 (м, 2H), 1,61 (м, 4H), 2,59 (широкий с, 4H), 2,79 (т, 2H, J=5,6 Гц), 4,08 (т, 2H, J=5,6 Гц), 5,02 (д, 1H, J=13,8 Гц), 5,31 (д, 1H, J=13,6 Гц)

МС (м/z): MH⁺ (486)

ПРИМЕР 143

8-Метокси-11S*-(-)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-ол, соединение № 181

8-Гидрокси-11S*-(+)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты (300 мг), соединение, полученное, как в примере 145, растворяют с смеси CH₃CN/MeOH (3:1) (8 мл), добавляют TMSCHN₂ (2М в гексане, 3,3 мл) и смесь перемешивают на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрируют досуха. Образовавшееся неочищенное масло суспендируют в МеОН (5 мл) и TEA (0,8 мл) и нагревают в запаянной трубке при 150°С на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрируют и очищают на SiO₂ с использованием 5-10% МеОН в CH₂Cl₂, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтой пены.

МС (m/z): МН⁺ (486).

ПРИМЕР 144

5S*-(+)-1-{2-(4-(2,8-Диметокси-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил)фенокси]этил}пиперидин, соединение № 173

5S*-(+)-[4-(2-Пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диол (290 мг), полученный, как в примере 78, растворяют в СН₃CN/МеОН (3:1) (5 мл). Добавляют TMSCHN₂ (2М в гексане, 4 мл) и смесь перемешивают на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрируют досуха и очищают на SiO₂ с использованием 5% МеОН в CH₂Cl₂, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) 1,41 (широкий с, 2H), 1,62 (широкий с, 4H), 2,53 (широкий с, 4H), 2,79 (с, 2H), 3,81 (с, 3H), 3,84 (с, 3H), 4,08 (т, 2H, J=5,5 Гц), 5,12 (д, 1H, J=13,6 Гц), 5,41 (д, 1H, J=13,6 Гц), 6,18 (с, 1H), 6,32-7,38 (м, 10H)

МС (м/z): MH⁺ (500)

ПРИМЕР 145

5R*-(+)-[4-(2-Пиперидин-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2,8-диол, соединение № 99, и

5S*-(-)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2,8-диол, соединение № 100

Рацемическое соединение, 5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2,8-диол, полученное в примере 77 (1,18 г), загружают в колонку для хиральной ВЭЖХ ChiralPak AD (внутр. диаметр 5 см х длина 50 см) и элюируют 80% IPA и 20% МеОН с расходом 150 мл/мин. Два пика удаляют в вакууме, получая при этом следующие два энантиомера.

Пик 1: 5R*-(+)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2,8-диол.

¹H-ЯМР (CD₃OD) 1,46 (м, 2H), 1,59 (м, 4H), 2,55 (м, 4H), 2,72 (М, 2Н), 2,81 (м, 2H), 4,02 (т, 2H, J=5,4 Гц), 4,60 (м, 2H), 6,05 (с, 1H), 6,14˜7,34 (м, 10Н),

Т.пл. 147˜149°С.

[α]=+57° (c=0,302, МеОН).

Анал. Вычислено для С₃₀Н₃₁NO₅.0,95 Н₂О:

С, 71,68; Н, 6,60; N, 2,79.

Найдено: С, 71,67; Н, 6,52; N, 2,57.

МС (m/z): МН⁺ (486).

Пик 2: 5S*-(-)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2,8-диол.

[α]=-59° (c=0,41, МеОН).

МС (m/z): МН⁺ (486).

ПРИМЕР 146

5S*-(-)-1-{2-[4-(2,8-Диметокси-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ил)фенокси]этил}пиперидин, соединение № 156

5S*-(-)-[4-(2-Пиперидин-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2,8-диол (1 г), полученный, как в примере 145, растворяют в СН₃CN/МеОН (3:1) (28 мл). Добавляют TMSCHN₂ (2М в гексане, 3,3 мл) и смесь перемешивают на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрируют досуха и очищают на SiO₂ с использованием 5% МеОН в CH₂Cl₂, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) 1,40 (м, 2H), 1,59 (м, 4H), 2,49 (широкий с, 4H), 2,72 (м, 2H), 2,91 (м, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,78 (с, #H), 4,05 (м, 2H), 4,69 (м, 2H), 6,05 (с, 1H), 6,36-7,39 (м, 10H)

МС (м/z): MH+ (514)

ПРИМЕР 147

2-Метокси-5S*-(-)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-8-ол, соединение № 196, и

8-Метокси-5S*-(-)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-8-ол, соединение № 195

5S*-(-)-[4-(2-Пиперидин-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2,8-диол (10 г), полученный, как в примере 145, растворяют в смеси CH₃CN/MeOH (3:1) (280 мл). Добавляют 1,1 эквивалента TMSCHN₂ (2М в гексане, 10,2 мл) и смесь перемешивают на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрируют досуха и очищают на SiO₂ с использованием 5-10% МеОН в CH₂Cl₂, получая при этом смесь указанных в заголовке соединений в виде желтой пены.

Смесь соединений (2,9 г) загружают в колонку для хиральной ВЭЖХ ChiralPak AD (внутр. диаметр 5 см х длина 50 см) и элюируют 100% IPA с расходом 150 мл/мин. Два пика удаляют в вакууме, получая при этом два следующих указанных в заголовке соединения.

Пик 1: 2-метокси-5S*-(-)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-8-ол.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) 1,42 (с, 2H), 1,61 (с, 4H), 2,41˜3,14 (м, 8H), 3,67 (с, 3H), 4,24 (с, 2H), 4,59 (м, 2H), 6,14˜7,28 (м, 11H)

МС (м/z): MH⁺ (500)

Пик 2: 8-метокси-5S*-(-)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-8-ол

¹H-ЯМР (CD₃OD) 1,41 (широкий с, 2H), 1,59 (широкий с, 4H), 2,50 (широкий с, 4H), 2,68 (м, 2H), 2,81 (м, 2H), 3,78 (м, 2H), 4,61 (т, 2H, J=6,0 Hz), 6,02 (с, 1H), 6,22-7,29 (м, 10H)

МС (м/z): MH+ (500)

ПРИМЕР 148

3-(2,4-Диметоксифенил)-7-метокси-4-[2-(2-триметилсиланилэтокси)этил]хромен-2-он, соединение № 258

В одногорлую колбу на 200 мл загружают бис(триметилсилил)амид лития ((TMS)₂NLi, 16 мл 1М раствор в ТГФ). К реакционной смеси в течение 10 мин добавляют 3-(2,4-диметоксифенил)-7-метокси-4-метилхромен-2-он (3,45 г) в безводном ТГФ и смесь перемешивают при -20°С в течение 45 мин. К реакционной смеси в течение 10 мин добавляют (2-хлорметокси)этил)триметилсилан (1,95 г) и перемешивание продолжают при -10°С в течение 6 часов. Реакционную смесь гасят насыщенным NH₄Cl (200 мл) и экстрагируют EtOAc (200 мл). Органическую фазу концентрируют в вакууме при 60°С, получая при этом неочищенный продукт, который очищают флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

МС (m/z): MH⁺ (457), MNa⁺ (479).

ПРИМЕР 149

7-Метокси-3-(2-метоксифенил)-4-[2-(2-триметилсиланилэтокси)этил]хромен-2-он, соединение № 262

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в приведенном выше примере 148, с заменой 3-(2,4-диметоксифенил)-7-метокси-4-метилхромен-2-она 7-метокси-3-(2-метокси-3-(2-метоксифенил)-4-метилхромен-2-оном, причем продукт получают в виде белого твердого вещества.

МС (m/z): МН⁺ (427), MNa⁺ (449).

ПРИМЕР 150

3-(2,4-Диметоксифенил)-4-[2-(2-триметилсиланилэтокси)этил]хромен-2-он, соединение № 259

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в приведенном выше примере 148, с заменой 3-(2,4-диметоксифенил)-7-метокси-4-метилхромен-2-она 3-(2,4-диметоксфенил)-4-метилхромен-2-оном, причем продукт получают в виде белого твердого вещества.

МС (m/z): МН⁺ (427), MNa⁺ (449).

ПРИМЕР 151

3-(2,4-Диметоксифенил)-7-фтор-4-[2-(2-триметилсиланилэтокси)этил]хромен-2-он, соединение № 264

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в приведенном выше примере А, с заменой 3-(2,4-диметоксифенил)-7-метокси-4-метилхромен-2-она 3-(2,4-диметоксфенил)-4-фтор-4-метилхромен-2-оном, причем продукт получают в виде твердого вещества.

МС (m/z): МН⁺ (445), MNa⁺ (467).

ПРИМЕР 152

3-(2,4-Диметоксифенил)-6-метил-4-[2-(2-триметилсиланилэтокси)этил]хромен-2-он, соединение № 267

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в приведенном выше примере 148, с заменой 3-(2,4-диметоксифенил)-7-метокси-4-метилхромен-2-она 3-(2,4-диметоксфенил)-4,6-диметил-4-метилхромен-2-оном, причем продукт получают в виде твердого вещества.

МС (m/z): МН⁺ (441), MNa⁺ (463).

ПРИМЕР 153

3-(2,4-Дигидроксифенил)-7-гидрокси-4-(2-гидроксиэтил)хромен-2-он, соединение № 62

Колбу на 1 л загружают CH₂Cl₂ (200 мл) и 3-(2,4-диметоксифенил)-7-метокси-4-[2-(2-триметилсиланилэтокси)этил]хромен-2-оном, полученным, как в примере 148 (5 г). Раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере N₂ и в атмосфере N₂ на протяжении периода 20 мин добавляют BBr₃ (8 мл). Реакционную смесь затем перемешивают в течение 36 часов. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и реакционную смесь выливают в предварительно охлажденный 1 н. NaOH (200 мл, 5°С). Образовавшийся раствор нейтрализуют 1 н. HCl до рН 4 и экстрагируют EtOAc (2 л). Органический слой отделяют и концентрируют в вакууме досуха, затем очищают флэш-хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.

