ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение касается нового амидного производного, полезного в качестве фармацевтического средства, в частности, для профилактики и терапевтического лечения заболеваний, в которые вовлечен герпесвирус.
ОБОСНОВАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Вирусы, принадлежащие к семейству Herpesviridae, вызывают различные заболевания у человека и животных. Например, известно, что вирус ветряной оспы (VZV) вызывает ветряную оспу и опоясывающий герпес, а вирусы простого герпеса типа 1 и 2 (HSV-1 и HSV-2) вызывают инфекции, такие как губной герпес, генитальный герпес и т.д., соответственно. Кроме того, в последние годы были выявлены инфекционные заболевания, вызываемые герпесвирусами, такими как цитомегаловирус (CMV), вирус EB (вирус Эпштейна-Барра; EBV), герпесвирусы человека 6, 7 и 8, и проч.
В настоящее время в качестве лекарственных средств против герпесвирусов, таких как VZV и HSV, используют фармацевтические лекарственные средства ряда нуклеиновых кислот, такие как ацикловир (ACV), и соответствующие пролекарства, например валацикловир (VCV), фанцикловир (FCV) и проч. Эти фармацевтические лекарственные средства ряда нуклеиновых кислот монофосфорилируются до нуклеозидмонофосфатов под действием вирусной тимидинкиназы, кодируемой VZV или HSV, и впоследствии превращаются в трифосфатные соединения под действием клеточных ферментов. Наконец, трифосфорилированные нуклеозидные аналоги включаются во время репликации вирусных геномов в ДНК-полимеразу герпесвируса, подавляя реакцию удлинения вирусных ДНК-цепей. Поскольку реакционный механизм существующих антигерпесвирусных средств основан на эффекте "конкурентного ингибирования" в отношении дезоксинуклеозидтрифосфата, как указано выше, эти лекарственные средства необходимо применять при высоких концентрациях для обеспечения проявления антивирусной активности. На самом деле, эти антигерпесвирусные лекарственные средства ряда нуклеиновых кислот клинически вводят при высокой дозе, составляющей от нескольких сотен мг до нескольких грамм в день. Поскольку такие лекарственные средства ряда нуклеиновых кислот легко включаются в геномную ДНК хозяина посредством ДНК-полимеразы хозяина, в дальнейшем вызывает опасения их мутагенность.
С другой стороны, недавно поступили сообщения о некоторых фармацевтических лекарственных средствах ряда не нуклеиновых кислот, обладающих антигерпесвирусной активностью. Например, описано амидное или сульфонамидное производное, блокирующее ферментный комплекс HSV-геликаза - праймаза, проявляющее анти-HSV-1-активность и анти-CMV-активность, представленное следующей формулой (G), где атом N замещен тиазолилфенилкарбамоилметильной группой или тому подобным (патентная ссылка 1). Однако отсутствует информация, в частности, относительно анти-VZV-активности этих соединений.
(в формуле, R означает водород, низший алкил, амино, низший алкиламино или тому подобное; R2 означает водород или низший алкил; Q может отсутствовать, но когда присутствует, Q означает метилен; R3 означает водород, низший алкил или тому подобное; R4 означает незамещенный или замещенный фенил(низший)алкил, 1-инданил, 2-инданил, (низший циклоалкил)-(низший алкил), (Het)-(низший алкил) или тому подобное; R5 означает фенилсульфонил, 1- или 2-нафтилсульфонил, (Het)-сульфонил, (незамещенный или замещенный фенил)-Y-(CH2)nC(O), (Het)-(CH2)nC(O) или тому подобное, где Y означает O или S и n равно 0, 1 или 2; смотри подробнее ссылку.)
Кроме того, описано амидное или сульфонамидное производное, обладающее анти-HSV-1-активностью и анти-CMV-активностью, представленное следующей формулой (H), где атом азота замещен тиазолилфенилкарбамоилметильной группой (патентная ссылка 2). Однако отсутствует информация, в частности, относительно анти-VZV-активности этих соединений.
(в формуле, R1 означает NH2; R2 означает H; R3 означает H; R4 означает CH2Ph, CH2-(4-пиридил), CH2-циклогексил или тому подобное и R5 означает CO-(замещенный фенил), CO-(незамещенный или замещенный гетероцикл) или тому подобное; смотри подробнее ссылку.)
Ранее, настоящими заявителями обнаружено амидное соединение, замещенное тиазолилфенилкарбамоилметильной группой и обладающее подходящей анти-VZV-активностью, представленное следующей формулой, где атом азота амидной группы замещен непосредственно ароматической арильной группой или гетероарильной группой, или соответствующей солью. На основании этого авторами подана патентная заявка (патентная ссылка 3).
(в формуле, R1 и R2 означают - H, -низший алкил, -NRaRb или тому подобное; A означает -арил, который может иметь заместитель (заместители), -гетероарил, который может иметь заместитель (заместители), или тому подобное; R3 означает -арил, который может иметь заместитель (заместители), -гетероцикл, который может иметь заместитель (заместители), или тому подобное; X означает CO или SO2; смотри подробнее публикацию).
[Ссылка на патент 1] текст международной публикации WO 97/24343
[Ссылка на патент 2] текст международной публикации WO 00/29399
[Ссылка на патент 3] текст международной публикации WO 02/38554
Все же, весьма желательно получить антигерпесвирусное лекарственное средство с удовлетворительной антигерпесвирусной активностью, относящееся к ряду не нуклеиновых кислот, исключительно безопасное при низкой дозе и пригодное для перорального применения.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Заявителями проведены интенсивные исследования в отношении соединения, обладающего антигерпесвирусным действием. В результате, заявителями обнаружено, что, неожиданно, новое амидное производное, представленное следующей общей формулой (I), где группа 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 4-оксазолил, 1,2,3-триазол-2-ил или 2-пиридил введена в качестве Z в циклическую структуру вместо общепринятого амино-замещенного тиазольного цикла, обладает превосходной антигерпесвирусной активностью. Таким образом, цель изобретения была достигнута. По сравнению с общепринятыми антигерпесвирусными лекарственными средствами соединение по изобретению характеризуется великолепной фармакокинетикой в биологических организмах и проявляет превосходную антивирусную активность при пероральном введении даже при низкой дозе. Кроме того, соединение по изобретению меньше вызывает опасений в отношении мутагенности и характеризуется высокими показателями профиля безопасности в отличие от фармацевтических средств ряда нуклеиновых кислот.
Другими словами, изобретение касается нового амидного производного, представленного приведенной ниже общей формулой (I), или соответствующей соли.
где в формуле представленные символы имеют следующие значения:
Z: 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 4-оксазолил, 1,2,3-триазол-2-ил или 2-пиридил,
A: арил, который может иметь заместитель (заместители), гетероарил, который может иметь заместитель (заместители), арильная группа, конденсированная с насыщенным углеводородным циклом, которая может иметь заместитель (заместители) или арильная группа, конденсированная с насыщенным гетероциклическим циклом, которая может иметь заместитель (заместители), при условии, что арильная группа, конденсированная с насыщенным углеводородным циклом, или арильная группа, конденсированная с насыщенным гетероциклическим циклом, связана с атомом азота через атом углерода в ароматическом цикле,
X: CO или SO2,
R3: алкил, который может иметь заместитель (заместители), алкенил, который может иметь заместитель (заместители), алкинил, который может иметь заместитель (заместители), циклоалкил, который может иметь заместитель (заместители), циклоалкенил, который может иметь заместитель (заместители), арил, который может иметь заместитель (заместители), или гетероциклическая группа, которая может иметь заместитель (заместители), либо NRaRb,
Ra и Rb: которые являются одинаковыми или отличными друг от друга, означают H, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбираемых из группы, включающей N, S и O, или низшую алкиленарильную группу; те же значения применимы и далее.
Далее, изобретение касается фармацевтической композиции, содержащей амидное производное, представленное общей формулой (I), и фармацевтически приемлемый носитель, более конкретно, антигерпесвирусного лекарственного средства, а также терапевтического способа лечения заболеваний, в которые вовлечен герпесвирус.
НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Амидное производное общей формулы (I) определено ниже.
Термин "низший" в данном описании означает линейную или разветвленную углеводородную цепь с 1-4 атомами углерода. Примеры "низших алкильных" групп предпочтительно включают алкильную группу с 1-4 атомами углерода, в особенности предпочтительно метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, изобутильную и третбутильную группу. Примеры "низших алкенильных" групп предпочтительно включают алкенильную группу с 2-5 атомами углерода, в особенности предпочтительно такую группу, как винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и 3-бутенил. Примеры "низших алкинильных" групп предпочтительно включают алкинильную группу с 2-5 атомами углерода, в особенности предпочтительно такую группу, как этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил и 1-метил-2-пропинил. Кроме того, примеры "низших алкиленовых" групп предпочтительно включают алкиленовую группу с 1-3 атомами углерода, в особенности предпочтительно такую группу, как метилен, этилен, триметилен, пропилен и диметилметилен.
Примеры "алкильных" групп предпочтительно включают линейную или разветвленную алкильную группу с 1-10 атомами углерода, в особенности предпочтительно такую группу, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, третбутил, 1,1-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 2,2-диэтилпропил, н-октил и н-децил. Примеры "алкенильных" и "алкинильных" групп предпочтительно включают линейную или разветвленную группу с 2-10 атомами углерода.
"Арильные" группы означают ароматические углеводородные циклические группы, предпочтительно арильную группу с 6-14 атомами углерода, более предпочтительно фенильную и нафтильную группу.
Примеры "циклоалкильных" групп включают циклоалкильную группу с 3-10 атомами углерода, которые могут образовывать поперечные связи, предпочтительно такую группу, как циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и адамантил. Примеры "циклоалкенильных" групп предпочтительно включают циклоалкенильную группу с 3-10 атомами углерода, в особенности предпочтительно такую группу, как циклопентенил и циклогексенил. Примеры "арильных групп, конденсированных с насыщенным углеводородным циклом" предпочтительно включают конденсированную циклическую группу из бензольного цикла или нафталинового цикла и C5-6-насыщенного углеводородного цикла, предпочтительно такую группу, как инданил и тетрагидронафтил.
Примеры "гетероциклической группы" включают насыщенную или ненасыщенную 5-8-членную гетероциклическую группу с 1-4 гетероатомами, выбираемыми из N, S и О, которая может представлять собой моноциклическое кольцо либо может образовывать бициклическое или трициклическое конденсированное кольцо посредством конденсации с гетероциклом (циклами) или углеводородным циклом (циклами). Гетероциклические группы предпочтительно означают "гетероарил", "5-8-членную насыщенную гетероциклическую группу" и "арил, конденсированный с насыщенным гетероциклическим циклом".
"Гетероарил" предпочтительно включает 5-6-членную моноциклическую гетероарильную группу с 1-4 гетероатомами, выбираемыми из N, S и О, и бициклическую или трициклическую гетероарильную группу, образованную путем конденсации моноциклической гетероарильной группы с бензольным или гетероарильным циклом (циклами). Примеры моноциклической гетероарильной группы предпочтительно включают такую группу, как фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил и триазинил, и примеры бициклических или трициклических гетероарильных групп предпочтительно включают такую группу, как бензофуранил, бензотиенил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензимидазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, бензодиоксолил, имидазопиридил, индолидинил, карбазолил, дибензофуранил и дибензотиенил.
"5-8-членная насыщенная гетероциклическая группа" представляет собой 5-8-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-4 гетероатомами, выбираемыми из N, S и О, и может содержать поперечные связи. Примеры такой группы предпочтительно включают тетрагидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, тиепанил, тиоканил, тиабицикло[3.1.0]гексанил, пергидро-1,3-тиазинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперадинил, азепанил, диазепанил, пиперидинил, морфолинил и тиоморфолинил. Более предпочтительными примерами являются 5-7-членные гетероциклические группы. Кроме того, примерами "азотсодержащей насыщенной гетероциклической группы" являются группы, из числа вышеуказанной "5-8-членной насыщенной гетероциклической группы", содержащие, по меньшей мере, один атом азота в цикле. Примеры таких групп предпочтительно включают пиперидино, морфолино, 1-пиперадинил и 1-пирролидинил.
"Арильные группы, конденсированные с насыщенным гетероциклическим циклом" включают конденсированные циклические группы, образованные путем конденсации 5-8-членного насыщенного гетероциклического цикла с бензольным циклом или нафталиновым циклом. Предпочтительные примеры указанных арильных групп включают 3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксадинил, 3,4-дигидро-2H-1,4-бензотиадинил, 1,3-бензодиоксолил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, хроманил, изохроманил, 3,4-дигидро-2H-1-бензотиопиранил, 3,4-дигидро-1H-2-бензотиопиранил, индолинил, изоиндолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил.
Когда цикл A означает "арил, конденсированный с насыщенным углеводородным циклом" или "арил, конденсированный с насыщенным гетероциклическим циклом", указанный заместитель связан с атомом азота амидной группы через атом углерода в ароматическом цикле.
Согласно изобретению примеры атомов "галогена" включают атомы F, Cl, Br и I. "Галогензамещенные низшие алкильные" группы означают вышеуказанные низшие алкильные группы, замещенные одним или более указанными атомами галогенов, предпочтительно CF3.
Заместители для "алкильной группы, которая может иметь заместитель (заместители)", "алкенильной группы, которая может иметь заместитель (заместители)" и "алкинильной группы, которая может иметь заместитель (заместители)" преимущественно представляют собой 1-4 заместителя, выбираемых из следующей группы С.
Группа C: циклоалкил, циклоалкенил, арил, NRaRb, NRc-NRaRb, (азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа, которая может иметь заместитель (заместители), выбираемые из таких групп, как низший алкил, низший алкилен-COORa и NRaRb), NRc-(азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа, которая может иметь заместитель (заместители), выбираемые из таких групп, как низший алкил, низший алкилен-COORa и NRaRb), NRc-низший алкилен-ORa, NRc-низший алкилен-NRaRb, NRc-низший алкилен-(азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа, которая может иметь заместитель (заместители), выбираемые из таких групп, как низший алкил, низший алкилен-COORa и NRaRb), O-низший алкилен-NRaRb, O-низший алкилен-(азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа, которая может иметь заместитель (заместители), выбираемые из таких групп, как низший алкил, низший алкилен-COORa и NRaRb), O-низший алкилен-ORa, O-низший алкил-COORa, COORa, атомы галогена, CORa, NO2, CN, ORa, O-(галогензамещенный низший алкил), SRa, SORa, SO2Ra, CO-NRaRb, CO-(азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа, которая может иметь заместитель (заместители), выбираемые из таких групп, как низший алкил, низший алкилен-COORa и NRaRb), NRa-CORb, SO2NraRb и =О(оксо) группа (где Ra и Rb принимают вышеуказанные значения и Re означает H или низшую алкильную группу).
