СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-N-МЕТИЛАМИНО-1-ФЕНИЛ-1-ПРОПАНОЛА Российский патент 2008 года по МПК C07C215/30 C07C213/08 

Описание патента на изобретение RU2331632C1

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности к способу получения 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола (I, МФО) - полупродукта производства N-метил-3-фенил-3-(4-трифторметил-фенокси)пропиламина гидрохлорида, известного под международным непатентованным названием флуоксетин и применяемого в медицине в качестве высокоэффективного психотропного препарата.

В доступной литературе нами выявлены, в основном, три способа получения 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола (I).

Один из наиболее распространенных способов получения I описан в работах [Пат. США №5225585, МКИ 5 С07С 209/08, С07С 271/22; Заявлено 18.08.1992; Опубликовано 06.07.1993; Заявка 0529842 ЕПВ С07С 213/06, С07С 217/48, С07С 271/16; Заявлено 06.08.1992; Опубликовано 03.03.1993], исходным веществом которых является 3-диметиламинопропиофенон.

3-Диметиламинопропиофенон восстанавливают дибораном и получают 3-диметиламино-1-фенил-1-пропанол (II). II обрабатывают эфирами галогенмуравьиной кислоты с образованием замещенных алкилкарбаматов, которые гидролизом превращают в 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанол.

Недостатками этого способа получения I являются: использование в качестве восстановителя - диборана - высокотоксичного (токсичнее фосгена и синильной кислоты) газообразного вещества; применение алкилгалогенформиатов, обладающих сильным раздражающим действием на верхние дыхательные пути; многостадийность; низкий выход.

Второй способ получения 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола [Пат. РФ 1779244, МКИ 5 С07С 217/64; Заявлено 03.03.1989; Опубликовано 30.11.1992] заключается в том, что 2-бензоил-N-бензил-N-метилэтиламин (III) гидрируют в присутствии катализатора Pd/C или Pd-Pt/C в этилацетате водородом при давлении 1-20 бар и температуре 50°С с одновременным дебензилированием. Этилацетат отгоняют при нормальном давлении таким образом, чтобы температура смеси в конце составляла 130-135°С. Остаток перегонки кристаллизуется при добавлении гептана. Выход 85% (Т.пл. не указана).

Недостатки этого способа заключаются в том, что используемый для получения III в качестве исходного вещества N-метилбензиламин является труднодоступным дорогостоящим веществом; кроме того, необходимо применение специального катализатора и давления.

В работе [Журнал органической химии, 1976, 12 №10, 2107-2115] изложен способ получения 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола восстановлением 3-метиламинопропиофенона алюмогидридом лития при кипячении в эфире в течение 4-х час. Выход 74%. Т.пл. 62°С (гексан).

Недостатки этого способа: применение в качестве растворителя пожароопасного эфира; использование для восстановления алюмогидрида лития, который в случае попадания влаги разлагается с выделением большого количества водорода, что может привести в последующем к интенсивному возгоранию самого лития; выделение большого количества водорода обуславливает возникновение проблем достаточной вентиляции, применения безопасного в отношении взрыва электрооборудования и заботы о безопасности складов и рабочих помещений.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является способ получения 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола, описанный в работе [Chem and Pharmac Bull, 1963, 11, №8, 1049-1054], заключающийся в том, что 3-N-метиламинопропиофенон в виде основания восстанавливают в этиловом спирте избытком боргидрида натрия при 20°С в течение 20 час. Целевой продукт выделяют экстракцией эфиром после пощелачивания реакционной массы, отгонкой растворителя и дистилляцией в вакууме.

Процесс проводят при мольном соотношении 3-N-метиламинопропиофенон : боргидрид натрия, равном 1:2,4.

Выход 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола 84%, Т.кип. 109°/2 мм.

Недостатки способа: длительное время реакции; применение пожароопасного растворителя - эфира для экстракции продукта; большой избыток боргидрида натрия и возможные последствия после его разложения (на 1 г боргидрида натрия выделяется 2,37 л водорода); очистка полученного продукта в виде масла требует дистилляции в вакууме.

Задачей настоящего изобретения является разработка пригодного для промышленного использования способа получения 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола, исключающего вышеперечисленные недостатки.

Поставленная задача решается заявляемым способом, заключающимся в том, что 3-N-метиламинопропиофенон в виде гидрохлорида восстанавливают боргидридом натрия в водной щелочной среде при температуре (18-20)°С в течение 1,5 час при мольном соотношении 3-N-метиламинопропиофенон гидрохлорид : боргидрид натрия : едкий натр, равном 1:0,45÷0,5:1÷1,15, соответственно.

