Настоящее изобретение относится к новому способу получения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты, которую предпочтительно можно использовать в синтезе (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-N-[2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил]-2-метил-бензамида.
Предпосылки создания изобретения
(5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-N-[2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил]-2-метил-бензамид (далее указан как флураланер) представляет собой синтетический инсектицид, который представлен следующей формулой (A).
Формула (A)
Флураланер представляет собой системный активный ингредиент, который можно вводить перорально. Активный ингредиент, согласно сообщениям, антагонистически ингибирует хлорные каналы через связывание с рецепторами гамма-аминомасляной кислоты (GABA) и/или глутамата в нервной системе некоторых членистоногих. Поскольку флураланер не демонстрирует аналогичное связывание в нервной системе млекопитающих, он, например, является подходящим для обработки млекопитающих, например собак и кошек, от блох и клещей.
Флураланер представляет собой рацемат. Сообщалось, что (S)-энантиомер является эутомером, существенно способствующим антипаразитической активности активного ингредиента. В свете этого, использование энантио-чистого или энантио-обогащенного (S)-флураланера считается предпочтительным по сравнению с рацемическим флураланером.
(5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойная кислота (IOBA) является ключевым промежуточным соединением в синтезе флураланера, и указанное соединение представлено следующей формулой (1)
Формула (1)
Поскольку энантио-чистый или энантио-обогащенный (S)-флураланер можно считать предпочтительным в качестве активного ингредиента, выделение энантио-чистой или энантио-обогащенной (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты (S-IOBA) было бы желательным. (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойная кислота представлена следующей формулой (1a)
Формула (1a)
WO 2014/090918 A1 описывает, что разделение подобного соединения на энантиомер можно осуществить хиральной колоночной хроматографией или диастереомерной перекристаллизацией. Более конкретно, указанный документ описывает, что подобное соединение, рацемическую 3-метил-5-[(5RS)-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]тиофен-2-карбоновую кислоту (IOTA), обрабатывают (R)-1-(4-метилфенил)этиламином в трехкомпонентной смеси воды, ацетонитрила и 2-бутанола с получением осадка соответствующей соли (S)-изоксазолинтиофенкарбоновой кислоты с хиральной чистотой, после промывки, более 95%, которую можно повысить до более 98% с использованием дополнительной стадии перекристаллизации. В этом способе, однако, используют трехкомпонентную смесь растворителей для кристаллизации. Кроме того, в соответствии с WO 2014/090918 A1, когда желательно рацемизировать “побочный продукт” (R)-изоксазолинтиофенкарбоновую кислоту, которая осталась в указанной трехкомпонентной смеси, необходимо заменить трехкомпонентную смесь растворителей другим растворителем. Кроме того, было обнаружено, что обработка рацемической IOBA (R)-1-(4-метилфенил)этиламином не приводила к какому-либо осаждению (R)-IOBA или (S)-IOBA.
JP 05679102 описывает способ, в соответствии с которым рацемическое производное изоксазолинбензойной кислоты можно разделить на его энантиомеры, при этом способ осуществляют в органическом растворителе или смеси растворителей и используют активное основное соединение. В частности, рацемическую (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойную кислоту и оптически активный α-фенилэтиламин подвергали взаимодействию в смеси толуола и этилацетата или просто в этилацетате с получением осадка, состоящего из энантиомерной соли (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты и (S)-α-фенилэтиламина в соотношении 1:1.
Однако все еще существует потребность в новом пути синтеза, т.е. в способе получения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты, который предпочтительно можно просто и эффективно применять.
Следовательно, целью настоящего изобретения является преодоление одного или нескольких недостатков вышеуказанных способов. В частности, целью настоящего изобретения является обеспечение способа для получения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты с высоким энантиомерным избытком. Другой целью настоящего изобретения является обеспечение способа для получения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты с предпочтительным высоким выходом, в частности для использования в крупномасштабном производстве. Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение способа для получения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты с простой системой растворителей. Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение способа для получения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты, где для рацемизации (R)-IOBA можно использовать такую же систему растворителей, как для осаждения (S)-IOBA.
Настоящее изобретение неожиданно решило по меньшей мере одну из вышеуказанных задач, обеспечив новый синтетический подход для получения соединения в соответствии с формулой (1a).
Следовательно, объектом настоящего изобретения является способ для получения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты в соответствии с формулой (1a)
Формула (1a)
из (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты в соответствии с формулой (1)
Формула (1)
включающий следующие стадии:
(i) взаимодействие (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты с соединением формулы (2A), (2B) или (2C)
Формула (2A)
где R представляет собой алкил с 1 или 2 атомами углерода,
Формула (2B) или
Формула (2C),
где X представляет собой Cl или Br,
в органическом растворителе, имеющем полярность ET(30) между 130 и 175 кДж/моль, с образованием осадка и надосадочного раствора,
(ii) отделение осадка со стадии (i) от надосадочного раствора,
(iii) обработка осадка со стадии (ii) водным раствором кислоты, и
(iv) выделение (S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислот из водного раствора кислоты стадии (iii),
при условии, что, когда R представляет собой метил, растворитель на стадии (i) не является этилацетатом.
Неожиданно было обнаружено, что способ по настоящему изобретению позволяет получить желаемое соединение с выгодными выходами с высоким энантиомерным избытком. Кроме того, способ можно осуществить без сложного оборудования, и отпадает необходимость в стадии хроматографической очистки.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу для получения соединения в соответствии с формулой (1a), включающему стадии (i), (ii), (iii) и (iv). В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления вышеуказанные стадии (i), (ii), (iii) и (iv)) можно осуществить последовательно.
Соединение в соответствии с формулой (1a) представляет собой (S)-энантиомер соединения в соответствии с формулой (1), (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты, при этом соединение в соответствии с формулой (1), например, можно получить, как описано в примере синтеза 3 US 2007/0066617.
На стадии (i) способа в соответствии с изобретением и/или любого его варианта осуществления (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойную кислоту подвергают взаимодействию с соединением формулы (2A), (2B) или (2C) в органическом растворителе, имеющем полярность ET(30) между 130 и 175 кДж/моль, с образованием осадка и надосадочного раствора.
В формуле (2A) остаток R представляет собой алкил с одним или двумя атомами углерода.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток R представляет собой алкил с одним атомом углерода, т.е. остаток R представляет собой метил. Соответствующее основание или щелочное соединение представляет собой (S)-1-фенилэтиламин.
В альтернативно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток R представляет собой алкил с двумя атомами углерода, т.е. остаток R представляет собой этил. Соответствующее основание или щелочное соединение представляет собой (S)-1-фенилпропиламин.
Соединение в соответствии с формулой (2B) представляет собой (R)-1-фенил-2-метил-пропиламин.
В формуле (2C) остаток X представляет собой Cl или Br.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток X в формуле (2C) представляет собой Cl, и соответствующее основание или щелочное соединение представляет собой (R)-1-(4-хлорфенил)-этиламин.
В более предпочтительном варианте осуществления остаток X в формуле (2C) представляет собой Br, и соответствующее основание или щелочное соединение представляет собой (R)-1-(4-бромфенил)-этиламин.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления соединение формулы (2A), (2B) или (2C) выбрано из группы, состоящей из (S)-1-фенил-пропиламина, (R)-1-фенил-2-метил-пропиламина, (R)-1-(4-хлорфенил)-этиламина и (R)-1-(4-бромфенил)-этиламина.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойную кислоту подвергают взаимодействию на стадии (i) с соединением формулы (2A), (2B) или (2C) в молярном соотношении между 1:0,4 и 1:5, предпочтительно между 1:0,5 и 1:3, более предпочтительно между 1:0,6 и 1:2, в частности между 1:0,7 и 1:1.
Органический растворитель представляет собой жидкое соединение, которое растворяет, предпочтительно полностью растворяет вещество с образованием раствора. Примеры органических растворителей хорошо известны в данной области техники. Органические растворители можно классифицировать на основании, например, их температуры кипения (высоко- или низкокипящие растворители), их кислотности/основности (кислотные или щелочные растворители) и или их полярности (полярные и неполярные растворители).
E T(30) значение считается указывающим полярность различных растворителей (см., например, Jose P. Ceron-Carrasco et al.: “Solvent polarity scales: determination of new ET(30) values for 84 organic solvents”, Research Article; Journal of Physical Organic Chemistry, 2014, 27, pages 512-518). ET(30) значение определяют при помощи отрицательного сольватохромного красителя 2,6-дифенил-4-(2,4,6-трифенилпиридин-1-ий-1-ил)фенолята, который также называют Бетаином 30 или красителем Рейхардта. Бетаин 30 представлен соединением в соответствии с показанной ниже формулой (B)
Формула (B).