Заместители для "циклоалкильной группы, которая может иметь заместитель (заместители)", "циклоалкенильной группы, которая может иметь заместитель (заместители)", "арильной группы, которая может иметь заместитель (заместители)", "гетероарильной группы, которая может иметь заместитель (заместители)", "арила, конденсированного с насыщенным углеводородным циклом, который может иметь заместитель (заместители)", "арила, конденсированного с насыщенным гетероциклическим циклом, который может иметь заместитель (заместители)" и "гетероциклической группы, которая может иметь заместитель (заместители)" преимущественно представляют собой 1-5 заместителей, выбираемых из следующей группы D.
Группа D: [низшая алкильная группа, которая может иметь 1-3 заместителя, выбираемых из таких групп, как ORa, SRa, CN, COORa, CONRa, NRaRb и (азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа, которая может иметь заместитель (заместители), выбираемые из таких групп, как низший алкил, низший алкилен-COORa и NRaRb)], низший алкенил, низший алкинил, галогензамещенный низший алкил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и заместители, относящиеся к вышеуказанной группе C.
Более предпочтительными заместителями из указанных выше являются 1-5 групп, выбираемых из приведенной ниже группы D1.
Группа D1: низший алкил, фенил, галогензамещенный низший алкил, COOH, COO-низший алкил, CO-низший алкил, атомы галогена, NO2, CN, OH, низший алкилен-OH, низший алкилен-O-низший алкил, О-низший алкил, О-галогензамещенный низший алкил, О-низший алкилен-OH, О-низший алкилен-O-низший алкил, О-низший алкилен-COOH, О-низший алкилен-COO-низший алкил, О-низший алкилен-NH2, O-низший алкилен-NH-низший алкил, O-низший алкилен-N(низший алкил)2, О-низший алкилен-(азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа, которая может быть замещена низшей алкильной группой (группами)), O-фенил, O-низший алкилен-фенил, NH2, NH-низший алкил, NH-низший алкилен-OH, NH-низший алкилен-O-низший алкил, NH-низший алкилен-NH2, NH-низший алкилен-NH-низший алкил, NH-низший алкилен-N(низший алкил)2, NH-низший алкилен-(азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа, которая может быть замещена низшей алкильной группой (группами)), N(низший алкил)2, (азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа, которая может иметь заместитель (заместители), выбираемые из таких групп, как низший алкил и низший алкилен-COORa), NHCO-низший алкил, N(низший алкил)CO-низший алкил, CONH2, CONH-низший алкил, CON(низший алкил)2, =О(оксо), SH, S-низший алкил, SO-низший алкил и SO2-низший алкил.
В соединении, имеющем насыщенный гетероциклический цикл, содержащий атом серы, атом серы цикла может образовывать оксид (SO) или диоксид (SO2).
Предпочтительные соединения, относящиеся к соединению (I) по изобретению, представлены ниже.
(1) Соединения, где A означает арил, который может иметь 1-5 заместителей, выбираемых из группы D, гетероарил, который может иметь 1-5 заместителей, выбираемых из группы D, арил, конденсированный с насыщенным углеводородным циклом, который может иметь 1-5 заместителей, выбираемых из группы D или арильную группу, конденсированную с насыщенным гетероциклическим циклом, которая может иметь 1-5 заместителей, выбираемых из группы D; и R3 означает циклоалкил, который может иметь 1-5 заместителей, выбираемых из группы D, циклоалкенил, который может иметь 1-5 заместителей, выбираемых из группы D, арил, который может иметь 1-5 заместителей, выбираемых из группы D, арил, конденсированный с насыщенным гетероциклическим циклом, который может иметь 1-5 заместителей, выбираемых из группы D, гетероарил, который может иметь 1-5 заместителей, выбираемых из группы D, или 5-8-членную моноциклическую насыщенную гетероциклическую группу, которая может иметь 1-5 заместителей, выбираемых из группы D.
(2) Соединения, где X означает CO.
(3) Соединения, где A означает арильную группу, выбираемую из фенильной и нафтильной группы; гетероарильную группу, выбираемую из группы, включающей пиридил, пиримидинил, бензофуранил, бензотиенил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензимидазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, имидазопиридил и индолидинил; арильную группу, конденсированную с насыщенным углеводородным циклом, выбираемую из группы, включающей 4-инданил, 5-инданил, 5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил и 5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил; или арильную группу, конденсированную с насыщенным гетероциклическим циклом, выбираемую из группы, включающей 3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксадинил, 3,4-дигидро-2H-1,4-бензотиадинил, 1,3-бензодиоксолил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, хроманил, изохроманил, 3,4-дигидро-2H-1-бензотиопиранил, 3,4-дигидро-1H-2-бензотиопиранил, индолинил, изоиндолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил; каждая из групп, включающих арил, гетероарил, арил, конденсированный с насыщенным углеводородным циклом, арил, конденсированный с насыщенным гетероциклическим циклом, может иметь 1-5 заместителей, выбираемых из группы D1; R3 означает циклоалкил, выбираемый из группы, включающей циклопентил, циклогексил и циклогептил, циклоалкенил, выбираемый из группы, включающей циклопентенил и циклогексенил, арил, выбираемый из группы, включающей фенил и нафтил, арил, конденсированный с насыщенным гетероциклическим циклом, выбираемый из группы, включающей 1,3-бензодиоксолил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, 3,4-дигидро-2H-1-бензотиопиранил и 3,4-дигидро-1H-2-бензотиопиранил, гетероарил, выбираемый из группы, включающей пиридил, пиримидинил, бензофуранил, бензотиенил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензимидазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, имидазопиридил и индолидинил, или 5-8-членную насыщенную гетероциклическую группу, выбираемую из группы, включающей тетрагидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, тиепанил, тиоканил, тиабицикло[3.1.0]гексанил, пергидро-1,3-тиазинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперадинил, азепанил, диазепанил, пиперидинил, морфолинил и тиоморфолинил, каждая из групп, включающих циклоалкил, циклоалкенил, арил, арил, конденсированный с насыщенным гетероциклическим циклом, гетероарил и 5-8-членную насыщенную гетероциклическую группу, может иметь 1-5 заместителей, выбираемых из группы D1 и атом серы цикла может образовывать оксид или диоксид.
(4) Соединения, где A означает группу, выбираемую из группы, включающей фенил, пиридил, бензотиазолил, индазолил, 5-инданил, 1,3-бензодиоксолил и индолинил, каждая из указанных групп может иметь 1-3 заместителя, выбираемых из группы, включающей низший алкил, низший алкилен-O-низший алкил, CF3, атомы галогена, CO-низший алкил, OH, O-низший алкил, CN, OCF3, O-низший алкилен-OH, O-низший алкилен-O-низший алкил, NH2, NH-низший алкил, N(низший алкил)2, NH-низший алкилен-OH, NH-низший алкилен-O-низший алкил и O-низший алкилен-фенил; и R3 означает группу, выбираемую из группы, включающей циклогексил, фенил, нафтил, пиридил, пиримидинил, бензотиазолил, бензоксадиазолил, тиабицикло[3.1.0]гексанил, тетрагидро-2H-пиранил, тиоморфолинил, тетрагидро-2H-тиопиранил и пергидро-1,3-тиазинил, все указанные группы могут быть замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, включающей атомы галогена, CN, =О, OH, O-низший алкил, низший алкилен-OH и CONH2, и атом серы цикла может образовывать оксид или диоксид.
(5) Соединения, где A означает группу, выбираемую из группы, включающей фенил, бензотиазолил, индолинил, 5-инданил и 1,3-бензодиоксолил, все указанные группы могут иметь 1-3 заместителя, выбираемых из группы, включающей низший алкил, низший алкилен-O-низший алкил, CF3, атомы галогена, O-низший алкил, CN, O-CF3, O-низший алкилен-OH, O-низший алкилен-O-низший алкил, NH2, NH-низший алкилен-OH и NH-низший алкилен-O-низший алкил.
(6) R3 означает группу, выбираемую из группы, включающей циклогексил, фенил, нафтил, бензоксадиазолил, тиабицикло[3.1.0]гексанил, тетрагидро-2H-пиранил, тиоморфолинил, тетрагидро-2H-тиопиранил и пергидро-1,3-тиазинил, который может быть замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, включающей атомы галогена, CN, =О, OH и O-низший алкил, и атом серы цикла может образовывать оксид или диоксид;
(7) Соединения, где Z означает 1,2,3-триазол-2-ильную группу.
(8) Соединения, где Z означает 1,2,4-оксадиазол-3-ильную группу.
(9) Соединения, где Z означает 4-оксазолильную группу.
(10) Соединения, где A означает группу, выбираемую из группы, включающей фенильную и 5-инданильную группу, все указанные группы могут иметь 1-5 заместителей, выбираемых из группы, включающей низший алкил, O-низший алкил и атомы галогена; X означает CO и R3 означает 1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил.
(11) Соединения, где A означает фенил, который замещен метильной группой и может дополнительно иметь 1 или 2 заместителя, выбираемых из группы, включающей метил и атомы галогена.
(12) Соединения, где A означает 5-инданильную группу.
(13) Соединения, выбираемые из группы, включающей
N-(2,6-диметилфенил)-N-(2-{[4-(1,3-оксазол-4-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2H-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;
N-(4-метилфенил)-N-(2-{[4-(1,3-оксазол-4-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2H-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;
N-(3-метилфенил)-N-(2-{[4-(1,3-оксазол-4-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2H-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;
N-(2-метилфенил)-N-(2-{[4-(1,3-оксазол-4-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2H-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;
N-(2,4-диметилфенил)-N-(2-{[4-(1,3-оксазол-4-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2H-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;
N-(3,4-диметилфенил)-N-(2-{[4-(1,3-оксазол-4-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2H-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;
N-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-N-(2-{[4-(1,3-оксазол-4-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2H-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;
N-(4-хлор-3-метилфенил)-N-(2-{[4-(1,3-оксазол-4-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2H-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;
N-(3-фтор-4-метилфенил)-N-(2-{[4-(1,3-оксазол-4-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2H-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;
N-(3-фтор-2,4-диметилфенил)-N-(2-{[4-(l,3-оксазол-4-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2H-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;
N-(3,5-дифтор-4-метилфенил)-N-(2-{[4-(1,3-оксазол-4-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2H-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;
N-(2-фтор-4-метилфенил)-N-(2-{[4-(1,3-оксазол-4-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2H-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;
N-(2,3-диметилфенил)-N-(2-{[4-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2H-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;
N-(2,4-диметилфенил)-N-(2-{[4-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2H-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;
N-(2,6-диметилфенил)-N-(2-{[4-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2H-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;
N-(4-фтор-2,6-диметилфенил)-N-(2-{[4-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2H-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;
N-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-N-(2-{[4-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2H-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;
N-(3-фтор-4-метилфенил)-N-(2-{[4-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2H-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;
N-(4-хлор-3-метилфенил)-оксадиазол-3-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2H-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид и
N-(3-фтор-2,4-диметилфенил)-N-(2-{[4-(l,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2H-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид.
Соединение по настоящему изобретению может образовывать соль, в зависимости от видов замещающих групп. Соли соединений по настоящему изобретению являются фармацевтически приемлемыми солями. В качестве кислотно-аддитивных солей конкретные примеры таких солей включают соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и проч.; или с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и т.д. Кроме того, в качестве соли с основанием, примеры таких солей включают соли с неорганическими основаниями, содержащие металлы, такие как натрий, калий, магний, кальций, алюминий и проч., или с органическими основаниями, такими как метиламин, этиламин, этаноламин, лизин, орнитин и проч., и соли аммония и тому подобное.
Соединение по изобретению охватывает различные изомеры в зависимости от вида заместителя. Например, когда существуют геометрические изомеры, такие как цис-транс и т.п., и таутомеры, такие как кето-енольные и т.п., настоящее изобретение охватывает эти изомеры как в изолированном виде, так и в виде смесей. Кроме того, соединение по изобретению иногда содержит асимметрический атом углерода, и могут существовать изомеры на основе такого асимметрического углеродного атома. Изобретение охватывает такие изомеры как в изолированном виде, так и в виде смесей. К тому же, в зависимости от структуры соединение по изобретению может образовывать N-оксид. Такие N-оксиды также включены в объем изобретения. Кроме того, включены разнообразные гидраты, сольваты и полиморфные формы. Изобретение также охватывает все соединения, превращающиеся в процессе обмена веществ в живом организме в соединения по изобретению или соответствующие соли, т.е. так называемые пролекарства. Примеры групп, образующих такие пролекарства, включают группы, описанные в Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985), и группы, описанные в "Drug Design", 163-198 в "Pharmaceutical Research and Development", Vol. 7, опубликованном Hirokawa Publishing Co. в 1990.
Ниже представлены типичные способы получения соединения по изобретению.
В следующих способах получения иногда эффективно с точки зрения технологии получения заменять, на стадии исходного материала или промежуточного продукта, определенную функциональную группу, в зависимости от ее типа, соответствующей защитной группой, а именно группой, легко превращающейся в функциональную группу. Впоследствии, защитная группа может быть удалена, при необходимости, что позволяет получить требуемое соединение. Примеры такой функциональной группы включают аминогруппу, гидроксильную группу, карбоксильную группу и тому подобное. Соответствующие защитные группы описаны, например, в Protective Groups in Organic Synthesis, третье издание (T. W. Green and P. G. M. Wuts, eds., 15 JOHN WILLY & SONS, INC.). Такие группы могут быть соответственно применены в зависимости от реакционных условий. Для введения и снятия таких защитных групп могут быть использованы способы, описанные в ссылке.
Первый способ получения
Соединение (I) легко может быть получено осуществлением реакции амидирования при взаимодействии соединения карбоновой кислоты (III) и анилинового производного (II).
