СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРАЗИНА Советский патент 1970 года по МПК C07D295/04 

Изобретение относится к способу получения новых производных пиперазина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предложен способ получения -производных шшеразина общей формулы ,о: ZI i-KII - 2-oof V JROЯ1-О где R-ал-кильный остаток с 1 или 2 атомами углерода, RI-.водород или алкоксильный остаток с 1 или 2 атомами углерода, AI и AZ - алкиленовые остатки с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, причем А2 может быть замещен низшим алкоксильным остатком. Способ состоит в том, что галогенангидрид или щелочную соль триалкоксибензойной кислоты общей формулы

подвергают взаимодействию

с производным ппперазина общей формулы

W-XCI -4-:

-Да

цо

Чл где R, Ri, А 1 и А2 имеют указанные выше значения, а R2-атом галогена или оксигруппа, в органическом растворителе, например бензоле, диметилсульфоксиде, в присутствии связывающего кислоту средства при температуре между комнатной и температурой кипения употребляемого растворителя с последующим выделением целевого продукта известными приемами. Пример 1. 1- 1-Метил-2-(2,3,4-триметокс;1фенил) - этил - - (3,4,5 - триметоксибензокси)-пропил - пчперазиндигидрохлорид. 17,6 г (0,05 моль) 1- 1-метил-2-(2,3,4-триметоксифенил) - (2-гидроксипропил)-пиперазина растворяют в 100 мл безводного бензола и приливают по каплям при комнатной температуре в течение 30 мин раствор 11,5 г (0,05 лголь) 3,4,5-триметоксибензоилхлорида в 50 мл сухого бензола. После этого реакционную массу перемешивают 5-6 час при кипении с обратным холодильником. После охлаждения к реакционной смеси приливают 200 мл

воды, Перемешивают 1 час при комнатной температуре, отделяют водный слой от бензола и затем добавляют 10%-«ый водный аммиак до щелочной реакции. Осажденное масло растворяют в эфире. Эфирный раствор лромывают трижды водой и сушат над раскаленным сульфатом натрия. Растворитель упаривают, а остающееся бесцветное вязкое масло растворяют в небольшом количестве безводного сиирта и добавляют соляную кислоту до кислой реакции ло конго. После охлаждения отсасывают крнсталлизат. После перекристаллизации из безводного снирта получают 1- 1метил-2-(2,3,4 - тр«метоксифенил) - (3,4,5-триметоксибензокси) - пропил - пиперазиндигидрохлорид в бесцветных кристаллах с т. ил. 205°С. Выход 22 г (71% от теоретического) .

Пример 2. (2,3,4 - Триметоксифенил)этил - 4 - (3,4,5 - триметоксибензокси) - пронил - пииеразин - дигидрохлорид. К суспензии 23,4 г (0,1 моль) 3,4,5 - триметоксибензойнокнслого натрия в 100 мл диметилсульфоксида прибавляют по каплям при 30-40°С и перемешивании раствор 40 г (0,1 моль (2,3,4триметоксифенил) - этил - 4 - (2-бромпропил)пииеразина в 100 мл диметилсульфоксида. Перемешивают еще 12 час при 50-60°С. Затем смесь концентрируют в вакууме и добавляют к остатку 100 мл воды. Затем экстрагируют дважды бензолом, промывают объединенные экстракты многократно водой и сушат .их над раскалепным сульфатом натрия. Экстракт «онцеитрируют в вакууме при 40°С до небольшого объема и добавляют соляную кислоту до кислой реакции по конго. После охлаждения отсасывают кристаллпзат и перекристаллизовывают из небольшого количества безводного спирта.

Получают таким образом дигидрохлорид 1 - 2-(2,3,4-триметоксифенил)-этил - 4 - 2-(3, 4,5-трнметоксибензожси) - пропил - ниперазина ,в бесцветных кр.исталлах с т. пл. 214 - 216°С. Выход 40 г (66% от теоретического).

Аналогично можно получить следующие вещества:

1 - (3,4-Диметоксибензил) - 4 - 2-(3,4,5-триметоксибензокси) - этил - иниеразиндигидрохлорид; т. пл. 169°С (разложение).

1 - (3,4-Диметок1Сибензпл) -4- 2-(3,4,5-триметоксибензокси)- пропил -пиперазиндигидрохлорид; т. пл. 218°С (разложение).

I - (3,4-Диметоксибензил) - 4 - 2-(3,4,5-триметоксибензокси) - 3 - метоксипропил - пиперазиндигидрохлорид; т. пл. 171°С (разложение).

1-(3,4-Диметокснбензил-4- 4 - (3,4,5-триметоксибензокси)- бутил -пиперазнндигидрохлорид; т. пл. 202°С (разложение).

(3,4-ДиметО|Ксифенил) - этил - 4 - 2-(3, 4,5-триметоксибензокси) - этил - ниперазиидегидрохлорлд; т. пл. 229°С (разложение).

I - 2-(3,4 - Диметоксифеиил)-этил - 4 - 2(3,4,5-триметоксибеизоКСи) - пропнл - пиперазнидигидрохлорид; т. пл. 224°С (разложение).

(3,4-Диметоксифенил) - (3,4,. 5-тр:иметоксибеизокс,и) - бутил - пиперазиндигидрохлорид; т. пл. 223°С (разложение).

(3,4-Диметоксифенил)-этил - 4 - 3-(3,4, 5-триметоксибензокси) -2-метилпропил - пиперазиндигидрохлорид; т. пл. 219°С (разложепне).