Более конкретно, значение ET(30) определяют при помощи Бетаина 30 в соответствующем растворителе через полосу поглощения VIS/NIR с самой длинной длиной волны. Считается, что высокие значения ET(30) соответствуют высокой полярности растворителя, тогда как низкие значения ET(30) указывают на низкую полярность растворителя. Таким образом, чем выше значение ET(30), тем более полярен растворитель, и наоборот. ET(30) также определяется как молярная энергия электронного возбуждения и рассчитывается следующим образом:
где λмакс представляет собой полосу поглощения с длинной длиной волны в видимой/ближней ИК-области Бетаина 30 в соответствующем растворителе, измеренную при 25°C и 101 кПа.
На стадии (i) способа по изобретению органический растворитель имеет ET(30) значение между 130 и 175 кДж/моль.
Примерами растворителей, имеющих ET(30) значение между 130 и 175 кДж/моль, являются алифатические, циклоалифатические или ароматические простые эфиры, такие как диметиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир триэтиленгликоля, 1,2-диметоксиэтан, ди-н-бутиловый эфир, ди-трет-бутиловый эфир, ди-изопропиловый эфир, н-бутилметиловый эфир, метил трет-бутиловый эфир, циклопентилметиловый эфир, диоксан, тетрагидропиран, 2,2,5,5-тетраметилтетрагидропиран, тетрагидрофуран, тетрагидро-2-метилфуран, 2,2,5,5-тетраметилтетрагидрофуран, бензил метиловый эфир, дибензиловый эфир, анизол, 3-метиланизол и фенетол; арены и пиридины, такие как бензол, толуол, м-ксилол и мезитилен; галогенарены, такие как хлорбензол, 1,3-дихлорбензол, бромбензол и 1,3 дибромбензол и пиридин; алифатические сложные эфиры, такие как метилформиат, метилацетат, метилпропаноат, метилбутаноат, метилгексаноат, этилформиат, этилацетат, этилпропаноат, этилбензоат и бутилацетат; алифатические, циклоалифатические или ароматические амины, такие как диэтиламин, триэтиламин, диизопропиламин, морфолин, пиперидин; галогеналканы, такие как трихлорметан, тетрахлорметан, 1,1-дихлорэтан, 1,2-дихлорэтан и 1,1,2,2-тетрахлорэтан, и их смеси.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления органический растворитель имеет ET(30) значение между 132 и 175 кДж/моль. Предпочтительно между 134 и 174 кДж/моль, более предпочтительно между 135 и 170 кДж/моль, в частности между 140 и 165, и более конкретно между 134 и 160 кДж/моль.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления органический растворитель представляет собой алифатический или циклоалифатический эфир, такой как диметиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир триэтиленгликоля, 1,2-диметоксиэтан, ди-н-бутиловый эфир, ди-трет-бутиловый эфир, диизопропиловый эфир, н-бутилметиловый эфир, метил трет-бутиловый эфир, циклопентилметиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, тетрагидро-2-метилфуран; арен, такой как бензол, толуол, м-ксилол, мезитилен, галогенарен, такой как хлорбензол, бромбензол; алифатический сложный эфир, такой как метилацетат, метилпропаноат, метилбутаноат, этилацетат, этилпропаноат, этилбензоат, бутилацетат; алифатический амин, такой как диэтиламин, триэтиламин, диизопропиламин; галогеналкан, такой как трихлорметан, тетрахлорметан, 1,1 дихлорэтан и 1,2-дихлорэтан, и их смеси.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления органический растворитель выбран из группы, состоящей из метил трет-бутилового эфира, циклопентилметилового эфира, тетрагидрофурана, диоксана, хлорбензола, толуола, м-ксилола, мезитилена, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесей.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления органический растворитель представляет собой метил трет-бутиловый эфир. В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления органический растворитель представляет собой циклопентилметиловый эфир. В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления органический растворитель представляет собой тетрагидрофуран. В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления органический растворитель представляет собой диоксан. В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления органический растворитель представляет собой хлорбензол. В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления органический растворитель представляет собой толуол. В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления органический растворитель представляет собой м-ксилол. В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления органический растворитель представляет собой мезитилен. В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления органический растворитель представляет собой этилацетат. В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления органический растворитель представляет собой бутилацетат. В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления органический растворитель представляет собой триэтиламин. В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления органический растворитель представляет собой трихлорметан. В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления органический растворитель представляет собой 1,2-дихлорэтан.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления органический растворитель выбран из группы, состоящей из метил трет-бутилового эфира, циклопентилметилового эфира, тетрагидрофурана, диоксана, хлорбензола, толуола, м-ксилола, мезитилена, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смеси.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток R формулы (2A) на стадии (i) представляет собой метил, и органический растворитель выбран из группы, состоящей из метил трет-бутилового эфира, циклопентилметилового эфира, тетрагидрофурана, диоксана, хлорбензола, толуола, м-ксилола, мезитилена, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесей.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток R формулы (2A) на стадии (i) представляет собой метил, и органический растворитель выбран из группы, состоящей из метил трет-бутилового эфира, циклопентилметилового эфира, диоксана, хлорбензола, толуола, м-ксилола, мезитилена, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесей.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток R формулы (2A) на стадии (i) представляет собой метил, и органический растворитель выбран из группы, состоящей из диоксана, хлорбензола, толуола, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесей.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток R формулы (2A) на стадии (i) представляет собой метил, а органический растворитель представляет собой метил трет-бутиловый эфир, или остаток R формулы (2A) на стадии (i) представляет собой метил, а органический растворитель представляет собой циклопентилметиловый эфир, или остаток R формулы (2A) на стадии (i) представляет собой метил, а органический растворитель представляет собой тетрагидрофуран, или остаток R формулы (2A) представляет собой метил, а органический растворитель представляет собой диоксан, или остаток R формулы (2A) представляет собой метил, а органический растворитель представляет собой хлорбензол, или остаток R формулы (2A) представляет собой метил, а органический растворитель представляет собой толуол, или остаток R формулы (2A) представляет собой метил, а органический растворитель представляет собой м-ксилол, или остаток R формулы (2A) представляет собой метил, а органический растворитель представляет собой мезитилен, или остаток R формулы (2A) представляет собой метил, а органический растворитель представляет собой бутилацетат, или остаток R формулы (2A) представляет собой метил, а органический растворитель представляет собой триэтиламин, или остаток R формулы (2A) представляет собой метил, а органический растворитель представляет собой трихлорметан, или остаток R формулы (2A) представляет собой метил, а органический растворитель представляет собой 1,2-дихлорэтан.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток R формулы (2A) на стадии (i) представляет собой этил, а органический растворитель выбран из группы, состоящей из метил трет-бутилового эфира, циклопентилметилового эфира, тетрагидрофурана, диоксана, хлорбензола, толуола, м-ксилола, мезитилена, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесей.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток R формулы (2A) на стадии (i) представляет собой этил, а органический растворитель выбран из группы, состоящей из метил трет-бутилового эфира, циклопентилметилового эфира, диоксана, хлорбензола, толуола, м-ксилола, мезитилена, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесей.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток R формулы (2A) на стадии (i) представляет собой этил, а органический растворитель выбран из группы, состоящей из метил трет-бутилового эфира, циклопентилметилового эфира, диоксана, хлорбензола, толуола, м-ксилола, мезитилена, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, 1,2-дихлорэтана и их смесей.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток R формулы (2A) на стадии (i) представляет собой этил, а органический растворитель выбран из группы, состоящей из метил трет-бутилового эфира, циклопентилметилового эфира, хлорбензола, м-ксилола, мезитилена, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, 1,2-дихлорэтана и их смесей.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток R формулы (2A) на стадии (i) представляет собой этил, а органический растворитель представляет собой метил трет-бутиловый эфир, или остаток R формулы (2A) на стадии (i) представляет собой этил, а органический растворитель представляет собой циклопентил метиловый эфир, или остаток R формулы (2A) на стадии (i) представляет собой этил, а органический растворитель представляет собой тетрагидрофуран, или остаток R формулы (2A) представляет собой этил, а органический растворитель представляет собой диоксан, или остаток R формулы (2A) представляет собой этил, а органический растворитель представляет собой хлорбензол, или остаток R формулы (2A) представляет собой этил, а органический растворитель представляет собой толуол, или остаток R формулы (2A) представляет собой этил, а органический растворитель представляет собой м-ксилол, или остаток R формулы (2A) представляет собой этил, а органический растворитель представляет собой мезитилен, или остаток R формулы (2A) представляет собой этил, а органический растворитель представляет собой этилацетат, или остаток R формулы (2A) представляет собой этил, а органический растворитель представляет собой бутилацетат, или остаток R формулы (2A) представляет собой этил, а органический растворитель представляет собой триэтиламин, или остаток R формулы (2A) представляет собой этил, а органический растворитель представляет собой трихлорметан, или остаток R формулы (2A) представляет собой этил, а органический растворитель представляет собой 1,2-дихлорэтан.