СЕЛЕКТИВНЫЕ МОДУЛЯТОРЫ РЕЦЕПТОРА ЭСТРОГЕНА В КОМБИНАЦИИ С ЭСТРОГЕНАМИ Российский патент 2008 года по МПК A61K31/565 A61K31/35 A61P15/12 A61P19/10 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Группа изобретений относится к медицине, в частности к гинекологической эндокринологии, и касается лечения заболеваний и состояний женщины, обусловленных менопаузой, в частности, при использовании заместительной гормональной терапии. Для этого осуществляют введение терапевтически активного количества эстрогена или его пролекарства или в, отдельных вариантах, смешанного эстроген/андрогенного соединения в сочетании с селективным модулятором рецепторов эстрогена (СМРЭ). В качестве СМРЭ используют соединения, имеющие общую структуру, где R1 и R2 выбраны из водорода, гидроксила или фрагмента, превращаемого in vivo в гидроксил;

Z - отсутствует или выбран из -СН₂-, -O-, -S-, -NR₃-; R₁₀₀ - двухвалентный фрагмент из 4-10 промежуточных атомов; L выбран из -SO-, -CON-, -N<, -SON<; G₁ выбран из водорода, C₁-C₅-утлеводорода, фрагмента, который с G₂ и L является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, и галоген- или ненасыщенных производных указанных заместителей; G₂ либо отсутствует, либо выбран из водорода, C₁-C₅-углеводорода, фрагмента, который с G₁ и L является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, и галоген- или ненасыщенных производных предыдущих заместителей; G₃ выбран из водорода, метила и этила. В отдельных вариантах указанное лечение дополняют введением андрогенных агентов или бисфосфонатов. Сочетанное использование указанных лекарственных средств обеспечивает эффективное лечение указанных заболеваний за счет усиления воздействия СМРЭ при уменьшении отрицательного воздействия эстрогенов на ткани организма. 5 н. и 14 з.п. ф-лы, 34 ил., 16 табл.

1. Способ уменьшения или устранения появления менопаузальных симптомов, включающий введение пациенту, нуждающемуся в указанных уменьшении или устранении, терапевтически эффективного количества эстрогена или его пролекарства вместе с введением указанному пациенту терапевтически эффективного количества селективного модулятора рецептора эстрогена, не имеющего эстрогенной активности в тканях молочной железы и эндометрия, или его пролекарства, представляющего собой соль, причем указанный модулятор является соединением, имеющим следующую формулу:

где R₁ и R₂ независимо выбраны из водорода, гидроксила или фрагмента, превращаемого in vivo в гидроксил;

где Z либо отсутствует (таким образом, давая в результате 5-членное кольцо), либо выбран из группы, состоящей из -CH₂-, -O-, -S- и -NR₃- (причем R₃ обозначает водород или низший алкил);

где R₁₀₀ обозначает двухвалентный фрагмент, который отделяет L от В-кольца посредством 4-10 промежуточных атомов;

где L обозначает двухвалентный или трехвалентный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из -SO-, -CON-, -N< и -SON<;

где G₁ выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-C₅-углеводорода, двухвалентного фрагмента, который в комбинации с G₂ и L является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, и галогена или ненасыщенных производных указанных заместителей;

где G₂ либо отсутствует, либо выбран из группы, состоящей из водорода, С₁-С₅-углеводорода, двухвалентного фрагмента, который в комбинации с G₁ и L является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, и галогена или ненасыщенных производных предыдущих заместителей;

где G₃ выбран из группы, состоящей из водорода, метила и этила.

где R₁ и R₂ независимо выбраны из водорода, гидроксила или фрагмента, превращаемого in vivo в гидроксил;

где Z либо отсутствует (таким образом, давая в результате 5-членное кольцо), либо выбран из группы, состоящей из -CH₂-, -O-, -S- и -NR₃- (причем R₃ обозначает водород или низший алкил);

где R₁₀₀ обозначает двухвалентный фрагмент, который отделяет L от В-кольца посредством 4-10 промежуточных атомов;

где L обозначает двухвалентный или трехвалентный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из -SO-, -CON-, -N< и -SON<;

где G₁ выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-C₅-углеводорода, двухвалентного фрагмента, который в комбинации с G₂ и L является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, и галогена или ненасыщенных производных указанных заместителей;

где G₂ либо отсутствует, либо выбран из группы, состоящей из водорода, С₁-С₅-углеводорода, двухвалентного фрагмента, который в комбинации с G₁ и L является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, и галогена или ненасыщенных производных предыдущих заместителей;

где G₃ выбран из группы, состоящей из водорода, метила и этила;

причем перед введением эстроген и селективный модулятор рецептора эстрогена смешивают в готовую фармацевтическую дозируемую форму.

где R₁ и R₂ независимо выбраны из водорода, гидроксила или фрагмента, превращаемого in vivo в гидроксил;

где Z либо отсутствует (таким образом, давая в результате 5-членное кольцо), либо выбран из группы, состоящей из -СН₂-, -O-, -S- и -NR₃- (причем R₃ обозначает водород или низший алкил);

где R₁₀₀ обозначает двухвалентный фрагмент, который отделяет L от В-кольца посредством 4-10 промежуточных атомов;

где L обозначает двухвалентный или трехвалентный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из -SO-, -CON-, -N< и -SON<;

где G₁ выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-C₅-углеводорода, двухвалентного фрагмента, который в комбинации с G₂ и L является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, и галогена или ненасыщенных производных указанных заместителей;

где G₂ либо отсутствует, либо выбран из группы, состоящей из водорода, С₁-С₅-углеводорода, двухвалентного фрагмента, который в комбинации с G₁ и L является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, и галогена или ненасыщенных производных предыдущих заместителей;

где G₃ выбран из группы, состоящей из водорода, метила и этила.