Реакция амидирования может быть выполнена общепринятыми способами. Например, можно применить способ, описанный в "Courses in Experimental Chemistry" под редакцией Chemical Society of Japan, четвертое издание (Maruzen), Vol.22, pp.137-173. Предпочтительно взаимодействие осуществляют, превращая соединение карбоновой кислоты (III) в реакционноспособное производное, такое как галоидангидрид (хлорангидрид и т.д.) или ангидрид кислоты, и последующим осуществлением взаимодействия полученного реакционноспособного производного с анилиновым производным (II). В случае применения реакционноспособного производного карбоновой кислоты предпочтительно добавлять основание [неорганическое основание, такое как карбонат калия, гидроксид натрия и проч., или органическое основание, такое как триэтиламин (TEA), диизопропилэтиламин, пиридин и т.д.]. Вдобавок, реакция амидирования может быть проведена осуществлением взаимодействия с карбоновой кислотой в присутствии конденсирующего агента [1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (WSC), 1,1'-карбонилбис-1H-имидазол (CDI) и т.д.]. В этом случае могут быть введены вспомогательные вещества, такие как 1-гидроксибензотриазол (HOBt) и т.д. Реакционная температура может быть соответственно выбрана в зависимости от используемого исходного соединения. Подходящий растворитель включает растворители, инертные к взаимодействию, например ряд ароматических углеводородных растворителей, таких как бензол, толуол и проч.; растворители ряда простых эфиров, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), 1,4-диоксан и проч.; растворители ряда галогенизированных углеводородов, такие как дихлорметан, хлороформ и т.д.; растворители амидного ряда, такие как N,N-диметилформамид (ДМФА), N,N-диметилацетамид и т.д.; основные растворители, такие как пиридин и т.д.; и тому подобное. Растворитель соответственно выбирают в зависимости от типа исходного соединения и тому подобного, и может быть использован растворитель как таковой, либо смесь из двух или более растворителей.
Второй способ получения
Соединение (I) получают, подвергая аминосоединение, представленное общей формулой (IV) и соединение карбоновой кислоты или сульфокислоты (V) реакции амидирования или реакции сульфонамидирования.
Амидирование может быть осуществлено тем же способом, что и в первом способе.
Реакция сульфонамидирования может быть проведена по общепринятому способу осуществления взаимодействия аминосоединения (IV) с реакционноспособным производным сульфоновой кислоты соединения (V). Примеры реакционноспособного производного сульфоновой кислоты включают галоидангидриды (хлорангидрид, бромангидрид и т.д.), ангидриды кислот (ангидрид сульфоновой кислоты получают из двух молекул сульфоновой кислоты), азиды кислот и тому подобное. Такое реакцинноспособное производное сульфоновой кислоты может быть получено из соответствующей сульфоновой кислоты с применением общепринятой методики. Когда галоидангидрид используют в качестве реакцинноспособного производного, взаимодействие предпочтительно проводят в присутствии основания (неорганических оснований, таких как гидроксид натрия, гидрид натрия и проч., или органических оснований, таких как пиридин, TEA, диизопропилэтиламин и т.д.). В случае использования такого реакцинноспособного производного, как ангидрид кислоты, азид кислоты и т.д., взаимодействие может быть проведено в отсутствие основания. В некоторых случаях, взаимодействие может быть проведено в присутствии неорганического основания, такого как гидрид натрия и т.д., или органического основания, такого как TEA, пиридин, 2,6-лутидин и т.д. Реакционную температуру соответственно выбирают в зависимости от вида реакционноспособного производного сульфокислоты и тому подобного. В качестве растворителя могут быть использованы инертные к взаимодействию растворители, например, растворители, приведенные в качестве примеров для амидирования по вышеуказанному первому способу.
Вдобавок, в зависимости от типа заместителя, требуемое соединение (I) может быть получено реакцией модификации заместителя, хорошо известной специалистам в данной области. Например, могут быть успешно применены известные взаимодействия, такие как вышеупомянутое амидирование, сульфонамидирование, N-алкилирование, описанные в "Courses in Experimental Chemistry" под редакцией Chemical Society of Japan (Maruzen), и тому подобное. Порядок осуществления взаимодействий может быть изменен в зависимости от требуемого соединения и используемого взаимодействия.
Вышеупомянутые исходные соединения легко могут быть получены использованием известных взаимодействий, например, описанных в "Courses in Experimental Chemistry" под редакцией Chemical Society of Japan (Maruzen), в тексте международной публикации WO 02/38554 и тому подобном. Типичные способы получения исходных соединений описаны ниже.
Способ получения соединения (III)
Способ получения соединения (IV)
(в формуле R означает группу, способную к образованию сложноэфирного остатка, такую группу, как низший алкил, аралкил и т.д.; и P означает защитную группу для аминогруппы, такую группу как флуоренилметоксикарбонил (Fmoc) и т.д.).
Согласно приведенной выше реакционной схеме, амидирование может быть проведено таким же образом, как в указанном выше первом способе получения, а сульфонамидирование - таким же образом, как в вышеуказанном втором способе получения.
N-алкилирование соединения (VI) может быть выполнено с использованием галогенированного алкильного соединения (VII) по общепринятым методикам, например способом, описанным в вышеуказанном "Courses in Experimental Chemistry", четвертое издание (Maruzen), Vol.20, pp.279-318. Взаимодействие может быть проведено в интервале температур от охлаждения до нагревания.
Примеры приемлемого растворителя включают растворители, инертные к взаимодействию, например растворители, приведенные в качестве примеров для амидирования по вышеуказанному первому способу и т.д. Взаимодействие предпочтительно проводят в присутствии основания, такого как карбонат калия, гидроксид натрия, гидрид натрия и проч. Здесь может быть вначале выполнено амидирование и впоследствии проведено N-алкилирование. Снятие защиты с целью получения соединения карбоновой кислоты (III) может быть выполнено с применением соответствующего общепринятого способа, в зависимости от типа сложного эфира. В случае сложных алкиловых эфиров, таких как сложный этиловый эфир и т.д., снятие защиты предпочтительно осуществлять обработкой указанных эфиров основанием, таким как водный раствор гидроксида натрия, и т.д. В случае сложных аралкиловых эфиров, таких как бензиловый эфир и т.д., снятие защиты может быть выполнено восстановлением указанных эфиров с помощью палладия на угле (Pd-C) в атмосфере водорода. Взаимодействия могут быть осуществлены согласно методике, описанной в вышеуказанном "Protective Groups in Organic Synthesis", третье издание.
Снятие защиты в целях получения аминосоединения (IV) осуществляют путем применения соответствующей общей методики в зависимости от типа защитной группы. Например, может быть применен способ, описанный в вышеуказанном "Protective Groups in Organic Synthesis", третье издание, pp. 503-572.
Требуемое исходное соединение может быть получено реакцией модификации заместителя в соединении с определенным типом заместителя, хорошо известной специалисту в данной области.
Различные изомеры могут быть выделены по общепринятой методике, основанной на различии физикохимических свойств изомеров. Например, рацемическое соединение может быть сведено к стереохимически чистому изомеру посредством обычно применяемого метода разделения оптических изомеров [например, осуществлением способа получения диастереомерной соли с общепринятой оптически активной кислотой (винной кислотой и т.д.) и оптического выделения соли либо по другим методикам]. Кроме того, диастереомерные смеси могут быть разделены, например, фракционированной кристаллизацией, хроматографией или тому подобным, и оптически активные соединения могут быть получены с применением подходящего оптически активного исходного материала.
Соединение по изобретению, полученное указанным способом, выделяют и очищают в свободной форме либо в форме соответствующей соли после осуществления солеобразования по общепринятой методике. Выделение и очистку осуществляют, используя общепринятые химические приемы, такие как экстракция, концентрация, выпаривание, кристаллизация, фильтрование, перекристаллизация, различные хроматографические методы и тому подобное.
Фармацевтическая композиция по изобретению, содержащая в качестве эффективных компонентов один тип, либо два типа или более типов, соединения по изобретению, может быть получена согласно обычно используемому в данной области способу с применением фармацевтических носителей, наполнителей и тому подобного общего назначения. Введение указанной композиции может осуществляться перорально, посредством таблеток, пилюль, капсул, гранул, порошков, жидкостей и т.д., либо парентеральным дозированием посредством инъекций, таких как внутривенные инъекции, внутримышечные инъекции и проч., наружных средств, таких как мази, пластыри, кремы, желе, припарки, спреи, лосьоны, глазные капли, глазные мази и проч., суппозиториев, средств для ингаляции и тому подобного.
В качестве твердой композиции для перорального введения используют таблетки, порошки, гранулы и тому подобное. В такой твердой композиции одно или более активных веществ смешаны с, по меньшей мере, одним инертным наполнителем, например, таким как лактоза, маннит, глюкоза, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, поливинилпирролидон, метасиликат-алюминат магния и т.д. Согласно общепринятым способам, композиция может содержать инертные вспомогательные вещества, такие как смазывающие средства, например стеарат магния и т.д.; дезинтеграторы, например натрийкарбоксиметилкрахмал и т.д.; и способствующие растворению средства. Таблетки или пилюли могут быть покрыты сахарной оболочкой либо растворимым в желуде или энтеросолюбильным покрытием.
Примеры жидкой композиции для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, жидкости, суспензии, сиропы, эликсиры и т.д., в которые могут быть включены инертные растворители общего пользования, такие как очищенная вода, этанол и проч. В дополнение к инертным растворителям композиция может дополнительно содержать вспомогательные средства, такие как солюбилизирующие агенты, увлажнители и суспендирующие средства; подсластители; корригенты; ароматизаторы и консерванты.
Примеры инъекций для парентерального введения включают стерильные водные или неводные жидкости, суспензии и эмульсии. Водные растворители включают, например, дистиллированную воду для инъекций и физиологический раствор. Неводные растворители включают, например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, спирты, такие как этанол, Polysorbate 80 (торговая марка) и тому подобное. Такие композиции могут дополнительно содержать изотонические средства, консерванты, увлажнители, эмульгаторы, диспергирующие средства, стабилизаторы и способствующие растворению вещества. Указанные инъекции стерилизуют посредством фильтрования через удерживающие бактерии фильтры, включения стерилизующих средств или облучением. Альтернативно, указанные инъекции могут быть выпущены в виде стерильной твердой композиции и растворены или суспендированы в стерильной воде или стерильных растворителях для инъекций непосредственно перед употреблением.
Примеры наружных средств включают мази, пластыри, кремы, желе, компрессы (припарки), спреи, лосьоны, глазные капли, глазные мази и проч. Наружное средство содержит обычно применяемые мазевые основы, основы для лосьонов, водные или неводные жидкости, суспензии, эмульсии и тому подобное. В качестве примеров основ для мазей или лосьонов могут быть упомянуты полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, белый вазелин, осветленный пчелиный воск, отвержденное полиоксиэтиленом касторовое масло, глицеринмоностеарат, стеариловый спирт, цетиловый спирт, лауромакрогол,сорбитансеквиолеат и тому подобное.
Обычно подходящая суточная доза соединения по изобретению составляет приблизительно от 0,001 до 50 мг/кг/масса тела, предпочтительно от 0,01 до 30 мг/кг/масса тела, более предпочтительно от 0,05 до 10 мг/кг/масса тела, для перорального введения. Для внутривенного введения суточная доза составляет приблизительно от 0,0001 до 10 мг/кг/масса тела, предпочтительно от 0,001 до 1,0 мг/кг/масса тела. Дозу вводят однократно или раздельными порциями в течение дня, и соответственно подбирают в каждом случае в зависимости от симптома, возраста, пола и тому подобного. Когда соединение по изобретению предназначено для употребления в качестве наружного средства, желательно, чтобы средство содержало соединение по изобретению в количестве от 0,0001 до 20%, предпочтительно от 0,01 до 10%. Наружное средство применяют местно однократно или раздельными порциями в течение дня в зависимости от симптома.
Соединение по изобретению может быть соответственно использовано в комбинации с другими фармацевтическими средствами. Примеры используемых в комбинации средств включают другие антигерпесвирусные средства, такие как ACV, VCV, FCV, пенцикловир (PCV), видарабин (ara-A), BVDU (бромвинилдеоксиуридин), фоскарнет (PFA), ганцикловир (GCV) и проч.; аналгетики от невралгии после ветряной оспы, такие как амитриптилин (трициклический антидепрессант), габапентин (противоспазматическое средство), лидокаин и мексилетин (противоаритмическое средство), капсицин и т.д.; и противовоспалительные аналгетики, такие как индометацин, ибупрофен, целекоксиб и т.д.
Действия соединения по изобретению подтверждены следующими фармакологическими испытаниями.
Пример испытания 1: испытание на анти-VZV-активность
Данное испытание проводят согласно методике, описанной Shigeta S. (The Journal of Infectious Diseases, 147, 3, 576-584 (1983). А именно эмбриональные фибробласты человека (HEF) засевают в 96-луночный титрационный микропланшет, используя питательную среду для выращивания культур [Eagle MEM (Nissui), дополненную 10% (о/о) фетальной сывороткой теленка (FBS; Sigma)], выращивая в 5% CO2 при 37°C в течение 4 дней до образования монослоя. После промывания клеток поддерживающей средой клетки инокулируют с помощью 100 мкл/лунку VZV (штамм CaQu), разбавленного до 20-30 б.о.е./100 мкл поддерживающей средой (Eagle MEM, дополненной 2% FBS). Планшет центрифугируют при 2000 об/мин в течение 20 минут при комнатной температуре и затем инкубируют при 37°C в течение 3 часов в атмосфере 5% CO2 для инфицирования VZV. После трехкратного промывания поддерживающей средой, к каждой лунке добавляют по 100 мкл каждого испытуемого лекарственного средства, разбавленного до соответствующей концентрации поддерживающей средой. После выращивания клеток при 37°C в течение 3-4 дней в атмосфере 5% CO2, клетки фиксируют с помощью смеси 10% формалин/PBS при концентрации 100 мкл/лунку в течение 2-3 часов. После выращивания клеток в 5% CO2 при 37°C в течение 3-4 дней добавляют смесь 10% формалин/PBS при 100 мкл/лунку для фиксации клеток в течение 2-3 часов. После отбрасывания в отходы фиксирующего раствора и культурального супернатанта и последующего промывания планшета водой, добавляют окрашивающий раствор (0,025% кристаллический фиолетовый) при концентрации 50 мкл/лунку для окрашивания в течение 2-3 минут, затем планшет промывают водой и сушат при 37°C. Гибель клеток индуцируют в HEF-клетках, инфицированных VZV, так что бляшки из мертвых клеток образуются в монослое HEF-клеток. Число таких бляшек подсчитывают с помощью микроскопа, рассчитывая значение EC50 испытуемого лекарственного средства как концентрацию, ингибирующую 50% бляшек.
По сравнению с ацикловиром, имеющим значение EC50, равное 3,4 мкМ, значения EC50 для соединений по примерам 1, 11, 13, 27, 37, 39, 98 и 125 по изобретению составляют 0,075, 0,060, 0,033, 0,10, 0,095, 0,082, 0,14 и 0,19 мкМ, в том же порядке. Это подтверждает, что соединения по примерам обладают высокой анти-VZV-активностью.