МС (m/z): МН⁺ (315), MNa⁺ (337).

ПРИМЕР 154

3-(2,4-Дигидроксифенил)-4-(2-гидроксиэтил)хромен-2-он, соединение № 269

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в приведенном выше примере 153, с заменой 3-(2,4-диметоксифенил)-7-метокси-4-[2-(2-триметилсиланилэтокси)этил]хромен-2-она 3-(2,4-диметоксифенил)-4-[2-(2-триметилсиланилэтокси)этил]хромен-2-оном, полученным, как в примере 150, причем продукт получают в виде твердого вещества.

МС (m/z): МН⁺ (299), MNa⁺ (321).

ПРИМЕР 155

7-Гидрокси-4-(2-гидроксиэтил)-3-(2-гидроксифенил)хромен-2-он, соединение № 271

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в приведенном выше примере 153, с заменой 3-(2,4-диметоксифенил)-7-метокси-4-[2-(2-триметилсиланилэтокси)этил]хромен-2-она 7-метокси-3-(2-метоксифенил)-4-[2-(2-триметилсиланилэтокси)этил]хромен-2-оном, полученным, как в примере 149, причем продукт получают в виде твердого вещества.

МС (m/z): МН⁺ (299), MNa⁺ (321).

ПРИМЕР 156

3-(2,4-Дигидроксифенил)-7-фтор-4-(2-гидроксиэтил)хромен-2-он, соединение № 270

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в приведенном выше примере 153, с заменой 3-(2,4-диметоксифенил)-7-метокси-4-[2-(2-триметилсиланилэтокси)этил]хромен-2-она 3-(2,4-диметоксифенил)-7-фтор-4-[2-(2-триметилсиланилэтокси)этил]хромен-2-оном, полученным, как в примере 151, причем продукт получают в виде твердого вещества.

МС (m/z): МН⁺ (317), MNa⁺ (339).

ПРИМЕР 157

3-(2,4-Диметоксифенил)-4-(2-гидроксиэтил)-6-метилхромен-2-он, соединение № 268

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в приведенном выше примере 153, с заменой 3-(2,4-диметоксифенил)-7-метокси-4-[2-(2-триметилсиланилэтокси)этил]хромен-2-она 3-(2,4-диметоксифенил)-6-метил-4-[2-(2-триметилсиланилэтокси)этил]хромен-2-оном, полученным, как в примере 152, причем продукт получают в виде твердого вещества.

МС (m/z): МН⁺ (313), MNa⁺ (335).

ПРИМЕР 158

2,8-Дигидрокси-11,12-дигидро-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-он, соединение № 56

Суспензию 3-(2,4-дигидроксифенил)-7-гидрокси-4-(2-гидроксиэтил)хромен-2-она, полученного, как в примере 153 (2,5 г), и безводного ТГФ (40 мл) охлаждают приблизительно до температуры от -5 до 0°С. К реакционной смеси затем добавляют диизопропилазодикарбоксилат (DIAD, 6,64,5 мл) в течение 35 мин и смесь перемешивают при -5°С в течение 30 мин. Затем на протяжении периода 30 мин добавляют раствор трифенилфосфина (8,41 г) в ТГФ (160 мл), реакционную смесь нагревают до 20°С и перемешивают в течение 18 часов. Растворитель отгоняют в вакууме при 60°С и образовавшийся остаток растворяют в CH₂Cl₂ (300 мл) и промывают 2 н. растворами NaOH три раза (200 мл, 100 мл и 50 мл). Водные фазы объединяют и подвергают обратной экстракции CH₂Cl₂ (50 мл). Водную фазу охлаждают до 0°С и подкисляют до рН˜1-2 концентрированным раствором HCl (37%) и образовавшуюся суспензию перемешивают при 10°С в течение 1 часа. Твердое вещество выделяют фильтрованием и фильтровальный осадок промывают Н₂О (50 мл). Это твердое вещество сушат в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.

MC: 295,0 М-Н; 297 М+Н; 319 M+Na

¹H-ЯМР (300 МГц, ТГФ-d8): (ч/млн) 6,5-7,8 (м, 6H), 4,6 (т, 2H), 3,0 (т, 2H).

ПРИМЕР 159

2-Гидрокси-11,12-дигидро-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-он, соединение № 225

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в приведенном выше примере 153, с заменой 3-(2,4-дигидроксифенил)-7-гидрокси-4-(2-гидроксиэтил)хромена-2-она 3-(2,4-дигидроксифенил)-4-(2-гидроксиэтил)хромен-2-оном, полученным, как в примере 158, причем продукт получают в виде твердого вещества.

МС (m/z): М+Н=281, М+Na=283.

ПРИМЕР 160

8-Гидрокси-11,12-дигидро-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-он, соединение № 223

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в приведенном выше примере 153, с заменой 3-(2,4-дигидроксифенил)-7-гидрокси-4-(2-гидроксиэтил)хромена-2-она 7-гидрокси-4-(2-гидроксиэтил)-3-(2-гидроксифенил)хромен-2-оном, полученным, как в примере 158, причем продукт получают в виде твердого вещества.

МС (m/z): М+Н=281, М+Na=283.

ПРИМЕР 161

8-Фтор-2-гидрокси-11,12-дигидро-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-он, соединение № 226

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в приведенном выше примере 153, с заменой 3-(2,4-дигидроксифенил)-7-гидрокси-4-(2-гидроксиэтил)хромена-2-она 3-(2,4-дигидроксифенил)-7-фтор-4-(2-гидроксиэтил)хромен-2-оном, полученным, как в примере 158, причем продукт получают в виде твердого вещества.

МС (m/z): М+Н=299, М+Na=321.

ПРИМЕР 162

2-Гидрокси-9-метил-11,12-дигидро-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-он, соединение № 287

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в приведенном выше примере 153, с заменой 3-(2,4-дигидроксифенил)-7-гидрокси-4-(2-гидроксиэтил)хромена-2-она 2-гидрокси-9-метил-11,12-дигидро-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-оном, полученным, как в примере 158, причем продукт получают в виде твердого вещества.

МС (m/z): М+Н=295, М+Na=317.

ПРИМЕР 163

2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-9-метил-11,12-дигидро-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-он, соединение № 228

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 22, с заменой 2,8-дигидрокси-11Н-хромено[4,3-c]хромена-5-она 2-гидрокси-9-метил-11,12-дигидро-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-оном, причем продукт получают в виде твердого вещества.

МС (m/z): М+Н=409, М+Na=431.

ПРИМЕР 164

2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-8-фтор-11,12-дигидро-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-он, соединение № 288

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в 22, с заменой 2,8-дигидрокси-11Н-хромено[4,3-c]хромена-5-она 8-фтор-2-гидрокси-11,12-дигидро-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-оном, причем продукт получают в виде твердого вещества.

МС (m/z): М+Н=413, М+Na=435.

ПРИМЕР 165

2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-8-фтор-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ол, соединение № 205

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в 84, с заменой 2,6,12-трис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-2,3-дигидро[1]бензопирано[4,3-е]бензоксоцин-9(1Н)-она 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-8-фтор-11,12-дигидро-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-а]нафталин-5-оном, причем продукт получают в виде твердого вещества.

МС (m/z): М+Н=415, М+Na=437.

ПРИМЕР 166

2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-9-метил-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ол, соединение № 207

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в 84, с заменой 2,6,12-трис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-2,3-дигидро[1]бензопирано[4,3-е][1]бензоксоцин-9(1Н)-она 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-9-метил-11,12-дигидро-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-а]нафталин-5-оном, причем продукт получают в виде твердого вещества.

МС (m/z): М+Н=411, М+ Na=433.

ПРИМЕР 167

7-Метокси-3-(2-метоксифенил)-4-метилхромен-2-он, соединение № 289

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 1, с заменой 2,4-дигидроксиацетофенона и 4-диметоксифенилуксусной кислоты коммерчески доступными 2,4-диметоксиацетофеноном и 2-метоксифенилуксусной кислотой соответственно, причем получают продукт в виде желтого твердого вещества.

МС (m/z): М+Н=297, М+ Na=319.

ПРИМЕР 168

3-(2-Метоксифенил)-4,6-диметилхромен-2-он, соединение № 290

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 1, с заменой 2,4-дигидроксиацетофенона и 4-диметоксифенилуксусной кислоты 4-метил-2-гидроксиацетофеноном и 2,4-метоксифенилуксусной кислотой соответственно, причем получают продукт в виде желтого твердого вещества.

МС (m/z): М+Н=281, М+Na=303.

Пример 169

2-{4-[2,8-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ил]фенокси}этанол, соединение № 186

К прозрачному раствору 2-(4-иодфенокси)этанола (400 мг, 5 экв.) в ТГФ (10 мл) добавляют изопропилмагнийбромид (3,0 мл, ˜1,0М, 10 экв.). Спустя 10 мин при 25°С добавляют 2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ол (пример 75) (162 мг, 0,30 ммоль) в ТГФ (2 мл) и смесь перемешивают в течение 30 мин перед гашением реакционной смеси водным насыщенным раствором NH₄Cl. После гашения добавляют EtOAc (200 мл), органический слой отделяют и сушат над безводным Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом неочищенное масло. Неочищенное масло растворяют в толуоле (10 мл) и затем обрабатывают TFA (0,023 мл, 1 экв.) при 0°С. Реакционную смесь затем разбавляют EtOAc (200 мл) и промывают водой (200 мл). Органический слой отделяют и сушат над Na₂SO₄, затем концентрируют при пониженном давлении, получая при этом неочищенное масло. Это неочищенное масло очищают колоночной флэш-хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде пены.