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления хиральное основание на стадии (i) представляет собой (R)-1-фенил-2-метил-пропиламин (Формула 2B), а органический растворитель представляет собой тетрагидрофуран, или хиральное основание представляет собой (R)-1-фенил-2-метил-пропиламин (Формула 2B), а органический растворитель представляет собой диоксан, или хиральное основание представляет собой (R)-1-фенил-2-метил-пропиламин (Формула 2B), а органический растворитель представляет собой толуол, или хиральное основание представляет собой (R)-1-фенил-2-метил-пропиламин (Формула 2B), а органический растворитель представляет собой этилацетат, или хиральное основание представляет собой (R)-1-фенил-2-метил-пропиламин (Формула 2B), а органический растворитель представляет собой 1,2-дихлорэтан.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления хиральное основание на стадии (i) представляет собой (R)-1-фенил-2-метил-пропиламин (Формула 2B), а органический растворитель выбран из группы, состоящей из метил трет-бутилового эфира, циклопентилметилового эфира, тетрагидрофурана, диоксана, хлорбензола, толуола, м-ксилола, мезитилена, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесей.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления хиральное основание на стадии (i) представляет собой (R)-1-фенил-2-метил-пропиламин (Формула 2B), а органический растворитель выбран из группы, состоящей из метил трет-бутилового эфира, циклопентилметилового эфира, хлорбензола, толуола, м-ксилола, мезитилена, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесей.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления хиральное основание на стадии (i) представляет собой (R)-1-фенил-2-метил-пропиламин (Формула 2B), а органический растворитель выбран из группы, состоящей из хлорбензола, толуола, м-ксилола, мезитилена, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесей.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления хиральное основание на стадии (i) представляет собой (R)-1-фенил-2-метил-пропиламин (Формула 2B), а органический растворитель выбран из группы, состоящей из хлорбензола, толуола, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесей.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток X формулы (2C) на стадии (i) представляет собой Cl (хлорид) или Br (бромид).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток X формулы (2C) на стадии (i) представляет собой Cl, а органический растворитель выбран из группы, состоящей из тетрагидрофурана, диоксана, толуола, этилацетата и их смесей.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток X формулы (2C) на стадии (i) представляет собой Cl, а органический растворитель выбран из группы, состоящей из метил трет-бутилового эфира, циклопентилметилового эфира, диоксана, хлорбензола, толуола, м-ксилола, мезитилена, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесей.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток X формулы (2C) на стадии (i) представляет собой Cl, а органический растворитель выбран из группы, состоящей из метил трет-бутилового эфира, циклопентилметилового эфира, хлорбензола, толуола, м-ксилола, мезитилена, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесей.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток X формулы (2C) на стадии (i) представляет собой Cl, а органический растворитель выбран из группы, состоящей из хлорбензола, толуола, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесей.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток X формулы (2C) на стадии (i) представляет собой Cl, а органический растворитель выбран из группы, состоящей из толуола, этилацетата и их смесей.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток R формулы (2C) на стадии (i) представляет собой хлорид, а органический растворитель представляет собой тетрагидрофуран, остаток R формулы (2C) представляет собой хлорид, а органический растворитель представляет собой диоксан, остаток R формулы (2C) представляет собой хлорид, а органический растворитель представляет собой толуол, или остаток R формулы (2C) представляет собой хлорид, а органический растворитель представляет собой этилацетат.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток X формулы (2C) на стадии (i) представляет собой Br, а органический растворитель выбран из группы, состоящей из тетрагидрофурана, диоксана, толуола, этилацетата и их смесей.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток R формулы (2C) на стадии (i) представляет собой бромид, а органический растворитель представляет собой тетрагидрофуран, остаток R формулы (2C) представляет собой бромид, а органический растворитель представляет собой диоксан, остаток R формулы (2C) представляет собой бромид, а органический растворитель представляет собой толуол, или остаток R формулы (2C) представляет собой бромид, а органический растворитель представляет собой этилацетат.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток X формулы (2C) на стадии (i) представляет собой Br, а органический растворитель выбран из группы, состоящей из метил трет-бутилового эфира, циклопентилметилового эфира, диоксана, хлорбензола, толуола, м-ксилола, мезитилена, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесей.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток X формулы (2C) на стадии (i) представляет собой Br, а органический растворитель выбран из группы, состоящей из метил трет-бутилового эфира, циклопентилметилового эфира, хлорбензола, толуола, м-ксилола, мезитилена, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесей.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток X формулы (2C) на стадии (i) представляет собой Br, а органический растворитель выбран из группы, состоящей из хлорбензола, толуола, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана и их смесей.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления остаток X формулы (2C) на стадии (i) представляет собой Br, а органический растворитель выбран из группы, состоящей из толуола, этилацетата и их смесей.
На стадии (i) (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойную кислоту подвергают взаимодействию с соединением формулы (2A), (2B) или (2C) в органическом растворителе, имеющем полярность ET(30) между 130 и 175 кДж/моль, с образованием осадка и надосадочного раствора. Таким образом, в органическом растворителе (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойная, предпочтительно (S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойная кислота, и соединение формулы (2A), (2B) или (2C) взаимно действуют друг на друга с образованием продукта, который осаждается, и надосадочного раствора. Другими словами, (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойная кислота, предпочтительно (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойная кислота, и соединение формулы (2A), (2B) или (2C) взаимодействуют друг с другом с образованием твердого продукта, который может осаждаться, предпочтительно полностью осаждаться, из реакционной смеси, при этом остается надосадочный раствор. Указанный надосадочный раствор предпочтительно содержит небольшую часть непрореагировавшей (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты и предпочтительно большую часть (5R)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты.
Взаимодействие (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты с соединением формулы (2A), (2B) или (2C) можно осуществить при любой температуре при условии, что растворитель находится в жидком состоянии. Например, реакцию можно осуществить при температуре между 4 и 65°C, предпочтительно между 10 и 55°C, также предпочтительно между 15 и 45°C, предпочтительно между 20 и 40°C, предпочтительно между 25 и 35°C и наиболее предпочтительно при около 23°C (также указана как комнатная температура).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления стадия (i) включает нагревание (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты с соединением формулы (2A), (2B) или (2C) до повышенной температуры. Повышенная температура представляет собой температуру от 23°C (комнатная температура) до температуры кипения органического растворителя, предпочтительно от 30°C до температуры кипения органического растворителя минус 5°C, более предпочтительно от 40°С до температуры кипения органического растворителя минус 20°C. Это означает, что в случае, когда толуол с температурой кипения или точкой кипения 111°C используют в качестве органического растворителя, реакцию на стадии (i)) предпочтительно можно осуществить при температуре от 23°C до 111°C, предпочтительно от 30°C до 105°C, более предпочтительно от 40°C до 95°C. Все температуры, указанные в настоящей заявке и относящиеся к температурам кипения или точкам кипения, относятся к температурам, измеренным при нормальном давлении 101 кПа.
Кроме того, стадия (i) предпочтительно включает охлаждение реакционной смеси указанной стадии. В случае, когда стадия (i) не включает нагревание реакционной смеси до повышенной температуры, реакционную смесь можно охладить до 0°C-20°C, предпочтительно около 10°C. В случае, когда стадия (i) включает нагревание реакционной смеси до повышенной температуры, реакционную смесь предпочтительно можно охладить до 0°C-40°C, предпочтительно 10°C-30°C, в частности до около 23°C (комнатная температура). При охлаждении реакционной смеси полученный продукт образует осадок и надосадочный раствор, где надосадочный раствор предпочтительно включает (5R)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойную кислоту.
Кроме того, на реакцию стадии (i) предпочтительно можно воздействовать механическим движением, таким как перемешивание или ультразвуковая обработка.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления время осуществления стадии (i) может быть от 15 минут до 24 часов, предпочтительно от 30 минут до 12 часов, в частности от 1 часа до 6 часов.
