АЦЕТОНОВЫЙ СОЛЬВАТ ДИМЕТОКСИДОЦЕТАКСЕЛА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2008 года по МПК C07D305/14 

Настоящее изобретение относится к ацетоновому сольвату диметоксидоцетаксела или 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1-гидрокси-7β,10β-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13α-ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата и способа его получения.

4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1-гидрокси-7β,10β-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13α-ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат обладает замечательными противораковыми и противолейкозными свойствами.

4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1-гидрокси-7β,10β-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13α-ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат получают способом, который, в частности, описан в международной заявке РСТ WO96/30355 или в международной заявке РСТ WO 99/25704, в соответствии с описанным в этих заявках способом продукт не кристаллизовали и не охарактеризовывали.

Было обнаружено, что ацетоновый сольват 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1-гидрокси-7β,10β-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13α-ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат прекрасно характеризуется с химической точки зрения.

Согласно изобретению ацетоновый сольват 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1-гидрокси-7β,10β-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13α-ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата можно получить путем кристаллизации 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1-гидрокси-7β,10β-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13α-ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата в смеси воды и ацетона с последующей сушкой при пониженном давлении выделенного продукта.

Для осуществления способа по изобретению возможно наиболее предпочтительно

растворить 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1-гидрокси-7β,10β-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13α-ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат в ацетоне,

обработать раствор водой,

поместить в раствор в качестве затравки суспензию указанного продукта в смеси ацетон/вода, затем повторно обработать водой,

отделить полученные кристаллы,

высушить их при пониженном давлении.

Обычно 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1-гидрокси-7β,10β-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13α-ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат растворяют в ацетоне. Предпочтительно количество ацетона составляет от 5 до 20 объемных частей (мл) по отношению к массе (в граммах) используемого 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1-гидрокси-7β,10β-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13α-ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата (оптимально 10).

Предпочтительно используют затравку в концентрации 60-80 г (оптимально 68 г) на литр смеси, в которой объемное соотношение ацетон/вода составляет от 65/35 до 75/25 и предпочтительно примерно 68/32. По окончании осаждения объемное соотношение ацетон/вода в смеси составляет от 70/30 минимально до 30/70 максимально (оптимально 45/55). Процесс кристаллизации в целом протекает при 20+5°С (оптимально 20°С) в соответствии с наиболее предпочтительным вариантом осуществления изобретения.

Кристаллизованный ацетоновый сольват 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1-гидрокси-7β,10β-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13α-ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата отделяют, предпочтительно фильтрованием или центрифугированием. Сушат при пониженном давлении обычно от 0,5 до 30 кПа, предпочтительно примерно 0,7 кПа при температуре от 30 до 60°С, преимущественно примерно 40°С.

Исследовали сушку продукта. Так, образцы ацетонового сольвата 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1-гидрокси-7β,10β-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13α-ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата, произвольно обработанные при температуре выше 70°С (от 70 до 100°С), показывают, что с повышением температуры содержание ацетона понижается. Таким образом, предпочтительная температура сушки составляет от 30 до 60°С и еще более предпочтительно примерно 40°С. Средняя величина содержания ацетона составляет 7%, что приближается к стехиометрии ацетона, которая составляет 6,5% для сольвата с молекулой ацетона.

Более подробно настоящее изобретение описано с помощью следующих примеров, которые не ограничивают изобретение.

ПРИМЕР 1

В примерно 92 мас.%-ный раствор 207 г 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1-гидрокси-7β,10β-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13α-ила в примерно 2 л ацетона вводят при комнатной температуре 20+5°С 940 мл очищенной воды, затем суспензию 2 г 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1-гидрокси-7β,10β-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13α-ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата, выделенного из ацетона/воды, вводят в качестве затравки в смесь 20 мл воды и 20 мл ацетона. Перемешивают в течение примерно 10-22 часов и в течение 4-5 часов вводят 1,5 литра очищенной воды. Перемешивают в течение 60-90 минут, затем суспензию фильтруют при пониженном давлении. Осадок на фильтре промывают раствором, приготовленным из 450 мл ацетона и 550 мл очищенной воды, затем сушат в сушильной камере при 55°С при пониженном давлении (0,7 кПа) в течение 4 часов. Получают 197 г 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1-гидрокси-7β,10β-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13α-ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата, причем ацетон содержит 0,1% воды и 7,2% ацетона (теоретически 6,5% для стехоиметрического сольвата).

Исследование сушки.