1 - 3-(3,4-Диметоксифеиил)-пропил - 4 - 2(3,4,5-триметоксибензокси) - этил -пиперазиидигидрохлорид; т. ил. 196°С (разложение).

(3,4-Диметокснфенпл) - пропил - 4 - 3(3,4-триметоксибеизокси) - пропил -пиперазиидигидрохлорид; т. пл. 210°С (разложение).

(3,4- Диметоксифепил) - пропил - (3,4,5- триметоксибеизокси) - пропил - пииеразиндигидрохлорид; т. пл. 208°С (разложекие).

1 - 3-(3,4-Диметоксифенил) - пропил - (3,4,5-триметоксибензокси) - бутил - ииперазиидигидрохлорид; т. ил. 217°С (разлол ение).

1- 1-Метил-2-(3,4 - диметоксифеиил) - (3,4,5-триметоксибензокси) - этил - пинеразиидигидрохлорид; т. ил. 222°С (разложение).

1 - 1-Метил-2-(3,4-диметоксифенил) - (3,4,5 - триметоксибензокси) - проиил -иинеразиидигидрохлорид; т. пл. 220°С (разложение).

1- 1-Метил-2(3,4-диметоксифенил)-этил - (3,4,5-триметоксибензокси) - нропил -пииеразиидигидрохлорид; т. пл. 222°С (разложение).

1- 1-Метил-2-(3,4-диметоКсифеиил) - этИот -4 3-(3,4,5-триметиоксибензокси) - бутил -пиперазиндигидрохлорид; т. ил. 234°С (разложение).

(2,3,4-Триметоксифенил)-этил - 4 - 2(3,4,5-триметоксибеизокси) - этил -пиперазиндигидрохлорид; т. пл. 211°С (разложение).

(2,3,4 - Триметоксифенил)-этил -4- 3-(3, 4,5-триметоксибензокси) - пропил - пиперазнадигидрохлор.ид; т. ил. 227°С (разложение).

(2,3,4 - ТриметО:К€ифенил)-этил -4- 3-(3, 4,5-триметоксибензокси) - бутил -пиперазиндигидрохлорид; т. пл. 224°С (разложеиие). (2,3,4-Триметоксифенил) - иропил - (3,4,5-тр,иметоксибензо;Кси) - пиперазнндигидрохлорид; т. ил. 188°С (разложенне).

1 - 3-(2,3,4-Триметоксифенил) - пропил - (3,4,5-триметокснбензоксн) - пронил -пиперазиндигидрохлорид; т. пл. 205°С (разло кание).

(2,3,4-ТриметоксифенИл) - пропил - - (3,4,5-триметоксибензо,кси) - пропил - пииераЗИндигндрохлорид; т. пл. 203°С (разложе.пне).

1 - 3-(2,3,4-Tp:имeтoкcифeиил)-иpoиил -4- 3(3,4,5-тpимeтoкcнбeнзoкcи) - бутил - пиперазиидигидрохлорид; т. ил. 218° (разложение).

пнперазиндигидрохлорпд; т. пл. 225°С (разложение) .

1- 1-Метил-2-(2,3,4-трпметоксифсн11л)-этил 4- 3-(3,4,5 - триметокспбе1-13о-кси)-проП11л -П1шеразйндигпдрохлэрид; т. пл. 226°С (разложение).

1 - 1-Метил - 2 - (2,3,4-тр11метокс11фе11ил)этил -4- 3-(3,4,5-три.метокснбеизокс11) - бутил ииперазипдигидрохлорид; т. пл. 216°С (разложение) .

1 - (2,3,4-Три.метокеибензил) - 4- 2 - (3,4,5триметокеибеизокси) - этил - ииперазиидигидрохлориа; т. ил. 224°С (разложеиие).

1 - (2,3,4 - Триметоксибензил) - 4 - 3-(3,4,5триметоксибензокси) - пропил - ии-иеразиидигидрохлорид; т. пл. 230°С (разложение).

1-(2,3,4-Триметокс1юеизил) - (3,4,5-триметокеибензок€и) - иропил -пиперазип - дигндрохлорид; т. пл. 230°С (разложеине).

1 - (2,3,4 - Триметокеибеизил) - 4 - 4-(3,4,5триметокеибензокеи) - бутил - пиперазии - дигидрохлорид; т. пл. 202°С (разложение).

1 - (2,3,4-Триметоксибеизил) - 4 - 2-(3,4,5триметоксибензокси) - 3 - метохсииропил - нииеразии-дигидрохлорид; т. пл. 215°С (разложеиие).

1-(3,4-Д:иметокспбеизил)(3,4,5-трпметоксибензокси) - пропил - пииеразии - дигидрохлорид; т. пл. 231-233°С.

Предмет изобретения

Сиоеоб лолучеиия производных иииеразина общей формулы

Ч1 -Ар-ООС

где R-алкильиый остаток с 1 или 2 атомами углерода,

RI-водород или алкокспльпый остаток с 1 или 2 атомами углерода;

AI и Аг - алкилеиозые остатки с прямой или разветвленной цеиыо, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, иричем АО может быть замеи1еи иизгиим алкоксильиым остатком, ог.тча/ощийся тем, что галогенаигидрид и.ти п;елочиую соль трпалкоксибеизойиой кислоты общей формулы

jiood

подвергают взаимодействию с производным ппиеразпна общей формулы

-7у(-Л2-Г.

где R, RI, AI н АО имеют указаииые вын1е значеипя, R2-атом галогена или оксигрупиа, в органическом растворителе в присутствии связывающего кислоту средства при температуре от комнатной до температуры кипения употребляемого растворителя с последующим выделением целевого продукта известными приемами.