На стадии (ii) осадок со стадии (i) отделяют от надосадочного раствора. Осадок со стадии (i) является твердым, и его можно отделить от надосадочного раствора любым способом для отделения твердого вещества от жидкости. Примеры этих способов включают декантирование или слив надосадочного раствора, необязательно с предшествующей стадией центрифугирования, и фильтрацию.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (ii) отделение осадка со стадии (i) от надосадочного раствора осуществляют путем фильтрования. Фильтрование в контексте настоящей заявки представляет собой механическое или физическое действие, которое отделяет твердое вещество, в данном случае осадок, от жидкости, в данном случае надосадочного раствора, через среду, через которую может пройти только жидкость. Такая среда может быть фильтром или ситом, предпочтительно фильтром. Примеры подходящих фильтров включают вакуумные фильтры, пресс-фильтры или складчатые фильтры, предпочтительно вакуумные фильтры.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления осадок со стадии (i), который отделили от надосадочного раствора, затем можно подвергнуть стадии очистки. Такая стадия очистки предпочтительно может включать промывку осадка со стадии (i), например органическим растворителем, который используют на стадии (i) способа по изобретению. Таким образом можно удалить необязательный остаточный прилипающий надосадочный раствор.
На стадии (ii), осадок со стадии (i), который отделили от надосадочного раствора, предпочтительно затем можно подвернуть сушке для удаления остаточных растворителей. Сушку предпочтительно можно осуществить при температуре от 23°C до 50°C, предпочтительно около 40°C и/или при пониженном давлении от 1 кПа до 90 кПа; предпочтительно около 10 кПа.
На стадии (iii) осадок со стадии (ii) обрабатывают водным раствором кислоты. В настоящей заявке водный раствор кислоты представляет собой раствор, имеющий значение pH меньше чем 7.
Кроме того, водный раствор кислоты предпочтительно можно получить реакцией кислоты Бренстеда с водой.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления водный раствор кислоты на стадии (iii) представляет собой раствор кислоты, имеющей pKa 3,5 или меньше, предпочтительно pKa 3,0 или меньше, более предпочтительно pKa 2,5 или меньше, в частности pKa 2,0 или меньше.
Примеры подходящих кислот, имеющих pKa 3,5 или меньше, включают хлористый водород (соответствующая кислота представляет собой хлористоводородную кислоту), бромистый водород, иодистый водород, азотную кислоту, серную кислоту, гидросульфат натрия или калия, фосфорную кислоту, трихлоруксусную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, щавелевую кислоту, лимонную кислоту, молочную кислоту, 2-хлорбензойную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и их смеси.
Кислота Бренстеда может быть органической или неорганической кислотой.
Примеры органических кислот, которые можно использовать в качестве кислоты Бренстеда, включают фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, щавелевую кислоту, лимонную кислоту, молочную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и их смеси. Предпочтительными являются метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота, особенно метансульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота.
Примеры неорганических кислот, которые можно использовать в качестве кислоты Бренстеда, включают хлористый водород (соответствующая кислота представляет собой хлористоводородную кислоту), бромистый водород, иодистый водород, азотную кислоту, серную кислоту, гидросульфат натрия или калия, фосфорную кислоту и их смеси.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления водный раствор кислоты на стадии (iii) представляет собой раствор неорганической кислоты, предпочтительно хлористого водорода, бромистого водорода, серной кислоты, гидросульфата натрия или калия, фосфорной кислоты и их смесей, более предпочтительно хлористого водорода, гидросульфата натрия или калия, фосфорной кислоты и их смесей, в частности хлористого водорода, гидросульфата калия или фосфорной кислоты, особенно гидросульфата калия.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления водный раствор кислоты, используемый на стадии (iii), имеет значение pH от -3 до 3,5, более предпочтительно от -2 до 3, еще более предпочтительно от -1 до 2,5, в частности около 2.
Стадию (iii) обработки осадка со стадии (ii) водным раствором кислоты предпочтительно можно осуществить при охлаждении, предпочтительно при температуре от 5°C до 20°C, более предпочтительно около 10°C.
Кроме того, на реакцию стадии (iii) предпочтительно можно воздействовать механическим движением, таким как перемешивание или ультразвуковая обработка, в частности перемешивание.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления время осуществления стадии (iii) может быть от 5 минут до 2 часов, предпочтительно от 10 минут до 1 часа, в частности около 30 минут.
На стадии (iv) (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойную кислоту отделяют от водного раствора кислоты стадии (iii). Разделение может включать хорошо известные способы для выделения твердого органического соединения, в частности твердой органической кислоты, из водного раствора кислоты. Разделение может включать способы, например описанные в связи со стадией (ii), т.е. вышеописанное декантирование или слив раствора, необязательно с предшествующей стадией центрифугирования, и фильтрация. Кроме того, разделение можно осуществить путем экстрагирования желаемого соединения, (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4Hизоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты, из водного раствора кислоты.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (iv) выделение (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4-Hизоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты из водного раствора кислоты со стадии (iii) осуществляют экстракцией органическим растворителем. Органические растворители хорошо известны специалистам в данной области техники.
На стадии (iv) экстракцию предпочтительно можно осуществить в апротонном органическом растворителе. Органические растворители, подходящие для использования на данной стадии (iv), включают, например, толуол, бензол, ксилол, этилацетат, гексан, гептан, октан, циклические и ациклические простые алкиловые эфиры, хлорбензол, циклогексан, метилциклогексан, дихлорметан, дихлорэтан, трихлорметан, трихлорэтан, тетрахлорэтан, диметоксиэтан, диэтоксиэтан и их комбинации. Предпочтительными являются этилацетат, толуол, дихлорметан и трихлорметан, в частности этилацетат и толуол, особенно этилацетат.
Экстракция предпочтительно включает добавление органического растворителя к водному раствору кислоты со стадии (iii), смешивание этих двух жидкостей, отделение фазы органическим растворителем от водного раствора кислоты. Эту процедуру предпочтительно можно повторить, предпочтительно повторить два-четыре раза. Затем органические фазы предпочтительно можно объединить и сушить. Сушку можно осуществить с использованием любого известного осушителя, такого как сульфат натрия или сульфат магния. После сушки осушитель можно отделить от органической фазы, предпочтительно фильтрованием.
Следующая стадия (iv) предпочтительно включает удаление органического растворителя из органической фазы, предпочтительно из объединенной органической фазы. Удаление органического растворителя предпочтительно можно осуществить при температуре от 23°C до 50°C, предпочтительно около 40°C, и/или при пониженном давлении от 1 кПа до 90 кПа, предпочтительно около 10 кПа.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4Hизоксазол-3-ил]-2-метил-бензойная кислота со стадии (iv) имеет энантиомерный избыток (э.и.) по меньшей мере 75%, предпочтительно по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 85%, в частности по меньшей мере 90%.
Энантиомерный избыток (э.и.) определяется как абсолютная разница между мольной фракцией каждого энантиомера и может быть выражен как процент энантиомерного избытка, который рассчитывают в соответствии со следующим уравнением:
э.и. =(|FR-FS|×100)%
где
FR представляет собой мольную фракцию (R)-энантиомера, и
FS представляет собой мольную фракцию (S)-энантиомера
Количество и, соответственно, мольную фракцию соответствующего энантиомера можно определить способами, известными в данной области техники, например с использованием численного значения энантиомерного избытка рассматриваемого соединения, с использованием хиральной колоночной хроматографии (хиральная ЖХ или сверхкритическая жидкостная хроматография) или с использованием ЯМР-спектроскопии в присутствии реагентов хирального смещения. В настоящей заявке мольную фракцию соответствующего энантиомера в хиральной ЖХ определяют методом хиральной ЖХ (Система: Agilent Technologies 1100, снабженная пробоотборником Agilent Technologies 1200. Колонка Phenomenex (250 мм × 4,6 мм) с хиральной фазой Lux амилоза-1 (5 мкм). Элюент: изогексан:этанол 75:25; изократический режим в течение 12 мин. Скорость потока: 1 мл/мин. Температура печи колонки: 35°C. УФ-детекция при 220, 254, 265 и 280 нм). Другие возможности включают преобразование (S)-IOBA с использованием хиральных аминов или спиртов в диастереоизомерные амиды или сложные эфиры и определение % э.и. при помощи ЖХ.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления способ по настоящему изобретению также включает стадию (v) перекристаллизации продукта со стадии (iv) (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты. Перекристаллизация представляет собой способ, в котором желаемое соединение и необязательные примеси растворяют в подходящем растворителе. Затем желаемое соединение осаждается (перекристаллизовывается), при этом необязательные примеси остаются в растворителе.