Пример испытания 2: испытание на анти-HSV-1-активность
10000 MRC-5-клеток засевают и выращивают в 96-луночном титрационном микропланшете, используя питательную среду для выращивания культур [Eagle MEM (Nissui), дополненную 10% FBS], в 5% CO2 при 37°C в течение 4-5 дней до образования монослоя. После промывания клеток поддерживающей культуральной средой [Eagle MEM, дополненной 2% (о/о) FBS] к каждой лунке добавляют по 100 мкл поддерживающей культуральной среды с соответствующей концентрацией растворенного испытуемого реагента. Сразу же после добавления испытуемого лекарственного средства раствор HSV-1 (штамм KOS) инокулируют при 50 TCID50 (50% тканевой культуральной инфекционной дозе)/100 мкл.
После выращивания клеток в атмосфере 5% CO2 при 37°C в течение 5 дней к каждой лунке добавляют по 20 мкл MTT-раствора [3-(4,5-диметил-2-тиазолил)-2,5-дифенил-2H-тетразолийбромид; Sigma] (разбавленного PBS до 7,5 мг/мл), в целях дальнейшей 24-часовой инкубации. После отбрасывания в отходы культуральной среды к каждой лунке добавляют по 100 мкл растворителя (полученного добавлением 10% Triton × 100 (о/о) и 0,4% хлористоводородной кислоты к изопропанолу) для солюбилизации образующегося фармазана. Поглощение при 540 нм или 690 нм измеряют с помощью спектрофотометра для прочтения микропланшетов. Исходя из коэффициента подавления (%) клеточной гибели MRC-5-клетки посредством репликации HSV-1 рассчитывают значение EC50 для испытуемого лекарственного средства.
По сравнению с ацикловиром, имеющим значение EC50, равное 0,48 мкМ, значения EC50 для соединений по примерам 1, 11, 13, 27, 37, 39, 98 и 125 по изобретению составляют 0,075, 0,040, 0,0060, 0,060, 0,026, 0,029, 0,042 и 0,028 мкМ, в том же порядке. Это подтверждает, что соединения по примерам обладают высокой анти-HSV-активностью.
Пример испытания 3
Используя модель на мышах с кожной HSV-1-инфекцией, полученную по методике H. Machida'a и др. (Antiviral Res., 1992, 17, 133-143), исследуют активность соединений по изобретению in vivo. Кожу каждой лишенной шерсти мыши HR-1 [самка, возраст 7 недель] скарифицируют вдоль и поперек несколько раз, используя иглу, и вирусную суспензию(WT-51 штамм HSV-1, 1,5×104 PFU/15 мкл) наносят каплями на скарифицированную область для заражения, анестезируя диэтиловым эфиром.
Испытуемые соединения вводят перорально в виде суспензии в метилцеллюлозе, за исключением соединений, обозначенных звездочкой, которые растворяют в растворе 20% Cremophor EL (Nakarai Tesuku)/20% полиэтиленгликоль (ПЭГ) 400/60% H2O, начиная с момента, отвечающего 3 часам после инфицирования, и затем при дозе 10 мг/кг дважды в день в течение 5 дней. Симптом повреждения кожи, вызываемого инфекцией HSV-1, классифицируют по следующей шкале в течение 17 дней:
Балл 0: нет признаков инфекции.
Балл 1: локализованные, едва заметные небольшие пузырьки.
Балл 2: незначительное распространение пузырьков.
Балл 3: большие "очажки" образовавшихся пузырьков.
Балл 4: герпетиформные пузырьки.
Балл 5: большие "очажки" образовавшихся язв.
Балл 6: герпетиформные, с сильными большими язвами.
Балл 7: паралич задних конечностей или гибель.
AUC-значение рассчитывают из среднего балла заболевания для каждой группы и, используя AUC, рассчитывают степень подавления заболевания для группы с введением каждого испытуемого соединения по отношению к группе с плацебо. Результаты приведены ниже в таблице 1.
Соединение сравнения А:
Соединение по примеру 49, ссылка 3
Соединение сравнения В:
Соединение по примеру 85, ссылка 3
Соединение сравнения С:
Соединение по примеру 87, ссылка 3
Соединение сравнения D:
Соединение по примеру 119, ссылка 3
Степень ингибирования повреждений в группах, получающих соединение по изобретению, высока, что доказывает, что соединение по изобретению характеризуется большей активностью в подавлении обострения повреждения, чем испытуемое соединение сравнения, описанное в ссылке 3.
На основании вышесказанного может быть сделан вывод, что соединения по изобретению, вводимые перорально в группах экспериментальных моделей in vivo на животных, обладают хорошей антигерпесвирусной активностью при низкой дозе.
Кроме того, соединение, обладающее слабой ингибирующей активностью против CYP-ферментов, из числа соединений по изобретению, весьма удобно по той причине, что практически не вызывает беспокойства в плане межлекарственного взаимодействия с другими лекарственными средствами.
Пример получения фармацевтической композиции в виде таблетки
Взвешивают пять грамм соединения по настоящему изобретению и смешивают с 63,6 г лактозы и 27,2 г кукурузного крахмала. Полученную смесь гранулируют с использованием 10% водного раствора гидроксипропилцеллюлозы (например, HPC-SL (название продукта) производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), используя гранулятор с псевдоожиженным слоем, и полученные гранулы сушат. Высушенные гранулы смешивают с 2 г гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения (например, L-HPC (название продукта) производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) и далее смешивают с 0,2 г стеаратом магния, с получением порошковой смеси для производства таблеток. Порошковую смесь помещали в ротационную таблетировочную машину (например, машину производства Kikusui Seisakusyo Ltd.) с пестиком и моляром (диаметр: 7 мм), с получением 100 мг таблеток, содержащих 5 мг лекарственного средства.
Примеры
Ниже, примеры получения соединений по изобретению обозначены как примеры. Здесь многие из исходных соединений, применяемые в последующих взаимодействиях, известны из текста международной W0 02/38554 и тому подобного, и поэтому легко могут быть получены способами, описанными в этих указанных ссылках. Примеры получения новых соединений, из числа исходных материалов, приведены ниже в стандартных примерах.
Стандартный пример 1:
Водный раствор карбоната натрия и тетракистрифенилфосфинпалладий добавляют к DME-раствору 3-бромтиофена и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина, и смесь кипятят с обратным холодильником при нагревании в течение 6 часов в атмосфере аргона. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляют этилацетат и воду для отделения органического слоя, который затем промывают и сушат. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, получая 4-(3-тиенил)анилин (светло-желтый твердый продукт).
Электронный удар - МС (М)+: 175.
Стандартный пример 2:
Этилцианоформиат добавляют к додекановой суспензии 5-(4-нитрофенил)-1,3,4-оксатиазол-2-она и смесь кипятят с обратным холодильником при нагревании в течение 3 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры осадок отделяют фильтрованием и промывают гексаном. Полученный сырой продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, получая этил-3-(4-нитрофенил)-1,2,4-тиадиазол-5-карбоксилат (светло-желтый твердый продукт). К этанольной суспензии этого продукта добавляют воду и гидроксид натрия и нагревают до 85°C в течение 40 минут при перемешивании. После охлаждения до комнатной температуры смесь подкисливают, добавляя 1 M хлористоводородную кислоту. Полученную смесь нагревают в течение одного часа при перемешивании на масляной бане, при 95°C. После чего смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют хлороформ и водный гидрокарбонат натрия для отделения органического слоя, который затем промывают и сушат. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая 3-(4-нитрофенил)-1,2,4-тиадиазол (светло-желтый твердый продукт). К этанольной суспензии этого продукта добавляют воду и 1 M хлористоводородную кислоту, нагревают до 80°C и добавляют восстановленное железо. Реакционную смесь дополнительно нагревают до 80°C в течение 50 минут при перемешивании и затем фильтруют через целит. После выпаривания из полученного фильтрата этанола при пониженном давлении к остатку добавляют хлороформ и водный гидрокарбонат натрия для отделения органического слоя, который затем промывают и сушат. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая 4-(1,2,4-тиадиазол-3-ил)анилин (светло-желтый твердый продукт).
Электронный удар - МС (M)+: 177.
Стандартный пример 3:
К этанольной суспензии 3-(4-нитрофенил)изоксазола добавляют воду и 1 M хлористоводородную кислоту. Смесь нагревают до 80°C и добавляют железо. После нагревания смеси до 80°C в течение 40 минут при перемешивании, полученную смесь фильтруют через целит и выпаривают из фильтрата этанол при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют хлороформ и водный раствор гидрокарбоната натрия для отделения органического слоя, который промывают и сушат. Упариванием растворителя при пониженном давлении получают 4-изоксазол-3-иланилин (светло-желтый твердый продукт). FAB-МС [(M+H)+]: 161.
Стандартный пример 4:
5% палладий на угле в порошке добавляют к смешанной этанол-тетрагидрофурановой суспензии 4-(4-нитрофенил)-1,3-оксазола и перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтруют через целит и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, получая [4-(1,3-оксазол-4-ил)фенил]амин (светло-желтый твердый продукт).
Электронный удар-МС (M)+: 160.
Стандартный пример 5:
Карбоксилат калия и этилбромацетат добавляют к ДМФА-раствору 4-метиланилина и нагревают при перемешивании. К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат. После чего органический слой отделяют, промывают и сушат, растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт. Сырой продукт растворяют в метиленхлориде и к образовавшемуся раствору добавляют пиридин, тетрагидро-2H-тиопиран-4-карбонилхлорид-1,1-диоксид и перемешивают. Затем реакционный раствор концентрируют, добавляют 1 M хлористоводородную кислоту и хлороформ. Отделившийся органический слой промывают и сушат, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, получая этил-{[(1,1-диоксотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)карбонил](4-метилфенил)амино}ацетат (бесцветный маслянистый продукт). FAB-MS [(M+H)+]: 354.
Стандартные примеры 6-30:
Соединения по стандартным примерам 6-30, приведенные в таблицах 2 и 3 ниже, получают тем же способом, что и в стандартном примере 5.
Пример 1:
К этанольному (10 мл) раствору этил-{(2,6-диметилфенил)[(1,1-диоксидтетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)карбонил]амино]ацетата (735 мг) добавляют 1 M водный раствор гидроксида натрия (2,3 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем к реакционной смеси добавляют 1 M хлористоводородную кислоту для подкисливания раствора, воду и хлороформ для отделения органического слоя. После чего органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Затем образовавшийся сырой продукт карбоновой кислоты растворяют в хлороформе (15 мл), к полученному раствору последовательно добавляют WSC·HCl (422 мг) и [4-(1,3-оксазол-4-ил)фенил]амин (320 мг) и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. После чего к реакционному раствору добавляют насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и хлороформ, органический слой отделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют, растворитель из фильтрата выпаривают при пониженном давлении. Полученный сырой продукт споласкивают смесью гексан-этилацетат (= 3/2), и затем перекристаллизовывают из этанола, получая N-(2,6-диметилфенил)-N-(2-{[4-(1,3-оксазол-4-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2H-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид (бесцветный, кристаллический) с выходом 610 мг.
Примеры 2-125:
Соединения по стандартным примерам 2-125, приведенные в таблицах 4-24 ниже, получают тем же способом, что и в примере 1.
Физико-химические свойства соединения по стандартным примерам приведены в таблицах 2 и 3, тогда как в таблицах 4-24 представлены структуры и физико-химические свойства соединения по примерам.
В таблицах 25-26 представлены характерные примеры других соединений, охватываемых изобретением. Эти соединения легко могут быть получены способами, указанными в приведенных выше примерах или способах получения, либо при некоторой модификации способов, хорошо известной специалистам в данной области.
Сокращения в таблицах имеют следующие значения. Ref: стандартный пример; Ex: пример; Co: соединение номер; Str: структурная формула; Dat: физико-химические свойства {F+: FAB-MS [(M+H)+]; F-: FAB-MS [(M-H)-]}; ESI+: ESI (ионизация электрораспылением) - МС [(M+H)+]; N1: δ м.д. характеристического пика в 1H-ЯМР (ДМСО-d6, ТМС внутренний стандарт); Ph: фенил; Me: метил; Et: этил; Pr: пропил и Bn: бензил. Здесь цифра перед каждой замещающей группой указывает положение замещения. Например, 3,4-(Cl)2-5-F-Ph означает 3,4-дихлор-5-фторфенильную группу.