¹H-ЯМР (CDCl₃) 7,35˜6,29 (м, 10Н), 6,02 (с, 1H), 4,62 (т, 2H, J=6,5 Гц), 4,01-3,83 (м, 4H), 2,86 (м, 2H), 0,93 (д, 18H, J=13,7 Гц), 0,17 (д, 12H, J=15,2 Гц)

МС (m/z): МН+ (647), MNa+ (669).

Рацемический продукт, 2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ил]фенокси}этанол (950 мг), загружают в колонку для хиральной хроматографии ChiralPak AD (внутр. диаметр 5 см х длина 50 см) и элюируют 50% IPA и 50% гексанов с расходом 150 мл/мин. Два пика удаляют в вакууме, получая при этом следующие энантиомеры.

Пик 1: 5R*-(+)-2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ил]фенокси}этанол.

[α]_D ²⁰=+33,5° (с 0,30, CHCl₃).

Пик 2: 5S*-(-)-2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ил]фенокси}этанол.

[α]_D ²⁰=-33,5° (с 0,36, CHCl₃).

ПРИМЕР 170

3-{4-[2,8-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ил]фенокси}пропанол-1, соединение № 191

По такой же методике, как описана в примере 169, с заменой 2-(4-иодфенокси)этанола 3-(4-иодфенокси)пропан-1-олом (2,78 г, 10 ммоль, 5 экв.) получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

Анал. Вычислено для С₃₈Н₅₂О₆Si₂: C, 69,05; 7,93, Si, 8,50.

Найдено: С, 68,68; Н, 8,00, Si, 8,90.

¹H-ЯМР (CDCl₃) 7,19-6,35 (м, 10Н), 5,63 (с, 1H), 4,49 (т, 2H, J=6,6 Гц), 3,99 (м, 2H), 3,66 (м, 2H), 2,42 (м, 2H), 1,93 (м, 2H), 0,94 (д, 18H, J=13,7 Гц), 0,16 (д, 12H, J=15,2 Гц).

МС (м/z): MH+ (661)

Рацемический продукт, 3-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ил]фенокси}пропанол-1-ол (850 мг), загружают в колонку для хиральной хроматографии ChiralPak AD (внутр. диаметр 5 см х длина 50 см) и элюируют 50% IPA и 50% гексанов с расходом 150 мл/мин. Два пика удаляют в вакууме, получая при этом следующие энантиомеры.

Пик 1: 5R*-(+)-3-{4-[2,8-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ил]фенокси}пропан-1-ол.

[α]_D ²⁰=29,5° (с 0,36, CHCl₃).

Пик 2: 5S*-(-)-3-{4-[2,8-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ил]фенокси}пропанол-1-ол.

[α]=-29,5° (с 0,36, CHCl₃).

ПРИМЕР 171

5S*-(+)-1-{2-[4-(2,8-Дигидокси-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ил)фенокси]этил}пирролидин-2,5-дион, соединение № 277

Стадия А:

К раствору 5S*-(-)-2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ил]фенокси}этанола (323 мг, 0,5 ммоль), полученного, как в примере 169, и сукцинамида (49,5 мг) в CH₂Cl₂ (5 мл) добавляют трифенилфосфин (132 мг) и DEAD (0,8 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 12 часов. Реакционную смесь затем гасят добавлением 50 мл воды и разбавляют EtOAc (100 мл). Органический слой отделяют и сушат над безводным Na₂SO₄. Соединение очищают флэш-хроматографией, получая при этом 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ил]фенокси}этил)пирролидин-2,5-дион в виде твердого вещества.

МС (m/z): МН⁺ (729); М-Н (727).

[α]_D ²⁰=-35,5°, (с 0,36, CHCl₃).

Стадия В:

1-(2-{4-[2,8-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ил]фенокси}этил)пирролидин-2,5-дион, полученный, как указано выше в стадии А (220 мг), растворяют в смеси ацетонитрил:пиридин (10:1). Добавляют HF·пиридин (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь гасят водным насыщенным раствором NaHCO₃ (100 мл) и затем разбавляют этилацетатом (200 мл). Органический слой отделяют и затем концентрируют при пониженном давлении, получая при этом неочищенное масло. Неочищенное масло очищают флэш-хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.

МС (m/z): МН⁺ (500); М-Н (498).

ПРИМЕР 177

5R*-(+)-1-{2-[4-(2,8-Диметокси-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ил)фенокси]этил}пиперидин, соединение № 300

5R*-(+)-[4-(2-Пиперидин-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2,8-диол (10 г), получаемый в примере 145, растворяют в СН₃CN/МеОН (3:1) (340 мл). Добавляют TMSCHN₂ (2М в гексане, 30,3 мл) и смесь перемешивают 36 час. Реакционную смесь концентрируют досуха и очищают на SiO₂ с использованием 5% МеОН в CH₂Cl₂, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтой пены.

¹H-ЯМР (CDCl₃) 1,40 (м, 2H), 1,59 (м, 4H), 2,49 (широкий с, 4H), 2,72 (м, 2H), 2,91 (м, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,78 (с, 3H), 4,05 (м, 2H), 4,69 (м, 2H), 6,05 (с, 1H), 6,36˜7,39 (м, 10H)

[α]=+7,2 (c=0,38 г/100 мл, CHCl₃, 25°C)

МС (м/z): MH+ (514)

ПРИМЕР 178

2-Метокси-5R*-(+)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-8-ол, соединение 301, и

8-метокси-5R*-(+)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2-ол, соединение 302

5R*-(+)-[4-(2-Пиперидин-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2,8-диол (10 г), полученный, как в примере 145, растворяют в СН₃CN/MeOH (3:1) (286 мл). Добавляют 1,1 эквивалента TMSCHN₂ (2М в гексане, 10,2 мл) и смесь перемешивают на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрируют досуха и очищают на SiO₂ с использованием 5-10% МеОН в CH₂Cl₂, получая при этом смесь указанных в заголовке соединений в виде желтой пены.

Смесь соединений (250 мг) загружают в колонку хиральной ВЭЖХ ChiralPak AD (5 см (внутренний диаметр)х50 см (длина)) и элюируют 15% IPA в гексанах с расходом 100 мл/мин. Два пика удаляют в вакууме, получая при этом следующие указанные в заголовке соединения.

Пик 1: 2-метокси-5R*-(+)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-8-ол

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) 1,42 (c, 2H), 1,61 (c, 4H), 2,41-3,14 (м, 8H), 3,67 (с, 3H), 4,24 (с, 2H), 4,59 (с, 2H), 6,14˜7,28 (м, 11H)

МС (м/z): MH+ (500)

Пик 2: 8-метокси-5R*-(+)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2-ол

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) 1,41 (широкий с, 2H), 1,59 (широкий с, 4H), 2,50 (широкий с, 4HO), 2,68 (м, 2H), 2,81 (м, 2H), 3,78 (м, 2H), 4,61 (т, 2H, J=6,0 Гц), 6,02 (с, 1H), 6,22˜7,29 (м, 10H)

МС (м/z): MH+ (500)

ПРИМЕР 179

8-Гидрокси-11R*-(-)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты, соединение 92, и

8-гидрокси-5R*-(-)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты, соединение 91

8-(2,2-Диметилпропионилокси)-5R*-(+)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир диметилпропионовой кислоты, полученный, как в примере 67 (11 г), суспендируют в МеОН (220 мл), в суспензию добавляют 1,2 эквивалента диэтиламина и смесь помещают в герметизируемую трубку. Образовавшийся раствор нагревают до 150°С в течение 3 час. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и очищают на SiO₂, получая при этом смесь изомеров.

Смесь (410 мг) загружают в колонку хиральной ВЭЖХ ChiralPak AD (5 см (внутренний диаметр) х 50 см (длина)) и элюируют 20% IPA в гексанах с расходом 100 мл/мин. Два пика удаляют в вакууме, получая при этом следующие два региоизомера.

Пик 1: 8-гидрокси-5R*-(-)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (CDCl₃) 1,35 (с, 9H), 1,45 (широкий с, 2H), 1,62 (широкий с, 4H), 2,61 (широкий с, 4H), 2,82 (широкий с, 2H), 3,92 (т, 2H, J=6,0 Гц), 5,05 (д, 1H, J=14,7 Гц), 5,25 (д, 1H, J=14,7 Гц), 6,12˜7,22 (м, 11H)

МС (м/z): MH+ (556)

Пик 2: 8-гидрокси-11R*-(-)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты.

¹H-ЯМР (CDCl₃) 1,19 (д, 9H, J=7,0 Гц), 1,42 (широкий с, 4H), 1,61 (широкий с, 4H), 2,59 (широкий с, 4H), 2,72 (широкий с, 2H), 4,06 (м, 2H), 5,05 (д, 1H, J=13,2 Гц), 5,24 (д, 1H, J=13,2 Гц), 6,16˜7,23 (м, 11H)

МС (м/z): MH+ (556)

По методикам, описанным в приведенных выше схемах и примерах, были получены типичные соединения настоящего изобретения, перечисленные в таблицах 1-3. Для стереоконфигурации группы R² обозначения R* и S* указывают, что точная ориентация не была определена.

ТАБЛИЦА 1ID №YR³R⁴Вычисл. мол. масса1-CH₂-2-гидрокси8-гидрокси282,252-CH₂-2-метокси8-метокси310,303-CH₂-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)8-(трет-бутилдиметилсилилокси)510,787C(O)2-метокси8-метокси324,2937-CH₂-2-гидрокси8-фтор284,2484-CH₂-2-гидрокси7-гидрокси282,2585-CH₂-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)8-фтор398,5088-CH₂--8-трет-бутилдиметилсилилокси380,52272-CH₂-2-метокси8-метокси310,31

Символ "-" обозначает, что заместитель R³ отсутствует.