Продукт повторно помещают в сушильную камеру и последовательно сушат: 18 часов при 60°С и пониженном давлении 0,7 кПа, 3 часа при 60°С и относительной влажности около 80% (пониженное давление 160 мм рт.ст.), 18 часов при 70°С и относительной влажности 80% (пониженное давление 200 мм рт.ст.). На этой стадии содержание воды составляет 0,2% и содержание ацетона составляет 4,7% (194 г). На этой же стадии 1 аликвотную часть, равную 1 г, сушат при пониженном давлении 5 мм рт.ст. последовательно в течение 18 часов при 80°С (остаточное содержание ацетона составляет 0,5%), затем 21 час при 100°С (остаточное содержание ацетона составляет 0,02%). Оставшееся сушат при 80°С при пониженном давлении 5 мм рт.ст. последовательно в течение 31 часа (ацетон 1,7%, вода 0,3%, титр 96,5%, чистота более 99%).

Рабочие условия построения диаграммы (см. чертеж):

Анализы проводили с помощью дифрактометра Bruker D5000, снабженного температурной камерой Anton-Paar TTK. Отражающая установка имеет фокусирующую геометрию типа Bragg-Brentano (-). Порошок помещают на полый алюминиевый держатель образца. Кобальтовая антикатодная трубка (40 кV/30 мА) обеспечивает падающее излучение, фильтруемое железом. Подается два вида излучения: СоКα₁(λ=1,7890 Å) и СоКα₂(λ=1,7929 Å). Фильтрование через железо не полностьюустраняет излучение Кβ(для кобальта λ=1,6208 Å), которое участвует в падающем излучении на уровне 1% (конструктивная данная величина) интенсивности дуплета Кα.

Щели Soller улучшают параллельность луча. Передние изменяемые щели обеспечивают постоянное облучение поверхности образца. Коллиматор 1 мм ограничивает диффузию между трубкой и измерительной камерой. Используют многоканальный линейный детектор Braun 50 M. Он имеет щель детекции с шириной 10° угла 2θ. Используют следующие условия регистрации диаграмм: развертка от 1,5 до 50 градусов 2θ, времяподсчета составляет 30 секунд на градус 2θ в условиях температуры, давления и относительной влажности окружающей среды.

На чертеже изображена диаграмма DRXP формы ацетонового сольвата (форма А) продукта из примера 1.

Спектр ЯМР продукта из примера 1.

Спектр ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ в ppm): 1,20 (с:3Н); 1,22 (с:3Н); 1,37 (с:9Н); 1,67 (с:1Н); 1,72 (с:3Н); 1,80 (мт:1Н); 1,88 (с:3Н); 2,17 (с:6Н); от 2,20 до 2,40 (мт:2Н); 2,36 (с:3Н); 2,70 (мт:1Н); 3,30 (с:3Н); 3,46 (с:3Н); 3,47 (мт:1Н); 3,82 (д, J=7,5 Гц:1H); 3,86 (д, J=11 и 6,5 Гц:1H); 4,17 (д, J=8,5 Гц:1H); 4,30 (д, J=8,5 Гц:1H); 4,63 (мт:1Н); 4,80 (с:1Н); 4,97 (д уш, J=10 Гц:1H); 5,27 (д уш, J=10 Гц:1H); 5,44 (д, J=10 Гц:1H); 5,64 (д, J=7,5 Гц:1H); 6,21 (т, J=9 Гц:1H); от 7,25 до 7,45 (мт:5Н); 7,49 (т, J=7,5 Гц:2H); 7,60 (д уш, J=7,5 Гц:1H); 8,09 (д, J=7,5 Гц:2H).

Изобретение относится к новому соединению - ацетоновому сольвату 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1-гидрокси-7β,10β-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13α-ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата, содержащему от 5 до 7 мас.% ацетона, который обладает противораковым и противолейкозным действием, и способу его получения путем кристаллизации в водно-ацетоновом растворе. Технический результат - получение ценного биологически активного соединения в такой форме, позволяющей получать стандартные лекарственные формы. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 ил.

1. 4-Ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1-гидрокси-7β,10β-(3-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13α-ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат, отличающийся тем, что он находится в форме ацетонового сольвата, содержащего от 5 до 7 мас.% ацетона.2. Способ получения ацетонового сольвата 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1-гидрокси-7β,10β-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13α-ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата, отличающийся тем, что проводят кристаллизацию 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси-1-гидрокси-7β,10β-диметокси-9-оксо-такс-11-ен-13α-ил-(2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата в смеси воды и ацетона, что в раствор в качестве затравки вводят суспензию указанного продукта в смеси ацетон/вода в концентрации 60-80 г на литр смеси, в которой объемное соотношение ацетон/вода составляет от 65/35 до 75/25, при 20±5°С, затем обрабатывают водой и сушат полученный продукт при температуре от 30 до 60°С и более предпочтительно примерно 40°С при давлении около 0,7 кПа.3. Способ по п.2, отличающийся тем, что используют затравку в смеси, в которой объемное соотношение ацетон/вода составляет примерно 68/32.4. Способ по п.3, отличающийся тем, что после осаждения объемное соотношение ацетон/вода в смеси составляет от 70/30 минимально до 30/70 максимально.5. Способ по п.4, отличающийся тем, что после осаждения объемное соотношение ацетон/вода в смеси составляет примерно 45/55.