N1: 1,87-2,42 (5Н, м), 2,13 (6H×0,1, с), 2,33 (6Н×0,9, с), 2,97-3,27 (4H, м), 4,19 (2Н×0,9, с), 4,48 (2Н×0,1, с), 7,07-7,25 (3H, м), 7,62-7,66 (2H, м), 7,72-7,75 (2H, м), 8,43 (1H, д), 8,54 (1Н, д), 10,15 (1H, ушир.с)
N1: 1,98-2,06 (4H, м), 2,34 (3H, с), 2,68-2,70 (1Н, м), 2,97-3,02 (4H, м), 4,35 (2H, с), 7,28 (2H, д), 7,36 (2H, д), 7,63-7,66 (2H, м), 7,72-7,76 (2H, м), 8,43 (1Н, с), 8,54 (1Н, с), 10,14 (1Н, с)
N1: 2,01-2,09 (4Н, м), 2,35 (3H, с), 2,71 (1H, м), 2,93-3,06 (4H, м), 4,36 (2H, с), 7,17-7,38 (4H, м), 7,64 (2H, д), 7,73 (2H, д), 8,43 (1Н, д), 8,54 (1Н, д), 10,15 (1Н, с)
N1: 1,88-2,15 (4Н, м), 2,15 (3Н×0,1, с), 2,26 (3Н×0,9, с), 2,41-2,46 (1Н, м), 2,83-3,05 (4H, м), 3,86 (1Н×0,9, д), 4,20 (1Н×0,1, д), 4,74 (1Н×0,9, д), 4,84 (1Н×0,1, д), 7,09-7,77 (8H, м), 8,43 (1Н, д), 8,53 (1Н, д), 10,14 (1Н×0,9, с), 10,19 (1Н×0,1, с)
N1: 1,85-2,12 (4H, м), 2,03 (3Н×0,1, с), 2,15 (3Н×0,9, с), 2,25 (3Н×0,1, с), 2,31 (3Н×0,9, с), 2,42-2,47 (1Н, м), 2,83-2,90 (1Н, м), 3,00-3,22 (3H, м), 3,84 (1Н×0,9, д), 4,16 (1Н×0,1, д), 4,72 (1Н×0,9, д), 4,84 (1Н×0,1, д), 7,07-7,36 (3H, м), 7,62-7,66 (2H, м), 7,71-7,76 (2H, м), 8,43 (1Н, ушир.с), 8,54 (1Н, д), 10,12 (1Н×0,9, с), 10,16 (1Н×0,1, с)
N1: 1,88-2,50 (5Н, м), 2,09 (3Н×0,1, с), 2,21 (3Н×0,9, с), 2,25 (3Н×0,1, с), 2,30 (3Н×0,9, с), 2,85-3,20 (4H, м), 3,81 (1Н×0,9, д), 4,17 (1Н×0,1, д), 4,72 (1Н×0,9, д), 4,81 (1Н×0,1, д), 6,97-7,39 (3H, м), 7,62-7,66 (2H, м), 7,72-7,76 (2H, м), 8,43 (1-H, с), 8,54 (1Н, с), 10,11 (1Н×0,9, с), 10,17 (1Н×0,1, с)
N1: 1,86-2,51 (5H, м), 2,08 (3Н×0,1, с), 2,20 (3Н×0,9, с), 2,22 (3Н×0,1, с), 2,30 (3Н×0,9, с), 2,87-3,26 (4H, м), 3,84 (1Н×0,9, д), 4,21 (1Н×0,1, д), 4,70 (1Н×0,9, д), 4,80 (1Н×0,1, д), 6,92-7,32 (3H, м), 7,63-7,65 (2H, м), 7,72-7,76 (2H, м), 8,43 (1Н, с), 8,54 (1Н, с), 10,12 (1Н×0,9, с), 10,17 (1Н×0,1, с)
N1: 1,92-2,08 (4H, м), 2,09 (3H, с), 2,24 (3H, с), 2,71 (1H, с), 2,94-3,06 (4H, м), 4,33 (2H, с), 7,17-7,24 (3H, м), 7,64 (2H, д), 7,73 (2H, д), 8,43 (1Н, с), 8,54 (1Н, с), 10,12 (1H, с)
N1: 1,96-2,14 (4H, м), 2,30 (6H, с), 2,73 (1Н, м), 2,95-3,04 (4H, м), 4,33 (2H, с), 7,02 (1Н, с), 7,08 (2H, с), 7,64 (2H, д), 7,73 (2H, д), 8,43 (1H, с), 8,54 (1Н, с), 10,12 (1H, с)
N1: 1,87-2,45 (5H, м), 2,08 (3Н×0,1, с), 2,09 (6Н×0,1, с), 2,27 (3Н×0,9, с), 2,28 (6Н×0,9, с), 3,01-3,26 (4H, м), 4,16 (2Н×0,9, с), 4,44 (2Н×0,1, с), 6,88 (2Н×0,1, с), 7,01 (2Н×0,9, с), 7,61-7,65 (2H, м), 7,71-7,75 (2H, м), 8,43 (1Н, с), 8,54 (1Н, с), 10,12 (1Н×0,9, с), 10,14 (1Н×0,1, с)
N1: 2,01-2,08 (6H, м), 2,70-3,06 (9H, м), 4,34 (2H, с), 7,13-7,32 (3H, м), 7,64 (2H, д), 7,73 (2H, д), 8,43 (1Н, с), 8,54 (1Н, с), 10,13 (1H, с)
N1: 2,01-2,06 (4H, м), 2,36 (3H, с), 2,68-2,75 (1Н, м), 3,01-3,06 (4Н, м), 4,37 (2Н, с), 7,37-7,40 (1Н, м), 7,46 (1Н, д), 7,60-7,66 (3H, м), 7,74 (2H, д), 8,44 (1Н, с), 8,55 (1Н, с), 10,18 (1H, с)
N1: 2,00-2,06 (4H, м), 2,36 (3H, с), 2,68-2,75 (1Н, м), 3,01-3,04 (4Н, м), 4,36 (2H, с), 7,33-7,36 (1Н, м), 7,48-7,52 (2H, м), 7,64 (2H, д), 7,73 (2H, д), 8,43 (1Н, с), 8,54 (1Н, с), 10,18 (1Н, с)
N1: 2,00-2,05 (4H, м), 2,26 (3H, с), 2,70-2,77 (1Н, м), 3,01-3,03 (4H, м), 4,36 (2H, с), 7,24-7,26 (1Н, м), 7,32-7,41 (2H, м), 7,64 (2H, д), 7,73 (2H, д), 8,43 (1Н, с), 8,54 (1Н, с), 10,17 (1H, с)
N1: 2,00-2,06 (4H, м), 2,38 (3H, с), 2,68-2,74 (1Н, м), 3,01-3,04 (4H, м), 4,36 (2H, с), 7,41-7,47 (2H, м), 7,64 (2H, д), 7,73-7,76 (3H, д), 8,43 (1Н, с), 8,54 (1Н, с), 10,18 (1Н, с)
N1: 1,88-2,15 (4H, м), 2,11 (3Н×0,1, с), 2,23 (3Н×0,9, с), 2,45-2,49 (1Н, м), 2,96-3,16 (4H, м), 3,92 (1Н×0,9, д), 4,27 (1Н×0,1, д), 4,70 (1Н×0,9, д), 4,82 (1Н×0,1, д), 6,95-6,98 (1Н×0,1, м), 7,06-7,10 (1Н×0,1, м), 7,20-7,25 (1Н×0,9, м), 7,29-7,33 (1Н×0,1, м), 7,37-7,40 (1Н×0,9, м), 7,42-7,46 (1Н×0,9, м), 7,65 (2H, д), 7,74 (2H, д), 8,43 (1Н, с), 8,54 (1Н, с), 10,18 (1Н×0,9, с), 10,23 (1Н×0,1, с)
N1: 1,88-2,23 (4Н, м), 2,03 (3Н×0,1, с), 2,16 (3Н×0,9, с), 2,20 (3Н×0,1, с), 2,26 (3Н×0,9, с), 2,47-2,54 (1Н, м), 2,87-3,17 (4H, м), 3,91 (1Н×0,9, д), 4,25 (1Н×0,1, д), 4,66 (1Н×0,9, д), 4,80 (1Н×0,1, д), 6,88 (1Н×0,1, д), 7,10 (1Н×0,1, дд), 7,21 (1Н×0,9, дд), 7,28 (1Н×0,9, д), 7,64 (2H, д), 7,73 (2H, с), 8,43 (1Н, с), 8,54 (1Н, с), 10,14 (1Н×0,9, с), 10,20 (1Н×0,1, с)
N1: 2,00-2,05 (4H, м), 2,24 (6H, с), 2,67-2,74 (1Н, м), 3,00-3,04 (4H, м), 4,33 (2H, c), 7,23 (2H, д), 7,65 (2H, д), 7,74 (2H, д), 8,43 (1H, с), 8,54 (1H, с), 10,15 (1H, с)
N1: 1,99-2,05 (4Н, м), 2,17 (3H, с), 2,75-2,82 (1Н, м), 2,99-3,10 (4H, м), 4,37 (2H, с), 7,28 (2H, д), 7,65 (2H, д), 7,74 (2H, д), 8,44 (1Н, с), 8,55 (1Н, с), 10,21 (1H, с)
N1: 1,89-2,11 (4H, м), 2,30 (3Н×0,1, с), 2,36 (3Н×0,9, с), 2,60-2,68 (1Н, м), 3,01-3,26 (4H, м), 3,94 (1Н×0,9, д), 4,02 (1Н×0,1, д), 4,50 (1Н×0,1, д), 4,76 (1Н×0,9, д), 7,00 (1Н×0,1, д), 7,09 (1Н×0,1, д), 7,12 (1Н×0,9, д), 7,24 (1Н×0,9, д), 7,38 (1Н×0,1, дд), 7,50 (1Н×0,9, дд), 7,63 (2H, д), 7,73 (2H, д), 8,44 (1Н, с), 8,55 (1Н, с), 10,17 (1Н×0,9, с), 10,23 (1Н×0,1, с)
N1: 1,94-2,11 (4H, м), 2,34 (3H, с), 2,65-2,75 (1Н, м), 2,92-3,08 (4H, м), 4,38 (2H, с), 7,28 (2H, д), 7,37 (2H, д), 7,79 (2H, д), 8,00 (2H, д), 9,66 (1Н, с), 10,38 (1Н, с)
N1: 1,96-2,11 (4Н, м), 2,35 (3H, с), 2,65-2,76 (1Н, м), 2,92-3,09 (4H, м), 4,39 (2H, с), 7,20-7,39 (4H, м), 7,79 (2H, д), 8,00 (2H, д), 9,66 (1Н, с),10,38 (1Н, с)
N1: 1,88-2,26 (4H+3H, м), 2,42-2,52 (1Н, м), 2,84-3,18 (4H, м), 3,91 (1Н×0,9, д), 4,44 (1Н×0,1, д), 4,75 (1Н×0,9, д), 4,87 (1Н×0,1, д), 7,08-7,54 (4H, м), 7,75-7,81 (2H, м), 7,97-8,04 (2H, м), 9,66 (1Н×0,9, с), 9,67 (1Н×0,1, с), 10,37 (1Н×0,9, с), 10,41 (1Н×0,1, с)
N1: 1,83-2,31 (4H+3H+3H, м), 2,42-2,54 (1Н, м), 2,82-3,16 (4H, м), 3,88 (1Н×0,9, д), 4,19 (1Н×0,1, д), 4,72 (1Н×0,9, д), 4,87 (1Н×0,1, д), 7,05-7,37 (3H, м), 7,75-7,80 (2H, м), 7,97-8,03 (2H, м), 9,66 (1Н×0,9, с), 9,66 (1Н×0,1, с), 10,35 (1Н×0,9, с), 10,38 (1Н×0,1, с)
N1: 1,84-2,33 (4H+3H+3H, м), 2,42-2,52 (1Н, м), 2,84-3,19 (4H, м), 3,86 (1Н×0,9, д), 4,21 (1Н×0,1, д), 4,73 (1Н×0,9, д), 4,84 (1Н×0,1, д), 6,95-7,40 (3H, м), 7,75-7,81 (2H, м), 7,98-8,02 (2H, м), 9,66 (1Н×0,9, с), 9,66 (1Н×0,1, с), 10,35 (1Н×0,9, с), 10,39 (1Н×0,1, с)
N1: 1,84-2,32 (4H+3H+3H, м), 2,42-2,52 (1Н, м), 2,87-3,18 (4H, м), 3,89 (1Н×0,9, д), 4,25 (1Н×0,1, д), 4,72 (1Н×0,9, д), 4,83 (1Н×0,1, д), 6,92-7,34 (3H, м), 7,76-7,82 (2H, м), 7,98-8,04 (2H, м), 9,66 (1Н×0,9, с), 9,67 (1Н×0,1, с), 10,37 (1Н×0,9, с), 10,39 (1Н×0,1, с)
N1: 1,88-2,42 (5H+6H, м), 2,98-3,27 (4H, м), 4,22 (2Н×0,86, с) 4,51 (2Н×0,14, с), 7,1-7,3 (3H, м), 7,76-7,81 (2H, м), 7,99-8,03 (2H, м), 9,66 (1Н, с), 10,38 (1Н, с)
N1: 1,97-2,20 (4Н, м), 2,24 (6H, с), 2,67-2,76 (1Н, м), 2,96-3,30 (4H, м), 4,37 (2H, с), 7,17-7,27 (3Н, м), 7,79 (2H, д), 8,00 (2H, д), 9,66 (1Н, с), 10,36 (1Н, с)
N1: 1,98-2,12 (4H, м), 2,30 (6H, с), 2,65-2,78 (1Н, м), 2,93-3,10 (4H, м), 4,36 (2H, с), 7,00-7,12 (3H, м), 7,79 (2H, д), 8,00 (2H, д), 9,66 (1Н, с), 10,37 (1Н, с)
N1: 1,83-2,52 (4H+9H+1H, м), 2,99-3,26 (4H, м), 4,18 (2Н×0,9, с), 4,48 (2Н×0,1, с), 6,88 (2Н×0,1, с), 7,01 (2Н×0,9, с), 7,74-7,82 (2H, м), 7,94-8,03 (2H, м), 9,66 (1Н, с), 10,36 (1Н, с)
N1: 1,82-2,44 (6H+5H, м), 2,98-3,30 (4H, м), 4,21 (2Н×0,85, с), 4,50 (2Н×0,15, с), 6,95 (2Н×0,15, д), 7,08 (2Н×0,85, д), 7,75-7,82 (2H, м), 7,97-8,04 (2H, м), 9,66 (1Н×0,85, с), 9,66 (1Н×0,15, с), 10,40 (1H, ушир.с)
N1: 1,97-2,11 (4H, м), 2,26 (3H, ушир.с), 2,63-2,74 (1Н, м), 2,95-3,07 (4H, м), 4,38 (2H, с), 7,21-7,45 (3H, м), 7,79 (2H, д), 8,00 (2H, д), 9,66 (1Н, с), 10,39 (1H, с)
N1: 1,96-2,20 (6H, м), 2,70-2,78 (1Н, м), 2,84-3,08 (8H, м), 4,37 (2H, с), 7,04-7,33 (3H, м), 7,79 (2H, д), 8,00 (2H, д), 9,66 (1Н, с), 10,37 (1H, с)
N1: 1,96-2,16 (4H, м), 2,38 (3H, с), 2,66-2,77 (1Н, м), 2,96-3,08 (4H, м), 4,39 (2H, с), 7,40-7,49 (2H, м), 7,73-7,82 (3H, м), 8,00 (2H, д), 9,66 (1Н, с), 10,41 (1H, с)
N1: 1,97-2,07 (4H, м), 2,26 (3H, с), 2,69-2,77 (1H, м), 2,99-3,03 (4H, м), 4,39 (2H, с), 7,22-7,28 (1H, м), 7,31-7,42 (2H, м), 7,80 (2H, д), 7,99 (2H, д), 9,66 (1H, с), 10,40 (1H, с)
N1: 1,97-2,11 (4H, м), 2,36 (3H, с), 2,65-2,78 (1H, м), 2,97-3,08 (4H, м), 4,39 (2H, с), 7,39 (1H, дд), 7,45 (1H, д), 7,60 (1H, д), 7,80 (2H, д), 7,99 (2H, д), 9,65 (1H, с), 10,40 (1H, с)
N1: 1,95-2,09 (4H, м), 2,36 (3H, с), 2,65-2,76 (1H, м), 2,95-3,07 (4H, м), 4,39 (2H, с), 7,36 (1H, дд), 7,48 (1H, д), 7,51 (1H, д), 7,80 (2H, д), 7,99 (2H, д), 9,66 (1H, с), 10,40 (1H, с)
N1: 1,94-2,12 (4Н, м), 2,24 (6H, с), 2,64-2,74 (1Н, м), 2,94-3,08 (4H, м), 4,35 (2H, с), 7,23 (2H, д), 7,79 (2H, д), 7,99 (2H, д), 9,66 (1Н, с), 10,38 (1Н, с)
N1: 1,84-2,34 (4H+3H+3H, м), 2,48-2,55 (1Н, м), 2,85-3,22 (4H, м), 3,98 (1Н×0,9, д), 4,30 (1Н×0,1, д), 4,65 (1Н×0,9, д), 4,81 (1Н×0,1, д), 7,22 (1Н, т), 7,27 (1Н, д), 7,78 (2H, д), 7,98 (2H, д), 9,66 (1Н, с), 10,37 (1Н×0,9, с), 10,51 (1Н×0,1, с)
N1: 1,90-2,18 (4H, м), 2,30 (3Н×0,1, с), 2,36 (3Н×0,9, с), 2,62-2,68 (1Н, м), 3,01-3,23 (4Н, м), 3,99 (1Н, д), 4,77 (1Н, д), 7,13 (1H, д), 7,25 (1Н, д), 7,50 (1Н, дд), 7,77 (2H, д), 7,99 (2Н, д), 9,66 (1Н, с), 10,40 (1Н×0,9, с), 10,45 (1Н×0,1, с)