ТАБЛИЦА 2ID №YR¹R²R³R⁴Вычисл. мол. масса4-CH₂-Hгидрокси2-(трет-бутилдиметилсилилокси)8-(трет-бутилдиметилсилилокси)512,795-CH₂-Hфенил2-(трет-бутилдиметилсилилокси)8-(трет-бутилдиметилсилилокси)572,896-CH₂-Hфенил2-гидрокси8-гидрокси344,368-CH₂-H4-(1-пиперидинилэтокси)-фенил2-(трет-бутилдиметилсилилокси)8-(трет-бутилдиметилсилилокси)700,089-CH₂-H4-(1-пиперидинилэтокси)-фенил2-гидрокси8-гидрокси471,5510-CH₂-H4-(1-пирролидинилэтокси)-фенил2-(трет-бутилдиметилсилилокси)8-(трет-бутилдиметилсилилокси)686,0511-CH₂-H4-(1-пирролидинилэтокси)-фенил2-гидрокси8-гидрокси457,5212-CH₂-H4-(4-морфолинилэтокси)-фенил2-(трет-бутилдиметилсилилокси)8-(трет-бутилдиметилсилилокси)702,0513-CH₂-H4-(4-морфолинилэтокси)-фенил2-гидрокси8-гидрокси473,5214-CH₂-HR*-(-)-[4-(1-пиперидинил-этокси)фенил]2-гидрокси8-гидрокси471,5515-CH₂-HS*-(-)-[4-(1-пиперидинил-этокси)фенил]2-гидрокси8-гидрокси471,5516-CH₂-H4-(1-азепанилэтокси)-фенил2-(трет-бутилдиметилсилилокси)8-(трет-бутилдиметилсилилокси)714,1017-CH₂-H4-(1-азепанилэтокси)-фенил2-гидрокси8-гидрокси485,5818-CH₂-H4-(диэтиламиноэтокси)фенил2-(трет-бутилдиметилсилилокси)8-(трет-бутилдиметилсилилокси)688,0619-CH₂-H4-(диэтиламиноэтокси)фенил2-гидрокси8-гидрокси459,5420-CH₂-H4-(диметиламиноэтокси)-фенил2-(трет-бутилдиметилсилилокси)8-(трет-бутилдиметилсилилокси)660,0121-CH₂-H4-(диметиламиноэтокси)-фенил2-гидрокси8-гидрокси431,4922-CH₂-H4-(1-пиперидинилэтокси)-фенил2-трет-бутил-С(О)О-8-трет-бутил-С(О)О-639,7823-CH₂-H4-(диметиламино)фенил2-(трет-бутилдиметилсилилокси)8-(трет-бутилдиметилсилилокси)615,9624-CH₂-HR*-(-)-[4-(1-пиперидинил-этокси)фенил]2-трет-бутил-С(О)О-8-трет-бутил-С(О)О-639,7825-CH₂-HS*-(-)-[4-(1- пиперидинил-этокси)фенил]2-трет-бутил-С(О)О-8-трет-бутил-С(О)О-639,7826-CH₂-H4-(диметиламино)фенил2-гидрокси8-гидрокси387,4327-CH
(OCH₃)-H4-(1-пиперидинилэтокси)-фенил2-трет-бутил-С(О)О-8-трет-бутил-С(О)О-669,8128-CH(OH)-H4-(1-пиперидинилэтокси)-фенил2-трет-бутил-С(О)О-8-трет-бутил-С(О)О-655,7829-CH₂-CH₃4-(1-пиперидинилэтокси)-фенил2-гидрокси8-гидрокси485,5830-CH₂-CH₃4-(1-пирролидинилэтокси)-фенил2-трет-бутил-С(О)О-8-трет-бутил-С(О)О-639,7831-CH₂-CH₃4-(1-пирролидинилэтокси)-фенил2-гидрокси8-гидрокси471,5532-CH₂-CH₃4-(1-пирролидинилэтокси)-фенил2-трет-бутилдиметилсилилокси8-(трет-бутилдиметилсилилокси)700,0833-CH₂-CH₃4-(азепанилэтокси)фенил2-трет-бутил-С(О)О-8-трет-бутил-С(О)О-667,8434-CH₂-CH₃4-(азепанилэтокси)фенил2-гидрокси8-гидрокси499,6035-CH₂-CH₃4-(азепанилэтокси)фенил2-трет-бутилдиметилсилилокси8-(трет-бутилдиметилсилилокси)728,1336-CH₂-CH₃4-бензилокси-фенил2-трет-бутилдиметилсилилокси8-(трет-бутилдиметилсилилокси)695,0138-CH₂-CH₃3-(1-пиперидинилэтокси)-фенил2-трет-бутил-С(О)О-8-трет-бутил-С(О)О-653,8139-CH₂-CH₃3-(1-пиперидинилэтокси)-фенил2-гидрокси8-гидрокси485,5840-CH₂-CH₃3-(1-пиперидинилэтокси)-фенил2-трет-бутилдиметилсилилокси8-(трет-бутилдиметилсилилокси)714,1041-CH₂-CH₃4-(1-пиперидинилэтокси)-фенил2-трет-бутил-С(О)О-8-трет-бутил-С(О)О-653,8142-CH₂-CH₃4-(1-пиперидинилэтокси)-фенил2-трет-бутилдиметилсилилокси8-(трет-бутилдиметилсилилокси)714,1043-CH₂-CH₃4-(1-пиперидинилэтокси)-фенил2-трет-бутил-С(О)О-8-трет-бутил-С(О)О-667,8444-CH₂-CH₃4-(1-пиперидинил-н-про-покси)фенил2-гидрокси8-гидрокси499,6045-CH₂-CH₃4-(1-пиперидинил-н-про-покси)фенил2-трет-бутилдиметилсилилокси8-(трет-бутилдиметилсилилокси)728,1346-CH₂-H4-(1-пиперидинилэтокси)-фенил2-гидрокси8-фтор473,5447-СН-изо-пропилH4-(1-пиперидинилэтокси)-фенил2-гидрокси8-фтор515,6248-CH₂-H4-(1-пиперидинилэтокси)-фенил2-ОС(О)СН-(фенил)-ОС(О)СН₃8-ОС(О)СН-(фенил)-ОС(О)СН₃823,349-CH₂-HS*-4-(1-пиперидинилэтокси)фенил2-ОС(О)-1,7,7-триметил-2-оксабицик-ло[2.2.1]-гептан-3-он8-ОС(О)-1,7,7-триметил-2-оксабицик-ло[2.2.1]-гептан-3-он831,3650-CH₂-H4-(1-пиперидинилэтокси)-фенил2-ОС(О)СН-С(СН₃(CF₃)-фенил8-ОС(О)СН-С(СН₃(CF₃)-фенил)903,2851-CH₂-H4-(1-пиперидинилэтокси)-фенил2-ОС(О)-трет-бутил8-гидрокси55,2652-CH₂-H4-(1-пиперидинилэтокси)-фенил2-гидрокси8-ОС(О)-трет-бутил555,2653-CH₂CH₂-Hгидрокси2-(трет-бутилдиметилсилилокси)8-(трет-бутилдиметилсилилокси)526,2654-CH₂CH₂-H4-(1-пиперидинилэтокси)-фенил2-(трет-бутилдиметилсилилокси)8-(трет-бутилдиметилсилилокси)713,3955-CH₂CH₂-H4-(1-пиперидинилэтокси)-фенил2-гидрокси8-гидрокси485,2286-CH₂-Hгидрокси2-(трет-бутилдиметилсилилокси)8-фтор400,5287-CH₂-H4-(1-пиперидинилэтокси)-фенил2-(трет-бутилдиметилсилилокси)8-фтор 89-CH₂-HS*-4-(пиперидинилэтокси)-фенил2-трет-бутилкарбонилокси8-гидрокси555,6890-CH₂-HS*-4-(пиперидинилэтокси)-фенил2-гидрокси8-трет-бутилкарбонилокси555,6891-CH₂-HR*-4-(пиперидинилэтокси)-фенил2-гидрокси8-трет-бу-тилкарбонил-окси555,6892-CH₂-HR*-4-(пиперидинилэтокси)-фенил2-трет-бутилкарбонилокси8-гидрокси557,6793-CH₂-HS*-4-(пиперидинилэтокси)-фенил2-трет-бутилкарбонилокси8-фтор557,6794-CH₂-CH₂-CH₂-Hгидрокси2-(трет-бутилдиметилсилилокси)8-(трет-бутилдиметилсилилокси540,8595-CH₂-C(O)-CH₂-H4-(1-пиперидинилэтокси)-фенил2-(трет-бутилдиметилсилилокси)8-(трет-бутилдиметилсилилокси)742,1296-CH₂-C(O)-CH₂-H4-(пиперидинилэтокси)-фенил2-гидрокси8-гидрокси513,697-CH₂-CH₂-CH₂-H4-(пиперидинилэтокси)-фенил2-гидрокси8-гидрокси499,6198-CH₂-Hкарбоксиметил2-(трет-бутилдиметилсилилокси)8-(трет-бутилдиметилсилилокси)554,8499-CH₂CH₂-HR*-4-(пиперидинилэтокси)фенил2-гидрокси8-гидрокси485,59100-CH₂CH₂-HS*-4-(пиперидинилэтокси)фенил2-гидрокси8-гидрокси485,59101-CH₂-Hметоксикарбонилметил2-(трет-бутилдиметилсилилокси)8-(трет-бутилдиметилсилилокси)568,86102-CH₂-Hметоксикарбонилметил2-гидрокси8-гидрокси340,34103-CH₂-Hдиметиламино-
н-пропоксикарбонилметил2-гидрокси8-гидрокси411,46104-CH₂-Hдиметиламино-
этоксикарбонилметил2-гидрокси8-гидрокси397,43105-CH₂-Hпирролидинилэтоксикарбо-нилфенил2-гидрокси8-гидрокси423,47106-CH₂-Hпиперидинилэтоксикарбо-нилфенил2-гидрокси8-гидрокси437,5107-CH₂-Hкарбоксиметил2-гидрокси8-гидрокси326,31108-CH₂-Hморфолинилэтиламино-карбонилметил2-гидрокси8-гидрокси438,48109-CH₂-Hморфолинилэтоксикарбонилметил2-гидрокси8-гидрокси439,47110-CH₂-Hморфолинил-н-пропиламино-карбонилметил2-гидрокси8-гидрокси452,51111-CH₂-Hпирролидинилэтиламино-карбонилметил2-гидрокси8-гидрокси422,49112-CH₂-Hаллил2-гидрокси8-гидрокси308,34113-CH₂-H3-гидрокси-н-пропил2-гидрокси8-гидрокси326,35114-CH₂-Hаллил2-(трет-бутилдиметилсилилокси)8-(трет-бутилдиметилсилилокси)536,87115-CH₂-H(4-(4-фторфенил)пиперази-нил)карбонилметил2-гидрокси8-гидрокси488,52116-CH₂-H(4-(2-пиридил)пиперази-нил)карбонилметил2-гидрокси8-гидрокси471,52117-CH₂-H4-(пиперидинилэтокси)-фенилкарбонил2-гидрокси8-гидрокси499,57119-CH₂-H3-гидрокси-н-пропил2-(трет-бутилдиметилсилилокси)8-(трет-бутилдиметилсилилокси)554,88120-CH₂-Hкарбоксиметил2-(трет-бутилдиметилсилилокси)8-(трет-бутилдиметилсилилокси)554,84121-CH₂-Hизопропокси-карбонилметил2-гидрокси8-гидрокси368,39122-CH₂-H2-гидрокси-этил2-гидрокси8-гидрокси312,33123-CH₂-H2-гидрокси-2-(4-пипериди-нилэтоксифенил)этил2-гидрокси8-гидрокси515,61124-CH₂-H4-(пиперидинилэтокси)-фенил-8-гидрокси455,56125-CH₂-CH₂-CH₂-HR*-4-(пиперидинилэтокси)-фенил2-гидрокси8-гидрокси499,61126-CH₂-CH₂-CH₂-HS*-4-(пиперидинилэтокси)-фенил2-гидрокси8-гидрокси499,61127-CH₂-HR*-4-(пиперидинилэтокси)-фенил-8-гидрокси455,56128-CH₂-HS*-4-(пиперидинилэтокси)-фенил-8-гидрокси455,56129-CH₂CH₂-HR*-4-(пиперидинилэтокси)-фенил2-гидрокси8-фтор487,58130-CH₂CH₂-HS*-4-(пиперидинилэтокси)-фенил2-гидрокси8-фтор487,58131-CH₂CH₂-HR*-4-(пиперидинилэтокси)-фенил-8-гидрокси469,59132-CH₂CH₂-HS*-4-(пиперидинилэтокси)-фенил-8-гидрокси469,59133-CH₂-H4-(пиперидинилэтокси)-фенил2-гидрокси-455,56134-CH₂-H4-(пиперидинилэтокси)-фенил2-трет-бутилкарбонилокси-539,68135-CH₂-Hгидрокси2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-382,54136-CH₂-Hгидрокси--252,27137-CH₂-H4-(пиперидинилэтокси)-фенил--439,56138-CH₂CH₂-Hгидрокси-8-(трет-бутилдиметилсилилокси)396,56139-CH₂CH₂-Hгидрокси2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-396,56140-CH₂CH₂-H4-(пиперидинилэтокси)-фенил2-гидрокси-469,59141-CH₂CH₂-H4-(азепанилэтокси)фенил2-гидрокси-483,61142-CH₂CH₂-H4-диметиламиноэтоксифенил)2-гидрокси-429,52143-CH₂CH₂-H4-(азепанилэтоксифенил)-8-гидрокси483,61144-CH₂CH₂-H4-(диметиламиноэтоксифенил)-8-гидрокси429,52145-CH₂CH₂-HR*-4-(диметиламиноэтоксифенил)-8-гидрокси415,49146-CH₂CH₂-HS*-4-(пиперидинилэтокси)фенил--469,59147-CH₂CH₂-HR*-4-(диметиламиноэтоксифенил)-8-гидрокси429,52148-CH₂CH₂-HR*-4-(пиперидинилэтокси)фенил--469,59149-CH₂CH₂-HS*-4-(диметиламиноэтоксифенил)-8-гидрокси429,52150-CH₂CH₂-HS*-4-(диметиламиноэтоксифенил)2-гидрокси-429,52151-CH₂CH₂-HR*-4-(диметиламиноэтоксифенил)2-гидрокси-429,52152-CH₂CH₂-HS*-4-(азепанилэтоксифенил)2-гидрокси-483,61153-CH₂CH₂-HR*-4-(азепанилэтоксифенил)2-гидрокси-483,61154-CH₂CH₂-HS*-4-(азепанилэтоксифенил)-8-гидрокси483,61155-CH₂CH₂-HR*-4-(азепанилэтоксифенил)-8-гидрокси483,61156-CH₂CH₂-HS*-4-(пиперидинилэтокси)фенил2-метокси8-метокси513,64157-CH₂CH₂-HR*-4-(пиперидинилэтокси)фенил2-метокси8-метокси513,64158-CH₂-H4-(пиперидинилэтокси)фенил2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-569,82159-CH₂CH₂-H4-(азепанилэтоксифенил)2-гидрокси8-гидрокси499,61160-CH₂CH₂-H4-(диизопропиламиноэтоксифенил)2-гидрокси8-гидрокси501,63161-CH₂CH₂-H4-(диметиламиноэтоксифенил)2-гидрокси8-гидрокси445,52162-CH
(OCH₃)-H4-(пиперидинилэтокси)фенил2-(трет-бутилдиметилсилилокси)8-(трет-бутилдиметилсилилокси)730,11163-CH₂CH₂-HR*-4-(диметиламиноэтоксифенил)2-гидрокси8-гидрокси445,52164-CH₂CH₂-HS*-4-(диметиламиноэтоксифенил)2-гидрокси8-гидрокси445,52165-CH₂CH₂-HR*-4-(азепанилэтоксифенил)2-гидрокси8-гидрокси499,61166-CH₂CH₂-HS*-4-(азепанилэтоксифенил)2-гидрокси8-гидрокси499,61167-CH₂CH₂-HR*-4-(диизопропииламино-этоксифенил)2-гидрокси8-гидрокси501,63168-CH₂CH₂-HS*-4-(диизопропииламино-этоксифенил)2-гидрокси8-гидрокси501,63169-CH₂-HS*-4-(пиперидинилэтокси)фенил--439,56170-CH₂-HR*-4-(пиперидинилэтокси)фенил--439,56171-CH₂-HS*-4-(пиперидинилэтокси)фенил2-трет-бутилкарбонилокси-539,68172-CH₂-HR*-4-(пиперидинилэтокси)фенил2-трет-бутилкарбонилокси-539,68173-CH₂-HS*-4-(пиперидинилэтокси)фенил2-метокси8-метокси499,61174-CH₂CH₂-H4-(азепанилэтоксифенил)2-гидрокси8-фтор501,6175-CH₂-HS*-4-(пиперидинилэтокси)фенил2-метокси8-трет-бутилкарбонилокси569,7176-CH₂-HS*-4-(пиперидинилэтокси)фенил2-метокси8-гидрокси485,59177-CH₂CH₂-HS*-4-(азепанилэтоксифенил)2-гидрокси8-фтор501,6178-CH₂CH₂-HR*-4-(азепанилэтоксифенил)2-гидрокси8-фтор501,6179-CH₂CH₂-HR*-4-(пиперидинилэтокси)фенил2-трет-бутилкарбонилокси8-трет-бутилкарбонилокси653,82180-CH₂CH₂-HS*-4-(пиперидинилэтокси)фенил2-трет-бутилкарбонилокси8-трет-бутилкарбонилокси653,82181-CH₂-HS*-4-(пиперидинилэтокси)фенил2-гидрокси8-метокси485,59182-CH₂CH₂-H4-(трет-бу-тилдиметилси-лилоксиэтокси)фенил2-трет-бутилдиметилсилилокси8-трет-бутилдиметилсилилокси775,27183-CH₂CH₂-H4-(3-гидрокси-н-пропокси)фенил2-гидрокси8-гидрокси432,48184-CH₂CH₂-H4-(2-гидроксиэтокси)фенил2-гидрокси8-гидрокси418,45185-CH₂CH₂-Hгидрокси2-трет-бутилдиметилсилилокси9-метил410,59186-CH₂CH₂-H4-(2-гидроксиэтокси)фенил2-трет-бутилдиметилсилилокси8-трет-бутилдиметилсилилокси646,98187-CH₂CH₂-H4-(формилметокси)фенил2-трет-бутилдиметилсилилокси8-трет-бутилдиметилсилилокси644,96188-CH₂CH₂-H4-(карбоксиметокси)фенил2-трет-бутилдиметилсилилокси8-трет-бутилдиметилсилилокси660,96189-CH₂CH₂-H4-(метоксикарбонилме-токси)фенил2-трет-бутилдиметилсилилокси8-трет-бутилдиметилсилилокси674,99190-CH₂CH₂-H4-(метоксикарбонилме-токси)фенил2-гидрокси8-гидрокси446,46191-CH₂CH₂-H4-(3-гидрокси-н-пропокси)фенил2-(трет-бутилдиметилсилилокси)8-(трет-бутилдиметилсилилокси)661,01192-СН₂-H4-(пиперидинилэтоксифенил)2-метокси8-метокси499,61193-CH₂CH₂-H4-(формилметокси)фенил2-трет-бутилдиметилсилилокси8-трет-бутилдиметилсилилокси658,99194-CH₂CH₂-H4-(2-карбоксиэтокси)фенил2-трет-бутилдиметилсилилокси8-трет-бутилдиметилсилилокси674,99195-CH₂CH₂-HR*-4-(пиперидинилэтокси)фенил2-метокси8-гидрокси499,61196-CH₂CH₂-HR*-4-(пиперидинилэтокси)фенил2-метокси8-метокси499,61197-CH₂CH₂-H4-(2-метоксикарбонилэток-си)фенил2-трет-бутилдиметилсилилокси8-трет-бутилдиметилсилилокси689,02198-CH₂CH₂-H4-(2-карбоксиэтокси)фенил2-гидрокси8-гидрокси446,46199-CH₂CH₂-H4-(2-метоксикарбонил-этокси)фенил2-гидрокси8-гидрокси460,49200-CH₂CH₂-HS*-4-(2-гидроксиэтокси)фенил2-трет-бутилдиметилсилилокси8-трет-бутилдиметилсилилокси646,98201-CH₂CH₂-HR*-4-(2-гидроксиэтокси)фенил2-трет-бутилдиметилсилилокси8-трет-бутилдиметилсилилокси646,98202-CH₂CH₂-HS*-4-(3-гидрокси-н-проп-окси)фенил2-трет-бутилдиметилсилилокси8-трет-бутилдиметилсилилокси661,01203-CH₂CH₂-HR*-4-(3-гидрокси-н-проп-окси)фенил2-трет-бутилдиметилсилилокси8-трет-бутилдиметилсилилокси661,01204-CH₂CH₂-HR*-4-(пиперидинил-2,6-дионэток-си)фенил2-трет-бутилдиметилсилилокси8-трет-бутилдиметилсилилокси742,08205-CH₂CH₂-HГидрокси2-трет-бутилдиметилсилилокси8-фтор414,55206-CH₂CH₂-HГидрокси2-трет-бутилдиметилсилилокси-396,56207-CH₂CH₂-HГидрокси2-трет-бутилдиметилсилилокси9-метил410,59208-CH₂CH₂-HГидрокси-8-трет-бутилдиметилсилилокси396,56209-CH₂-HГидрокси-2-трет-бутилдиметилсилилокси382,54276-CH₂CH₂-H4-(пиперидинилэтокси)фенил2-гидрокси8-гидрокси483,61277-CH₂CH₂-HS*-4-(пирролидинил-2,5-дионэтокси)фенил2-гидрокси8-гидрокси499,53278-CH₂CH₂-HR*-4-(пирролидинил-2,5-дионэтокси)фенил2-гидрокси8-гидрокси499,53279-CH₂CH₂-HS*-4-(пирролидинил-2,5-дион-н-пропокси)фенил2-гидрокси8-гидрокси513,55280-CH₂CH₂-HS*-4-(пирролидинил-2,5-дион-н-пропокси)фенил2-гидрокси8-гидрокси513,55281-CH₂CH₂-HR*-4-(метоксиэтокси)фенил2-гидрокси8-гидрокси432,48282-CH₂CH₂-CH₂-H4-(пиперидинилэтокси)фенил2-(трет-бутилдиметилсилилокси)8-(трет-бутилдиметилсилилокси) 283-CH₂CH₂-H4-(пиперидинилэтокси)фенил2-гидрокси9-метил 286-CH₂CH₂-Hгидрокси2-(трет-бутилдиметилсилилокси)8-фтор 300-CH₂CH₂-HR^*-4-(пиперидинилэтокси)-фенил2-метокси8-метокси513,64301-CH₂CH₂-HR^*-4-(пиперидинилэтокси)-фенил2-метокси8-гидрокси499,61302-CH₂CH₂-HR^*-4-(пиперидинилэтокси)-фенил2-гидрокси8-метокси499,61