где R₁ и R₂ независимо выбраны из водорода, гидроксила или фрагмента, превращаемого in vivo в гидроксил;

где Z либо отсутствует (таким образом, давая в результате 5-членное кольцо), либо выбран из группы, состоящей из -СН₂-, -O-, -S- и -NR₃- (причем R₃ обозначает водород или низший алкил);

где R₁₀₀ обозначает двухвалентный фрагмент, который отделяет L от В-кольца посредством 4-10 промежуточных атомов;

где L обозначает двухвалентный или трехвалентный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из -SO-, -CON-, -N< и -SON<;

где G₁ выбран из группы, состоящей из водорода, С₁-С₅-углеводорода, двухвалентного фрагмента, который в комбинации с G₂ и L является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, и галогена или ненасыщенных производных указанных заместителей;

где G₂ либо отсутствует, либо выбран из группы, состоящей из водорода, С₁-С₅-углеводорода, двухвалентного фрагмента, который в комбинации с G₁ и L является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, и галогена или ненасыщенных производных предыдущих заместителей;

где G₃ выбран из группы, состоящей из водорода, метила и этила,

дополнительно включающий стадию введения в виде части комбинированной терапии терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного дополнительного агента, выбранного из группы, состоящей из дегидроэпиандростерона, дегидроэпиандростеронсульфата, андрогенного агента, тестостерона, андрост-5-ен-3β,17β-диола, 4-андростен-3,17-диона и пролекарства любого из указанных дополнительных агентов.

где R₁ и R₂ независимо выбраны из водорода, гидроксила или фрагмента, превращаемого in vivo в гидроксил;

где Z либо отсутствует (таким образом, давая в результате 5-членное кольцо), либо выбран из группы, состоящей из -СН₂-, -O-, -S- и -NR₃- (причем R₃ обозначает водород или низший алкил);

где R₁₀₀ обозначает двухвалентный фрагмент, который отделяет L от В-кольца посредством 4-10 промежуточных атомов;

где L обозначает двухвалентный или трехвалентный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из -SO-, -CON-, -N< и -SON<;

где G₁ выбран из группы, состоящей из водорода, С₁-С₅-углеводорода, двухвалентного фрагмента, который в комбинации с G₂ и L является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, и галогена или ненасыщенных производных указанных заместителей;

где G₂ либо отсутствует, либо выбран из группы, состоящей из водорода, С₁-С₅-углеводорода, двухвалентного фрагмента, который в комбинации с G₁ и L является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, и галогена или ненасыщенных производных предыдущих заместителей;

где G₃ выбран из группы, состоящей из водорода, метила и этила;

причем перед введением эстроген и селективный модулятор рецептора эстрогена смешивают в готовую фармацевтическую дозируемую форму;

дополнительно включающий стадию введения, в виде части комбинированной терапии, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного дополнительного агента, выбранного из группы, состоящей из дегидроэпиандростерона, дегидроэпиандростеронсульфата, андрост-5-ен-3β,17β-диола, андрогенного агента, тестостерона, 4-андростен-3,17-диона и пролекарства любого из указанных дополнительных агентов.

или его фармацевтически приемлемой солью,

где G₃ имеет значения, указанные в п.1;

где D обозначает -OCH₂CH₂N(R₃)R₄, (причем R₃ и R₄ либо независимо выбраны из группы, состоящей из С₁-С₄-алкила, или R₃, R₄ и атом азота, с которым они связаны, вместе являются кольцевой структурой, выбранной из группы, состоящей из пирролидино, диметил-1-пирролидино, метил-1-пирролидинила, пиперидино, гексаметиленимино и морфолино);

где R₁ и R₂ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила и фрагмента, превращаемого in vivo в гидроксил.

где R₁ и R₂ независимо выбраны из группы, состоящей из гидроксила и фрагмента, превращаемого in vivo в гидроксил;

где R³ является группой, выбранной из группы, состоящей из насыщенного, ненасыщенного или замещенного пирролидинила, насыщенного, ненасыщенного или замещенного пиперидино, насыщенного, ненасыщенного или замещенного пиперидинила, насыщенного, ненасыщенного или замещенного морфолино, азотсодержащего циклического фрагмента, азотсодержащего полициклического фрагмента и NRaRb (причем Ra и Rb представляют собой независимо водород, прямой или разветвленный C₁-С₆-алкил, прямой или разветвленный С₂-С₆-алкенил и прямой или разветвленный С₂-С₆-алкинил).

EM-800

ЕМ-1520ЕМ-1872ЕМ-1900EM-1901ЕМ-1903ЕМ-1533

ЕМ-1518

и

ЕМ-652.HCl (ЕМ-1538)

где все указанные молекулярные структуры, стереохимия которых указана, являются оптически активными вследствие того, что большая часть их стереоизомеров имеет 2S-конфигурацию.

ЕМ-652.HCl (ЕМ-1538)

и является оптически активным вследствие того, что большая часть стереоизомеров находятся в 2S-конфигурации, и

где эстроген выбран из группы, состоящей из 17β-эстрадиола, сложных эфиров 17β-эстрадиола, 17α-эстрадиола, сложных эфиров 17α-эстрадиола, эстриола, сложных эфиров эстриола, эстрона, сложных эфиров эстрона, конъюгированного эстрогена, эквилина, сложных эфиров эквилина, 17α-этинилэстрадиола, сложных эфиров 17α-этинилэстрадиола, местранола и сложных эфиров местранола.