N1: 1,97-2,22 (4Н, м), 2,61-2,70 (1Н, м), 2,95-3,30 (4H, м), 4,40 (2H, с), 7,21-7,35 (2Н, м), 7,53-7,58 (2H, м), 7,78 (2H, д), 8,00 (2H, д), 9,66 (1Н, с), 10,40 (1Н, с)
N1: 1,96-2,24 (4Н, м), 2,65-2,80 (1Н, м), 2,97-3,22 (4H, м), 4,43 (2H, с), 7,10-7,56 (4Н, м), 7,80 (2H, д), 8,01 (2Н, д), 9,66 (1Н, с), 10,44 (1Н, с)
N1: 1,94-2,25 (4H, м), 2,65-2,75 (1Н, м), 2,97-3,30 (4H, м), 4,41 (2H, с), 7,37-7,69 (3H, м), 7,88 (2H, д), 8,00 (2H, д), 9,66 (1Н, с), 10,43 (1Н, с)
N1: 1,95-2,12 (4H, м), 2,66-2,81 (1H, м), 2,95-3,20 (4H, м), 4,42 (2H, с), 7,64 (2H, с), 7,70 (1Н, с), 7,79 (2H, д), 8,01 (2H, д), 9,66 (1Н, с), 10,46 (1Н, с)
N1: 0,91 (3H, т), 1,55-1,66 (2H, м), 1,95-2,13 (4H, м), 2,59 (2H, т), 2,65-2,75 (1Н, м), 2,90-3,20 (4H, м), 4,39 (2H, с), 7,29 (2H, д), 7,39 (2H, д), 7,79 (2H, д), 8,00 (2H, д), 9,66 (1H, с), 10,37 (1Н, с)
N1: 1,94-2,09 (4H, м), 2,62-2,73 (1Н, м), 2,91-3,08 (4Н, м), 3,78 (3Н, с), 4,37 (2Н, с), 7,02 (2H, д), 7,41 (2H, д), 7,78 (2H, д), 8,00 (2H, д), 9,66 (1Н, с), 10,37 (1Н, с)
N1: 1,95-2,13 (4Н, м), 2,65-2,78 (1Н, м), 2,97-3,06 (4H, м), 4,35 (2H, с), 6,09 (2H, с), 6,97-7,09 (3H, м), 7,78 (2H, д), 8,00 (2H, д), 9,66 (1Н, с), 10,37 (1Н, с)
N1: 1,95-2,11 (4H, м), 2,64-2,75 (1Н, м), 2,96-3,20 (4H, м), 4,41 (2H, с), 7,39 (1Н, дд), 7,51 (1H, д), 7,61 (1H, д), 7,79 (2H, д), 8,00 (2H, д), 9,66 (1Н, с), 10,42 (1Н, с)
N1: 1,94-2,30 (4H, м), 2,64-2,76 (1Н, м), 2,92-3, 20 (4H, м), 4,41 (2Н, с), 7,46-7,62 (2H, м), 7,74-7,83 (3H, м), 8,01 (2H, д), 9,66 (1Н, с), 10,44 (1Н, с)
N1: 1,86-2,22 (4H+3H, м), 2,44-2,54 (1Н, м), 2,84-3,20 (4H, м), 4,03 (1Н×0,9, д), 4,34 (1Н×0,1, д), 4,67 (1Н×0,9, д), 4,83 (1Н×0,1, д), 6,98-7,43 (3H, м), 7,74-7,82 (2H, м), 7,96-8,04 (2H, м), 9,65 (1Н×0,9, с), 9,65 (1Н×0,1, с), 10,38 (1Н×0,9, с), 10,42 (1Н×0,1, с)
N1: 1,84-2,24 (4H+3H, м), 2,44-2,52 (1Н, м), 2,92-3,22 (4H, м), 3,99 (1Н×0,9, д), 4,33 (1Н×0,1, д), 4,69 (1Н×0,9, д), 4,81 (1Н×0,1, д), 6,93-7,47 (3H, м), 7,76-7,81 (2H, м), 7,97-8,04 (2H, м), 9,66 (1Н×0,9, с), 9,66 (1Н×0,1, с), 10,40 (1Н×0,9, с), 10,43 (1Н×0,1, с)
N1: 1,95-2,10 (4H, м), 2,54 (3H, с), 2,68-2,82 (1Н, м), 2,95-3,16 (4H, м), 4,40 (2H, с), 7,80 (2H, д), 7,84 (2H, с), 7,99 (2H, д), 9,66 (1Н, с), 10,44 (1Н, с)
N1: 1,88-2,12 (4Н, м), 2,65-2,80 (1Н, м), 2,95-3,07 (4H, м), 4,41 (2Н, с), 7,48-7,62 (2H, м), 7,80 (2H, д), 7,99 (2H, д), 9,66 (1Н, с), 10,46 (1Н, с)
N1: 1,90-2,28 (4H, м), 2,78-2,88 (1Н, м), 2,98-3,28 (4H, м), 4,46 (2Н×0,85, с), 4,70 (2Н×0,15, с), 7,72-7,79 (2H, м), 7,94-8,03 (2H, м), 9,66 (1Н×0,85, с), 9,66 (1Н×0,15, с), 10,44 (1Н×0,85, с), 10,47 (1Н×0,15, с)
N1: 1,96-2,07 (4H, м), 2,65-2,76 (1Н, м), 2,96-3,06 (4H, м), 3,87 (3H, с), 4,38 (2H, с), 7,21-7,45 (3H, м), 7,80 (2H, д), 7,99 (2H, д), 9,66 (1Н, с), 10,39 (1Н, с)
N1: 1,94-2,11 (4Н, м), 2,62-2,76 (1Н, м), 2,95-3,12 (4Н, м), 4,46 (2H, с), 7,75-7,87 (4H, м), 7,97-8,05 (3H, м), 9,66 (1H, с), 10,47 (1Н, с)
N1: 1,95-2,07 (4Н, м), 2,52 (3H, с), 2,65-2,75 (1Н, м), 2,98-3,04 (4H, м), 4,41 (2H, с), 7,58 (1Н, д), 7,73 (1Н, дд), 7,79 (2H, д), 7,91 (1H, д), 7,99 (2H, д), 9,66 (1Н, с), 10,43 (1Н, с)
N1: 1,94-2,10 (4H, м), 2,65-2,80 (1H, м), 2,94-3,11 (4H, м), 4,44 (2H, с), 7,80 (2H, д), 7,82-7,92 (2H, м), 8,00 (2H, д), 8,13 (1H, с), 9,66 (1Н, с), 10,47 (1Н, с)
N1: 1,96-2,08 (4H, м), 2,63-2,75 (1Н, м), 2,95-3,10 (4Н, м), 4,40 (2H, с), 7,50 (1Н, т), 7,55-7,63 (1Н, м), 7,80 (2H, д), 7,91 (1H, дд), 7,99 (2H, д), 9,66 (1Н, с), 10,43 (1Н, с)
N1: 1,92-2,12 (4H, м), 2,76-2,90 (1Н, м), 2,94-3,16 (4H, м), 4,43 (2H, с), 7,49 (2H, д), 7,80 (2H, д), 7,99 (2H, д), 9,66 (1Н, с), 10,47 (1Н, с)
N1: 1,92-2,27 (4H, м), 2,64-2,76 (3H+1H, м), 2,94-3,38 (4H, м), 4,50 (2H, с), 7,75-7,90 (3H, м), 7,99 (2H, д), 8,20-8,40 (1Н, м), 8,68-8,90 (1Н, м), 9,57 (1Н, с), 10,63 (1Н, с)
N1: 1,96-2,18 (4H+3H, м), 2,69-2,80 (1Н, м), 2,96-3,10 (4H, м), 3,16 (2H, т), 4,14 (2H, т), 4,37 (2H, с), 7,10 (1Н, дд), 7,29 (1Н, д), 7,79 (2H, д), 7,98 (2H, д), 8,09 (1Н, д), 9,66 (1Н, с), 10,39 (1Н, с)
CDCl3: 2,11-2,21 (2Н, м), 2,33-2,46 (2H, м), 2,75-2,87 (3H, м), 3,01 (2H, т), 3,16-3,35 (4H, м), 3,37 (3H, с), 3,50-3,61 (4H, м), 4,38 (2H, с), 6,36 (1Н, д), 6,50 (1Н, дд), 7,02 (1H, д), 7,63 (2H, д), 8,02 (2H, д), 8,66 (1Н, с), 8,73 (1Н, с)
N1: 1,98-2,13 (4H, м), 2,73-2,86 (1Н, м), 2,90-3,12 (4H+2H, м), 3,49 (2H, т), 4,33 (2H, с), 6,59-6,72 (2H, м), 7,10 (1Н, д), 7,80 (2H, д), 7,99 (2H, д), 9,66 (1Н, с), 10,36 (1Н, с)
N1: 1,98-2,14 (4Н, м), 2,69-2,80 (1Н, м), 2,92-3,04 (4H, м), 4,48 (2H, с), 7,68 (1Н, дд), 7,80 (2H, д), 8,00 (2H, д), 8,18 (1H, д), 8,32 (1Н, д), 9,47 (1Н, с), 9,66 (1Н, с), 10,43 (1Н, с)
N1: 1,99-2,14 (4H, м), 2,71-2,80 (1H, м), 2,92-3,05 (4H, м), 4,50 (2H, с), 7,64 (1Н, дд), 7,80 (2H, д), 8,00 (2H, д), 8,24 (1Н, д), 8,28 (1Н, д), 9,49 (1Н, с), 9,66 (1Н, с), 10,43 (1Н, с)
N1: 1,99-2,05 (4H, м), 2,62-2,69 (1Н, м), 2,98-3,02 (4H, м), 4,37 (2H, с), 7,29-7,34 (2H, м), 7,54-7,57 (2H, м), 7,64 (2H, д), 7,74 (2H, д), 8,43 (1Н, с), 8,54 (1Н, с), 10,17 (1Н, с)
N1: 1,99-2,02 (4Н, м), 2,69 (1Н, м), 2,98-3,04 (4H, м), 4,38 (2H, с), 7,39-7,75 (7H, м), 8,43 (1Н, с), 8,54 (1Н, с), 10,20 (1Н, с)
N1: 2,00-2,05 (4H, м), 2,26 (3H, с), 2,64-2,71 (1H, м), 2,99-3,03 (4H, м), 4,35 (2H, с), 7,22-7,44 (3H, м), 7,65 (2H, д), 7,74 (2H, д), 8,43 (1Н, с), 8,54 (1Н, с), 10,16 (1Н, с)
N1: 1,89-2,20 (4Н, м), 2,05 (3Н×0,1, с), 2,18 (3Н×0,9, с), 2,45-2,51 (1H, м), 2,85-3,16 (4Н, м), 3,96 (1Н×0,9, д), 4,28 (1Н×0,1, д), 4,67 (1Н×0,9, д), 4,84 (1Н×0,1, д), 6,99-7,41 (3H, м), 7,64 (2H, д), 7,73 (2H, д), 8,43 (1Н, с), 8,54 (1Н, с), 10,16 (1Н×0,9, с), 10,22 (1Н×0,1, с)
N1: 2,00-2,05 (4H, м), 2,54 (3H, с), 2,70-2,77 (1Н, м), 3,01-3,12 (4H, м), 4,37 (2H, с), 7,65 (2H, д), 7,74 (2H, д), 7,84 (2H, с), 8,44 (1Н, с), 8,55 (1Н, с), 10,22 (1Н, с)
N1: 1,93-2,04 (4H, м), 2,71-2,76 (1Н, м), 3,01-3,08 (4H, м), 4,38 (2H, с), 7,56 (2H, дд), 7,65 (2H, д), 7,75 (2H, д), 8,44 (1Н, с), 8,55 (1Н, с), 10,24 (1Н, с)
N1: 1,95-2,08 (4H, м), 2,66-2,74 (1Н, м), 2,91-3,05 (4H, м), 4,36 (2H, с), 5,13 (2H, с), 7,07 (2H, д), 7,15 (1H, с), 7,31-7,47 (6H, м), 7,65 (2H, д), 7,74 (2H, д), 8,43 (1Н, с), 8,54 (1H, с), 10,16 (1H, с)
N1: 1,20 (3H, т), 1,99-2,09 (4H, м), 2,62-2,72 (3H, м), 2,94-3,06 (4H, м), 4,36 (2H, с), 7,31 (2H, д), 7,39 (2H, д), 7,64 (2H, д), 7,73 (2H, д), 8,43 (1Н, с), 8,54 (1Н, с), 10,14 (1H, с)
N1: 1,99-2,05 (4H, м), 2,65-2,72 (1Н, м), 3,02-3,06 (4H, м), 4,43 (2H, с), 7,65 (2H, д), 7,74 (2H, д), 7,84 (2H, с), 8,02 (1Н, с), 8,43 (1Н, с), 8,54 (1Н, с), 10,24 (1Н, с)
N1: 1,99-2,04 (4H, м), 2,65-2,72 (1Н, м), 3,01-3,04 (4H, м), 4,38 (2H, с), 7,50-7,58 (2H, м), 7,65 (2H, д), 7,74 (2H, д), 7,79-7,81 (1H, м), 8,43 (1Н, с), 8,54 (1Н, с), 10,20 (1Н, с)
N1: 2,00-2,05 (4H, м), 2,67-2,74 (1Н, м), 3,00-3,03 (4H, м), 3,87 (3H, с), 4,35 (2H, с), 7,22-7,43 (3H, м), 7,64 (2H, д), 7,74 (2H, д), 8,43 (1Н, с), 8,54 (1Н, с), 10,16 (1Н, с)
N1: 2,00-2,06 (4H, м), 2,69-2,76 (1Н, м), 3,01-3,04 (4H, м), 4,33 (2H, с), 6,09 (2H, с), 6,98 (2H, с), 7,09 (1Н, с), 7,64 (2H, д), 7,74 (2H, д), 8,43 (1Н, с), 8,54 (1Н, с), 10,14 (1H, с)
N1: 2,00-2,05 (4H, м), 2,67-2,74 (1Н, м), 3,00-3,05 (4H, м), 4,38 (2H, с), 7,39 (1Н, дд), 7,49 (1Н, д), 7,62 (1Н, д), 7,69 (2H, д), 7,74 (2H, д), 8,44 (1H, с), 8,55 (1H, с), 10,19 (1H, с)
N1: 1,94-2,16 (4H, м), 2,67-2,74 (1Н, м), 2,98-3,04 (4H, м), 4,41 (2H, с), 7,65 (2H, д), 7,74 (2H, д), 7,84-7,90 (2H, м), 8,12 (1H, с), 8,43 (1Н, с), 8,55 (1Н, с), 10,24 (1Н, с)
N1: 2,00-2,04 (4H, м), 2,52 (3H, с), 2,67-2,71 (1H, м), 3,00-3,03 (4H, м), 4,38 (2H, с), 7,57 (1Н, д), 7,64 (2H, д), 7,73-7,75 (3H, м), 7,91 (1H, с), 8,43 (1Н, с), 8,54 (1Н, с), 10,20 (1Н, с)
N1: 2,00-2,06 (4H, м), 2,80-2,83 (1Н, м), 3,00-3,07 (4H, м), 4,46 (2H, с), 7,55 (1Н, с), 7,64-7,76 (5H, м), 7,90 (1Н, дд), 8,44 (1H, с), 8,55 (1Н, с), 10,27 (1Н, с)
N1: 2,01-2,07 (4Н, м), 2,70-2,77 (1Н, м), 3,00-3,05 (4H, м), 4,44 (2H, с), 7,64-7,85 (6H, м), 7,85 (2H, д), 8,44 (1Н, с), 8,54 (1H, с), 10,23 (1Н, с)
N1: 1,94-2,08 (4H, м), 2,79-2,84 (1Н, м), 3,01-3,11 (4H, м), 4,41 (2H, с), 7,49 (2H, д), 7,65 (2H, д), 7,74 (2H, д), 8,44 (1Н, с), 8,55 (1Н, с), 10,25 (1Н, с)
N1: 2,01-2,04 (4H, м), 2,65-2,72 (1Н, м), 2,98-3,04 (4H, м), 4,38 (2H, с), 7,49 (1Н, дд), 7,57-7,61 ()1H, м), 7,65 (2H, д), 7,74 (2H, д), 7,91 (1H, дд), 8,44 (1H, с), 8,55 (1H, с), 10,21 (1H, с)
N1: 1,99-2,13 (4H, м), 2,68-2,79 (1H, м), 2,91-3,05 (4H, м), 4,46 (2H, с), 7,63-7,77 (5H, м), 8,17 (1Н, д), 8,31 (1H, д), 8,43 (1H, с), 8,53 (1Н, с), 9,46 (1H, с), 10,19 (1H, с)
N1: 1,99-2,13 (4Н, м), 2,70-2,79 (1Н, м), 2,91-3,05 (4Н, м), 4,47 (2Н, с), 7,61-7,76 (5H, м), 8,21-8,30 (2H, м), 8,43 (1H, с), 8,54 (1Н, с), 9,49 (1Н, с), 10,19 (1H, с)
N1: 1,98-2,12 (4H, м), 2,76-2,83 (1Н, м), 2,92 (2H, дд), 2,97-3,09 (4H, м), 3,46 (2H, дд), 4,29 (2H, с), 5,75 (1Н, с), 6,54-6,56 (2H, м), 7,05 (1Н, д), 7,64 (2H, д), 7,73 (2H, д), 8,43 (1H, с), 8,54 (1Н, с), 10,11 (1H, с)