Символ "-" указывает, что отсутствует заместитель R³ или R⁴.

Таблица 3ID №Y(*)R³R⁴Вычисл. мол. масса56-CH₂CH₂-2-гидрокси8-гидрокси296,2757-CH₂CH₂-2-(третбутилдиметилсилилокси)8-(трет-бутилдиметилсилилокси)524,2458-CH₂-C(O)-2-гидрокси8-гидрокси310,2659-CH₂-C(O)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)8-(трет-бутилдиметилсилилокси)538,78211-CH₂-C(O)-CH₂-2-гидрокси8-гидрокси324,29212-CH₂-C(O)-CH₂-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)8-(трет-бутилдиметилсилилокси)552,82214-CH₂CH₂CH₂-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)8-(трет-бутилдиметилсилилокси)538,84215-CH₂CH₂CH₂-2-гидрокси8-гидрокси310,31216-CH₂-C(OH)-CH₂-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)8-(трет-бутилдиметилсилилокси)554,84218-CH₂-2-гидрокси-266,26219-CH₂-2-(трет-бутилдиметилсилилокси) 380,52220-CH₂CH₂--8-(трет-бутилдиметилсилилокси)394,55221-CH₂CH₂-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-394,55222-CH₂-2-метилкарбонилокси8-метилкарбонилокси366,33223-CH₂CH₂--8-гидрокси280,28224-CH₂CH₂-2-гидрокси9-метил294,31225-CH₂CH₂-2-гидрокси-280,28226-CH₂CH₂-2-гидрокси8-фтор298,27227-CH₂CH₂-2-трет-бутилдиметилсилилокси8-фтор412,54228-CH₂CH₂-2-трет-бутилдиметилсилилокси9-метил408,57287-CH₂CH₂-2-гидрокси9-метил 288-CH₂CH₂-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)8-фтор

(*) В таблице группу Y определяют как входящую в структуру кольца. Так, когда Y представляет собой -СН₂С(О)-, то -СН₂- связан с кольцом В и С(О)- связан с О.

Символ "-" указывает, что отсутствует заместитель R³ или R⁴.

Типичные примеры промежуточных соединений при получении соединений формулы (I) перечислены в приведенных ниже таблицах 4 и 5.

Таблица 4ID №R¹²(R¹³)_nDR¹¹Вычисл. мол. масса608-бензилокси2-бензилоксибензоил-СН(ОН)-фенил702,71618-гидрокси2-гидроксиH-СН(ОН)-фенил390,38628-гидрокси2-гидроксиH-СН₂ОН314,29638-(2-SEMокси)2-(2-SEMокси)SEM-СН(ОН)-фенил781,17648-(2-SEMокси)2-(2-SEMокси)SEM-СН(ОН)-СН₂ СН₂СН₃747,16658-бензоилокси2-бензилоксибензоил-С(О)-фенил596,58668-(2-SEMокси)2-(2-SEMокси)SEM-СН₂ОН705,07678-МОМокси2-МОМоксиMOM-СНО444,43688-МОМокси2-МОМоксиMOM-СН₂ОН446,44698-(2-SEMокси)2-(2-SEMокси)SEM-С(O)OCH₃733,08708-(2-SEMокси)2-(2-SEMокси)SEM-С(О)О-фенил796,15718-гидрокси2-гидроксиH-С(О)О-фенил404,37728-(2-SEMокси)2-(2-SEMокси)SEM-СНО703,06738-метокси2-метоксиметилH326,34748-метокси2-метоксиметилBr405,24758-(2-SEMокси)2-(2-SEMокси)SEMH675,05768-(2-SEMокси)2-(2-SEMокси)SEMBr753,94778-гидрокси2-гидроксиHBr363,16788-МОМокси2-МОМоксиMOMH416,42798-МОМокси2-МОМоксиMOMBr495,32808-бензилокси2-бензилоксибензоилH596,58818-пивалоилокси2-пивалоилоксипивалоилН536,61828-гидрокси2-гидроксиHH284,07838-бензилокси2-бензилоксибензилBr674,062292-триметилсилилэтокси-метокси8-триметилсилилэтокси-метокситриметил-силилэтоксиметилиодметил814,992302-триметилсилилэтокси-метокси8-триметилсилилэтокси-метокситриметил-силилэтоксиметилхлорметил723,532312-гидрокси8-гидроксиНхлорметил332,742322-гидрокси8-гидроксиНиодметил424,192332-триметилсилилэтокси-метокси8-триметилсилилэтокси-метокситриметил-силилэтоксиметилфеноксикарбонил797,192342-гидрокси8-гидроксиHхлорметилкарбонил360,752362-гидрокси8-гидроксиH1-фенил-1-гидроксиметил392,412372-метоксиметокси8-метоксиметоксиметокси-метилхлорметилкарбонил492,912382-триметилсилилэтокси-метокси8-триметилсилилэтокси-метокситриметил-силилэтоксиметилхлорметилкарбонил751,552392-метокси-метилH296,332402-метокси-метилбром375,22241--метилH266,32422-метокси8,10-диметоксиметилбром435,27243--метилбром345,2244-- бром331,172472-метокси7-метоксиметилH326,352482-метокси8-метоксиметилхлорметилкарбонил402,83251--метил4-метоксифенил372,42252--H4-гидроксифенил344,37254--метилкар-бонилбром- и 4-метоксикар-бонилфенил507,342552-метокси8-метоксиметилметоксиметилкарбонил398,422562-триметилсилилэтокси-метокси8-триметилсилилэтокси-метокситриметил-силилэтокси-метилтриметилсилилэтоксиметил805,332572-метоксиметокси8-метоксиметоксиметоксиметилтриметилсилилэтоксиметил546,72582-метокси8-метоксиметилтриметилсилилэтоксиметил456,622592-метокси-метилтриметилсилилэтоксиметил426,592602-метокси-метилметоксиметил340,38261-8-метоксиметилметоксиметил340,38262-8-метоксиметилтриметилсилилэтоксиметил426,59263-8-фторметилтриметилсилилэтоксиметил414,552642-метокси8-фторметилтриметилсилилэтоксиметил444,582652-метокси8-фторметилметоксиметил358,372662-метокси9-метилметилметоксиметил354,412672-метокси9-метилметилтриметилсилилэтоксиметил440,622682-гидрокси9-метилHгидроксиметил312,332692-гидрокси-Hгидроксиметил298,32702-гидрокси8-фторHгидроксиметил316,29271-8-гидроксиHгидроксиметил298,3284-8-фторметилH 2852-метокси8,10-диметоксиHH 289-8-метоксиметилH 290-9-метилметилH

Символ "-" указывает, что заместитель R¹² или R¹³ отсутствует.