Целевой продукт экстрагируют толуолом, из которого кристаллизацией при охлаждении выделяют 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанол; небольшое количество боргидрида натрия, содержащееся в водном слое, разлагают ацетоном.

Выход 82,5-86,2%. Т.пл. 62-63°С.

Способ прост в исполнении, процесс проводят в водной щелочной среде, применяют доступное сырье и минимальный избыток реагентов. Соотношения реагентов и условия проведения подобраны экспериментально и позволяют осуществить процесс в течение 1,5 час.

Для лучшего понимания сущности изобретения предлагаются следующие примеры конкретного выполнения.

Пример 1.

В круглодонную четырехгорлую колбу, снабженную мешалкой, капельной воронкой, холодильником, термометром, загружают 50 мл воды, 12,88 г (0,317 моль) едкого натра и перемешивают. По окончании растворения едкого натра реакционную массу охлаждают до 18°С, при перемешивании загружают в колбу 5,51 г (0,144 моль) боргидрида натрия.

Затем медленно в течение 1,5 час прикапывают водный раствор, полученный из 60 г (0,288 моль) 3-N-метиламинопропиофенона гидрохлорида в 230 мл воды. По окончании прикапывания реакционную массу перемешивают 30 мин и загружают 60 мл толуола и 60 г хлористого натрия. Массу нагревают до 40°С и перемешивают до полного растворения хлористого натрия, затем переносят в делительную воронку и слои разделяют.

Нижний водный слой еще 2 раза экстрагируют толуолом (2×20 мл). Толуольные слои объединяют, всего получают около 100 мл толуольного раствора 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола в виде слегка мутноватой слабо-желтой жидкости.

Водно-солевой раствор переносят в трехгорлую колбу, прикапывают 10 мл ацетона, перемешивают 10 мин и сливают в канализацию.

Толуольный раствор, содержащий 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанол, переносят в трехгорлую колбу и охлаждают до температуры (-5÷-6)°С в течение 12 часов при перемешивании.

Затем суспензию 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола в толуоле фильтруют, осадок промывают (2×10 мл) толуолом и высушивают. Получают 41 г белого кристаллического продукта, что соответствует выходу 86,2%, в расчете на 3-N-метиламинопропиофенон гидрохлорид. Т.пл. 62-63°С.

Пример 2.

Подобно примеру 1 получают 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанол при взаимодействии 60 г (0,288 моль) 3-N-метиламинопропиофенона гидрохлорида в 230 мл питьевой воды с 4,9 г (0,13 моль) боргидрида натрия в присутствии 13,2 г (0,33 моль) едкого натра. Получают 39,25 г 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола. Выход 82,5%.

Таким образом, разработанный способ пригоден для промышленной реализации, используется доступное сырье, минимальные избытки реагентов, комнатная температура. Подобранные соотношения реагентов и условий проведения позволяют осуществить процесс получения 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола в течение 1,5 час, с образованием кристаллического продукта и выходом (82,5-86,2)%.