N1: 1,98-2,09 (4H, м), 2,16 (3H, с), 2,71-2,78 (114, м), 2,96-3,07 (4H, м), 3,15 (2H, дд), 4,14 (2H, дд), 4,34 (2H, с), 7,09 (1Н, д), 7,30 (1Н, д), 7,64 (2H, д), 7,73 (2H, д), 8,43 (1Н, с), 8,54 (1Н, с), 10,13 (1Н, с)
N1: 1,96-2,09 (4H, м), 2,12 (3H, с), 2,74-2,78 (1Н, м), 3,01-3,05 (4H, м), 4,32 (2H, с), 6,78 (1Н, д), 6,91 (1H, с), 7,13 (1Н, д), 7,65 (2H, д), 7,74 (2H, д), 8,43 (1Н, с), 8,54 (1Н, с), 9,65 (1Н, с), 10,13 (1Н, с)
N1: 2,02-2,07 (4H, м), 2,17 (3H, с), 2,73-2,80 (1Н, м), 3,00-3,04 (4H, м), 3,33 (3H, с), 3,69 (2H, т), 4,11 (2H, т), 4,36 (2H, с), 6,97 (1Н, дд), 7,05 (1Н, д), 7,22 (1Н, д), 7,65 (2H, д), 7,73 (2H, д), 8,43 (1Н, с), 8,54 (1Н, с), 10,14 (1Н, с)
N1: 1,98-2,09 (4Н, м), 2,05 (3H, с), 2,76-2,82 (1Н, м), 2,97-3,08 (4H, м), 4,29 (2H, с), 5,09 (2H, с), 6,51 (1H, дд), 6,68 (1Н, д), 6,97 (1Н, д), 7,64 (2H, д), 7,73 (2H, д), 8,43 (1Н, д), 8,54 (1Н, д), 10,10 (1H, с)
N1: 2,01-2,07 (4Н, м), 2,16 (3H, с), 2,26 (614, с), 2,70 (2H, т), 2,74-2,78 (1Н, м), 3,01-3,04 (4H, м), 4,07 (2H, т), 4,36 (2H, с), 6,96 (1Н, д), 7,06 (1Н, с), 7,21 (1H, д), 7,64 (2H, д), 7,73 (2H, д), 8,43 (1Н, с), 8,54 (1Н, с), 10,14 (1Н, с)
N1: 1,96-2,12 (4H, м), 2,18 (3H, с), 2,72-2,80 (1Н, м), 2,95-3,08 (4H, м), 3,68-3,80 (2H, м), 3,94-4,06 (2H, т), 4,35 (2H, с), 4,85 (1Н, т), 6,96 (1Н, д), 7,65 (2H, д), 7,74 (2H, д), 8,44 (1H, с), 8,54 (1H, с), 10,14 (1H, с)
N1: 2,00-2,10 (4H, м), 2,07 (3H, с), 2,76-2,82 (1Н, м), 2,97-3,08 (4H, м), 3,24-3,27 (2H, м), 3,25 (3H, с), 3,49 (2H, т), 4,33 (2H, с), 5,01 (1H, т), 6,58 (1Н, д), 6,63 (1Н, с), 7,02 (1Н, д), 7,64 (2H, д), 7,73 (2H, д), 8,43 (1Н, с), 8,54 (1H, с), 10,10 (1Н, с)
N1: 2,00-2,14 (4H, м), 2,74-2,84 (1Н, м), 2,91-3,05 (4H, м), 4,06 (3H, с), 4,45 (2H, с), 7,23-7,30 (1Н, м), 7,63-7,70 (2H, м), 7,71-7,78 (3H, м), 7,84 (1Н, д), 8,10 (1Н, с), 8,43 (1Н, с), 8,54 (1Н, с), 10,18 (1Н, с)
N1: 1,97-2,14 (4H, м), 2,70 (3H, с), 2,73-2,83 (1Н, м), 2,89 (2H, т), 2,95-3,10 (4H, м), 4,32 (2H, с), 6,54 (1Н, д), 6,65 (1Н, дд), 7,07 (1Н, д), 7,64 (2H, д), 7,73 (2H, д), 8,43 (1H, д), 8,54 (1H, д), 10,11 (1H, с)
N1: 1,84-2,44 (6H+5H), 2,96-3,30 (4H, м), 4,20 (2Н×0,85, с), 4,50 (2Н×0,15, с), 7,06-7,27 (3H, м), 7,73-7,81 (2H, м), 7,94-8,01 (2H, м), 8,08 (2H, ушир.), 10,30 (1Н, с)
N1: 3,69 (3H, с), 4,61 (2H, с), 6,83 (2H, д) 7,04-7,04 (6H, м), 7,80 (2H, д), 7,98 (2H, д), 8,09 (2H, с), 10,39 (1Н, с)
N1: 4,77 (2H, с), 7,07 (2H, т), 7,34-7,45 (3H, м), 7,81 (2H, д), 7,95-8,12 (6H, м), 9,40 (1Н, с), 10,46 (1Н, с)
N1: 4,79 (2H, с), 7,29 (2H, с), 7,45 (1Н, д), 7,71 (2H, д), 7,94-8,13 (6H, м), 8,45 (2H, ушир.с), 9,41 (1Н, с), 10,50 (1Н, с)
N1: 2,30 (6H, с), 4,39 (2H, с), 7,01-7,16 (5H, м), 7,24-7,33 (2H, м), 7,84 (2H, д), 8,01 (2H, д), 9,67 (1Н, с), 10,48 (1Н, с)
N1: 4,79 (2H, с), 7,04-7,11 (2H, м), 7,34-7,45 (3H, м), 7,83 (2H, д), 7,98-8,08 (4H, м), 9,40 (1H, с), 9,67 (1Н, с), 10,55 (1Н, с)
N1: 1,10-1,30 (2H, м), 1,33-1,52 (2H, м), 1,62-1,76 (2H, м), 1,88-2,01 (2H, м), 2,24-2,37 (3H +1H, м), 2,59-2,70 (1Н, м), 4,36 (2H, с), 7,27 (2H, д), 7,34 (2H, д), 7,78 (2H, д), 7,99 (2H, д), 9,66 (1Н, с), 10,34 (1Н, с)
N1: 1,12-1,28 (2H, м), 1,34-1,50 (2H, м), 1,62-1,74 (2H, м), 1,88-2,01 (2H, м), 2,23-2,37 (3H +1H, м), 2,59-2,70 (1Н, м), 4,33 (2H, с), 7,27 (2H, д), 7,34 (2H, д), 7,64 (2H, д), 7,72 (2H, д), 8,43 (1H, с), 8,54 (1Н, с), 10,11 (1Н, с)
N1: 1,40-1,72 (4H, м), 2,34 (3H, с), 2,46-2,57 (1H, м), 2,96-3,10 (2H, м), 3,70-3,82 (2H, м), 4,38 (1Н, с), 7,27 (2H, д), 7,36 (2H, д), 7,78 (2H, д), 7,99 (2H, д), 9,66 (1Н, с), 10,35 (1Н, с)
N1: 1,40-1,72 (4H, м), 2,33 (3H, с), 2,46-2,57 (1H, м), 2,95-3,10 (2H, м), 3,70-3,82 (2H, м), 4,35 (1Н, с), 7,27 (2H, д),7,36 (2H, д), 7,64 (2H, д), 7,73 (2H, д),8,43 (1H, с), 8,54 (1Н, с), 10,12 (1H, с)
N1: 1,67-1,75 (2Н, м), 1,95-2,05 (2H, м), 2,34 (3H, с), 2,40-2,45 (2H, м), 2,57 (1Н, м), 3,17-3,21 (2H, м), 4,46 (2H, с), 7,28 (2H, д), 7,38 (2H, д), 7,64 (2H, д), 7,73 (2H, д), 8,44 (1Н, с), 8,54 (1H, с), 10,13 (1H, с)
N1: 2,12 (3H, с), 2,36-2,43 (4H, м), 3,35-3,42 (4H, м), 4,39 (2H, с), 7,07 (2H, д), 7,17 (2H, д), 7,80 (2H, д), 8,00 (2H, д), 9,66 (1Н, с), 10,35 (1Н, с)
N1: 2,27 (3Н, с), 2,37-2,43 (4H, м), 3,36-3,42 (4H, м), 4,36 (2Н, с), 7,06 (2H, д), 7,17 (2H, д), 7,66 (2H, д), 7,74 (2H, д), 8,43 (1Н, с), 8,54 (1H, с), 10,12 (1H, с)
N1: 2,29 (3H, с), 2,96-3,06 (4H, м), 3,48-3,51 (4H, м), 4,41 (2H, с), 7,14 (2H, д), 7,20 (2H, д), 7,66 (2H, д), 7,75 (2H, д), 8,44 (1Н, с), 8,54 (1H, с), 10,18 (1H, с)
N1: 1,81 (1H, т), 2,11-2,19 (2H, м), 2,34 (3H, с), 2,78 (2H, д), 3,45-3,53 (2H, м), 4,42 (2H, с), 7,28 (2H, д), 7,35 (2H, д), 7,63 (2H, д), 7,73 (2H, д), 8,43 (1Н, д), 8,54 (1Н, д), 10,15 (1Н, с)
N1: 1,45-1,60 (2H, м), 1,87-1,97 (1Н, м), 2,13-2,36 (6H, м), 2,58-2,91 (2H, м), 3,03-3,17 (1Н, м), 3,82-4,73 (4H, м), 7,04-7,25 (3H, м), 7,61-7,68 (2H, м), 7,71-7,76 (2H, м), 8,43 (1Н, с), 8,54 (1H, с), 10,13-10,25 (1H, м)
N1: 2,21 (3Н, с), 4,63 (2H, с), 7,00-7,28 (6H, м), 7,63-7,78 (4H, м), 8,42-8,51 (3H, м), 8,55 (1H, с), 10,29 (1Н, с)
N1: 1,71-1,85 (2H, м), 1,88-2,00 (2H, м), 2,08-2,25 (4H, м), 2,34 (3H, с), 2,70-2,80 (1Н, м), 4,37 (2H, с), 7,29 (2H, д), 7,41 (2H, д), 7,64 (2H, д), 7,73 (2H, д), 8,43 (1Н, с), 8,54 (1Н, с), 10,13 (1H, с)
N1: 0,72-0,88 (2H, м), 1,05-1,20 (1Н, м), 1,28-1,48 (2H, м), 1,51-1,85 (4H, м), 2,08-2,18 (1Н, м), 2,30-2,36 (3H, м), 4,33 (2H, с), 7,27 (2H, д), 7,34 (2H, д), 7,64 (2H, д), 7,72 (2H, д), 8,43 (1Н, с), 8,54 (1Н, с), 10,09 (1Н, с)
N1: 1,46-1,78 (6Н, м), 1,90-2,05 (2H, м), 2,33 (3H, с), 2,37-2,48 (1Н, м), 4,35 (2H, с), 7,27 (2H, д), 7,37 (2H, д), 7,64 (2H, д), 7,73 (2H, д), 8,43 (1Н, с), 8,54 (1Н, с), 10,12 (1H, с)
N1: 0,68-0,81 (1H, м), 1,02-2,01 (7H, м), 2,13-2,32 (1Н, м), 2,32-2,35 (3H, м), 4,33 (2H, с), 7,23-7,29 (2H, м), 7,34 (2H, д), 7,64 (2H, д), 7,72 (2H, д), 8,43 (1Н, с), 8,54 (1Н, с), 10,09 (1H, с)
N1: 0,95-1,08 (2H, м), 1,30-1,45 (2H, м), 1,63-1,75 (4Н, м), 1,96-2,08 (1Н, м), 2,14-2,24 (1Н, м), 2,34 (3H, с), 4,35 (2H, с), 6,61 (1H, с), 7,15 (1H, с), 7,27 (2H, д), 7,35 (2H, д), 7,64 (2H, д), 7,73 (2H, д), 8,43 (1Н, с), 8,54 (1Н, с), 10,11 (1H, с)
N1: 0,52-0,66 (2H, м), 1,20-1,44 (3H, м), 1,60-1,74 (4Н, м), 2,12-2,22 (1Н, м), 2,33 (3H, с), 3,11 (2Н, т), 4,28 (1Н, т), 4,34 (2H, с) 7,26 (2H, д), 7,34 (2H, д), 7,64 (2H, д), 7,73 (2H, д), 8,43 (1H, д), 8,54 (1H, д), 10,10 (1H, с)
N1: 2,31 (3H, с), 2,34-2,70 (4H, м), 3,05-3,15 (4H, м) 4,36 (2H, с), 7,20 (2H, д), 7,33 (2H, д), 7,64 (2H, д), 7,74 (2H, д), 8,43 (1Н, с), 8,54 (1Н, с), 10,16 (1H, с)
N1: 2,19 (3H, с), 4,68 (2H, с), 7,08 (2H, д), 7,25 (2H, д), 7,48 (1Н, д), 7,65-7,79 (4H, м), 7,90-8,04 (2H, м), 8,44 (1Н, с), 8,56 (1Н, с)
N1: 2,18 (3Н, с), 4,66 (2Н, с), 7,04 (2H, д), 7,15 (2Н, д), 7,39 (2Н, д), 7,69 (2Н, д), 7,75 (2H, д), 7,90 (2H, д), 8,21 (1H, с), 8,44 (1Н, с), 8,56 (1Н, с), 9,43 (1Н, с), 10,29 (1Н, с)
2,08 (3H, с), 4,72 (2H, с), 6,89 (2H, д), 7,08-7,23 (3H, м), 7,37-7,43 (1Н, м), 7,58-7,82 (6H, м), 7,99 (1H, д), 8,36 (1H, д), 8,45 (1H, с), 8,57 (1Н, с), 10,38 (1Н, с)
N1: 1,87-2,44 (6H+5H, м), 2,97-3,27 (4H, м), 4,21 (2Н×0,85, с), 4,50 (2Н×0,15, с), 7,07-7,33 (4H, м), 7,68-7,73 (2H, м), 7,83-7,92 (2H, м), 8,05-8,08 (2H, м), 8,63-8,64 (1Н, м), 10,22 (1Н, с)
Таблица 25
Таблица 26
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
Поскольку соединение по изобретению обладает подходящей антигерпесвирусной активностью и проявляет превосходную антивирусную активность при пероральном введении даже при низкой дозе, по сравнению с общепринятыми антигерпесвирусными лекарственными средствами, указанное соединение полезно в качестве фармацевтического лекарственного средства, в особенности для профилактики или терапевтического лечения различных заболеваний, включающих инфекционные болезни, вызванные вирусами семейства герпесвируса, в частности различных герпесвирусных инфекций, таких как ветряная оспа (оспа птиц), вызываемая вирусом ветряной оспы, ветряная оспа, опосредованная рецидивирующей инфекцией, связанной с латентным вирусом ветряной оспы, губной герпес и герпетический энцефалит, вызываемые HSV-1-инфекцией, и генитальный герпес, вызываемый HSV-2-инфекцией, в качестве антигерпесвирусных лекарственных средств с высокими показателями профиля безопасности.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ПРОИЗВОДНОЕ 4,4-ДИФТОР-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРО-5Н-БЕНЗАЗЕПИНА, ЕГО СОЛЬ И СОДЕРЖАЩАЯ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | 2002 |
|
RU2268882C1 |
| ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРИНА AVB6 | 2018 |
|
RU2769702C2 |
| АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, СОДЕРЖАЩИЕ 2,6-ДИЗАМЕЩЕННЫЙ СТИРИЛ | 2004 |
|
RU2333200C2 |
| ПИРАЗОЛОПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ-ИНГИБИТОРЫ JAK И СПОСОБЫ | 2009 |
|
RU2539568C2 |
| ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕИНКИНАЗЫ MKK4 ДЛЯ СТИМУЛЯЦИИ РЕГЕНЕРАЦИИ ПЕЧЕНИ ИЛИ УМЕНЬШЕНИЯ ИЛИ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ГИБЕЛИ ГЕПАТОЦИТОВ | 2019 |