Соединение, подлежащее перекристаллизации, предпочтительно растворяют в растворителе, предпочтительно в растворителе при его температуре кипения, в количестве, достаточном для полного растворения соединения. Также предпочтительно, чтобы затем температура растворителя снижалась, чтобы мог образоваться осадок, представляющий собой желаемый продукт. Выделение желаемого соединения, (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4-H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной, можно осуществить, как описано выше, например в отношении стадии (ii).
Подходящие органические растворители для перекристаллизации включают, например, толуол, бензол, ксилол, этилацетат, гексан, циклические и ациклические простые алкиловые эфиры, хлорбензол, циклогексан, метилциклогексан и их комбинации. Предпочтительными являются ациклические простые алкиловые эфиры, толуол и этилацетат.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах осуществления способа по изобретению (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойную кислоту далее подвергают взаимодействию с соединением в соответствии с формулой (4)
Формула (4)
с получением (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-N-[2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил]-2-метил-бензамида в соответствии с формулой (3)
Формула (3).
Предпочтительно (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5- (трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота и амин в соответствии с формулой (4) могут быть предоставлены для образования соответствующей амидной группы в органическом растворителе в присутствии связующего агента. Связывающий агент предпочтительно представляет собой вещество, обычно способствующее образованию сложного эфира или амида. Связывающий агент взаимодействует с карбоксильной группой с образованием реакционноспособного промежуточного соединения, которое затем подвергают дальнейшему взаимодействию со спиртом или амином с образованием конечного продукта, т.е. сложного эфира или амида. Подходящими связывающими агентами могут быть, например, N, N’-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDC) или карбонилдиимидазол (CDI).
Подходящим органическим растворителем может быть, например, диоксан, тетрагидрофуран и DMF.
Альтернативно, (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойную кислоту предпочтительно можно подвергнуть взаимодействию с тионилхлоридом или оксалилхлоридом, предпочтительно тионилхлоридом, с образованием соответствующего хлорангидрида кислоты. Затем соответствующий хлорангидрид кислоты можно подвергнуть взаимодействию с амином в соответствии с формулой (4), предпочтительно в органическом растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран, хлороформ или дихлорметан. Кроме того, взаимодействие хлорангидрида кислоты с амином в соответствии с формулой (4) предпочтительно осуществляют в присутствии вспомогательного щелочного соединения. Подходящие щелочные соединения включают, например, пиридин и амины, такие как триэтиламин и диизопропилэтиламин, предпочтительно диизопропилэтиламин.
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ получения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты в соответствии с формулой (1a)
Формула (1a)
из (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты в соответствии с формулой (1)
Формула (1)
включающий следующие стадии:
(i) взаимодействие (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты с соединением формулы (2A), (2B) или (2C)
Формула (2A)
где R представляет собой алкил с 1 или 2 атомами углерода,
Формула (2B) или
Формула (2C),
где X представляет собой Cl или Br,
в органическом растворителе, выбранном из метил трет-бутилового эфира, циклопентилметилового эфира, тетрагидрофурана, диоксана, хлорбензола, толуола, м-ксилола, мезитилена, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана, 1,2-дихлорэтана, с образованием осадка и надосадочного раствора,
(ii) отделение осадка со стадии (i) от надосадочного раствора,
(iii) обработка осадка со стадии (ii) водным раствором кислоты, и
(iv) выделение (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты из водного раствора кислоты стадии (iii),
при условии, что, когда R представляет собой метил, растворитель на стадии (i) не является этилацетатом.
Описанное выше также применимо в отношении предпочтительных вариантов осуществления.
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ получения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты в соответствии с формулой (1a)
Формула (1a)
из (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты в соответствии с формулой (1)
Формула (1)
включающий следующие стадии:
(i) взаимодействие (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты с соединением формулы (2A), (2B) или (2C)
Формула (2A)
где R представляет собой алкил с 1 или 2 атомами углерода,
Формула (2B) или
Формула (2C),
где X представляет собой Cl или Br,
в первом органическом растворителе, имеющем полярность ET(30) между 130 и 175 кДж/моль, с образованием осадка и надосадочного раствора,
(ii) отделение осадка со стадии (i) от надосадочного раствора,
(iii) необязательно, обработка осадка со стадии (ii) водным раствором кислоты, и
(iv) необязательно, выделение (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты из водного раствора кислоты стадии (iii)
(v) необязательно, перекристаллизация продукта со стадии (iv), (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты
(vi) взаимодействие надосадочного раствора с щелочным соединением во втором органическом растворителе,
при условии, что, когда R представляет собой метил, растворитель на стадии (i) не является этилацетатом.
После осаждения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]¬-2-метил-бензойной кислоты (S-IOBA) супернатант будет представлять собой смесь (R)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)]-2-метил-бензойной кислоты (R-IOBA) в соответствии с формулой (1b) и (S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)]-2-метил-бензойной кислоты (S-IOBA) в соответствии с формулой (1a).
Формула (1b).
В большинстве случаев супернатант будет обогащен (R)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)]-2-метил-бензойной кислотой (R-IOBA).
На стадии (vi) способа в соответствии с изобретением и/или любого его варианта осуществления смесь, содержащую (R)-IOBA в соответствии с формулой (1a) и (S)-IOBA в соответствии с формулой (1b), подвергают взаимодействию со щелочным соединением в органическом растворителе. Эта реакция будет рацемизировать смесь и будет смещать энантиомерный избыток (R)-IOBA к более низкому значению. Рацемизация в строгом смысле не считается как смещающая энантиомерное значение к 0, что представляет собой буквальное значение рацемата.
Щелочное соединение может представлять собой органическое или неорганическое щелочное соединение.
Примерами органических щелочных соединений являются диизопропилэтиламин (DIPEA), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен и 2-трет-бутилимино-2-диэталамино-1,3-диметилпергидро-1,3,2-диазафосфорин и их смеси.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления щелочноное соединение на стадии (i) представляет собой неорганическое соединение.
Примеры подходящих неорганических щелочных соединений включают фосфаты щелочных или щелочно-земельных металлов, карбонаты щелочных или щелочно-земельных металлов, гидрокарбонаты щелочных или щелочно-земельных металлов, гидроксиды щелочных или щелочно-земельных металлов, оксиды щелочных или щелочно-земельных металлов или их смеси.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления щелочное соединение на стадии (vi) можно выбрать из группы, состоящей из оксида лития, оксида натрия, оксида калия, оксида цезия, гидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида цезия, гидроксида кальция гидроксида бария, оксида магния, оксида кальция, оксида бария, карбоната цезия и их смесей. Предпочтительными являются гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид цезия, гидроксид кальция, гидроксид бария, оксид бария и их смеси.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления щелочное соединение на стадии (vi) можно выбрать из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида цезия и их смесей.
Другими щелочными соединениями, подходящими для использования на стадии (vi), являются алкоголяты щелочных или щелочно-земельных металлов. Подходящими примерами являются метанолят натрия, метанолят калия, этанолят натрия, этанолят калия, трет-бутилат натрия и трет-бутилат калия и их смеси.
Стадию (vi) способа по изобретению осуществляют во втором органическом растворителе.
Подходящими вторыми органическими растворителями являются, например, вода, спирты, такие как пропанол, циклические простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан, алифатические сложные эфиры, такие как этилацетат, незамещенные или замещенные арены, такие как бензол и толуол.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления второй органический растворитель выбран из группы, состоящей из воды, спирта с 1-5 атомами углерода, тетрагидрофурана, диоксана, толуола, этилацетата и их смесей, более предпочтительно из группы, состоящей из воды, спирта с 2-5 атомами углерода, диоксана, толуола и их смесей.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления второй органический растворитель на стадии (vi) представляет собой спирт с 1-5 атомами углерода. Спирт предпочтительно представляет собой одноатомный спирт, т.е. органический растворитель содержит только одну гидрокси группу. Более предпочтительно, чтобы второй органический растворитель содержал только функциональную гидрокси группу. Другими словами, спирт не содержит никакой другой функциональной группы помимо (одной) гидрокси группы. Кроме того, спирт с 1-5 атомами углерода, используемый в качестве второго органического растворителя, содержит только атом(атомы) водорода, кислорода и углерода. Подходящим является спирт, не являющийся дополнительно замещенным.