Таблица 5ID №R³R⁴YТВычисл. мол. масса2492-(трет-бутилдиметилсилилокси)8-(трет-бутилдиметилсилилокси)-CH₂CH₂-4-(гидрокси-н-пропокси)-фенил679,022452-(трет-бутилдиметилсилилокси)8-(трет-бутилдиметилсилилокси)-CH₂CH₂-4-(пиперидинилэтокси)-фенил587,84246---CH₂-4-(пиперидинилэтокси)-фенил457,572352-(трет-бутилдиметилсилилокси)8-(трет-бутилдиметилсилилокси)-CH₂CH₂-4-(пиперидинилэтокси)-фенил732,132912-(трет-бутилдиметилсилилокси)8-(трет-бутилдиметилсилилокси)-CH₂CH₂CH₂-4-(пиперидинилэтокси)-фенил

Символ "-" указывает, что заместитель R³ или R⁴отсутствует.

Дополнительные соединения, полученные в качестве промежуточных соединений при синтезе соединений настоящего изобретения, включают в себя следующие:

известное также как 2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-карбонитрил;

известное также как 4-[4-(4-ацетоксибензил)-2-оксо-2Н-хромен-3-ил]фениловый эфир;

известное также как 2,6,12-трис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-3,9-дигидро[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-9-ол;

известное также как 1-[2-[4-[2,6,12-трис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-3,9-дигидро[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-9-ил]фенокси]этил]пиперидин;

известное также как О-[6,12-бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-2-ил]-О-фениловый эфир тиоугольной кислоты;

известный также как О-[6,12-бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-2-ил]-S-метиловый эфир дитиоугольной кислоты;

известный также как 11Н-хромено[4,3-c]хромен-5-он, и

известный также как 3-ацетил-7-метокси-2-метилхромен-4-он.

Пример 172

Анализ рецептора эстрогена α на флэш-планшете

Данный анализ позволяет проводить мониторинг связывания меченного радиоактивным изотопом эстрогена с рецептором эстрогена. Его проводят на BioMek 2000 (Beckman). Планшеты считывают в сцинтилляционном счетчике (Packard TopCount), пониженные значения указывают на связывание соединения с рецептором. Анализ проводили по процедуре, описанной Allan, et al., Anal. Biochem. (1999), 275(2), 243-247.

В первый день 100 мкл буфера для скрининга эстрогена (ESB, Panvera), содержащего 5 мМ дитиотреита (DTT, Panvera), 0,5 мкг мышиных моноклональных антител против рецептора эстрогена (SRA-1010, Stressgen) и 50 нг очищенного рецептора α эстрогена человека (Panvera), добавляют в каждую лунку 96-луночного планшета FlashPlate Plus, сшитого козлиными антимышиными антителами (NEN Life Sciences). Планшет герметизируют и инкубируют при 4°С на протяжении ночи.

Через два дня каждую лунку промывают три раза 200 мкл PBS, рН 7,2, при комнатной температуре. К каждой лунке затем добавляют 98 мкл меченного радиоактивным изотопом эстрогена (0,5 нМ, который равен 6 нКи для серии опытов с 120 Ки/ммоль, Amersham), разведенного в ESB, и 5 мМ дитиотреита (DTT). К отдельным лункам затем добавляют 2,5 мкл испытуемого соединения, разведенного в растворе 30% (об.об.) диметилсульфоксид/50 мМ HEPES, рН 7,5. Содержимое лунок смешивают три раза отсасыванием, планшет герметизируют и инкубируют при комнатной температуре в течение одного часа. Лунки затем считывают в течение 1 мин в сцинтилляционном счетчике TopCount (Packard).

Пример 173

Флуоресцентный поляризационный анализ рецептора β эстрогена

Данный анализ позволяет проводить мониторинг связывания флуоресцентного аналога эстрогена (Fluormone ES2, Panvera) с рецептором эстрогена. Планшеты считывают в флуориметре, который может быть работать в режиме поляризации. Уменьшение флюоресценции относительно контроля-наполнителя указывает на связывание соединения с рецептором.

Решающим фактором является предотвращение попадания пузырьков воздуха в реакционную смесь в каждой лунке 96-луночного планшета на протяжении выполнения всей методики. (Пузырьки на поверхности реакционной смеси разрывают поток света, влияя на показание поляризации). Однако решающим фактором является также эффективное смешивание компонентов реакции при добавлении в лунку.

На ледяной бане приготовляют стандартную смесь 2Х буфера для анализа (Panvera), 10 нМ DTT и 40 нМ ES2. На ледяной бане приготовляют также реакционную смесь 2Х буфера для анализа (Panvera) и 20 нМ hER-β (рецептор β эстрогена человека) (Panvera) и 40 нМ ESA.

Разведения испытуемого соединения проводят в 30% растворе (об./об.) диметилсульфоксид/50 мМ HEPES, рН 7,5. В этой точке разведения составляют 40Х конечной, требуемой концентрации.

Затем 50 мкл стандартной смеси добавляют к каждой лунке. К каждой лунке добавляют 48 мкл реакционной смеси. К нужным лункам добавляют 2,5 мкл разведенного соединения. Реакционную смесь смешивают с использованием ручной пипетки, на планшет помещают ролик клейкого покрытия из алюминиевой фольги и планшет инкубируют при комнатной температуре в течение 1 часа.

Каждую лунку на планшете затем считывают в LjL Analyst с длиной волны возбуждения 265 нм и длиной волны излучения 538 нм.

Типичные соединения настоящего изобретения испытывали по процедуре, описанной выше для связывания с рецептором α эстрогена и рецептором β эстрогена, с результатами, приведенными в таблице 6.

ТАБЛИЦА 6ID №Рецептор α эстрогена в мкм (№)Рецептор β эстрогена в мкм (№)10,505(4)0,0612>10K(4)>10K(4)60,013(2)0,016(4)90,0023(2)0,084(2)110,009(2)0,7(6)130,006(2)0,026(2)140,0074(4)0,15(4)150,017(4), 0,00640,017(4), 0,028170,0014(2)0,031(2)190,0019(2)0,099(2)210,015(2)0,011(2)223,45(2)>10K(2)245,95(4)>10K(2)251,2(2)>10K(2)260,014(5)0,02(4)270,69(2)>10K(2)280,14(2)6,25(2)290,004(4)0,017(4)30>10K(4)>10K(4)33NANA411,9(2)>10К(2)430,62(2)0,165(2)89>1,00>1000900,006690990,0039101000,0026201250,079281260,0042301310,0612201320,0048661460,0062991470,1801901480,0036261490,015341500,0191101510,014251520,00861101530,0066231540,0042351550,0881401630,013121640,0028241650,0016111660,0018201670,0070131680,0042281690,07210001700,1604601710,14010001720,26010001730,17010001740,0015, 0,001329,181750,66010001760,02410001770,0403301780,0064, 0,0076181,5, 3601791,0010001801,0010001810,0011101830,0149,11900,0089161950,1252001960,0555952760,0242603000,060>103010,00410,1893020,01160,355

NA указывает на то, что не обнаружена активность при испытуемой концентрации.

Пример 174

Анализ пролиферации клеток MCF-7

Данный анализ проводят по методике, описанной Welshons, et al. (Breast Cancer Res. Treat., 1987, 10(2), 169-75), с небольшой модификацией.

Вкратце, клетки MCF-7 (от Dr. C. Jordan, Northwestern University) выдерживают в среде RPMI без Фенолового красного (Gibco) в 10% FBS (Hyclone), дополненной бычьим инсулином и заменимой аминокислотой (Sigma). Клетки сначала обрабатывают 4-гидроксилтамоксифеном (10^-8 М) и выдерживают при 37°С в течение 24 часов. После такой инкубации с тамоксифеном клетки обрабатывают соединениями при различных концентрациях.

Соединения, которые испытывают как агонисты, добавляют к культуральным средам при различных концентрациях. Соединения, которые испытывают как антагонисты, приготовляли аналогично, и к культуральной среде добавляют также 17 нМ 17β-эстрадиол. Клетки инкубируют в течение 24 часов при 37°С. После этой инкубации к культуральной среде добавляют 0,1 мкКи ¹⁴С-тимидин (56 Ки/ммоль, Amersham) и клетки инкубируют в течение дополнительных 24 часов при 37°С. Клетки затем промывают два раза забуференным солевым раствором Хэнкса (HBSS) (Gibco) и считывают сцинтилляционным счетчиком. Повышение содержания ¹⁴С-тимидина в обработанных соединением клетках относительно контрольных клеток в наполнителе указывает процентное увеличение пролиферации клеток.

Типичные соединения настоящего изобретения испытывали по методике, описанной выше, с результатами, приведенными в таблице 7.

ТАБЛИЦА 7ID №Агонист (№) (нМ)Антагонист (№) (нМ)11200(1)>10K(1)2>10K(1)>10K(1)697(1)>10K(1)9>10K(12)777(6)11>10K(1)246(3)13>10K(1)1400(1)14>10K(7)5600(2)15>10K(7)6,25(2)17>10K(1)3580(1)19>10K(6)713(4)21>10K(4)970(4)22>10K(8)662(7)24>10K(6)672 (6)25>10K(10)1393(6)2664,3 (3)>10K(3)27NANA28NANA29NANA30>10К(1)2200(1)33>10K(1)4800(1)41>10K(1)>10K(1)43>10K(1)>1K(1)89 84590 167099 182100 75125 4700126 245131 >10000132 1280146 1123147 >10000148 997149 1360150 2940151 2760152 2612153 1274154 1437155 >10000163 687164 293165 401166 217167 424168 220169 10000170 10000171 5100172 2280173 >10000174 1744175 5000176 >10000, 4000177 3000178 1476179 1866180 655181 1335183 10000190 >10000195 >1000196 >1000276 4680300 17,36301 0,340302 0,928

NA указывает на то, что не обнаружена активность при испытуемой концентрации.