|
RU2788000C2 |
| АЗУЛЕНОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТА | 2003 |
|
RU2295522C2 |
| СОЕДИНЕНИЯ 8-МЕТИЛ-1-ФЕНИЛИМИДАЗО[1, 5-а]ПИРАЗИНА | 2011 |
|
RU2560162C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ЗАМЕЩЕННОГО ТРИАЗОЛДИАМИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ | 2001 |
|
RU2274639C2 |
| СОЕДИНЕНИЯ ИМИДАЗОТРИАЗИНОНА | 2011 |
|
RU2603140C2 |
| ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ 5-ЛИПОКСИГЕНАЗЫ | 1995 |
|
RU2136666C1 |
Изобретение относится к амидным производным формулы (I), способу лечения заболеваний и фармацевтической композиции на их основе. Соединения могут найти применение для лечения различных герпесвирусных инфекций. В общей формуле (I)
Z: 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 4-оксазолил, 1,2,3-триазол-2-ил или 2-пиридил, А: фенил, который может иметь заместитель (заместители), выбираемый из группы, включающей низший алкил, галоген, галогензамещенный низший алкил, О-низший алкил, О-низший алкилен-ОН, CN, ОН, О-низший алкилен-фенил, О-низший алкилен-О-низший алкил, NH2, NH-низший алкил, N-(низший алкил)2, NH-низший алкилен-ОН, NH-низший алкилен-О-низший алкил, О-низший алкилен-NH2, О-низший алкилен-NH-низший алкил и О-низший алкилен-N(низший алкил)2; гетероарил, представляющий собой моноциклическое 6-членное кольцо, содержащее атом азота в качестве гетероатома, или бициклическое 9-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из азота и/или серы, которые могут иметь заместитель (заместители), выбираемый из низшего алкила; или фенильная группа, конденсированная с насыщенным 5-членным углеводородным циклом; или фенильная группа, конденсированная с насыщенным 5-членным гетероциклическим циклом, содержащим 1-2 гетероатома, выбираемых из азота и/или кислорода, которая может иметь заместитель (заместители), выбираемые из группы, включающей низший алкил, галоген, -С(О)-низший алкил, низший алкилен-О-низший алкил, при условии, что арильная группа, конденсированная с насыщенным углеводородным циклом, или арильная группа, конденсированная с насыщенным гетероциклическим циклом, связана с атомом азота через атом углерода в ароматическом цикле, X: СО, R3: С3-С6циклоалкил, который может иметь заместитель (заместители), выбираемый из группы, включающей оксо, ОН, галоген, CN, О-низший алкил, -C(O)-NH2, -С(О)-NH-низший алкил, -С(О)-N(низший алкил)2, низший алкилен-ОН, низший алкилен-О-низший алкил; арил, выбираемый из фенила, нафтила, который может иметь заместитель (заместители), выбираемый из галогена; пиридил; 9-членный бициклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из S, N, О; или насыщенную гетероциклическую группу, представляющую собой моноциклическую 6-членную группу, содержащую 1-2 гетероатома, выбранных из S, SO, SO2, N, О, которая может иметь заместитель (заместители), выбираемый из галогена. 3 н. и 14 з.п. ф-лы, 26 табл.
где в формуле представленные символы имеют следующие значения:
Z: 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 4-оксазолил, 1,2,3-триазол-2-ил или 2-пиридил,
А: фенил, который может иметь заместитель (заместители), выбираемый из группы, включающей низший алкил, галоген, галогензамещенный низший алкил, О-низший алкил, О-низший алкилен-ОН, CN, ОН, О-низший алкилен-фенил, О-низший алкилен-О-низший алкил, NH2, NH-низший алкил, N-(низший алкил)2, NH-низший алкилен-ОН, NH-низший алкилен-О-низший алкил, О-низший алкилен-NH2, О-низший алкилен-NH-низший алкил и О-низший алкилен-N(низший алкил)2; гетероарил, представляющий собой моноциклическое 6-членной кольцо, содержащее атом азота в качестве гетероатома или бициклическое 9-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из азота и/или серы, которые могут иметь заместитель (заместители), выбираемый из низшего алкила; или фенильная группа, конденсированная с насыщенным 5-членным углеводородным циклом; или фенильная группа, конденсированная с насыщенным 5-членным гетероциклическим циклом, содержащим 1-2 гетероатома, выбираемых из азота и/или кислорода, которая может иметь заместитель (заместители), выбираемые из группы, включающей низший алкил, галоген, -С(О)-низший алкил, низший алкилен-О-низший алкил, при условии, что арильная группа, конденсированная с насыщенным углеводородным циклом или арильная группа, конденсированная с насыщенным гетероциклическим циклом связана с атомом азота через атом углерода в ароматическом цикле,
Х: СО,
R3: С3-С6циклоалкил, который может иметь заместитель (заместители), выбираемый из группы, включающей оксо, ОН, галоген, CN, О-низший алкил, -C(O)-NH2, -С(О)-NH-низший алкил, -С(О)-N(низший алкил)2, низший алкилен-ОН, низший алкилен-О-низший алкил; арил, выбираемый из фенила, нафтила, который может иметь заместитель (заместители), выбираемый из галогена; пиридил; 9-членный бициклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из S, N, О; или насыщенную гетероциклическую группу, представляющую собой моноциклическую 6-членную группу, содержащую 1-2 гетероатома выбранных из S, SO, SO2, N, О, которая может иметь заместитель (заместители), выбираемый из галогена.
R3 означает циклоалкил, выбираемый из группы, включающей циклопентил и циклогексил, который может иметь заместитель (заместители), выбираемый из группы, включающей оксо, ОН, галоген, CN, О-низший алкил, -C(O)-NH2, -С(О)-NH-низший алкил, -С(О)-N(низший алкил)2, низший алкилен-ОН, низший алкилен-О-низший алкил; арил, выбираемый из фенила и нафтила, который может иметь заместитель (заместители), выбираемый из галогена; гетероарил, выбираемый из группы, включающей пиридил, бензотиазолил и бензоксадиазолил; или насыщенную гетероциклическую группу, выбираемую из группы, включающей тетрагидро-2Н-пиранил, тетрагидро-2Н-тиопиранил, тиабицикло[3.1.0]гексанил, пергидро-1,3-тиазинил, пиперадинил, пиперидинил, морфолинил и тиоморфолинил, которая может иметь заместитель (заместители), выбираемый из галогена, а атом серы цикла может образовывать оксид или диоксид.
R3 представляет собой группу, выбираемую из циклогексила, CN, =O, ОН, О-низшего алкила, низшего алкилен-ОН и CONH2; фенила, который может быть замещен 1-2 заместителями, выбираемыми из галогена; нафтил, пиридила; бензотиазолила, бензоксадиазолила, тиабицикло[3.1.0]гексанила, тетрагидро-2Н-пиранила, тиоморфолинила, тетрагидро-2Н-тиопиранила, который может быть замещен 1-2 заместителями, выбираемыми из галогена, и пергидро-1,3-тиазинила, и атом серы цикла в R3 может образовывать оксид или диоксид.
N-(2,6-диметилфенил)-N-(2-{[4-(1,3-оксазол-4-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;
N-(4-метилфенил)-N-(2-{[4-(1,3-оксазол-4-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;
N-(3-метилфенил)-N-(2-{[4-(1,3-оксазол-4-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;
N-(2-метилфенил)-N-(2-{[4-(1,3-оксазол-4-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;
N-(2,4-диметилфенил)-N-(2-{[4-(1,3-оксазол-4-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;
N-(3,4-диметилфенил)-N-(2-{[4-(1,3-оксазол-4-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;
N-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-N-(2-{[4-(1,3-оксазол-4-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;
N-(4-хлор-3-метилфенил)-N-(2-{[4-(1,3-оксазол-4-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;
N-(3-фтор-4-метилфенил)-Н-(2-{[4-(1,3-оксазол-4-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;
N-(3-фтор-2,4-диметилфенил)-N-(2-{[4-(1,3-оксазол-4-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;
N-(3,5-дифтор-4-метилфенил)-N-(2-{[4-(1,3-оксазол-4-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;
N-(2-фтор-4-метилфенил)-N-(2-{[4-(1,3-оксазол-4-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;
N-(2,3-диметилфенил)-N-(2-{[4-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;
N-(2,4-диметилфенил)-N-(2-{[4-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;
N-(2,6-диметилфенил)-N-(2-{[4-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;
N-(4-фтор-2,6-диметилфенил)-N-(2-{[4-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;
N-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-N-(2-{[4-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;
N-(3-фтор-4-метилфенил)-N-(2-{[4-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид;
N-(4-хлор-3-метилфенил)-N-(2-{[4-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид, и
N-(3-фтор-2,4-диметилфенил)-N-(2-{[4-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]амино}-2-оксоэтил)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоксамид-1,1-диоксид.
| Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов | 1917 |
|
SU2A1 |
| WO 00/29399 А1, 25.05.2000 | |||
| Бесколесный шариковый ход для железнодорожных вагонов | 1917 |
|
SU97A1 |
| Способ получения производных 1,2,4-оксадиазола (его вариант) | 1979 |
|
SU969162A3 |