Примеры спиртов с 1-5 атомами углерода, используемых в качестве органического растворителя, включают метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, циклопропиловый спирт, 1-бутанол, 2-бутанол, циклобутанол, 2-метил-1-пропанол, 2-метил-2-пропанол, 1-пентанол, 2-пентанол, 3-пентанол, циклопентанол, 2-метил-1-бутанол, 3-метил-1-бутанол, 3-метил-2-бутанол, 2-метил-2-бутанол, 2,2-диметил-1-пропанол и их смеси.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления второй органический растворитель представляет собой спирт с 1-5 атомами углерода, выбранный из группы, состоящей из этанола, 1-пропанола, 2-пропанола, 1-бутанола, 2-бутанола, 2-метил-1-пропанола, 1-пентанола, 2-пентанола, 3-пентанола и их смесей. Более предпочтительно второй органический растворитель представляет собой спирт с 2-5 атомами углерода, выбранный из группы, состоящей из этанола, 1-пропанола, 2 пропанола, 1-бутанола, 1-пентанола и их смесей.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления второй органический растворитель на стадии (vi) является таким же, как и первый органический растворитель, имеющий полярность ET(30) между 130 и 175 кДж/моль, стадии (i).
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления второй органический растворитель на стадии (vi) представляет собой этанол.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой этанол, а щелочное соединение представляет собой гидроксид натрия.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой этанол, а щелочное соединение представляет собой гидроксид калия.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой этанол, а щелочное соединение представляет собой гидроксид цезия.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой этанол, а щелочное соединение представляет собой гидроксид кальция.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой этанол, а щелочное соединение представляет собой гидроксид бария.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой этанол, а щелочное соединение представляет собой оксид бария.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления второй органический растворитель на стадии (vi) представляет собой 1-пропанол.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой 1-пропанол, а щелочное соединение представляет собой гидроксид натрия.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой 1-пропанол, а щелочное соединение представляет собой гидроксид калия.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой 1-пропанол, а щелочное соединение представляет собой гидроксид цезия.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой 1-пропанол, а щелочное соединение представляет собой гидроксид кальция.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой 1-пропанол, а щелочное соединение представляет собой гидроксид бария.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой 1-пропанол, а щелочное соединение представляет собой оксид бария.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления второй органический растворитель на стадии (vi) представляет собой 2-пропанол.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой 2-пропанол, а щелочное соединение представляет собой гидроксид натрия.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой 2-пропанол, а щелочное соединение представляет собой гидроксид калия.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой 2-пропанол, а щелочное соединение представляет собой гидроксид цезия.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой 2-пропанол, а щелочное соединение представляет собой гидроксид кальция.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой 2-пропанол, а щелочное соединение представляет собой гидроксид бария.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой 2-пропанол, а щелочное соединение представляет собой оксид бария.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления второй органический растворитель на стадии (vi) представляет собой толуол.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой толуол, а щелочное соединение представляет собой оксид натрия.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой толуол, а щелочное соединение представляет собой оксид калия.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления на стадии (vi) второй органический растворитель представляет собой толуол, а щелочное соединение представляет собой оксид цезия.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления молярное отношение смеси, содержащей (R)-IOBA в соответствии с формулой (1b) и (S)-IOBA в соответствии с формулой (1a) к щелочному соединению составляет от 1:1 до 1:10, более предпочтительно от 1:2 до 1:8, в частности от 1:3 до 1:6, особенно около 1:4,5
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления стадию (vi) осуществляют при повышенной температуре. Повышенная температура представляет собой температуру от 23°C (комнатная температура) до температуры кипения органического растворителя. В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления стадию (i) осуществляют при температуре кипения органического растворителя. Все температуры, указанные в настоящей заявке и относящиеся к температурам кипения или точкам кипения, относятся к температурам, измеренным при нормальном давлении 101 кПа.
Кроме того, на реакцию стадии (vi) предпочтительно можно воздействовать механическим движением, таким как перемешивание или ультразвуковая обработка.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления время осуществления стадии (vi) может быть от 30 минут до 48 часов, предпочтительно от 2 часов до 36 часов, в частности от 4 часов до 24 часов.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или вариантах его осуществления стадию (vi) осуществляют в отсутствие катализаторов фазового переноса. Катализатор фазового переноса можно рассматривать как вещество, которое способствует миграции взаимодействующего вещества из одной фазы в другую фазу, где происходит реакция. Катализатор фазового переноса также можно рассматривать как гетерогенный катализатор. Катализатор фазового переноса часто трудно удалить из реакционной смеси и/или желаемого продукта, и, следовательно, любая реакция, которую можно осуществить без катализатора фазового переноса, является предпочтительной.
Полученную после стадии (vi) рацемическую смесь затем можно использовать снова на стадии (i) в любом способе в соответствии с изобретением и/или любым его вариантом осуществления. Таким образом можно повысить выход (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты. Кроме того, стадия (vi) обеспечивает возможность рецикла нежелательного продукта (5R)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты.
Характерные признаки изобретения были описаны в вариантах осуществления в настоящей заявке; однако в целях краткости не все комбинации признаков описаны буквально. Однако комбинации признаков, как описано выше, явно считаются частью изобретения.
Далее изобретение будет описано при помощи следующих, не ограничивающих, примеров. Выходы представлены в расчете на долю (S)-IOBA в исходном веществе. Это количество (S)-IOBA представляет 100% выход.
Экспериментальная часть
I. Модификация предшествующего уровня техники
I.1 Пример 1 JP 05679102
(5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойную кислоту (2,09 г; 5,0 ммоль), толуол (10 г) и этилацетат (5 г) загружали и перемешивали при 54°C. К смеси добавляли (L)-(-)-α-фенилэтиламин ((S)-1-фенилэтиламин; 0,304 г; 2,5 ммоль), при этом в течение нескольких секунд начиналось осаждение. Реакционную смесь охлаждали до 4°C в течение 1 часа при перемешивании. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием при пониженном давлении. Вещество промывали смесью толуол/этилацетат 5:1 (5 мл) с получением диастереомерной соли (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты и (L)-(-)-α-фенилэтиламина 1:1 в виде белого твердого вещества.
Выход: 1,12 г
Энантиомерный избыток (э.и.):76%
I.2 Пример 4 JP 05679102
Этилацетат (10 мл) и толуол (15 мл) добавляли к диастереомерной соли (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты и (L)-(-)-α-фенилэтиламина 1:1 (0,5 г), полученной в описанном выше Примере 1 JP 05679102. К смеси добавляли разбавленную хлористоводородной кислоту (очищенная вода (3 мл) и 35% хлористоводородную кислоту (0,53 г)) и смесь нагревали до 40°C в течение 5 минут. Фазы разделяли и органическую фазу промывали разбавленной хлористоводородной кислотой (очищенная вода (3 мл) и 35% раствором хлористоводородной кислоты (0,53 г)), а затем очищенной водой (3 мл). Затем органический растворитель отгоняли при пониженном давлении из органической фазы и остаток сушили при пониженном давлении с получением аморфного вещества, 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты.
Выход: 0,42 г
Энантиомерный избыток (э.и.) выше: 77%
Выводы:
В Примере 1 JP 05679102 энантиомерный избыток диастереомерной соли (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты и (L)-(-)-α-фенилэтиламина 1:1 составляет только 76% и, таким образом, существенно ниже, чем указано в предшествующем уровне техники (90% э.и.). То же относится к энантиомерному избытку (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты, полученной в Примере 4 JP 05679102 (80% э.и.).
Что касается выходов, полученных в обоих Примерах, они примерно соответствуют описанным в предшествующем уровне техники.
I.3 Пример 2 WO 2014/090918
Пример 2 WO 2014/090918 был модифицирован, в котором использовали рацемическую IOBA вместо изоксазолинтиофенкарбоновой кислоты (IOTA) в соответствии с WO 2014/090918 и меньшие количества.
Подготавливали смесь трех растворителей, состоящую из 2-бутанола (4,631 мл), ацетонитрила (18,881 мл) и воды (0,987 мл). (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойную кислоту (2 г, 4,78 ммоль) растворяли при перемешивании. Получали раствор (R)-(+)-1-(4-метилфенил)этиламина (0,358 мл, 2,433 ммоль) в трехкомпонентной смеси, состоящей из 2-бутанола (0,515 мл, 5,63 ммоль), ацетонитрила (2,110 мл, 40,6 ммоль) и воды (0,110 мл, 6,11 ммоль), и добавляли к раствору IOBA. Смесь нагревали до 60-65°C при перемешивании в течение 120 мин. Мешалку выключали и раствор охлаждали до комнатной температуры в течение ночи. Образование кристаллов не наблюдалось.
Растворитель выпаривали и остаток сушили при пониженном давлении. Вещество суспендировали в ацетонитриле (20 мл) и нагревали до 70°C. Добавляли последовательно 2-бутанол (4 мл) и воду (3,4 мл), нагревая реакционную смесь до 70°C. После добавления полной порции воды получали прозрачный раствор. Смесь охлаждали и оставляли выстаиваться в течение двух дней.