Пример 175

Анализ щелочной фосфатазы в эндометриальных клетках Ishikawa человека

Анализ проводят по методике, описанной Albert et al., Cancer Res, (9910), 50(11), 330-6-10, с небольшой модификацией.

Клетки Ishikawa (от АТСС) выдерживают в среде DMEM/F12 (1:1) без Фенолового красного (Gibco), дополненной 10% бычьей сывороткой (циклон). За 24 часа до испытания среду заменяют на среду DMEM/F12 (1:1) без Феноловый красного (Gibco), дополненную 2% бычьей сывороткой.

Соединения, которые испытывают как агонисты, добавляют к культуральным средам при различных концентрациях. Соединения, которые испытывают как антагонисты, приготовляют аналогично и к культуральной среде добавляют также 17 нМ 17β-эстрадиол. Клетки затем инкубируют в течение 3 дней при 37°С. На четвертый день среду удаляют, к лунке добавляют 1 объем буфера разведения 1Х (Clontech) с последующим добавлением 1 объема буфера для анализа (Clontech). Клетки затем инкубируют при комнатной температуре в течение 5 минут. Добавляют 1 объем свежеприготовленного хемилюминесцентного буфера (1 объем хемилюминесцентного субстрата (CSPD) в 19 объемах усилителя хемилюминесценции с конечной концентрацией CSPD при 1,25 мМ; Sigma Chemical Co.). Клетки инкубируют при комнатной температуре в течение 10 минут и затем количественный анализ проводят на люминометре. Повышение хемилюминесценции по сравнению с контролем-наполнителем используют для вычисления повышения в активности щелочной фосфатазы.

Типичные соединения настоящего изобретения испытывали по методике, описанной выше, с результатами, приведенными в таблице 8.

ТАБЛИЦА 8ID №Агонист (№) (нМ)Антагонист (№) (нМ)1130(1)>10K(1)2>10K(1)>10K(1)633(2)>10K(1)9>10K(12)110(7)11 80(1)13>10K(2)228(2)14>10K(11)149(6)15>10K(11)112(7)17>10K(6).513(5)19>10K(1)250(1)21>10K(9)830 (8)22>10К(11)53,5(11)24>10K(9)66(10)25>10K(11)235(10)26>10K(5)180(1)27NANA28NANA29NANA30>10K(1)630(1)33>10K(1)1000(1)41>10K(1)550(1)43>10K(1)1600(1)89 1090 5799 130100 19125 1620126 78131 4940132 548146 154147 >10000148 138149 1020150 850151 605152 324153 509154 167155 3770163 405164 61165 128166 41167 35168 287169 830170 2664171 56,7172 68,4173 >10000174 135175 300176 >10000, 793177 259178 125179 9180 0,9181 34183 3000190 >10000195 739196 229276 481300 >100301 0,329302 0,571

NA указывает на то, что не обнаружена активность при испытуемой концентрации.

Пример 176

В качестве определенного варианта пероральной композиции 100 мг соединения № 22, полученного, как в примере 54, объединяют с достаточно измельченной лактозой с получением общего количества смеси 580-590 мг для заполнения в капсулы из твердого геля размером 0.

Хотя в вышеизложенном описании указываются принципы настоящего изобретения с примерами, предложенными для цели иллюстрации, должно быть понятно, что практика изобретения включает в себя все обычные варианты, адаптации и/или модификации, которые вытекают из объема нижеследующей формулы изобретения, и их эквиваленты.

Реферат патента 2008 года НОВЫЕ, СОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОАТОМ ТЕТРАЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ СЕЛЕКТИВНЫХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ ЭСТРОГЕНА

Настоящее изобретение относится к новым, содержащим гетероатом тетрациклическим соединениям. Соединения изобретения являются применимыми при лечении и/или профилактике нарушений, ассоциированных с истощением эстрогена, таких как приступообразные ощущения жара, вагинальная сухость, остеопения и остеопороз; гормон-чувствительных раковых заболеваний и гиперплазии молочной железы, эндометрия, шейки матки и простаты; эндометриоза, фиброза матки и остеоартрита и в качестве контрацептивных агентов, применяемых либо отдельно, либо в комбинации с прогестогеном или антагонистом прогестогена. 5 н.п. ф-лы, 8 табл.

Формула изобретения RU 2 331 645 C2

1. Соединение, имеющее формулу

8-Гидрокси-11R*-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-с]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты.

2. Соединение, имеющее формулу

8-Гидрокси-5R*-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-с]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты.

3. Соединение, имеющее формулу

1-{2-5R*-[4-(2,8-Диметокси-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-а]нафталин-5-ил)-п-фенокси]этил}пиперидин.

4. Соединение, имеющее формулу

2-Метокси-5R*-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-а]нафталин-8-ол.

5. Соединение, имеющее формулу

8-Метокси-5R*-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-а]нафталин-2-ол.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2008 года RU2331645C2

US 6004971 А, 21.12.1999
ДИБЕНЗО(В,Е) ПИРАНО(3,2-В)-1-БЕНЗОПИРИЛИЕВЫЕ СОЛИ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ	1995	Олехнович Е.П. Борошко С.Л. Коробка И.В. Бородкин Г.С. Олехнович Л.П. Минкин В.И.	RU2084455C1
RU 99115475 A, 20.05.2001
RU 21299556 C1, 27.04.1999.

RU 2 331 645 C2

Авторы

Каноджиа Рамеш М.

Джейн Нарешкумар Ф.

Нг Реймонд

Суи Зихуа

Сюй Цзяи

Даты

2008-08-20—Публикация

2003-11-21—Подача

название	год	авторы	номер документа
ТЕТРАЦИКЛИЧЕСКИЕ ГЕТЕРОСОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ЭСТРОГЕННЫХ РЕЦЕПТОРОВ	2002	Каноджиа Рамеш М. Джейн Нарешкумар Ф. Нг Реймонд Суи Зихуа Ксу Джиайи	RU2305099C2
ПИРАЗОЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ FSHR И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ	2014	Юй Генри Доннелли Мэриэн Нгуйен Нган Цзян Сюйлян	RU2663898C2
МОДУЛЯТОРЫ КИНАЗЫ, АССОЦИИРОВАННОЙ С РЕЦЕПТОРОМ ИНТЕРЛЕЙКИНА-1	2007	Гукиан Кевин Джуэлл Чарльз Конлан Патрик Лин Эдвард Инь-Шиан Чань Тимоти	RU2459821C2
ГЕМИНАЛЬНО-ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИАНОЭТИЛПИРАЗОЛОПИРИДОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ JANUS КИНАЗ	2014	Чайлдерс Мэттью Ллойд Фуллер Питер Герин Дэвид Катц Джейсон Дэвид Пу Цинлинь Скотт Марк Е. Томпсон Кристофер Ф. Мартинес Мишель Фолкон Дэниелл Торрес Луис Денг Йонгки Курукуласурия Рави Цзэн Хунбо Бай Юньфын Кун Норман Лю Юймэй Чжэн Чжисян	RU2664533C2
ЗАМЕЩЕННЫЕ ХРОМАНЫ	2015	Ким Филип Р. Ван Сюцин Сирл Ксения Б. Лю Бо Еунг Мин С. Альтенбеч Роберт Дж. Войт Эрик Богдан Эндрю Кениг Джон Р. Гресзлер Стивен Н.	RU2718060C2
ЦИКЛОАЛКИЛНИТРИЛПИРАЗОЛОПИРИДОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ	2014	Чайлдерс Мэттью Ллойд Динсмор Кристофер Фуллер Питер Герин Дэвид Катц Джейсон Дэвид Пу Цинлинь Скотт Марк Е. Томпсон Кристофер Ф. Чжан Хунцзюнь Фолкон Дэниелл Торрес Луис Брубейкер Джейсон Цзэн Хунбо Цай Цзяцян Ду Сяосин Ван Чунган Бай Юньфын Кун Норман Лю Юймэй Чжэн Чжисян	RU2655380C2
СОЕДИНЕНИЯ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТАГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ МУСКАРИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И АГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ БЕТА2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ	2012	Ранкати Фабио Линней Йен Рицци Андреа Блэкеби Уэсли Найт Крис	RU2606121C2
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АЛЛЕРГИЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЗАМЕЩЕННЫХ ПИРАЗОЛОВ	2001	Батлер Кристофер Р. Кай Хьюи Эдвардс Джеймс П. Грайс Черил А. Гу Йин Гастин Дарин Дж. Карлссон Ларс Кхатуя Харипада Медуна Стивен П. Пайо Барбара А. Сехон Кларк А. Сун Сикван Тэйс Кевин Л. Тёрмонд Робин Л. Вей Джианмей	RU2290179C2
ПЕПТИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ	2001	Сима Итиро Охкава Такехико Сато Кентаро Исибаси Наоки Имамура Кенитиро	RU2281955C2
ЗАМЕЩЕННОЕ ПИРИДИНОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ	2011	Накамура Цуйоси Намики Хиденори Терасака Наоки Сима Акико Хагихара Масахико Ивасе Нориаки Таката Кацунори Кикути Осаму Цубоике Кадзунари Сетогути Хироюки Йонеда Кендзи Сунамото Хидетоси Ито Кодзи	RU2572606C2

Описание патента на изобретение RU2331645C2

Похожие патенты RU2331645C2

Реферат патента 2008 года НОВЫЕ, СОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОАТОМ ТЕТРАЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ СЕЛЕКТИВНЫХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ ЭСТРОГЕНА

Формула изобретения RU 2 331 645 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2008 года RU2331645C2

RU 2 331 645 C2