Похожие патенты RU2331632C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-МЕТИЛ-3-ФЕНИЛ-3-(4-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНОКСИ)-ПРОПИЛАМИНА ГИДРОХЛОРИДА 2007
  • Мухина Надежда Алексеевна
  • Печенина Валентина Матвеевна
  • Шкрабова Людмила Васильевна
  • Люстик Алевтина Алексеевна
RU2336264C1
ПРОИЗВОДНЫЕ 2-(4-ГИДРОКСИПИПЕРИДИНО)-1-АЛКАНОЛА И ПРОИЗВОДНЫЕ 2-(4-ГИДРОКСИПИПЕРИДИНО)-1-АЛКАНОНА 1992
  • Виллард Маккован Велч
RU2065859C1
Способ получения производных цис-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламина или их солей 1980
  • Виллард Маккован
  • Чарльз Армон Харберт
  • Билли Кеннет Кое
  • Аллен Ричард Краска
SU1014467A3
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА 1-АМИНО-3,5-ДИМЕТИЛАДАМАНТАНА 2002
  • Климочкин Ю.Н.
  • Леонова М.В.
  • Тимофеева Алла Константиновна
RU2246482C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ГИДРОКСИАДАМАНТАН-4-ОНА 2006
  • Новаков Иван Александрович
  • Орлинсон Борис Семенович
  • Савельев Евгений Николаевич
RU2319688C1
Способ получения 1- @ 2- @ 5-(диметиламинометил)-2-(фурилметилтио)-этил @ -амино-1-метиламино-2-нитроэтилена или его гидрохлорида 1986
  • Эндре Кастрайнер
  • Петер Матиуш
  • Лайош Толди
  • Нандор Макк
  • Тибор Ланг
  • Бела Штефко
  • Тибор Балог
  • Эмилиа Ушкерт
  • Арпад Лазар
  • Тибор Шомодьи
  • Эстер Дишлер
  • Дьюла Хорват
  • Ева Коцка
  • Ференц Седеркеньи
  • Дора Бобак
SU1419519A3
ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ТРАНС-5-ХЛОР-2-МЕТИЛ-2,3,3f,12b-ТЕТРАГИДРО-1Н-ДИБЕНЗ[2,3:6,7]-ОКСЕПИНО[4,5-c]ПИРРОЛА 2006
  • Кемперман Герардус Йоханнес
  • Ван Дер Линден Якобус Йоханнес Мария
  • Ридер Майкл Р.
RU2397164C2
СИНТЕЗ ТРАНС-8-ХЛОР-5-МЕТИЛ-1-[4-(ПИРИДИН-2-ИЛОКСИ)-ЦИКЛОГЕКСИЛ]-5,6-ДИГИДРО-4Н-2,3,5,10В-ТЕТРААЗАБЕНЗО[E]АЗУЛЕНА И ЕГО КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ 2014
  • Ротенхойслер, Бенно
  • Труссарди, Рене
  • Хоффманн-Эмери, Фабьенн
  • Швиттер, Урс
  • Адам, Жан-Мишель
  • Грассманн, Олаф
  • Хартунг, Томас
  • Ран, Фредерик
  • Диодоне, Ральф
  • Флегер, Кристоф
  • Бартелс, Бьёрн
RU2775690C2
Способ получения производныхфенилэтиламина 1972
  • Эдмонд Зандрин
  • Штефан Гуттманн
SU510146A3
Способ получения -арил- (1- -4-пиперидинил) ацетамидов или их солей 1976
  • Стефан Санкзюк
  • Юбер К. Фр. Эрман
SU747424A3

Реферат патента 2008 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-N-МЕТИЛАМИНО-1-ФЕНИЛ-1-ПРОПАНОЛА

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности, к способу получения 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола (I, МФО) - полупродукта производства N-метил-3-фенил-3-(4-трифторметил-фенокси)пропиламина гидрохлорида, известного под международным непатентованным названием флуоксетин и применяемого в медицине в качестве высокоэффективного психотропного препарата. Способ проводят восстановлением в 3-N-метиламинопропиофенона боргидридом натрия в водной щелочной среде, при этом 3-N-метиламинопропиофенон берут в виде гидрохлорида, при мольном соотношении реагирующих веществ 3-N-метиламинопропиофенон гидрохлорид : боргидрид натрия : едкий натр, равном 1:0,45÷0,5:1÷1,15, целевой продукт экстрагируют толуолом и выделяют в кристаллической форме при охлаждении. В способе используются доступное сырье, минимальные избытки реагентов и процесс проводят в течение 1,5 часов, что делает его пригодным для промышленной реализации.

Формула изобретения RU 2 331 632 C1

Способ получения 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола восстановлением 3-N-метиламинопропиофенона боргидридом натрия, отличающийся тем, что восстановление проводят в водной щелочной среде, 3-N-метиламинопропиофенон берут в виде гидрохлорида при мольном соотношении реагирующих веществ 3-N-метиламинопропиофенон гидрохлорид: боргидрид натрия: едкий натр, равном 1:0,45÷0,5:1÷1,15, целевой продукт экстрагируют толуолом и выделяют в кристаллической форме при охлаждении.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2008 года RU2331632C1

Способ получения N-метил-3-( @ -трифторметилфенокси)-3-фенилпропиламина или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли 1990
  • Пекка Юхани Каирисало
  • Петри Юхани Хукка
  • Анитта Ханнеле Ярвинен
SU1779244A3
0
SU183849A1
US 6846957 В2, 25.01.2005
Установка для приготовления проб сыпучего материала 1974
  • Ухов Эдуард Константинович
  • Пушкарев Лев Васильевич
SU529842A1
Iwai issei et al
Acetylenic compounds
XXXIII
New synthetic method for aminoacetylenic compounds
Chemical & Pharmaceutical Bulletin
Приспособление к комнатным печам для постепенного сгорания топлива 1925
  • Галахов П.Г.
SU1963A1

RU 2 331 632 C1

Авторы

Мухина Надежда Алексеевна

Печенина Валентина Матвеевна

Шкрабова Людмила Васильевна

Даты

2008-08-20Публикация

2007-01-24Подача