Был образован нижний слой твердого вещества. Твердое вещество суспендировали при перемешивании в надосадочной жидкости, и осаждалось дополнительное вещество. После прекращения осаждения твердого вещества вещество собирали, промывали смесью ацетонитрил/вода 9:1 и сушили при пониженном давлении в течение ночи. Масса твердого вещества составила 610 мг.
Надосадочную жидкость, а также образец твердого вещества анализировали хиральной ЖХ после кислотной обработки гидросульфатом калия и экстрагирования в этилацетат. Анализ методом хиральной ЖХ показал, что равные количества (S)- и (R)-IOBA присутствовали в обоих образцах.
Условия, применяемые в WO 2014/090918 для разделения IOTA энантиомеров, неприменимы в случае IOBA для образования (S)-IOBA.
II. Примеры скрининга в соответствии с настоящим изобретением (меньший масштаб)
II.1 Общая процедура синтеза (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4-Hизоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты
Стадия (i)
Получали раствор (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты (92 мг) в 1,1 мл соответствующих растворителей A,-M. Смесь перемешивали и осторожно нагревали, если необходимо, вплоть до растворения твердого вещества. Реакционный блок, в который загружали 13×2 флаконов (13 рядов, 2 колонки) с равными аликвотами растворов (500 мкл) A-M; один тип раствора на ряд. Добавляли соответствующие чистые хиральные основания 1 и 2 (0,6 экв.) (одно основание на колонку) и смесь перемешивали при нагревании до 75°C в течение 10 мин. Затем реакционные смеси охлаждали при перемешивании до комнатной температуры.
Стадия (ii)
Из реакционной смеси стадии (i), содержащей осадок, надосадочный раствор отделяли фильтрованием или центрифугированием. Собранные бесцветные твердые частицы промывали соответствующим растворителем и суспензии снова фильтровали или центрифугировали. Затем полученные твердые частицы сушили в течение ночи.
Стадия (iii)
Высушенное твердое вещество суспендировали в этилацетате, в полученную суспензию загружали воду и гидросульфат калия и получали двухслойную систему, где водная фаза имела pH около 1. Две фазы смешивали до полного растворения твердого вещества.
Стадия (iv)
Органическую (этилацетат) фазу двухслойной системы отделяли. Водную фазу двухслойной системы экстрагировали два раза этилацетатом. Органические фазы объединяли и растворитель выпаривали с получением бесцветного вещества.
Полученная (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойная кислота имеет следующий энантиомерный избыток
1
2
(диоксан)
(тетрагидрофуран)
(толуол)
(этилацетат)
(метил трет-бутиловый эфир)
(циклопентилметиловый эфир)
(хлорбензол)
(м-ксилол)
(мезитилен)
(бутилацетат)
(триэтиламин)
(трихлорметан)
(1,2-дихлорэтан)
Как можно видеть, полученная (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3ил]-2-метил-бензойная кислота демонстрирует предпочтительный или значительно более высокий энантиомерный избыток по сравнению с предшествующим уровнем техники (JP 05679102), в частности когда использовали (R)-1-фенил-пропиламин в качестве хирального основания.
III. Рабочие примеры (больший масштаб)
III.1
В колбу, снабженную холодильником и термометром, загружали 2-пропанол (12,5 мл) и воду (0,85 мл). Твердый гидроксид калия (0,671 г, 11,96 ммоль) растворяли в растворителе и добавляли (5R)-4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)-2-метилбензойную кислоту с 87,2% э.и. (1 г, 2,391 ммоль) при 23°C (комнатная температура). Смесь нагревали до 80°C.
50 мкл образец брали через 1 час, 2 часа и 16 часов, соответственно, для определения степени рацемизации. Каждый из образцов обрабатывали следующим образом: его гасили KHSO4-раствором (1 мл, 2,3 M) и экстрагировали два раза этилацетатом (один раз 2 мл и один раз 1 мл). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении. Остаток сушили в вакууме, создаваемом масляным насосом, и растворяли в смеси изогексан:этанол 1:1 (1 мл).
Полученная (R)-IOBA имеет энантиомерный избыток 84,8% через один час, 84,5% через два часа и 64% через 16 часов.
III.2
В колбу, снабженную холодильником и термометром, загружали 2-пропанол (6,67 мл) и (5R)-4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)-2-метилбензойную кислоту с 86,4% э.и. (1 г, 2,391 ммоль) растворяли. Добавляли микрозернистый гидроксид натрия (0,393 г, 9,83 ммоль) при 40°C и смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником с получением суспензии желтого цвета.
50 мкл образец брали через 2 часа, 4 часа и 20 часов, соответственно, для определения степени рацемизации. Каждый из образцов обрабатывали как описано в Примере 1.
Полученная (R)-IOBA имеет энантиомерный избыток 62,4% через два часа, 35,0% через четыре часа и 31,8% через 20 часов.
III.3
Раствор (5R)-4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)-2-метилбензойной кислоты с >99% э.и. (50 мг, 0,120 ммоль) в 2-пропаноле (299 мкл) инкубировали с 2-пропанольным раствором гидроксида калия (20,38 мкл, 0,359 ммоль) в 1-мл коническом сосуде. Смесь нагревали до 90°C в течение ночи.
Образец 100 мкл реакционной смеси концентрировали до твердого вещества, разбавляли с использованием 2 мл водного раствора KHSO4 (15%) и экстрагировали при помощи 1-2 мл этилацетата. Органическую фазу отделяли и концентрировали. Масло сушили в низком вакууме и растворяли в смеси изогексан:этанол 1:1 (1 мл). Из этого раствора 250 мкл разбавляли смесью изогексан:этанол 1:1 (1 мл) и анализировали хиральной ЖХ-DAD. Полученная (R)-IOBA имела энантиомерный избыток 56,47%.
III.4
Раствор (R)-4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метилбензойной кислоты с >99% э.и. (50 мг,0,120 ммоль) в 2-Пропаноле (299 мкл) инкубировали с 2-пропанольным раствором гидроксида цезия (66,8 мкл, 0,359 ммоль) в 1-мл коническом сосуде. Смесь нагревали до 90°C в течение ночи.
Образец 100 мкл реакционной смеси концентрировали до твердого вещества, разбавляли с использованием 2 мл водного раствора KHSO4 (15%) и экстрагировали при помощи 1-2 мл этилацетата. Органическую фазу отделяли и концентрировали. Масло сушили в низком вакууме и растворяли в смеси изогексан:этанол 1:1 (1 мл). Из этого раствора 250 мкл разбавляли смесью изогексан:этанол 1:1 (1 мл) и анализировали хиральной ЖХ-DAD. Полученная (R)-IOBA имеет энантиомерный избыток 27,76%.
III.5
Колбу снабжали холодильником и термометром. В колбу загружали 2-пропанол (6,67 мл), порошкообразный гидроксид калия (0,671 г, 11,96 ммоль) растворяли в растворителе и (5R)-4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)-2-метилбензойную кислоту с 87,2% э.и. (1 г, 2,391 ммоль) добавляли при 40°C. Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником. Получали прозрачный оранжевый раствор. Через некоторое время образовался желтый твердый осадок. Суспензию затем нагревали при кипячении с обратным холодильником. Через 2ч 50-мкл образец суспензии обрабатывали как описано в Примере 5. Полученная (R)-IOBA имела энантиомерный избыток 0,8%.
Как можно видеть из Примеров 1-5, избыток (R)-IOBA, содержащийся в полученном продукте, уменьшался. Таким образом, можно сделать вывод, что молярное отношение (S)-IOBA увеличивается при рацемизации исходной смеси.
III.6
В 50-мл трехгорлую колбу загружали (5RS)-4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3ил]-2-метил-бензойную кислоту (2,323 г, 5,0 ммоль) и циклопентилметиловый эфир (12,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 23°. К желтому раствору добавляли (S)-1-фенилпропан-1-амин (0,363 мл, 2,50 ммоль), и начинало осаждаться белое твердое вещество. Перемешиваемую суспензию нагревали до 80°C в течение 20 минут и затем поддерживали при этой температуре еще в течение 20 минут. Нагревание прекращали и в течение двух часов суспензию медленно охлаждали до 40°C. Нагревающую баню удаляли и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.
Суспензию фильтровали (фритта № 4) и фильтровальную лепешку промывали циклопентилметиловым эфиром (6 мл) два раза и затем сушили в вакууме при 60°C.
Полученную аммониевую соль суспендировали в этилацетате (30 мл) и промывали водным раствором гидросульфата калия (15% масс., 20 мл) и органическую фазу отделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл) и объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (10 мл) и сушили над MgSO4. Осушитель отфильтровывали и растворитель концентрировали при пониженном давлении. В завершение, остаток сушили в высоком вакууме с получением (S)-IOBA с энантиомерным избытком 95%.
Выход 0,91 г (84%).
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (5S)-4-[5-(3,5-ДИХЛОРФЕНИЛ)-5-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-4H-ИЗОКСАЗОЛ-3-ИЛ]-2-МЕТИЛБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ | 2019 |
|
RU2786390C1 |
| СПОСОБ РАЦЕМИЗАЦИИ (5R)-4-[5-(3,5-ДИХЛОРФЕНИЛ)-5-(ТРИФТОРМЕТИЛ)- 4H-ИЗОКСАЗОЛ-3-ИЛ]-2-МЕТИЛБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ | 2019 |
|
RU2805659C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 2-АЗА-БИЦИКЛО[3.3.0]ОКТАНА | 2008 |
|
RU2478099C2 |
| АРОИЛАМИНО- И ГЕТЕРОАРОИЛАМИНО-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИПЕРИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ GLYT-1 | 2010 |
|
RU2517701C2 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 5-АРИЛ-ПИРИМИДИНОВ | 1991 |
|
RU2091374C1 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5-ГАЛОГЕНАЛКИЛ-4,5-ДИГИДРОИЗОКСАЗОЛА | 2008 |
|
RU2536039C2 |
| НОВЫЕ ПИРИМИДИНАМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2003 |
|
RU2378267C2 |
| ЗАМЕЩЕННОЕ ПИРИДИНОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ | 2011 |
|
RU2572606C2 |
| ПИРАЗОЛОПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ-ИНГИБИТОРЫ JAK И СПОСОБЫ | 2009 |
|
RU2539568C2 |
| 5-ГИДРОКСИ-4-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ПИРАЗОЛОПИРИДИНОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ | 2014 |
|
RU2673810C1 |
Изобретение относится к новому способу для получения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты, которую предпочтительно можно использовать в синтезе (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-N-[2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил]-2-метил-бензамида. Предложены способ получения (5S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойной кислоты путём взаимодействия (RS) 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)]-2-метил-бензойной кислоты с 1-фенил-1-пропанамином в молярном соотношении от 1:0,4 до 1:5 в одном органическом растворителе, имеющем полярность ET(30) между 130 и 175 кДж/моль, с последующим отделением осадка, обработкой осадка водным раствором кислоты и выделением из водного раствора целевого продукта, и способ получения (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4Н-изоксазол-3-ил]-N-[2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил]-2-метил-бензамида. Технический результат – высокий энантиомерный избыток, высокий выход получаемой кислоты. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 1 табл., 6 пр.
1. Способ для получения (S) 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)]-2-метил-бензойной кислоты в соответствии с формулой (1a)
Формула (1a)
из (RS) 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)]-2-метил-бензойной кислоты в соответствии с формулой (1)
Формула (1)
включающий следующие стадии:
(i) взаимодействия (RS) 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)]-2-метил-бензойной кислоты с соединением формулы (2A)
Формула (2A)
где R представляет собой этил,
в одном органическом растворителе, имеющем полярность ET(30) между 130 и 175 кДж/моль, с образованием осадка и надосадочного раствора,
(ii) отделения осадка со стадии (i) от надосадочного раствора,
(iii) обработки осадка со стадии (ii) водным раствором кислоты, и
(iv) выделения (S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)]-2-метил-бензойной кислоты из водного раствора кислоты стадии (iii), причем
(5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-бензойную кислоту подвергают взаимодействию на стадии (i) с соединением формулы (2A) в молярном соотношении от 1:0,4 до 1:5.
2. Способ по п.1, где на стадии (i) растворитель выбран из метил трет-бутилового эфира, циклопентилметилового эфира, тетрагидрофурана, диоксана, хлорбензола, толуола, м-ксилола, мезитилена, этилацетата, бутилацетата, триэтиламина, трихлорметана и 1,2-дихлорэтана.
3. Способ по любому из пп.1, 2, где на стадии (i) R формулы (2A) представляет собой этил, а растворитель представляет собой метил трет-бутиловый эфир, или R формулы (2A) представляет собой этил, а растворитель представляет собой циклопентилметиловый эфир, или R формулы (2A) представляет собой этил, а растворитель представляет собой тетрагидрофуран, R формулы (2A) представляет собой этил, а растворитель представляет собой диоксан, или R формулы (2A) представляет собой этил, а растворитель представляет собой хлорбензол, R формулы (2A) представляет собой этил, а растворитель представляет собой толуол, или R формулы (2A) представляет собой этил, а растворитель представляет собой м-ксилол, или R формулы (2A) представляет собой этил, а растворитель представляет собой мезитилен, или R формулы (2A) представляет собой этил, а растворитель представляет собой этилацетат, или R формулы (2A) представляет собой этил, а растворитель представляет собой бутилацетат, R формулы (2A) представляет собой этил, а растворитель представляет собой триэтиламин, или R формулы (2A) представляет собой этил, а растворитель представляет собой трихлорметан, или R формулы (2A) представляет собой этил, а растворитель представляет собой 1,2 дихлорэтан.
4. Способ по любому из пп.1-3, где на стадии (i) включает нагревание (RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)]-2-метил-бензойной кислоты с соединением формулы (2A), (2B) или (2C) в растворителе до повышенной температуры.
5. Способ по любому из пп.1-4, где на стадии (ii) отделение осадка со стадии (i) от надосадочного раствора осуществляют путем фильтрования.
6. Способ по любому из пп.1-5, где на стадии (iii) водный раствор кислоты представляет собой водный раствор неорганической кислоты.
7. Способ по любому из пп.1-7, где на стадии (iv) выделение (S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)]-2-метил-бензойной кислоты из водного раствора кислоты стадии (iii) осуществляют путем экстрагирования органическим растворителем.
8. Способ по любому из пп.1-7, где (S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)]-2-метил-бензойная кислота на стадии (iv) имеет энантиомерный избыток (э.и.) по меньшей мере 75%.
9. Способ по любому из пп.1-8, где способ дополнительно включает стадию (v) перекристаллизации (S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)]-2-метил-бензойной кислоты.
10. Способ по любому из пп. 1-9, включающий дополнительную стадию (vi) взаимодействия надосадочного раствора со щелочным соединением во втором органическом растворителе, предпочтительно второй органический растворитель является таким же, как органический растворитель стадии (i), имеющий полярность ET(30) между 130 и 175 кДж/моль.
11. Способ получения (5RS)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4Н-изоксазол-3-ил]-N-[2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил]-2-метил-бензамида в соответствии с формулой (3)
Формула (3),
включающий стадии:
(i) взаимодействия (RS) 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)]-2-метилбензойной кислоты в соответствии с формулой 1
Формула (1)
с соединением формулы (2A)
Формула (2A)
где R представляет собой этил,
в органическом растворителе, имеющем полярность ET(30) между 130 и 175 кДж/моль, с образованием осадка и надосадочного раствора,
(ii) отделения осадка со стадии (i) от надосадочного раствора,
(iii) обработки осадка со стадии (ii) водным раствором кислоты, и
(iv) выделения (S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)]-2-метил-бензойной кислоты формулы (1a) из водного раствора кислоты стадии (iii),
Формула (1а)
и
(v) дополнительную стадию взаимодействия (S)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил)]-2-метил-бензойной кислоты, полученной на стадии (iv), с соединением формулы (4)
Формула (4).
| JP 2011051977 A, 17.03.2011 | |||
| Устройство для настройки лампового радиоприемника | 1929 |
|
SU22114A1 |
| WO 2014090918 A1, 19.06.2014 | |||
| WO 2005085216 A1, 15.09.2005 | |||
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ИЗОКСАЗОЛИНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, СРЕДСТВО ЗАЩИТЫ ЗЕРНОВЫХ КУЛЬТУР ОТ ПОВРЕЖДАЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ РЯДА ГЕРБИЦИДОВ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНОКСИПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ, СУЛЬФОМОЧЕВИНЫ, БЕНЗОИЛЦИКЛОГЕКСАНДИОНА И БЕНЗОИЛИЗОКСАЗОЛА, И СПОСОБ ЗАЩИТЫ ЗЕРНОВЫХ КУЛЬТУР ОТ ФИТОТОКСИЧНЫХ ПОБОЧНЫХ ДЕЙСТВИЙ РЯДА ГЕРБИЦИДОВ ФЕНОКСИПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ, СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИНЫ, БЕНЗОИЛЦИКЛОГЕКСАНДИОНА И БЕНЗОИЛИЗОКСАЗОЛА | 1994 |
|
RU2241705C2 |
